FI81264B - Mikropartiklar Science gasblaosor innehaollande ultraljudkontrastmedel. - Google Patents

Mikropartiklar Science gasblaosor innehaollande ultraljudkontrastmedel. Download PDF

Info

Publication number
FI81264B
FI81264B FI841462A FI841462A FI81264B FI 81264 B FI81264 B FI 81264B FI 841462 A FI841462 A FI 841462A FI 841462 A FI841462 A FI 841462A FI 81264 B FI81264 B FI 81264B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
microparticles
characterized
ml
galactose
agent
Prior art date
Application number
FI841462A
Other languages
Finnish (fi)
Swedish (sv)
Other versions
FI81264C (en
FI841462A (en
FI841462A0 (en
Inventor
Ingfried Zimmermann
Juergen Hilmann
Lothar Lange
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to DE3313946A priority Critical patent/DE3313946A1/en
Priority to DE3313946 priority
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of FI841462A0 publication Critical patent/FI841462A0/en
Publication of FI841462A publication Critical patent/FI841462A/en
Application granted granted Critical
Publication of FI81264B publication Critical patent/FI81264B/en
Publication of FI81264C publication Critical patent/FI81264C/en

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K49/00Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22Echographic preparations; Ultrasound imaging preparation Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222Echographic preparations; Ultrasound imaging preparation Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/223Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B90/00Instruments, implements or accessories specially adapted for surgery or diagnosis and not covered by any of the groups A61B1/00 - A61B50/00, e.g. for luxation treatment or for protecting wound edges
    • A61B90/39Markers, e.g. radio-opaque or breast lesions markers
    • A61B2090/3925Markers, e.g. radio-opaque or breast lesions markers ultrasonic

Description

1 81264 1 81264

Mikrohiukkasia ja kaasukuplia sisältävä ultraäänivarjoaine ultrasound contrast agent containing micro-particles and gas bubbles

Keksinnön kohteena on mikrohiukkasia ja kaasukuplia sisältävä varjoaine, jota käytetään ultraäänidiagnostii-5 kassa. The invention relates to micro particles and gas bubbles containing the contrast agent used in ultraäänidiagnostii-5 cash. Keksintö koskee myös pakkausta tällaisen varjoaineen valmistamista varten. The invention also relates to a kit for the preparation of such a contrast agent.

Elinten tutkiminen ultraäänellä (sonografia) on diagnostinen menetelmä, johon on tutustuttu ja jota on harjoitettu muutaman vuoden ajan. Examination of organs ultrasound (Sonography) is a diagnostic method, which is a few years accessed and which is practiced. Ultraääniaallot mega-10 hertsialueella (2 megahertsin yläpuolella aallonpituuksilla välillä 1 ja 0,2 mm) heijastuvat eri kudoslajien rajapinnoista. The ultrasonic waves 10 mega-Hertz range (2 MHz above the wavelengths between 1 and 0.2 mm) are reflected in the various types of tissue interfaces. Täten muodostuneet kaiut vahvistetaan ja tehdään näkyviksi. Thus, the resulting echoes are amplified and made visible. Erittäin merkityksellistä on tällöin sydämen tutkiminen tällä menetelmällä, jota kutsutaan eko-15 kardiografiäksi (Haft, JI et ai.: Clinical echokardio-graphy, Futura, Mount Kisco, New York 1978; Köhler, E. Klinische Echokardiographie, Enke, Stuttgart 1979; Stefan, G. et ai.: Echokardiographie, Thieme, Stuttgart-New York 1981; G. Biamino, L. Lange Echokardiographie, Hoechst 20 AG, 1983.) Very important is then cardiac examination of this method, referred to as eco-cardiography 15 (Haft, JI, et al .: Clinical echokardio-graphy, Futura, Mount Kisco, New York, 1978; Kohler, E. Klinische Echokardiographie, Enke, Stuttgart, 1979; Stefan , G. et al .: Echokardiographie, Thieme, Stuttgart-New York, 1981; G. Biamino, Echokardiographie L. Lange, 20, Hoechst AG, 1983.)

Koska nesteet - myös veri - vain silloin tuottavat ultraäänivarjon, kun on tiheyseroja ympäristöön nähden, etsittiin mahdollisuuksia tehdä veri ja sen virtaus näkyväksi ultraäänitutkimukselle, joka myös on mahdollista 25 lisäämällä pienen pieniä kaasukuplia. As the liquid - the blood - only generate shadow of the ultrasound in the frequency differences with respect to the environment sought opportunities for the blood flow and visualized by ultrasound examination, which is also possible by the addition of 25 tiny gas bubbles.

Kirjallisuudesta ovat tunnetut useat menetelmät kaasukuplien valmistamiseksi ja stabiloimiseksi. Are known from the literature, several processes for the preparation and stabilization of gas bubbles. Ne on tuotettavissa esimerkiksi ravistelemalla tai sekoittamalla ennen verenkiertoon ruiskuttamista voimakkaita liuoksia, 30 kuten suolaliuoksia, väriaineliuoksia tai aikaisemmin tal teen otettua verta. They are produced for example by shaking or stirring before injection into the bloodstream powerful solutions, such as saline 30, or dye solutions previously tal I received blood.

