FI81265B - Mikropartiklar Science gasblaosor innehaollande ultraljudkontrastmedel. - Google Patents

Mikropartiklar Science gasblaosor innehaollande ultraljudkontrastmedel. Download PDF

Info

Publication number
FI81265B
FI81265B FI841463A FI841463A FI81265B FI 81265 B FI81265 B FI 81265B FI 841463 A FI841463 A FI 841463A FI 841463 A FI841463 A FI 841463A FI 81265 B FI81265 B FI 81265B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
microparticles
solid
active
contains
characterized
Prior art date
Application number
FI841463A
Other languages
Finnish (fi)
Swedish (sv)
Other versions
FI841463A0 (en
FI81265C (en
FI841463A (en
Inventor
Ingfried Zimmermann
Juergen Hilmann
Lothar Lange
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to DE3313947A priority Critical patent/DE3313947A1/en
Priority to DE3313947 priority
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of FI841463A0 publication Critical patent/FI841463A0/en
Publication of FI841463A publication Critical patent/FI841463A/en
Application granted granted Critical
Publication of FI81265B publication Critical patent/FI81265B/en
Publication of FI81265C publication Critical patent/FI81265C/en

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K49/00Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22Echographic preparations; Ultrasound imaging preparation Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222Echographic preparations; Ultrasound imaging preparation Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/223Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/22Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for
    • A61B2017/22082Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for after introduction of a substance
    • A61B2017/22089Gas-bubbles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B90/00Instruments, implements or accessories specially adapted for surgery or diagnosis and not covered by any of the groups A61B1/00 - A61B50/00, e.g. for luxation treatment or for protecting wound edges
    • A61B90/39Markers, e.g. radio-opaque or breast lesions markers
    • A61B2090/3925Markers, e.g. radio-opaque or breast lesions markers ultrasonic

Description

1 81265 1 81265

Mikrohiukkasia ja kaasukuplia sisältävä ultraäänivarjoaine ultrasound contrast agent containing micro-particles and gas bubbles

Keksinnön kohteena on mikrohiukkasia ja kaasukuplia sisältävä varjoaine, jota käytetään ultraäänidiagnostii-5 kassa. The invention relates to micro particles and gas bubbles containing the contrast agent used in ultraäänidiagnostii-5 cash. Keksintö koskee myös pakkausta tällaisen varjoaineen valmistusta varten. The invention also relates to a kit for the preparation of such a contrast agent.

Elinten tutkiminen ultraäänellä (sonografia) on diagnostinen menetelmä, johon on tutustuttu ja jota on harjoitettu muutaman vuoden ajan. Examination of organs ultrasound (Sonography) is a diagnostic method, which is a few years accessed and which is practiced. Ultraääniaallot mega-10 hertsialueella (2 megahertsin yläpuolella aallonpituuksilla välillä 1 ja 0,2 mm) heijastuvat eri kudoslajien rajapinnoista. The ultrasonic waves 10 mega-Hertz range (2 MHz above the wavelengths between 1 and 0.2 mm) are reflected in the various types of tissue interfaces. Täten muodostuneet kaiut vahvistetaan ja tehdään näkyviksi. Thus, the resulting echoes are amplified and made visible. Erittäin merkityksellistä on tällöin sydämen tutkiminen tällä menetelmällä, jota kutsutaan ekokar-15 diografiaksi (Haft, JI et ai.: Clinical echokardio- graphy, Futura, Mount Kisco, New York 1978; Köhler, E. Klinische Echokardiographie, Enke, Stuttgart 1979; Stefan, G. et ai. Echokardiographie, Thieme, Stuttgart-New York 1981; G. Biamino, L. Lange Echokardiographie, Hoechst AG, 20 1983.) Very important is then cardiac examination of this method, referred to as ekokar-15 diografiaksi (Haft, JI, et al .: Clinical echokardio- graphy, Futura, Mount Kisco, New York, 1978; Kohler, E. Klinische Echokardiographie, Enke, Stuttgart, 1979; Stefan , G. et al Echokardiographie, Thieme, Stuttgart-New York, 1981;. Biamino G., L. Lange Echokardiographie, Hoechst AG, 20, 1983.)

Koska nesteet - myös veri - vain silloin tuottavat ultraäänivarjon, kun on tiheyseroja ympäristöön nähden, etsittiin mahdollisuuksia tehdä veri ja sen virtaus näkyväksi ultraäänitutkimukselle, joka myös on mahdollista 25 lisäämällä pienen pieniä kaasukuplia. As the liquid - the blood - only generate shadow of the ultrasound in the frequency differences with respect to the environment sought opportunities for the blood flow and visualized by ultrasound examination, which is also possible by the addition of 25 tiny gas bubbles.

Kirjallisuudesta ovat tunnetut useat menetelmät kaasukuplien valmistamiseksi ja stabiloimiseksi. Are known from the literature, several processes for the preparation and stabilization of gas bubbles. Ne on tuotettavissa esimerkiksi ravistelemalla tai sekoittamalla voimakkaasti liuoksia, kuten suolaliuoksia, väriaineliuok-30 siä tai aikaisemmin talteen otettua verta. They are produced for example by shaking or vigorous agitation of solutions, such as saline solutions, väriaineliuok 30-Sia or previously recovered from the blood.

Vaikka näin saavutetaan ultraääni-varjovaikutus, näihin menetelmiin liittyy vakavia epäkohtia, jotka ilmenevät huonona toistettavuutena, kaasukuplien koon suurena vaihteluna ja - näkyvän kokoisten suurien kaasukuplien 35 osuuden aiheuttamana - tiettynä tulppauhkana. While this offers an ultrasound contrast effect, these processes have serious drawbacks that occur in poor reproducibility, high variation in the size of the gas bubbles, and - large-sized gas bubbles caused by the visible portion 35 - at a given plug threat. Nämä epäkoh- 2 81265 dat on osittain eliminoitu muilla menetelmillä, ks. These drawbacks 2 81 265 instances are partially eliminated by other methods, see Fig. esimerkiksi US-patenttijulkaisu 3 640 271, jossa tuotetaan toistettavan kokoiset kuplat suodattamalla tai käyttämällä tasavirtaelektrodijärjestelyä. For example, U.S. Patent 3 640 271, producing a sized bubbles being played by filtration, or by using tasavirtaelektrodijärjestelyä. Toistettavan kokoisten kaa-5 sukuplien valmistusmahdollisuusedun vastassa ovat tällöin haittana huomattavat tekniset kulut. Kaa-5 being played sized bubbles, the possibility of manufacturing interests are met in this case the disadvantage of considerable technical expenses.

US-patenttijulkaisussa 4 276 885 kuvataan menetelmää määrätyn koon omaavien kaasukuplien valmistamiseksi, joita ympäröi suojaava gelatiinipäällyste. U.S. Patent No. 4 276 885 describes a process for the preparation of specified known size of the gas bubbles that are surrounded by a protective gelatin coatings. Valmiit kuplat 10 voidaan varastoida vain jäädytetyssä tilassa, esimerkiksi jääkaappilämpötilassa, jolloin ne käyttöä varten on uudelleen saatettava kehonlämpötilaan. Ready-bubbles 10 may be stored in a frozen state, for instance at refrigerator temperature, wherein the use is again brought to body temperature.

US-patenttijulkaisussa 4 265 251 kuvataan tietyn suuruisten kiinteäkuoristen kaasukuplien valmistus sak-15 karideista, jotka kaasukuplat voivat olla paineistetun kaasun täyttämät. U.S. Patent No. 4 265 251 discloses a certain size, the solid shell of the gas bubbles manufacturing zag karideista 15, which gas bubbles can be a compressed gas-filled. Mikäli ne ovat normaalipaineessa, niitä voidaan käyttää ultraäänivarjoaineena; If they are at atmospheric pressure, can be used in the ultrasound contrast agent; sisäpaine korotettuna käytettäessä ne toimivat verenpainemittauksesisa. the internal pressure increased when using verenpainemittauksesisa they work. Vaikka tällöin kiinteitten kaasukuplien säilytys ei tuota 20 mitään ongelmaa, ovat valmistuksen tekniset kulut huomattava kustannustekijä. Although in this case the fixed gas bubbles in the storage 20 does not produce any problem, technical manufacturing costs a considerable cost factor.

Tunnettua tekniikkaa edustavien varjoaineitten riskit aiheutuvat kahdesta tekijästä, nimittäin kiinteitten hiukkasten ja kaasukuplien koosta ja lukumäärästä. risks prior art is representative varjoaineitten caused by two factors, namely the size and number of solid particles and gas bubbles.

25 Tähän mennessä valmistetuilla ultraäänivarjoaineil la on aina ollut vain muutamia vaadituista ominaisuuksista: 1. ) tulppauhan pois sulkeminen -kaasukuplat (koko ja luku) 30 -kiinteät hiukkaset (koko ja luku) 2. ) toistettavuus 3. ) riittävän pitkä stabiilisuus 4. ) keuhkojen läpäisevyys, esim. sydämen vasemman puoliskon ultraäänivarjostuksen saamiseksi 35 5.) kapillaariläpäisevyys 3 81265 6. ) valmisteen steriiliys ja pyrogeenittömyys 7. ) kustannuksiltaan kohtuullinen helppo valmistettavuus 8. ) ja ongelmaton varastointi. 25 To date, produced ultraäänivarjoaineil la has always been just a few of the required characteristics: 1) plug the threat of exclusion -kaasukuplat (size and number) 30 -Solid particles (size and number) 2.) 3. repeatability) long enough stability 4.) lung permeability, e.g. to obtain a left heart ultraäänivarjostuksen 35 5) 3 81 265 6. capillary permeability) pyrogeenittömyys product sterility and 7) reasonable cost easy fabrication, 8), and in a smooth storage.

5 Eurooppalaisessa hakemusjulkaisussa 52575 kuvataan tosin sellaisten kaasukuplien valmistusta, jotka täyttävät vaadittavat ominaisuudet. 5 European Application No. 52 575 describes the production of gas bubbles has those which meet the required characteristics. Niiden valmistamiseksi suspen-doidaan kiinteän kiteisen aineen, kuten galaktoosin mikrohiukkaset kantaja-ainenesteeseen, jolloin kaasu, joka 10 adsorboituu hiukkasten pinnalle, on suljettu hiukkasten välisiin onteloihin tai kiteiden sisäisiin onteloihin, mikä muodostaa kaasukuplat. For their preparation, suspen-doidaan a solid crystalline substance, such as galactose microparticles in a liquid carrier, wherein the gas which is adsorbed on the surface of the particles 10, is enclosed in the cavities between the particles or the internal cavities of the crystals, which form the gas bubbles. Näin muodostunut kaasukuplien ja mikrohiukkasten suspensio ruiskutetaan 10 minuutin kuluessa. The thus-formed gas bubbles and microparticles in the suspension is injected within 10 minutes. Vaikka eurooppalaisessa hakemusjulkaisussa 52575 15 väitetään, että kuvatun menetelmän mukaan valmistettu suspensio soveltuu periferiseen laskimoon ruiskutuksen jälkeen ilmestymään sekä sydämen oikeaan puoliskoon että keuhkon läpi kuljettuaan sydämen vasempaan puoliskoon ja siellä tekemään veren ja sen virtauksen ultraäänitutkimuk-20 sella nähtäväksi, ei tämä väite ollut todistettavissa. Although European Patent Application Publication 52 575 15 argued that the described method, the suspension is suitable for peripheral vein after injection to appear, and the right side of the heart to passed through the lung to the left side of the heart and to work there blood and blood flow ultraäänitutkimuk-20 the public to see, not that charge was demonstrated. Niin todettiin, että eurooppalaisen hakemusjulkaisun 52575 kuvaaman menetelmän mukaan valmistettu ja periferiseen laskimoon ruiskutettu varjoaine ei tuottanut vasemmassa sydämen puoliskossa mitään ultraäänikaikuja. Then, it was found that produced by the method of European patent application publication 52 575 describes and injected by peripheral intravenous contrast agent is produced in the left half of the heart no ultrasound echoes.

25 Esillä olevan keksinnön tehtävänä oli valmistaa ultraäänidiagnostiikalle varjoaine, joka kykenee tekemään veren ja sen virtaussuhteet näkyviksi ei vain sydämen oikeassa puoliskossa vaan myös keuhkon kapillaarikudoksen läpi kuljettuaan vasemmassa sydämen puoliskossa laskimon-30 sisäisesti annosteltuna. 25 The task of the present invention was prepared ultraäänidiagnostiikalle contrast agent which is capable of making visible a flow of blood and its relationship not only the heart but also in the right half of the left lung kapillaarikudoksen passing the heart intravenously half of the internally-30 administration. Sen lisäksi tulisi sen avulla myös tutkia veren virtaus muiden elinten, kuten sydänlihaksen, maksan, pernan ja munuaisten läpi. In addition, it should also be examined by means of blood flow to other organs, such as heart muscle, liver, spleen and kidneys through.

Uusilla keksinnön mukaisilla aineilla on kaikki ominaisuudet, joita odotetaan tällaiselta varjoaineelta ja 35 jotka on lueteltu edellä. The new substances according to the invention has all the features expected of such a varjoaineelta and 35 of which are listed above.

4 81265 4 81265

Keksintö koskee mikrohiukkasia ja kaasukuplia sisältävää varjoainetta uitraäänidiagnostiikkaa varten. The invention relates to microparticles and gas bubbles for containing contrast medium uitraäänidiagnostiikkaa. Varjoaineelle on tunnusomaista, että se sisältää puolikiin-teän tai nestemäisen rajapinta-aktiivisen aineen ja ei-5 rajapinta-aktiivisen kiinteän aineen seoksen mikrohiukkasia nestemäisessä kantaja-aineessa, jolloin puolikiin-teän tai nestemäisen rajapinta-aktiivisen aineen määrä on 0,01-10 paino-% ja ei-rajapinta-aktiivisen kiinteän aineen määrä on 5-50 paino-%. The shadow substance is characterized in that it comprises TEA in semi-liquid carrier or liquid surface-active agent and a mixture of 5-interface-active solid microparticles, wherein the amount of TEA in semi-liquid or surface-active agent is 0.01-10 wt -% and a non-interface-active solid in the amount of 5-50% by weight.

10 Keksintö koskee myös pakkausta mikrohiukkasia ja kaasukuplia sisältävän ultraäänivarjoaineen valmistamista varten. 10 The invention also relates to a kit microparticles and gas bubbles for the preparation of an ultrasound contrast media. Pakkaukselle on tunnusomaista, että se käsittää a) astian, jonka tilavuus on 5-10 ml ja joka on varustettu sulkuelimellä, joka mahdollistaa sisällön pois- 15 tamisen steriileissä olosuhteissa ja joka astia on täytetty 4 ml:11a nestemäistä kantaja-ainetta, b) toisen astian, jonka tilavuus on 5-10 ml ja joka on varustettu sulkuelimellä, joka mahdollistaa sisällön poistamisen tai aineseoksen lisäämisen steriileissä olo- 20 suhteissa, ja joka astia on täytetty puolikiinteän tai nestemäisen rajapinta-aktiivisen aineen ja ei-rajapinta-aktiivisen kiinteän aineen seoksen mikrohiukkasilla, joiden keskimääräinen hiukkaskoko on <1-10 pm, jolloin rajapinta-aktiivisen aineen painosuhde ei-rajapinta-aktiivi-25 seen kiinteään aineeseen on 0,01-5:100 ja mikrohiukkasten määrä on 5-50 paino-%, edullisesti 9-40 paino-%. The package is characterized in that it comprises: a) a vessel having a volume of 5-10 ml and equipped with a closure member which allows the contents of 4 mL of 15 PROGRAM OF removed under sterile conditions and in which the container is filled with: 11 a liquid carrier, b) a second a container having a volume of 5-10 ml and equipped with a closure member which allows the removal of the contents or substance mixture addition under sterile conditions of 20 ratios, and in which the container is filled with semi-solid or liquid surface-active agent and a surface-active mixture of solid microparticles having an average particle size of from <1 to 10 pm, wherein the weight ratio of surface-active agent a non-interface-active solid in a 25 is 0.01-5: 100, and the number of micro particles is 5-50% by weight, preferably 9-40 weight-%.