. . - Vaikka näin saavutetaan ultraääni-varjovaikutus, näihin menetelmiin liittyy vakavia epäkohtia, jotka ilmenevät huonona toistettavuutena, kaasukuplien koon suu-35 rena vaihteluna ja - näkyvän kokoisten suurien kaasukup- 2 81264 lien osuuden aiheuttamana - tiettynä tulppauhkana. - While this offers an ultrasound contrast effect, these processes have serious drawbacks that occur in poor reproducibility, size of the gas bubbles in the foot 35 Rena variation and - a large-sized transparent 2 81 264 signals the gas bubble portion generated - in a given plug threat. Nämä epäkohdat on osittain eliminoitu muilla menetelmillä, ks. These disadvantages are partially eliminated by other methods, see Fig. esimerkiksi US-patenttijulkaisu 3 640 271, jossa tuotetaan toistettavan kokoiset kuplat suodattamalla tai käyttämällä 5 tasavirtaelektrodijärjestelyä. For example, U.S. Patent 3 640 271, producing a sized bubbles being played by filtration, or by using 5 tasavirtaelektrodijärjestelyä. Toistettavan kokoisten kaasukuplien valmistusmahdollisuusedun vastassa ovat tällöin haittana huomattavat tekniset kulut. sized gas bubbles being played manufacturing the possibility of interest are then faced the disadvantage of considerable technical expenses.

US-patenttijulkaisussa 4 276 885 kuvataan menetelmää määrätyn koon omaavien kaasukuplien valmistamiseksi, 10 joita ympäröi suojaava gelatiinipäällyste. U.S. Patent No. 4 276 885 describes a process for the preparation of specified known size of the gas bubbles, 10 which are surrounded by a protective gelatin coatings. Valmiit kuplat voidaan varastoida vain jäädytetyssä tilassa, esimerkiksi jääkaappilämpötilassa, jolloin ne käyttöä varten on uudelleen saatettava kehonlämpötilaan. Ready-bubbles can only be stored in a frozen state, for instance at refrigerator temperature, wherein the use is again brought to body temperature.

US-patenttijulkaisussa 4 265 251 kuvataan tietyn 15 suuruisten kiinteäkuoristen kaasukuplien valmistus sakka-rideista, jotka kaasukuplat voivat olla paineistetun kaasun täyttämät. U.S. Patent No. 4 265 251 describes a particular manufacturing amounting to 15 solid shell of gas bubbles in the sludge chlorides, which gas bubbles can be a compressed gas-filled. Mikäli ne ovat normaalipaineessa, niitä voidaan käyttää ultraäänivarjoaineena; If they are at atmospheric pressure, can be used in the ultrasound contrast agent; sisäpaine korotettuna käytettäessä ne toimivat verenpainemittauksessa. the internal pressure increased when using blood pressure measurement they work.

20 Vaikka tällöin kiinteitten kaasukuplien säilytys ei tuota mitään ongelmaa, ovat valmistuksen tekniset kulut huomattava kustannustekijä. 20 Although the case of gas bubbles in the fixed storage does not produce any problem, technical manufacturing costs a considerable cost factor.

Tunnettua tekniikkaa edustavien varjoaineittein riskit aiheutuvat kahdesta tekijästä, nimittäin kiinteit-25 ten hiukkasten ja kaasukuplien koosta ja lukumäärästä. the risks of the art is representative varjoaineittein due to two factors, namely kiinteit-25 size and number of particles and gas bubbles.

Tähän menneessä valmistetuilla ultraäänivarjoaineilla on aina ollut vain muutamia vaadituista ominaisuuksista: 1. ) tulppauhan pois sulkeminen 30 -kaasukuplat (koko ja luku) -kiinteät hiukkaset (koko ja luku) 2. ) toistettavuus 3. ) riittävän pitkä stabiilisuus 4. ) keuhkojen läpäisevyys, esim. sydämen vasemman 35 puoliskon ultraäänivarjostuksen saamiseksi 3 81264 5. ) kapillaariläpäisevyys 6. ) valmisteen steriiliys ja pyrogeenittömyys 7. ) kustannuksiltaan kohtuullinen helppo valmistettavuus 5 8.) ja ongelmaton varastointi. So in the past produced ultrasound contrast agents has always been just a few of the required characteristics: 1) plug the threat of exclusion of 30 -kaasukuplat (size and number) -Solid particles (size and number) 2.) 3. repeatability) long enough stability 4.) lung permeability, e.g. of left half ultraäänivarjostuksen 35 3 81 264 5) capillary permeability 6) pyrogeenittömyys product sterility and 7) reasonable cost easy fabrication, 8. 5), and in a smooth storage.