Yllättävästi todettiin, että suspendoimalla puolikiinteän tai nestemäisen rajapinta-aktiivisen aineen ja ei-rajapinta-aktiivisen kiinteän aineen seoksen mikrohiuk-30 kasia kantajanesteessä, saadaan ultraäänivarjoaine, joka mahdollistaa periferiseen laskimoon ruiskutuksen jälkeen toistettavan ultraäänikuvan myös verestä vasemmassa sydämen valtimopuoliskossa. Surprisingly, it was found that by suspending a semi-solid or liquid surface-active agent and a surface-active mixture of solid microparticle-30 particles in a carrier, a ultrasound contrast agent which enables a peripheral vein played back after the injection of an ultrasound image of the blood in the left heart valtimopuoliskossa. Koska keksinnön mukaisella ultraäänivarjoaineella laskimonsisäisen annostelun jälkeen voi-35 daan saavuttaa sydämen vasen puolisko, ovat siten myös 5 81265 muiden aortasta lähtien veren huoltamien elinten ultraää-nivarjot mahdollisia laskimoon annostelun jälkeen, esim. sydänlihaksen, maksan, pernan, munuaisten mm. Since the ultrasound contrast agent according to the invention after intravenous administration may 35 be achieved left heart halves are thus 5 81 265 from other aorta blood being serviced bodies ultrasound-nivarjot possible after intravenous administration, e.g. heart muscle, liver, spleen, kidney, for example. Itsestään selvää on, että keksinnön mukainen ultraäänivarjoaine so-5 pii myös sydämen oikean puoliskon varjoaineeksi ja kaikkiin muihin ultraäänivarjoainekäyttöihin. It is obvious that, according to the ultrasound contrast agent i.e. 5-silicon invention also right heart shadow agent and any other ultrasound contrast agent uses.

Puolikiinteäksi tai nestemäiseksi rajapinta-ak-tiiviseksi aineeksi, joka on rakenneosa mikrohiukkasten valmistukseen tarpeellisessa seoksessa, sopivat kaikki 10 aineet, jotka käytetyissä määrissä ovat fysiologisesti hyväksyttäviä, se joilla on pieni myrkyllisyys ja/tai jotka ovat biologisesti hajoavia ja joiden sulamispiste on alhaisempi kuin huoneen lämpötila, sp jotka ovat huoneen lämpötilassa puolikiinteitä tai nestemäisiä. Semi-solid or liquid-tight interface-k material, which is a component for the manufacture of micro-particles necessary, in a mixture suitable for all 10 materials, which in the amounts are physiologically acceptable, it is of low toxicity and / or which are biodegradable and which has a melting point lower than room temperature mp who are at room temperature, semisolid or liquid. Erikoisen 15 sopivia ovat lesitiini, lesitiinijakeet ja niiden johdan-naistuotteet, polyoksietyleenirasvahappoesterit kuten po-lyoksietyleenirasva-alkoholieetteri, polyoksietyloidut sorbitaanirasvahappoesterit,glyseriini-polyetyleeniglyko-lioksistearaatti, glyseriinipolyetyleeniglykolirisiini-20 oleaatti, etoksyloidut soijasteriinit, etoksyloidut risiiniöljyt ja niiden hydratut johdannaiset, polyoksietyleeni-rasvahappostearaatit ja polyoksietyleenipolyoksipropylee-nipolymeerit, sakkaroosiesterit tai sakkaroosiglyseridit sekä ksyloglyseridit kuten soijaöljysakkaroosiglyseridi ja 25 palmuöljyksylidi, tyydyttämättömät (C4-C20)-rasva-alkoholit tai (C4-C20)-rasvahapot polyoksietyleenirasvahappoesterit, mono-, di- ja triglyseridit, sakkaroosin rasvahappoesterit tai rasvahappoesterit kuten butyylistearaatti, palmuöljy-sakkaroosiglyseridi, puuöljysakkaroosiglyseridi, jolloin 30 butyylistearaatti, soijaöljysakkaroosiglyseridi ja poly- etyleeniglykolisorbitaanimonostearaatti ovat edul A particularly 15 suitable are lecithin, lesitiinijakeet and derivatives, byproducts, polyoxyethylene fatty acid esters such as acid-lyoksietyleenirasva alcohol ethers, polyoxyethylated sorbitan fatty acid esters, glycerin polyetyleeniglyko-lioksistearaatti, glyseriinipolyetyleeniglykolirisiini-20 oleate, ethoxylated soijasteriinit, ethoxylated castor oils and the hydrogenated derivatives thereof, polyoxyethylene-rasvahappostearaatit and polyoxyethylene polyoxypropylene -nipolymeerit, sucrose or sakkaroosiglyseridit and ksyloglyseridit as soijaöljysakkaroosiglyseridi and 25 palmuöljyksylidi, unsaturated (C4-C20) fatty alcohols or (C4-C20) fatty acids polyoxyethylene fatty acid esters, mono-, di- and triglycerides, fatty acid esters or sucrose fatty acid esters such as butyl stearate, palm oil -sakkaroosiglyseridi, puuöljysakkaroosiglyseridi to 30 butyl stearate, and polyethylene soijaöljysakkaroosiglyseridi etyleeniglykolisorbitaanimonostearaatti are Pref liset. Liset.

Rajapinta-aktiivista ainetta käytetään väkevyydessä 0,01 - 10 paino-%, edullisesti 0,04 - 0,5 paino-%. The interface-active substance is used in a concentration of 0.01 - 10% by weight, preferably 0.04 - 0.5 wt%.

Ei-rajapinta-aktiivisina aineina, jotka ovat raken-35 neosana mikrohiukkasten valmistukseen tarpeellisessa seok- 6 81265 sessa, tulevat kysymykseen orgaaniset ja epäorgaaniset yhdisteet, esimerkiksi suolat, kuten natriumkloridi, nat-riumsitraatti, natriumasetaatti tai natriumtartraatti, monosakkaridit, kuten glukoosi, fruktoosi tai galaktoosi, 5 disakkaridit, kuten sakkaroosi, laktoosi tai maltoosi, pentoosit kuten arabinoosi, ksyloosi tai riboosi tai syk-lodekstriinit kuten α-, B- tai V-syklodekstriini, jolloin galaktoosi, laktoosi ja α-syklodekstriini ovat edulliset. The non-interface-active substances, which are rake-35 ingredient the manufacture of micro-particles necessary, a mixture of 6 81 265 Sessa, come into consideration organic and inorganic compounds, for example, salts such as sodium chloride, sodium citrate, sodium acetate or sodium tartrate, monosaccharides such as glucose, fructose or galactose, 5 disaccharides such as sucrose, lactose or maltose; pentoses such as arabinose, xylose or ribose or syk-cyclodextrin such as α-, B, or V-cyclodextrin, wherein the galactose, lactose and α-cyclodextrin are preferred. Ne sisältyvät keksinnön mukaiseen aineeseen väkevyydessä 10 5-50 paino-%, edullisesti 9-40 paino-%. They are included in the substance of the invention at a concentration of 10% by weight, 5-50, preferably 9-40% by weight.

Mikrohiukkasten valmistamiseksi kiteytetään ei-rajapinta-aktiivinen aine uudelleen steriileissä olosuhteissa. for the preparation of the microparticles is crystallized from non-surface-active agent again under sterile conditions. Seuraavaksi rajapinta-aktiivinen aine sekoitetaan ei-rajapinta-aktiiviseen kiinteään aineeseen steriileissä 15 olosuhteissa ja hienonnetaan, esim. jauhamalla ilmasuih-kumyllyssä, kunnes saavutetaan haluttu hiukkaskoko. Next, the interface-active substance is mixed with non-interface-active solid in 15 sterile conditions and comminuted, e.g. ilmasuih-kumyllyssä milling until a desired particle size. Saavutetaan hiukkaskoko <1-50 pm, edullisesti 1-10 pm. A particle size of <1-50 pm, preferably 1-10 pm. Hiukkaskoko määritetään sopivassa mittauslaitteessa. The particle size is determined by a suitable measuring device. Rajapinta-aktiivisen aineen painosuhde ei-rajapinta-aktiiviseen 20 kiinteään aineeseen voi olla välillä 0,01-5:100. The weight ratio of interfacial active agent in a non-interface-active solid in 20 may be in the range of 0.01-5: 100.

Sekä hienonnustoimituksen avulla saavutettu mikrohiukkasten koko että myös keksinnön mukaisen varjoaineen sisältämien kaasukuplien koko takaavat vaarattoman kapil-laarisuoniston ja keuhkon kapillaarikudoksen läpi kulun ja 25 sulkevat pois tulppien muodostumisen. Both hienonnustoimituksen achieved through the micro-particles size of the gas bubbles contained in the contrast agent of the invention, the entire ensure the danger capillary-laarisuoniston and lung kapillaarikudoksen passage 25 and preclude the formation of plugs.

Varjon muodostukseen tarvittavat kaasukuplat kulkevat osittain suspendoitujen mikrohiukkasten avulla, absorboituneina mikrohiukkasten ulkopinnalle, onteloissa mikrohiukkasten välillä tai kiteisiin sulkeutuneina. Shadow necessary for the formation of gas bubbles to pass part of the suspended micro-particles by means of the absorbed micro-particles on the outer surface, the cavities between the microparticles or crystals occluded.