Eurooppalaisessa hakemusjulkaisussa 52575 kuvataan tosin sellaisten kaasukuplien valmistusta, jotka täyttävät vaadittavat ominaisuudet. European published application 52,575 describes albeit of gas bubbles in the manufacture of which meet the required characteristics. Niiden valmistamiseksi suspen-doidaan kiinteän kiteisen aineen, kuten galaktoosin mikro-10 hiukkaset kantaja-ainenesteeseen, jolloin kaasu, joka adsorboituu hiukkasten pinnalle, on suljettu hiukkasten välisiin onteloihin tai kiteiden sisäisiin onteloihin, mikä muodostaa kaasukuplat. For their preparation, suspen-doidaan a solid crystalline substance, such as galactose micro-particles 10, the carrier liquid, wherein the gas which is adsorbed on the surface of the particles is enclosed in the cavities between the particles or the internal cavities of the crystals, which form the gas bubbles. Näin muodostunut kaasukuplien ja mikrohiukkasten suspensio ruiskutetaan 10 minuutin kulues-15 sa. The thus-formed gas bubbles and microparticles in the suspension is injected into 10-minute been ac-15 SA. Vaikka eurooppalaisessa hakemusjulkaisussa 52575 väitetään, että kuvatun menetelmän mukaan valmistettu suspensio soveltuu periferiseen laskimoon ruiskutuksen jälkeen ilmestymään sekä sydämen oikeaan puoliskoon että keuhkon läpi kuljettuaan sydämen vasempaan puoliskoon ja siellä 20 tekemään veren ja sen virtauksen uitaäänitutkimuksella nähtäväksi, ei tämä väite ollut todistettavissa. Although European Application No. 52 575 it is claimed that the described method, the suspension is suitable for peripheral vein after injection, and appear at the right side of the heart to passed through the lung to the left side of the heart and there for 20 to make the blood flow and the uitaäänitutkimuksella be seen, this claim was not demonstrable. Niin todettiin, että eurooppalaisen hakemusjulkaisun 52575 kuvaaman menetelmän mukaan valmistettu ja periferiseen laskimoon ruiskutettu varjoaine ei tuottanut vasemmassa sydämen 25 puoliskossa mitään ultraäänikaikuja. Then, it was found that produced by the method of European patent application publication 52 575 describes and injected by peripheral intravenous contrast agent is produced in the left half of the core 25 no ultrasound echoes.

Esillä olevan keksinnön tehtävänä oli valmistaa ultraäänidiagnostiikalle varjoaine, joka kykenee tekemään veren ja sen virtaussuhteet näkyviksi ei vain sydämen oikeassa puoliskossa vaan myös keuhkon kapillaarikudoksen 30 läpi kuljettuaan vasemmassa sydämen puoliskossa laskimon sisäisesti annosteltuna. The task of the present invention was prepared ultraäänidiagnostiikalle contrast agent which is capable of making visible a flow of blood and its relationship not only the heart but also in the right half of the lung kapillaarikudoksen 30 in the left half of the heart passing intravenous administration. Sen lisäksi tulisi sen avulla myös voida tutkia veren virtaus muiden elinten, kuten sydänlihaksen, maksan, pernan ja munuaisten läpi. In addition, it should also be examined by means of blood flow to other organs, such as heart muscle, liver, spleen and kidneys through.

Uusilla keksinnön mukaisilla aineilla on kaikki 35 ominaisuudet, joita odotetaan tällaiselta varjoaineelta ja 4 81264 jotka on lueteltu edellä. The new substances according to the invention, all of the 35 properties that are expected from such varjoaineelta 4 81 264 and which are listed above.

Keksintö koskee mikrohiukkasia ja kaasukuplia sisältävää varjoainetta ultraäänidiagnostiikkaa varten. The invention relates to micro particles and gas bubbles containing contrast agent for ultrasonic diagnosis. Varjoaineelle on tunnusomaista, että se sisältää 0,01-10 pai-5 no-% kiinteän, rajapinta-aktiivisen aineen mikrohiukkasia, mahdollisesti yhdessä ei-rajapinta-aktiivisen kiinteän aineen mikrohiukkasten kanssa nestemäisessä kantaja-aineessa. The shadow substance is characterized in that it contains 0.01-10 shi, 5 wt% of a solid, surface-active agent microparticles, optionally in combination with a non-active interface with the solid microparticles in a liquid carrier.

Keksintö koskee myös pakkausta mikrohiukkasia ja 10 kaasukuplia sisältävän ultraäänivarjoaineen valmistamista varten. The invention also relates to a kit microparticles and gas bubbles 10 for the manufacture of ultrasound contrast media. Pakkaukselle on tunnusomaista, että se käsittää a) astian, jonka tilavuus on 5-10 ml ja joka on varustettu sulkuelimellä, joka mahdollistaa sisällön poistamisen steriileissä olosuhteissa, ja joka astia on täy- 15 tetty 4 ml:11a nestemäistä kantaja-ainetta ja b) toisen astian, jonka tilavuus on 5-10 ml, joka on varustettu sulkuelimellä, joka mahdollistaa sisällön poistamisen tai aineseoksen lisäämisen steriileissä olosuhteissa, ja joka astia on täytetty kiinteän rajapinta- 20 aktiivisen aineen mikrohiukkasilla, mahdollisesti yhdessä ei rajapinta-aktiivisen kiinteän aineen mikrohiukkasten kanssa, joiden keskimääräinen hiukkaskoko on <1 - 10 pm, jolloin rajapinta-aktiivisen aineen painosuhde mahdollisesti läsnäolevaan ei-rajapinta-aktiiviseen kiinteään ai-25 neeseen on 0,01-5:100 ja mikrohiukkasten määrä on 5-50 paino-%, edullisesti 9-40 paino-%. The package is characterized in that it comprises: a) a vessel having a volume of 5-10 ml and equipped with a closure member which allows the removal of the contents under sterile conditions, the vessel 15 has been full 4 ml 11a of the liquid carrier and b) a second container having a volume of 5-10 ml which is provided with a closure member which allows the removal of the contents or substance mixture addition under sterile conditions, and that the container is filled with a solid interfacial micro-particles 20 of active agent, optionally together is the interface with the active solid micro particles, having an average particle size of from <1 to 10 pm, wherein the weight ratio of surface-active agent may be present in the non-interface-active solid al-room shall 0.01-5 25: 100, and the number of micro particles is 5-50% by weight, preferably 9- 40% by weight.