30 Mikrohiukkasten kuljettama kaasutilavuus kaasukup lien muodossa on 0,02-0,6 ml mikrohiukkasgrammaa kohti. 30 of the microparticles, the volume of gas transported kaasukup signals is 0.02 to 0.6 ml per mikrohiukkasgrammaa.

Kantajanesteellä on kuljetustoiminnan ohella tehtävä stabiloida mikrohiukkasista ja kaasukuplista muodostunutta suspensiota, esim. mikrohiukkasten sedimentoitumi-35 sen ja kaasukuplien yhteenvirtauksen estämiseksi tai mik- 7 81265 rohiukkasten liukenemistapahtuman hidastamiseksi. The liquid carrier must be stabilized in addition to the transport operation of the micro particles and gas bubbles formed in the suspension, e.g. sedimentation of the microparticles, and bubbles of gas 35 to flow together to prevent or microtiter 7 81 265 rohiukkasten to retard dissolution.

Nestemäisinä kantaja-aineina tulevat kysymykseen vesi, yhden tai useamman epäorgaanisen suolan vesiliuokset kuten fysiologinen suolaliuos ja puskuriliuokset, mono-5 tai disakkaridien kuten galaktoosin, glukoosin tai laktoosin vesiliuokset, yksi- tai useampiarvoiset alkoholit, mikäli ne ovat fysiologisesti hyväksyttäviä kuten etanoli, propanoli, isopropyylialkoholi, polyetyleeniglykoli, ety-leeniglykoli, glyseroli, propyleeniglykoli, propyleenigly-10 kolimetyyliesteri tai niiden vesiliuokset. As liquid carrier materials come into consideration water, one or more inorganic salts, aqueous solutions such as physiological saline solution and buffer solutions, mono-five or di-saccharides such as galactose, glucose or lactose, aqueous solutions, mono- or polyhydric alcohols, provided that they are physiologically acceptable, such as ethanol, propanol, isopropyl alcohol, , polyethylene glycol, EEC glycol, glycerol, propylene glycol, propylene kolimetyyliesteri-10, or aqueous solutions thereof.

Edullisia ovat vesi ja fysiologiset elektrolyytti-liuokset kuten fysiologinen suolaliuos sekä galaktoosin ja glukoosin vesiliuokset. Preferred are water and physiological electrolyte solutions such as physiological saline, and aqueous solutions of glucose and galactose. Mikäli käytetään liuoksia, on liuotetun aineen väkevyys 0,1-30 paino-%, edullisesti 0,5-15 25 paino-%, erikoisesti käytetään 0,9 % keittosuolan vesi- liuosta tai 20 % galaktoosin vesiliuosta. If solutions are used, the concentration of the dissolved substance in the range of 0.1-30 wt%, preferably 0.5-15 wt 25%, especially used 0.9% aqueous saline solution or 20% aqueous galactose solution.

Käyttövalmiin ultraäänivarjoaineen valmistamiseksi lisätään steriiliä kantajanestettä puolikiinteän tai nestemäisen rajapinta-aktiivisen aineen ja ei-rajapinta-ak-20 tiivisen kiinteän aineen seoksesta muodostuviin mikrohiukkasiin ja ravistellaan tätä seosta, kunnes on muodostunut homogeeninen suspensio, johon tarvitaan noin 5-10 sekuntia. The reconstituted preparation of the ultrasound contrast agent is added to the sterile carrier liquid to semi-solid or liquid surface-active agent and a surface-k-20 mixture of tight fixed substance are composed of micro-particles in and shake the mixture until it formed a homogeneous suspension, with about 5 to 10 seconds is required. Muodostunut suspensio ruiskutetaan heti valmistuksensa jälkeen, viimeistään kuitenkin 5 minuuttia sen jälkeen 25 boluksena ääreislaskimoon tai jo valmiiseen katetriin, jolloin annoksen suuruus on 0,01 ml - 1 ml/kg ruumiin painoa. The resulting suspension is injected immediately after its preparation, but no later than five minutes after a bolus 25 a peripheral vein or in an existing catheter, wherein the amount of the dose is 0.01 ml - 1 ml / kg body weight.

Tarkoituksenmukaisuussyistä säilytetään keksinnön mukaisen aineen valmistukseen tarvittavat komponentit ku-30 ten kantajaneste (A) ja puolikiinteän tai nestemäisen rajapinta-aktiivisen aineen ja ei-rajapinta-aktiivisen kiinteän aineen (B) seoksen mikrohiukkaset tutkimukseen tarvittavissa määrin steriilisti kahdessa erillisessä astiassa. For reasons retained for the preparation of an agent of the invention, the components of the Ku-30 of the carrier liquid (A) and a semi-solid or liquid surface-active agent and a non-surface-active solid substance (B), the micro particles of the mixture to the extent necessary for research in two separate sterile container. Molemmissa astioissa on tulpat, jotka mahdollistavat 35 poiston ja lisäyksen injektioruiskun avulla steriileissä 8 81265 olosuhteissa (lääkepullot). Both containers have plugs that allow the addition and removal of 35 syringe 8 81 265 in sterile conditions (vials). Astian B koon on oltava sellainen, että astian A sisältö voidaan siirtää injektio-ruiskun avulla astiaan B ja yhdistetyt komponentit ravistaa. B is the size of the vessel should be such that the contents of the container A can be transferred to the injection syringe to a vessel B, and the combined components to tumble.

5 Ekokardiografisen tutkimuksen suorittaminen 10 kg painoisella paviaanilla esittelee keksinnön mukaisen varjoaineen käyttöä: 5 ml kantajanestettä (esimerkin IA mukaan valmistettu) otetaan lääkepullosta injektioruiskulla ja lisätään 10 2 g:aan mikrohiukkasia (valmistetut esimerkin 1 B mukaan), jotka ovat toisessa lääkepullossa, ja niitä ravistellaan 5-10 s ajan, kunnes on muodostunut homogeeninen suspensio. 5 echocardiographic study the performance of 10 kg-weight baboon demonstrates the use of a contrast agent according to the invention: 5 ml of the carrier liquid (IA of Example produced) into the vial with a syringe and 10 2 g of the microparticles (prepared according to Example 1B), which are in the second vial and shaken 5 to 10 seconds, until a homogeneous suspension is formed. 2 ml tätä suspensiota injektoidaan ääreislaskimoon (V. jugularis, brachialis, tai saphena) 3-tiehanan kautta in-15 fuusionopeudella vähintään 1 ml/s, mieluummin 2--3 ml/s. 2 ml of this suspension was injected into a peripheral vein (V. jugularis, brachial, or saphenous) 3 stopcock 15 via the in-fusion at a rate of 1 ml / s, preferably 2--3 ml / sec. Varjoaineinjektioon liittyy samalla nopeudella heti 10 ml fysiologisen keittosuolaliuoksen injektointi, jotta var-joainebolus säilyy mahdollisimman pitkälle aina sydämen oikeaan puoliskoon saakka. Injection of contrast media involves the same speed as soon as 10 ml of physiological saline injection, in order var joainebolus is maintained as far as possible all the way to the right side of the heart. Ennen ja jälkeen sekä injektion 20 kuluessa pidetään kaupallista ekokardiografiaäänipäätä koe-eläimen rintakehällä niin että saadaan tyypillinen poikkileikkaus sydämen vasemman ja oikean puoliskon läpi. Before and after injection, and 20 are considered within the commercial ekokardiografiaäänipäätä the chest of the experimental animal to obtain a representative cross-section of the heart through the left and right halves. Tämä koejärjestely vastaa tekniikan tasoa ja on alan taitajan tuntema. This test arrangement corresponds to the prior art and is known to the skilled practitioner.

25 Jos ultraäänivarjoaine saavuttaa sydämen oikean puoliskon, voidaan 2-D-äänikuvassa tai M-moodiäänikuvassa seurata, kuin varjoaineen merkitsemä veri saavuttaa ensin oikean eteisen korkeuden, sitten oikean kammion ja keuhkovaltimon, jolloin esiintyy noin 10 s ajan homogeeninen 30 täyttyminen. 25, if an ultrasound contrast agent reaches the right half of the heart, can be a 2-D sound image or the M-mode sound image monitor, as marked by the contrast agent of blood will first reach the right atrium range, then the right ventricle and the pulmonary artery, which occurs in about 10 seconds to a homogeneous 30 are met. Sillä aikaa kun sydämen oikean puoliskon ontelot jälleen tyhjenevät ultraäänikuvassa, ilmestyy varjoaineen merkitsemä veri keuhkojen läpi kuljettuaan keuh-kolaskimoihin, täyttää vasemman eteisen, vasemman kammion ja aortan homogeenisesti, jolloin varjo pysyy 2-3 kertaa 35 kauemmin kuin sydämen oikeassa puoliskossa. Meanwhile, when the right heart cavities are emptied again in an ultrasound image, the marking of the contrast agent appears in the blood passing through the pulmonary vein is lung, meets the left atrium, left ventricle and the aorta gay gene, so a shadow remains 2-3 35 times longer than the right half of the heart. Sydämen vasem- I, g 81265 man puoliskon onteloissa kulkevan verivirran kuvan ohella näkyy myös sydänlihaksen kuva, joka heijastaa takaisin läpivirtauksen. Heart left I, along with 81 265 g of man half cavities extending blood flow image is displayed in the myocardium image that reflects back through the flow.

Keksinnön mukaisen ultraäänivarjoaineen käyttö ei 5 kuitenkaan rajoitu verivirran näkyväksi tekemiseen sydämen valtimo-osassa laskimoon annostelun jälkeen, vaan sitä käytetään myös erittäin hyvällä menestyksellä sydämen oikean puoliskon ja muitten elinten tutkimuksessa varjoaineena . However, the use of ultrasound contrast agent of the present invention is not limited to five visualization of blood flow to the arteries of the heart-section after intravenous administration, but can also be used very successfully in the right heart half and fabricated bodies of the study contrast agent.

10 Esimerkki 1 A. Kantajanesteen valmistaminen Injektiotarkoituksiin varattua vettä täytetään kulloinkin 4 ml 5 ml pulloihin ja steriloidaan 20 minuuttia 120°C:ssa. Example 10 Preparation of 1 A. The carrier fluid reserved water for injection is filled with 4 ml each of 5 ml flasks and sterilized for 20 minutes at 120 ° C.

15 B. Mikrohiukkasten valmistaminen 15 B. Preparation of Microparticles

Steriileissä olosuhteissa levitetään steriilisti suodatettu 0,5 g butyylistearaatin liuos 40 g:ssa isopropanolia 199,5 g:lie steriilejä galaktoosihiukkasia, kuivataan 40eC:ssa ja 27 kPa:ssa ja jauhetaan ilmasuihkumyl-20 lyllä, kunnes saavutetaan seuraava hiukkaskokojakautuma: mediaaniarvo 1,9 pm min 99 % <6 pm min 90 % <3 pm Is applied under sterile conditions in a sterile filtered solution of 0.5 g of butyl stearate, 40 g of isopropanol, 199.5 g of sterile lie galaktoosihiukkasia, dried 40eC ° C and 27 kPa and ground ilmasuihkumyl-20 test procedure in until a particle size distribution: median value 1.9 pm min 99% <6 pm min 90% <3 pm

Hiukkaskoon ja sen jakautuman määritys tapahtuu 25 hiukkasmittauslaitteessa, esim. isopropanoliin susoendoi-tuna. Determination of the particle size and its distribution is at 25 hiukkasmittauslaitteessa, e.g., isopropanol susoendoi tuna. Mikrohiukkasten pakkaaminen tapahtuu 5 ml pulloihin kulloinkin 2 g. The microparticle preparation takes place in 5 ml vials in each case 2 g.

C. 5 ml käyttövalmista ultraäänivarjoainetta valmistamiseksi lisätään kantajanestettä sisältävän pullon 30 (injektiotarkoituksiin varattua vettä, A) sisältö injektioruiskun avulla mikrohiukkasia sisältävään pulloon B) ja ravistellaan, kunnes on muodostunut homogeeninen suspensio (5-10 sekuntia). C. 5 ml of the ultrasound contrast agent in the preparation is added to the bottle containing the carrier liquid 30 (the reserved water for injection, a) the content of a syringe containing the microparticles into the bottle B) and shaken until a homogeneous suspension was formed (5-10 seconds).

35 10 81 265 35 10 81 265

Esimerkki 2 A. Kantaj anesteen valmi staminen Example 2 A. The carrier anesteen manufactur Stam

Injektiotarkoituksiin varattua vettä täytetään kulloinkin 4 ml 5 ml pulloihin ja steriloidaan 120°C:ssa 5 20 minuuttia. the reserved water for injection is filled with 4 mL in each case in 5 ml flasks and sterilized at 120 ° C for 5 20 minutes.

B. Mikrohiukkasten valmistaminen B. Preparation of Microparticles

Steriileissä olosuhteissa levitetään sterillisti suodatettu 0,5 g soijaöljysakkaroosiglyseridiä 40 g:ssa isopropanolia sisältävä liuos 199,5 g:lle steriilejä ga-10 laktoosihiukkasia, kuivataan 40°C:ssa ja 27 kPa:ssa iso- propanoli pois ja jauhetaan ilmasuihkumyllyllä, kunnes saavutetaan seuraava hiukkaskokojakautuma: mediaaniarvo 1,9 pm min 99 % <6 pm 15 min 90 % <3 pm Sterile filtered Sterile conditions are applied soijaöljysakkaroosiglyseridiä 0.5 g to 40 g of a solution containing 199.5 g of isopropanol in a sterile 10-ga lactose particles are dried at 40 ° C and 27 kPa iso-propanol off and ground in an air jet mill until an particle size distribution: median value of 1.9 pm min 99% <6 pm for 15 min at 90% <3 pm

Hiukkaskoon ja sen jakautuman määritys tapahtuu hiukkasmittauslaitteessa, esim. isopropanoliin suspendoi-tuna. Determination of the particle size and its distribution occurs hiukkasmittauslaitteessa, e.g., isopropanol suspend tuna. Mikrohiukkasen pakkaaminen tapahtuu 5 ml pulloihin kulloinkin 2 g. Microparticle preparation takes place in 5 ml vials in each case 2 g.

20 C. 5 ml käyttövalmista ultraäänivarjoainetta val mistamiseksi lisätään kantajanestettä sisältävän pullon (injektiotarkoituksiin varattua vettä, A) sisältö injektioruiskulla mikrohiukkasia sisältävään pulloon (B) ja ravistellaan, kunnes muodostuu homogeeninen suspensio (5-25 10 sekuntia). 20 C. 5 ml of the ultrasound contrast agent Val inseparably added to the bottle containing the carrier liquid (water for injection reserved A) the contents of a syringe into the bottle containing the microparticles (B) and shaken until a homogeneous suspension (5-25 10 seconds).

Esimerkki 3 A. Kantajanesteen valmistaminen Preparation Example 3 A. The carrier fluid

Liuotetaan 4,5 g natriumkloridia veteen 500 ml tilavuuteen, suodatetaan liuos 0,2 mm suodattimen läpi 30 paineella, täytetään kulloinkin 4 ml tätä liuosta 5 ml pulloihin ja steriloidaan 20 minuuttia 120°C:ssa. Dissolve 4.5 g of sodium chloride in water to a volume of 500 ml, the solution is filtered through a 0.2 mm filter 30 under pressure, is filled with 4 ml each of this solution in 5 ml flasks and sterilized for 20 minutes at 120 ° C.

B. Mikrohiukkasten valmistaminen B. Preparation of Microparticles

Steriileissä olosuhteissa levitetään sterillisti suodatettu 0,5 g polyetyleeniglykolisorbitaanimonos-35 tearaattia 40 g:ssa isopropanolia sisältävä liuos 199,5 li 11 81265 g:lie steriilejä galaktoosihiukkasia, kuivataan isopropa-noli pois 40°C:ssa ja 27 kPatssa Ja jauhetaan ilmasuihku-myllyllä, kunnes saavutetaan seuraava hiukkaskokojakautu-ma: 5 mediaaniarvo 1,9 pm min 99 % <6 pm min 90 % <3 pm Under sterile conditions applied Sterile filtration 0.5 g polyetyleeniglykolisorbitaanimonos-35 stearate 40 g of isopropanol solution containing 199.5 li 11 81 265 g of sterile lie galaktoosihiukkasia, isopropanol, phenol dried off at 40 ° C and 27 kPatssa and ground in an air jet mill until the next hiukkaskokojakautu-ma: 5 pm median value 1.9 min 99% <6 pm min 90% <3 pm

Hiukkaskoon ja sen jakautuman määritys tapahtuu hiukkasmittauslaitteessa, esim. isopropanoliin suspendoi-10 tuna. Determination of the particle size and its distribution occurs hiukkasmittauslaitteessa, e.g. isopropanol suspend the 10-tuna. Mikrohiukkasten pakkaaminen tapahtuu 5 ml pulloihin kulloinkin 2 g. The microparticle preparation takes place in 5 ml vials in each case 2 g.