Yllättävästi todettiin, että suspendoimalla kiinteän rajapinta-aktiivisen aineen mikrohiukkasia mahdollisesti yhdessä ei rajapinta-aktiivisen aineen mikrohiukkas-30 ten kanssa kantaja-aineessa, saadaan ultraäänivarjoaine, joka mahdollistaa periferiseen laskimoon ruiskutuksen jälkeen toistettavan ultraäänikuvan myös verestä veisemmassa sydämen valtimopuoliskossa. Surprisingly, it was found that by suspending the microparticles interface-active solid substance, optionally together with no surface-active agent in microparticle-30 of the carrier material, a ultrasound contrast agent which enables a peripheral vein played back after the injection of an ultrasound image of the blood veisemmassa heart valtimopuoliskossa. Koska keksinnön mukaisella ultraäänivarjoaineella laskimonsisäisen annostelun jälkeen 35 voidaan saavuttaa sydämen vasen puolisko, ovat siten myös 5 81264 muiden aortasta lähtien veren huoltamien elinten ultraää-nivarjot mahdollisia laskimoon annostelun jälkeen, esim. sydänlihaksen, maksan, pernan, munuaisten mm. Since the ultrasound contrast agent according to the invention after intravenous administration of 35 can be achieved left half of the heart, are also 5 to 81 264 from the other organs of the aorta blood serviced by ultrasound-nivarjot possible after intravenous administration, e.g. heart muscle, liver, spleen, kidney, for example. Itsestään selvää on, että keksinnön mukainen ultraäänivarjoaine so-5 pii myös sydämen oikean puoliskon varjoaineeksi ja kaikkiin muihin ultraäänivarjoainekäyttöihin. It is obvious that, according to the ultrasound contrast agent i.e. 5-silicon invention also right heart shadow agent and any other ultrasound contrast agent uses.

Rajapinta-aktiiviseksi aineeksi mikrohiukkasten valmistamista varten sopivat kaikki aineet, jotka ovat käytetyissä määrissä fysiologisesti soveltuvia, so The interface-active substance for the manufacture of microparticles suitable for all substances which are employed in amounts physiologically compatible, i.e.,

10 joilla on pieni myrkyllisyys ja/tai ne ovat biologisesti hajoavia ja niiden sulamispiste on suurempi kuin huoneen lämpötila. 10 having a low toxicity and / or are biodegradable and have a melting point higher than room temperature. Erikoisen soveltuvia ovat lesitiini, lesitiini-jakeet ja niiden johdannaistuotteet, polyoksietyleeniras-vahappoesterit kuten polyoksietyleenirasva-alkoholieet-15 teri, polyoksietyloitu sorbitaanirasvahappoesteri, glyse-riini-polyetyleeniglykolioksistearaatti, glyseriinipoly-etyleeniglykolirisiinioleaatti, etoksyloitu soijasteriini, etoksyloidut risiiniöljyt ja niiden hydratut johdannaiset, kolesteroli, polyoksietyleenirasvahappostearaatti ja poly-20 oksietyleenipolyoksipropyleeni-polymeerit moolipainoltaan 6800-8975, 13300 ja 16250, sakkaroosiesterit kuten sokeri-esteri, esim. sakkaroosidipalmitaatti ja sakkaroosimono-lauraatti tai sakkaroosiglyseridit kuten ksyloglyseridi, tyydytetyt tai tyydyttämättömät (C4-C20)-rasva-alkoholit tai 25 (C4-C20)-rasvahapot tai niiden metallisuolat, polyoksiety- leenirasvahappoesterit, mono-, di- ja triglyseridit, sor-bitaanirasvahappoesterit, sakkaroosin rasvahappoesterit tai rasvahappoesterit kuten butyylistearaatti ja askorbyy-lipalmitaatti, jol Particularly suitable are lecithin, lecithin fractions and derivatives, polyoksietyleeniras-fatty acid esters such as polyoxyethylene fatty alkoholieet-15 ether, polyoxyethylated sorbitan fatty acid ester, glyse-rine-polyetyleeniglykolioksistearaatti, glyseriinipoly-etyleeniglykolirisiinioleaatti, ethoxylated soijasteriini, ethoxylated castor oils and the hydrogenated derivatives thereof, cholesterol, polyoxyethylene fatty acid stearates and poly-20-oksietyleenipolyoksipropyleeni polymers molar weight 6800-8975, 13300, and 16250, sucrose as a sugar ester, e.g. sakkaroosidipalmitaatti and sakkaroosimono laurate or sakkaroosiglyseridit as ksyloglyseridi, saturated or unsaturated (C4-C20) fatty alcohols or 25 (C4 20) fatty acids or their metal salts, polyoxyethylene fatty acid esters, mono-, di- and triglycerides, SOR bitaanirasvahappoesterit, sucrose fatty acid esters or fatty acid esters such as butyl stearate and palmitate-askorbyy, Jol loin kalsiumstearaatti, lauriinihapon, 30 steariinihapon ja palmitiinihapon sakkaroosiesterit sekä askorbyylipalmitaatti ovat edulliset. loin calcium stearate, lauric acid, stearic acid and palmitic acid in 30 sucrose esters as well as ascorbyl palmitate are preferred.

Rajapinta-aktiivista ainetta käytetään väkevyydessä 0,01-10 paino-%, edullisesti 0,04 - 0,5 paino-%. The interface-active substance is used in a concentration of 0.01-10% by weight, preferably 0.04 - 0.5 wt%.

Mikäli toivotaan, voidaan rajapinta-aktiivisen ai-35 neen mikrohiukkasia yhdistää fysiologisesti hyväksyttävän 6 81264 kiteisen kiinteän aineen mikrohiukkasiin. If desired, can be surface-active al-35 Neen microparticles are combined with a physiologically acceptable micro-particles 6 81 264 crystalline solid. Tällöin voidaan käyttää orgaanisia ja epäorgaanisia aineita, esim. suoloja kuten natriumkloridia, natriumsitraattia, natriumasetaat-tia tai natriumtartraattia, monosakkarideja kuten glukoo-5 siä, fruktoosia tai galaktoosia, disakkarideja kuten sakkaroosia, laktoosia tai maltoosia, pentooseja kuten arabi-noosia, ksyloosia tai riboosia tai syklodekstriinejä kuten α, S- tai γ-syklodekstriiniä, jolloin galaktoosi, laktoosi ja α-syklodekstriini ovat edulliset. This makes it possible to use organic and inorganic substances, e.g. salts such as sodium chloride, sodium citrate, natriumasetaat-acetate or sodium tartrate, monosaccharides such as glukoo-5 SIA, fructose or galactose, disaccharides such as sucrose, lactose or maltose; pentoses such as gum-diagnostics, xylose or ribose or cyclodextrins such as α, S, or γ-cyclodextrin, wherein the galactose, lactose and α-cyclodextrin are preferred. Niitä voidaan sisäl-10 lyttää keksinnön mukaiseen aineeseen väkevyydessä 5-50 paino-%, edullisesti 9-40 paino-%. They may be included lyttää-10 material of the invention at a concentration of 5-50% by weight, preferably 9-40% by weight.

Mikrohiukkasten valmistamiseksi kyseiset aineet uudelleenkiteytetään steriileissä olosuhteissa. The microparticle preparation of these materials is recrystallized under sterile conditions. Seuraavak-si ne hienonnetaan steriileissä olosuhteissa, esim. jauha-15 maila ilmasuihkumyllyssä, kunnes haluttu hiukkaskoko on saavutettu. Seuraavak-si, they are comminuted under sterile conditions, e.g. grind-15 racket air jet mill until the desired particle size is achieved. Saavutetaan hiukkaskoko <1 - 50 pm, edullisesti 1-10 pm. A particle size of <1 - 50 pm, preferably 1-10 pm. Hiukkaskoko määritetään sopivissa mittauslaitteissa. The particle size is determined by appropriate measuring devices. Tuotetut mikrohiukkaset koostuvat joko pelkästään hienonnetusta pinta-aktiivisesta aineesta tai rajapinta-20 aktiivisen aineen mikrohiukkasten ja ei rajapinta-ak-tiivisen kiinteän aineen mikrohiukkasten seoksesta. The produced micro-particles consist of either only comminuted surfactant or interface-20 micro particles of the active substance and a mixture of surface-active micro-particles of solid material. Tässä tapauksessa on kiinteän rajapinta-aktiivisen aineen paino-suhde ei rajapinta-aktiiviseen aineeseen 0,01 - 5:100. In this case, the weight ratio of the solid surface-active substance is not surface-active agent 0.01 - 5: 100.

Sekä hienonnustoimituksen avulla saavutettu mikro-25 hiukkasten koko että myös keksinnön mukaisen varjoaineen sisältämien kaasukuplien koko takaavat vaarattoman kapil-laarisuoniston ja keuhkon kapillaarikudoksen läpi kulun ja sulkevat pois tulppien muodostumisen. Both the microcontroller 25 hienonnustoimituksen achieved through the particle size of the gas bubbles contained in the contrast agent of the invention, the entire ensure the danger capillary-laarisuoniston and lung kapillaarikudoksen flow and exclude the formation of plugs.

Varjon muodostukseen tarvittavat kaasukuplat kulke-30 vat osittain suspendoitujen mikrohiukkasten avulla, absorboituneina mikrohiukkasten ulkopinnalle, ontelossa mikrohiukkasten välillä tai kiteisiin sulkeutuneina. Shadow necessary for the formation of gas bubbles kulke-30 are partially suspended by means of micro-particles, micro-particles absorbed in the outer surface of the cavity between the micro particles or crystals occluded.