C. 5 ml käyttövalmista ultraäänivarjoainetta valmistamiseksi lisätään kantajanestettä sisältävään pulloon (injektiotarkoituksiin varattu vesi. A) sisältö injek-15 tioruiskun avulla mikrohiukkasia sisältävään pulloon (B) ja ravistellaan, kunnes muodostuu homogeeninen suspensio (5-10 sekuntia). C. 5 ml of the ultrasound contrast agent for the preparation of a carrier liquid is added to the flask containing (reserved water for injection. A) the content of 15 syringes injec-through microparticles containing bottle (B) and shaken until a homogeneous suspension (5-10 seconds).

Esimerkki 4 A. Kantajanesteen valmistaminen 20 Liuotetaan 4,5 g natriumkloridia veteen 500 ml tilavuuteen, suodatetaan liuos 0,2 mm suodattimen läpi paineella, täytetään kulloinkin 4 ml tätä liuosta 5 ml pulloihin ja steriloidaan 20 minuuttia 120°C:ssa. Preparation Example 4 A. The carrier fluid 20 Dissolve 4.5 g of sodium chloride in water to a volume of 500 ml, the solution is filtered through a 0.2 mm filter under pressure, filled with in each case 4 ml of this solution to 5 ml flasks and sterilized for 20 minutes at 120 ° C.

B. Mikrohiukkasten valmistaminen 25 Steriileissä olosuhteissa levitetään 0,5 palmu- öljyksyliittiä 40 g:ssa isopropanolia sisältävä liuos 199,5 g:lie steriilejä galaktoosihiukkasia, kuivataan 40°C:ssa ja 27 kPa:ssa isopropanoli pois ja jauhetaan il-masuihkumyllyssä, kunnes saavutetaan seuraava hiukkaskoko-30 jakautuma: mediaaniarvo 1,9 pm min 99 % <6 pm min 90 % <3 pm B. Preparation of Microparticles Under sterile conditions, 25 applied to the palm öljyksyliittiä 0.5 to 40 g of isopropanol solution containing 199.5 g of sterile lie galaktoosihiukkasia, dried at 40 ° C and 27 kPa isopropanol off and ground in IL-masuihkumyllyssä until is achieved by the following particle size distribution-30: the median value of 1.9 pm min 99% <6 pm min 90% <3 pm

Hiukkaskoon ja sen jakautuman määritys tapahtuu 35 hiukkasmittauslaitteessa, esim. isopropanoliin suspendoi- 12 81 265 tuna. Determination of the particle size and its distribution occurs hiukkasmittauslaitteessa 35, e.g. suspended in isopropanol 265 12 81 Tuna. Mikrohiukkasten pakkaaminen tapahtuu 5 ml pxilloihin kulloinkin 2 g. The microparticle preparation is done in 5 ml in each case 2 g of pxilloihin.

C. 5 ml käyttövalmista ultraäänivarjoainetta valmistamiseksi lisätään kantajanestettä sisältävän pullon 5 (injektiotarkoituksiin varattua vettä, A) sisältö injek tioruiskun avulla mikrohiukkasia sisältävään pulloon (B) ja ravistellaan, kunnes muodostuu homogeeninen suspensio (5-10 sekuntia). C. 5 ml of the ultrasound contrast agent in the preparation is added to the bottle containing the liquid carrier 5 (reserved for injection of water, a) the content of injec syringes by means of microparticles containing bottle (B) and shaken until a homogeneous suspension (5-10 seconds).

li li

Claims (12)

1. Mikrohiukkasia ja kaasukuplia sisältävä varjoaine ultraäänidiagnostiikkaa varten, tunnettu sii- 5 tä, että se sisältää puolikiinteän tai nestemäisen raja-pinta-aktiivisen aineen ja ei-rajapinta-aktiivisen kiinteän aineen seoksen mikrohiukkasia nestemäisessä kantaja-aineessa, jolloin puolikiinteän tai nestemäisen rajapinta-aktiivisen aineen määrä on 0,01-10 paino-% ja ei-rajapin- 10 ta-aktiivisen kiinteän aineen määrä on 5-50 paino-%- 1. Contrast medium containing microparticles and gas bubbles for ultrasound diagnostics, characterized sii- 5 s, in that it comprises a semi-solid or liquid surface-active agent and a surface-active mixture of the solid microparticles in a liquid carrier, wherein the semi-solid or liquid surface-active the substance is 0.01-10 wt%, and the non-interface 10 the number of active solid is 5-50 wt -% -
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, tunnettu siitä, että se sisältää mikrohiukkasia, jotka sisältävät puolikiinteänä tai nestemäisenä rajapinta-ak-tiivisena aineena lesitiiniä, polyoksityleenirasvahap- 15 poesteriä, glyseriinipolyetyleeniglykolirisiinioleaattia, polyoksietyleenipolyoksipropyleenipolymeeriä, sakkaroosi-esteriä, ksyloglyseridiä, tyydyttämättömiä (C4-C20) rasva-alkoholeja, tyydyttämättömiä (C4-C20)-rasvahappoja, polyok-sietyleenirasvahappoestereitä, mono-, di- ja triglyseri- 20 dejä rai rasvahappoestereitä. 2. claimed in claim 1, wherein component characterized in that it contains microparticles that contain a semi-solid or liquid surface-k-tight material lecithin, polyoksityleenirasvahap- 15 fatty acid ester, glyseriinipolyetyleeniglykolirisiinioleaattia, polyoksietyleenipolyoksipropyleenipolymeeriä, sucrose ester, ksyloglyseridiä, unsaturated (C4-C20) fatty alcohols, unsaturated (C4-C20) fatty acids, polyoxyethylene sietyleenirasvahappoestereitä, mono-, di- and triglycerides of fatty acid, RAI 20 glycerides.
3. Patenttivaatimusten 1 tai 2 mukainen aine, tunnettu siitä, että se sisältää mikrohiukkasia, jotka sisältävät puolikiinteänä tai nestemäisenä rajapin-ta-aktiivisena aineena butyylistearaattia, soijaöljysakka- 25 roosiglyseridiä tai polyetyleeniglykolisorbitaanimonostea- raattia väkevyydessä 0,01 - 5 paino-%, edullisesti 0,04 -1 paino-%. January 3 or 2, the material according to claims, characterized in that it contains microparticles that contain a semi-solid or liquid interfacial active agent of butyl stearate, soijaöljysakka- 25 roosiglyseridiä polyetyleeniglykolisorbitaanimonostea- or citrate at a concentration of 0.01 - 5% by weight, preferably 0 , 04 -1% by weight.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, tunnettu siitä, että se sisältää mikrohiukkasia, jotka 30 sisältävät ei-rajapinta-aktiivisena kiinteänä aineena syk- lodekstriiniä, monosakkarideja, disakkarideja, trisakkari-deja, polyoleja tai epäorgaanisia tai orgaanisia suoloja. 4. The agent according to claim 1, characterized in that it contains microparticles that contain 30 non-interface-active solid cyclodextrin, monosaccharides, disaccharides, trisakkari-carbides, polyols or inorganic or organic salts.
5. Patenttivaatimusten 1 tai 4 mukainen aine, tunnettu siitä, että se sisältää mikrohiukkasia, 35 jotka sisältävät ei-rajapinta-aktiivisena kiinteänä ai- i4 81 265 neena galaktoosia, laktoosia tai α-syklodekstriiniä väkevyydessä 5-50 paino-%, edullisesti 9-40 paino-%. 5. claimed in claims 1 or 4, wherein component characterized in that it contains micro-particles 35 containing a non-surface-active solid is 81 265 i4 agent galactose, lactose or α-cyclodextrin in a concentration of 5-50% by weight, preferably 9- 40% by weight.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, tunnettu siitä, että se sisältää fysiologisesti hyväksyt-5 tävänä nestemäisenä kantaja-aineena vettä, fysiologista elektrolyyttiliuosta, yksi- tai useampiarvoisten alkoholin kuten glyseriinin, polyetyleeniglykolin tai propyleenigly-kolimetyyliesterin vesiliuosta tai mono- tai disakkaridin vesiliuosta. 6. The material according to claim 1, characterized in that it contains a physiologically acceptance of the 5-tävänä liquid carrier medium water, physiological electrolyte solution, a mono- or polyhydric alcohol such as glycerin, polyethylene glycol or propylene kolimetyyliesterin-aqueous solution or a mono- or disaccharide in water.
7. Patenttivaatimusten 1 tai 6 mukainen aine, tunnettu siitä, että se sisältää fysiologisesti hyväksyttävänä nestemäisenä kantaja-aineena vettä tai fysiologista keittosuolaliuosta. 7 to claims 1 or 6, wherein component characterized in that it contains a physiologically acceptable liquid as the carrier water or physiological saline.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, tun - 15. ettu siitä, että se sisältää butyylistearaatin ja galaktoosin seoksen mikrohiukkasia vedessä. 8. claimed in claim 1, wherein component tun - 15 e d in that it contains microparticles of a mixture of butyl stearate and galactose in water.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, tunnettu siitä, että se sisältää soijaöljysakkaroosigly-seridin ja galaktoosin seoksen mikrohiukkasia vedessä. 9. The agent claimed in claim 1, characterized in that it contains a triglyceride-soijaöljysakkaroosigly and galactose microparticles of the mixture in water.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, tun nettu siitä, että se sisältää polyetyleeniglykolisor-bitaanimonostearaatin ja galaktoosin seoksen mikrohiukkasia fysiologisessa keittosuolaliuoksessa. 10. The agent according to claim 1, c h characterized in that it comprises polyetyleeniglykolisor-monostearate and galactose microparticles of a mixture of physiological saline.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, tun - 25. ettu siitä, että se sisältää palmuöljyksylitolin ja galaktoosin seoksen mikrohiukkasia fysiologisessa keittosuolaliuoksessa . 11. claimed in claim 1, wherein component tun - 25 e d in that it contains galactose and palmuöljyksylitolin mixture of microparticles in physiological saline.
12. Pakkaus mikrohiukkasia ja kaasukuplia sisältävän ultraäänivarjoaineen valmistamista varten, tun - 30. ettu siitä, että se käsittää a) astian, jonka tilavuus on 5-10 ml ja joka on varustettu sulkuelimellä, joka mahdollistaa sisällön poistamisen steriileissä olosuhteissa ja joka astia on täytetty 4 ml:11a nestemäistä kantaja-ainetta, 35 b) toisen astian, jonka tilavuus on 5-10 ml ja joka II is 81265 on varustettu sulkuelimellä, joka mahdollistaa sisällön poistamisen tai aineseoksen lisäämisen steriileissä olosuhteissa, ja joka astia on täytetty puolikiinteän tai nestemäisen rajapinta-aktiivisen aineen ja ei-rajapinta-5 aktiivisen kiinteän aineen seoksen mikrohiukkasilla, joiden keskimääräinen hiukkaskoko on <1-10 pm, jolloin rajapinta-aktiivisen aineen painosuhde ei-rajapinta-aktiivi-seen kiinteään aineeseen on 0,01-5:100 ja mikrohiukkasten määrä on 5-50 paino-%, edullisesti 9-40 paino-%. 12. Packaging for the preparation of an ultrasound contrast agent microparticles and gas bubbles containing, c h a - 30 e d in that it comprises: a) a vessel having a volume of 5-10 ml and equipped with a closure member which allows the removal of the contents under sterile conditions and in which the container is filled with 4 ml 11a, a liquid carrier, 35 b) a second container having a volume of 5-10 ml, 81 265 II is equipped with a closure member, which allows the removal of the contents or the addition of the substance mixture under sterile conditions, and that the container is filled with a liquid or semi-solid interface active agent and a surface-active mixture of 5-solid micro-particles having an average particle size of from <1 to 10 pm, wherein the weight ratio of surface-active agent a non-interface-active solid-tion is 0.01-5: 100, and the number of microparticles is 5-50 wt%, preferably 9-40% by weight. 10 ie 81265 10 ie 81265
FI841463A 1983-04-15 1984-04-12 Mikropartiklar Science gasblaosor innehaollande ultraljudkontrastmedel. FI81265C (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3313947A DE3313947A1 (en) 1983-04-15 1983-04-15 Microparticles and gasblaeschen-containing ultrasound contrast agents
DE3313947 1983-04-15