Mikrohiukkasten kuljettama kaasutilavuus kaasukuplien muodossa on 0,02 - 0,6 ml mikrohiukkasgrammaa kohti. Micro-particulates carried by the gas volume in the form of gas bubbles of 0.02 - 0.6 ml per mikrohiukkasgrammaa. 35 Kantajanesteellä on kuljetustoiminnan ohella teh- li 7 81264 tävä stabiloida mikrohiukkasista ja kaasukuplista muodostunutta suspensiota, esim. mikrohiukkasten sedimentoitumisen ja kaasukuplien yhteenvirtauksen estämiseksi tai mikrohiukkasten liukenemistapahtuman hidastamiseksi. 35 The applicant has Liquids addition to the transport operation made li 81 264 7 TO A stabilize the microparticles and gas bubbles formed in the suspension, e.g. in order to prevent sedimentation of the microparticles and gas bubbles in a single flow or slow down the dissolution of the microparticles.

5 Nestemäisenä kantaja-aineena tulevat kysymykseen vesi, yhden tai useamman epäorgaanisen suolan vesiliuokset kuten fysiologinen suolaliuos ja puskuriliuokset, mono-tai disakkaridien kuten galaktoosin, glukoosin tai laktoosin vesiliuokset, yksi- tai useampiarvoiset alkoholit, 10 mikäli ne ovat fysiologisesti hyväksyttäviä kuten etanoli, propanoli, isopropyylialkoholi, polyetyleeniglykoli, ety-leeniglykoli, glyseroli, propyleeniglykoli, propyleenigly-kolimetyyliesteri tai niiden vesiliuokset. 5 in a liquid carrier material come into consideration water, one or more inorganic salts, aqueous solutions such as physiological saline solution and buffer solutions, mono- or di-saccharides such as galactose, glucose or lactose, aqueous solutions, mono- or polyhydric alcohols, 10, if they are physiologically acceptable, such as ethanol, propanol, isopropyl alcohol, polyethylene glycol, EEC glycol, glycerol, propylene glycol, propylene-kolimetyyliesteri or their aqueous solutions.

Edullisia ovat vesi ja fysiologiset elektrolyytti-15 liuokset kuten fysiologinen suolaliuos sekä galaktoosin ja laktoosin vesiliuokset. Preferred are water and physiological electrolyte solutions, such as 15-physiological saline, and aqueous solutions of galactose and lactose. Mikäli käytetään liuoksia, on liuotetun aineen väkevyys 0,1 - 30 paino-%, edullisesti 0,5 - 25 paino-%, erikoisesti käytetään 0,9 % keittosuolan vesiliuosta tai 20 % galaktoosin vesiliuosta. If solutions are used, the concentration of the solute in 0.1 - 30 wt%, preferably 0.5 - 25 wt%, especially used 0.9% aqueous saline solution or 20% aqueous galactose solution.

20 Käyttövalmiin ultraäänivarjoaineen valmistamiseksi lisätään steriili kantajaneste mikrohiukkasten muodossa olevaan steriiliin kiinteään rajapinta-aktiiviseen aineeseen, joka mahdollisesti on yhdistetty ei rajapinta-aktiiviseen aineeseen ja ravistellaan tätä seosta, kunnes on 25 muodostunut homogeeninen suspensio, johon tarvitaan noin 5 - 10 s. Muodostunut suspensio ruiskutetaan heti valmistuksensa jälkeen, viimeistään kuitenkin 5 minuuttia sen jälkeen boluksena ääreislaskimoon tai jo valmiiseen katetriin, jolloin annoksen suuruus on 0,01 ml 1 ml/kg ruumiin 30 painoa. 20 ready to use for the preparation of the ultrasound contrast agent is added to the sterile carrier liquid in the form of micro-particles in a sterile fixed surface-active agent, optionally combined with non surface-active agent and shake the mixture to reach 25 formed homogeneous suspension of which about 5 is required - 10 s. The resulting suspension is injected immediately after its preparation, but no later than five minutes after the bolus dose into a peripheral vein or in an existing catheter, wherein a dose of from 0.01 to 1 ml / 30 kg body weight.

Tarkoituksenmukaisuussyistä säilytetään keksinnön mukaisen aineen valmistukseen tarvittavat komponentit kuten kantajaneste (A) ja rajapinta-aktiivisen aineen mikrohiukkaset, mahdollisesti yhdistettyinä ei-rajapinta-ak-35 tiivisen kiinteän aineen (B) mikrohiukkasiin tutkimukseen 8 81264 tarvittavassa määrin steriilisti kahdessa erillisessä astiassa. For reasons retained for the preparation of an agent of the invention, the components such as the carrier liquid (A) and the microparticles are surface-active substance, optionally in combination with a non-interface-k-35 tight fixed agent (B) microparticles study 8 81 264 the extent necessary sterile conditions in two separate vessel. Molemmissa astioissa on tulpat, jotka mahdollistavat poiston ja lisäyksen injektioruiskun avulla steriileissä olosuhteissa (lääkepullot). Both containers have plugs that allow the addition and removal of a syringe under sterile conditions (vials). Astian B koon on oltava 5 sellainen, että astian A sisältö voidaan siirtää injektio-ruiskun avulla astiaan B ja yhdistetyt komponentit ravistaa. B is the size of the vessel should be 5 such that the contents of the container A can be transferred to the injection syringe to a vessel B, and the combined components to tumble.

Ekokardiografisen tutkimuksen suorittaminen 10 kg painoisella paviaanilla esittelee keksinnön mukaiseen var-10 joaineen käyttöä: 5 ml kantajanestettä (esimerkin 1 A) mukaan valmistettu) otetaan lääkepullosta injektioruiskulla ja lisätään 2 g:aan mikrohiukkasia (valmistetut esimerkin IB) mukaan), jotka ovat toisessa lääkepullossa, ja niitä ravistellaan 15 5-10 s ajan, kunnes on muodostunut homogeeninen suspensio. performing echocardiographic study of 10 kg-weight baboon presents var 10 of contrast agents according to the invention, the use of 5 ml of the carrier liquid (A of Example 1) prepared according to) is taken from the vial with a syringe and added to 2 g of the microparticles (prepared in Example IB) included), which are in the second vial, and shaken for 15 5-10 seconds, until a homogeneous suspension is formed.

2 ml tätä suspensiota injektoidaan ääreislaskimoon (V. jugularis, brachialis tai saphena) 3-tiehanan kautta in-fuusionopeudella vähintään 1 ml/s, mieluummin 2-3 ml/s. 2 ml of this suspension was injected into a peripheral vein (V. jugularis, brachial or saphenous) 3 stopcock via in-fusion at a rate of 1 ml / s, preferably 2-3 ml / sec. Varjoaineinjektioon liittyy samalla nopeudella heti 10 ml 20 fysiologisen keittosuolaliuoksen injektointi, jotta var- joainebolus säilyy mahdollisimman pitkälle aina sydämen oikeaan puoliskoon saakka. Injection of contrast media involves the same speed as soon as 10 to 20 ml of physiological saline injection, to insure joainebolus is maintained as far as possible all the way to the right side of the heart. Ennen ja jälkeen sekä injektion kuluessa pidetään kaupallista ekokardiografia äänipäätä koe-eläimen rintakehällä, niin että saadaan tyypillinen 25 poikkileikkaus sydämen vasemman ja oikean puoliskon läpi. Before and after injection, and is held within a commercial echocardiography sound head of the test animal's chest, so that a representative cross-section of the heart 25 through the left and right halves. Tämä koejärjestely vastaa tekniikan tasoa ja on alan taita j an tuntema. This test arrangement corresponds to the prior art and is known to fold an area j.

Jos ultraäänivarjoaine saavuttaa sydämen oikean puoliskon, voidaan 2-D-äänikuvassa tai M-moodiäänikuvassa 30 seurata, kuinka varjoaineen merkitsemä veri saavuttaa ensin oikean eteisen korkeuden, sitten oikean kammion ja keuhkovaltimon, jolloin esiintyy noin 10 s ajan homogeeninen täyttyminen. If the ultrasound contrast agent reaches the right half of the heart, can be a 2-D sound image or the M-mode voice in Figure 30 to see how the contrast agent marked by the blood reaches the first right atrial range, then the right ventricle and the pulmonary artery, which occurs in about 10 seconds homogeneous met. Sillä aikaa kuin sydämen oikean puoliskon ontelot jälleen tyhjenevät ultraäänikuvassa, ilmestyy var-35 joaineen merkitsemä veri keuhkojen läpi kuljettuaan keuh- Meanwhile, the right heart cavities are emptied again in an ultrasound image, published var-35 as marked contrast agents blood passing through the pulmonary lung

II II

9 81264 kolaskimoihin, täyttää vasemman eteisen, vasemman kammion ja aortan homogeenisesti, jolloin varjo pysyy 2-3 kertaa kauemmin kuin sydämen oikeassa puoliskossa. 9 vein is 81 264, to fill the left atrium, left ventricle and the aorta gay gene, so a shadow remains 2-3 times longer than the right half of the heart. Sydämen vasemman puoliskon onteloissa kulkevan verivirran kuvan ohella 5 näkyy myös sydänlihaksen kuva, joka heijastaa takaisin läpivirtauksen. In addition to the left heart cavities passing the blood stream of Figure 5 also shows the myocardial image that reflects back through the flow.

Keksinnön mukaisen ultraäänivarjoaineen käyttö ei kuitenkaan rajoitu verivirran näkyväksi tekemiseen sydämen valtimo-osassa laskimoon annostelun jälkeen, vaan sitä 10 käytetään myös erittäin hyvällä menestyksellä varjoaineena sydämen oikean puoliskon ja muitten elinten tutkimuksessa. However, the use of ultrasound contrast agent of the present invention is not limited to the visualization of blood flow to the arteries of the heart-section after intravenous administration, but 10 are also used very successfully in a contrast agent in the right half of the trial bodies and others.