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI841463A0 FI841463A0 (en) 1984-04-12
FI841463A FI841463A (en) 1984-10-16
FI81265B true FI81265B (en) 1990-06-29
FI81265C FI81265C (en) 1990-10-10

Family

ID=6196666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI841463A FI81265C (en) 1983-04-15 1984-04-12 Mikropartiklar Science gasblaosor innehaollande ultraljudkontrastmedel.

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0123235B1 (en)
JP (1) JPH0417164B2 (en)
AT (1) AT36959T (en)
AU (1) AU569072B2 (en)
CA (1) CA1232837A (en)
DE (1) DE3313947A1 (en)
DK (1) DK165622C (en)
FI (1) FI81265C (en)
IE (1) IE57197B1 (en)
NO (1) NO163669C (en)
NZ (1) NZ207854A (en)
ZA (1) ZA8402800B (en)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5141738A (en) * 1983-04-15 1992-08-25 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof
DE3529195A1 (en) * 1985-08-14 1987-02-26 Max Planck Gesellschaft Contrast agent for ultrasound examinations and process for its manufacture
DE3637926C1 (en) * 1986-11-05 1987-11-26 Schering Ag Ultrasonic Manometrieverfahren in a liquid by means Mikroblaeschen
DE3741199C2 (en) * 1987-12-02 1989-11-23 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4709 Bergkamen, De
DE3741201A1 (en) 1987-12-02 1989-06-15 Schering Ag IMPLEMENTATION ultrasonic working method and medium for its
DE3803971C2 (en) * 1988-02-05 1997-09-18 Schering Ag Ultrasound contrast agents
AT109663T (en) * 1988-02-05 1994-08-15 Schering Ag Ultrasound contrast agents, methods for their preparation and their use as diagnostic agents and therapeutic agents.
DE3803972C2 (en) * 1988-02-05 1989-11-02 Schering Ag, Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De
US5425366A (en) * 1988-02-05 1995-06-20 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging
DE3834705A1 (en) * 1988-10-07 1990-04-12 Schering Ag microparticles ultrasound contrast agents from gasblaeschen and fatty acid-containing
FR2643252B1 (en) * 1989-02-21 1991-06-07 Technomed Int Sa selective destruction unit cells including soft tissues and bones inside the body of a living being by imploding gas bubbles
US6613306B1 (en) 1990-04-02 2003-09-02 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US6989141B2 (en) 1990-05-18 2006-01-24 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US7083778B2 (en) 1991-05-03 2006-08-01 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US5578292A (en) 1991-11-20 1996-11-26 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
IN172208B (en) * 1990-04-02 1993-05-01 Sint Sa A method of preparing a composition adapted for injection into the blood stream and body cavities of living beings
USRE39146E1 (en) 1990-04-02 2006-06-27 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
US5205287A (en) * 1990-04-26 1993-04-27 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5190982A (en) * 1990-04-26 1993-03-02 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5137928A (en) * 1990-04-26 1992-08-11 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
AU636481B2 (en) 1990-05-18 1993-04-29 Bracco International B.V. Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography
WO1992005806A1 (en) * 1990-10-05 1992-04-16 Sintetica S.A. Method for the preparation of stable suspensions of hollow gas-filled microspheres suitable for ultrasonic echography
ES2103947T5 (en) 1991-06-03 2001-05-16 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents.
GB9200388D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9200387D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9200391D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
IL104084A (en) 1992-01-24 1996-09-12 Bracco Int Bv Long-lasting aqueous suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles their preparation and contrast agents consisting of them
US5445813A (en) * 1992-11-02 1995-08-29 Bracco International B.V. Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography
ES2068151B1 (en) 1993-06-23 1995-11-16 Cabrera Garrido Juan Injectable microfoam for sclerosis.
US5798091A (en) 1993-07-30 1998-08-25 Alliance Pharmaceutical Corp. Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement
DE69434119T3 (en) 1993-07-30 2011-05-05 Imcor Pharmaceutical Co., San Diego Stabilized microgas blower compositions for echography
DE69432295D1 (en) * 1993-12-15 2003-04-24 Bracco Research Sa Gas mixtures can be used as ultrasonic contrast
DE4406474A1 (en) * 1994-02-23 1995-08-24 Schering Ag Gas containing microparticles, compositions comprising them, their use in ultrasound diagnosis, as well as methods for producing the particles, and means
US5540909A (en) 1994-09-28 1996-07-30 Alliance Pharmaceutical Corp. Harmonic ultrasound imaging with microbubbles
DE19510690A1 (en) 1995-03-14 1996-09-19 Schering Ag Polymeric nano- and / or micro-particles, to processes for their preparation and use in medical diagnosis and treatment
US5804162A (en) 1995-06-07 1998-09-08 Alliance Pharmaceutical Corp. Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients
DE19602930A1 (en) * 1996-01-18 1997-07-24 Schering Ag Porous matrices of low molecular weight substances stable to Genierung gas bubble suspensions, their use as ultrasound contrast agents and methods for their preparation
DE19813174A1 (en) * 1998-03-25 1999-05-27 Schering Ag Gas-filled microparticles, used for administering biologically active substances
EP1140211A1 (en) 1998-10-12 2001-10-10 Mallinckrodt Inc. Novel ultrasound contrast agents
GB9912356D0 (en) 1999-05-26 1999-07-28 Btg Int Ltd Generation of microfoam
EP2279757A3 (en) 2000-06-02 2011-08-03 Bracco Suisse SA Compounds for targeting endothelial cells
WO2002080774A2 (en) 2001-04-06 2002-10-17 Bracco Research S.A. Method for improved measurement of local physical parameters in afluid-filled cavity
US8512680B2 (en) 2001-08-08 2013-08-20 Btg International Ltd. Injectables in foam, new pharmaceutical applications
JP2006514915A (en) 2002-03-01 2006-05-18 ダイアックス、コープDyax Corp. KDR and VEGF / KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy
US7261876B2 (en) 2002-03-01 2007-08-28 Bracco International Bv Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications
US7794693B2 (en) 2002-03-01 2010-09-14 Bracco International B.V. Targeting vector-phospholipid conjugates
US20050100963A1 (en) 2002-03-01 2005-05-12 Dyax Corporation KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy
US7211240B2 (en) 2002-03-01 2007-05-01 Bracco International B.V. Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications
US8623822B2 (en) 2002-03-01 2014-01-07 Bracco Suisse Sa KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy
US8012454B2 (en) 2002-08-30 2011-09-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