Esimerkki 1 A) Kantajanesteen valmistaminen 80 g galaktoosia liuotetaan injektiotarkoituksiin 15 varattuun veteen, täytetään 400 ml:n tilavuuteen, suodatetaan paineella 0,2 pm suodattimen läpi, kulloinkin 4 ml tätä suodosta täytetään 5 ml pulloihin ja steriloidaan 20 minuutin ajan 120eC:ssa. Example 1 A) of carrier liquid preparation of 80 g of galactose are dissolved for injection 15 reserved water, dilute to 400 ml volume, is filtered under pressure through a 0.2 um filter, each 4 ml of the filtrate was filled in 5 ml vials and sterilized for 20 minutes at 120eC C.

B) Mikrohiukkasten valmistaminen 20 Steriileissä olosuhteissa sekoitetaan 198 g galaktoosia 2 g:aan magnesiumstearaattia homeopaattisesti hieroen, seulotaan 0,8 mm seulan läpi, sekoitetaan irtonaiseksi ja jauhetaan ilmasuihkumyllyllä, kunnes on saavutettu seuraava hiukkaskokojakautuma: 25 mediaani 1,9 pm 99 % <6 pm 90 % <3 pm B) Preparation of Microparticles Under sterile conditions 20 g of galactose, is mixed with 198 of 2 g of magnesium stearate homoeopathically rubbing, screened through a 0.8 mm sieve, mixed with bulk and ground in an air jet mill until the particle size distribution is attained: a median of 1.9 to 25 pm 99% <6 pm 90% <3 pm

Hiukkaskoon ja sen jakautuman määritys tapahtuu hiukkasmittauslaitteessa vedettömään isopropanoliin sus-30 pendoinnin jälkeen. Determination of the particle size and its distribution occurs hiukkasmittauslaitteessa anhydrous isopropanol after SUS-30 pendoinnin. Mikrohiukkaset täytetään kukin 5 ml lääkepulloihin. The microparticles are filled into each 5 ml vials.

C) 5 ml käyttövalmista ultraäänivarjoainetta valmistamiseksi lisätään kantajanestettä sisältävän (20 % galaktoosiliuos vedessä, A) pullon sisältö injektioruiskun 35 avulla pulloon, joka sisältää mikrohiukkasia, (B) ja sitä 10 81 264 ravistellaan, kunnes muodostuu homogeeninen suspensio (5-10 sekuntia). C) 5 ml of the ultrasound contrast agent for the preparation of containing a carrier liquid (20% galaktoosiliuos water, a) 35 through the bottle contents of the syringe into the vial containing the microparticles, (B) and October 81 264 is shaken until a homogeneous suspension (5-10 seconds).

Esimerkki 2 A) Kantajanesteen valmistaminen 5 Käytetään ruiskutustarkoituksiin varattua vettä, täytetään kulloinkin 4 ml 5 ml:n pulloihin ja steriloidaan näitä 20 minuuttia 120eC:ssa. Example 2 A) Preparation of carrier liquid 5 is used for spraying the reserved water, in each case filled with 4 ml of 5 ml flasks and sterilized for 20 minutes at these 120eC C.

B) Mikrohiukkasten valmistus B) Preparation of Microparticles

Steriileissä olosuhteissa sekoitetaan 198 g galak-10 toosia 2 g:aan askorbyylipalmitaattia homeopaattisesti hieroen huolellisesti ja työskennellään edelleen kuten on kuvattu esimerkissä 1 kohdalla B), jolloin saadaan seuraa-va hiukkaskokojakautuma: mediaani 1,9 pm 15 100 % <6 pm 90 % <3 pm. Under sterile conditions is mixed with 198 g of Galak-10 toosia 2 g of ascorbyl palmitate homoeopathically rubbing carefully and continue to work as described in Example 1 at B), to give the following particle size distribution-va: the median of 1.9 pm 100 15% <90% 6 pm < 3 pm.

Hiukkaskoon määrittäminen tapahtuu kuten esimerkissä 1 on kuvattu kohdalla B). The particle size determination is carried out as the case described in Example 1 B).

Mikrohiukkaset täytetään kulloinkin 5 ml pulloihin. The microparticles were filled in 5 ml vials in each case. 20 c) 4,5 ml käyttövalmista ultraäänivarjoainetta valmistamiseksi lisätään kantaja-nestettä sisältävän pullon (vesi, A) sisältö injektioruiskun avulla mikrohiukkasia sisältävään pulloon (B) ja ravistellaan kunnes muodostuu homogeeninen suspensio (5-10 sekuntia). 20 c) 4.5 ml of the ultrasound contrast agent in the preparation is added to the bottle containing the carrier liquid (water, a) the content of a syringe containing the microparticles into the bottle (B) and shaken until a homogeneous suspension (5-10 seconds).

25 Esimerkki 3 A) Kantajanesteen valmistaminen 25 Example 3 A) Preparation of carrier liquid

Liuotetaan 4,5 g natriumkloridia veteen 500 ml tilavuuteen, suodatetaan liuos 0,2 pm suodattimen läpi paineella, täytetään kulloinkin 4 ml tätä liuosta 5 ml 30 pulloihin ja steriloidaan 20 minuuttia 120°C:ssa. Dissolve 4.5 g of sodium chloride in water to a volume of