US7462366B2 (en) 2002-03-29 2008-12-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Drug delivery particle
US7842377B2 (en) 2003-08-08 2010-11-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient
US7976823B2 (en) 2003-08-29 2011-07-12 Boston Scientific Scimed, Inc. Ferromagnetic particles and methods
US7883490B2 (en) 2002-10-23 2011-02-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Mixing and delivery of therapeutic compositions
EP2949658B1 (en) 2003-03-03 2018-08-08 Dyax Corp. Peptides that specifically bind HGF receptor (cMet) and uses thereof
US7901770B2 (en) 2003-11-04 2011-03-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolic compositions
US8048439B2 (en) 2003-11-17 2011-11-01 Btg International Ltd. Therapeutic foam
DK1701701T3 (en) 2003-11-17 2010-05-03 Btg Int Ltd A process for preparing a foam comprising a sclerosis agent
US7736671B2 (en) 2004-03-02 2010-06-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
US8173176B2 (en) 2004-03-30 2012-05-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
US7311861B2 (en) 2004-06-01 2007-12-25 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
US8012457B2 (en) 2004-06-04 2011-09-06 Acusphere, Inc. Ultrasound contrast agent dosage formulation
US8425550B2 (en) 2004-12-01 2013-04-23 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolic coils
US7727555B2 (en) 2005-03-02 2010-06-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Particles
US7858183B2 (en) 2005-03-02 2010-12-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Particles
US7963287B2 (en) 2005-04-28 2011-06-21 Boston Scientific Scimed, Inc. Tissue-treatment methods
GB0509824D0 (en) 2005-05-13 2005-06-22 Btg Int Ltd Therapeutic foam
US9463426B2 (en) 2005-06-24 2016-10-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods and systems for coating particles
US8518069B2 (en) 2005-09-07 2013-08-27 Cabochon Aesthetics, Inc. Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite
US9011473B2 (en) 2005-09-07 2015-04-21 Ulthera, Inc. Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite
US9486274B2 (en) 2005-09-07 2016-11-08 Ulthera, Inc. Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite
US7967763B2 (en) 2005-09-07 2011-06-28 Cabochon Aesthetics, Inc. Method for treating subcutaneous tissues
US9248317B2 (en) 2005-12-02 2016-02-02 Ulthera, Inc. Devices and methods for selectively lysing cells
US9358064B2 (en) 2009-08-07 2016-06-07 Ulthera, Inc. Handpiece and methods for performing subcutaneous surgery
US9358033B2 (en) 2005-09-07 2016-06-07 Ulthera, Inc. Fluid-jet dissection system and method for reducing the appearance of cellulite
US8007509B2 (en) 2005-10-12 2011-08-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Coil assemblies, components and methods
US8152839B2 (en) 2005-12-19 2012-04-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolic coils
US8101197B2 (en) 2005-12-19 2012-01-24 Stryker Corporation Forming coils
US7947368B2 (en) 2005-12-21 2011-05-24 Boston Scientific Scimed, Inc. Block copolymer particles
US8414927B2 (en) 2006-11-03 2013-04-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Cross-linked polymer particles
US7885793B2 (en) 2007-05-22 2011-02-08 International Business Machines Corporation Method and system for developing a conceptual model to facilitate generating a business-aligned information technology solution
US8439940B2 (en) 2010-12-22 2013-05-14 Cabochon Aesthetics, Inc. Dissection handpiece with aspiration means for reducing the appearance of cellulite

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4277367A (en) * 1978-10-23 1981-07-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Phantom material and method
US4265251A (en) * 1979-06-28 1981-05-05 Rasor Associates, Inc. Method of determining pressure within liquid containing vessel
AT17311T (en) * 1980-11-17 1986-01-15 Schering Ag Of preparation for the generation of mikroblaeschen.
DE3141641A1 (en) * 1981-10-16 1983-04-28 Schering Ag Ultrasound contrast agent and its production
DE3313946A1 (en) * 1983-04-15 1984-10-18 Schering Ag Microparticles and gasblaeschen-containing ultrasound contrast agents

Also Published As

Publication number Publication date
AT36959T (en) 1988-09-15
DK79084A (en) 1984-10-16
EP0123235A2 (en) 1984-10-31
NZ207854A (en) 1988-01-08
AU2680684A (en) 1984-10-18
EP0123235B1 (en) 1988-09-07
FI841463D0 (en)
DK79084D0 (en) 1984-02-20
DK165622C (en) 1993-06-01
JPS59205329A (en) 1984-11-20
ZA8402800B (en) 1984-11-28
IE840836L (en) 1984-10-15
CA1232837A (en) 1988-02-16
FI841463A0 (en) 1984-04-12
AU569072B2 (en) 1988-01-21
DK165622B (en) 1992-12-28
NO163669B (en) 1990-03-26
FI81265C (en) 1990-10-10
FI841463A (en) 1984-10-16
NO841490L (en) 1984-10-16
CA1232837A1 (en)
DE3313947A1 (en) 1984-10-18
IE57197B1 (en) 1992-06-03
EP0123235A3 (en) 1986-11-20
JPH0417164B2 (en) 1992-03-25
NO163669C (en) 1990-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3450502A (en) Method of operating heart-lung apparatus
Baines et al. Functional heterogeneity of nephrons
JP3809368B2 (en) Ultrasound imaging agent containing encapsulated microspheres
DE69533261T2 (en) Container of a multiphase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5403858A (en) New compositions containing taxane derivatives
US5505932A (en) Method for the preparation of fluorocarbon-containing polymeric shells for medical imaging
US5837221A (en) Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents
Jugdutt et al. Effect of indomethacin on collateral blood flow and infarct size in the conscious dog.
JP3746293B2 (en) Methods for in vivo delivery of biologics and compositions therefor
CA2171303C (en) Active principles and gas containing microparticles
AU736056B2 (en) Improved methods for diagnostic imaging using a contrast agent and a vasodilator
Rossi et al. Nonthrombotic pulmonary emboli
CA2177492C (en) Preparation of hollow microcapsules
EP0458745B1 (en) Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography
KR100216138B1 (en) Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography
US5676928A (en) Liposomes
ES2225878T3 (en) New compositions of lipids and stabilizing materials.
US20090297567A1 (en) Method For Ultrasound Triggered Drug Delivery Using Hollow Microbubbles With Controlled Fragility
US5562893A (en) Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells
Miller et al. Ultrasound contrast agents nucleate inertial cavitation in vitro
CA2125401C (en) Highly fluorinated, chloro-substituted organic compound-containing emulsions and methods of making and using them
US6551576B1 (en) Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US6039557A (en) Apparatus for making gas-filled vesicles of optimal size
US4276885A (en) Ultrasonic image enhancement
CN1087954C (en) Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT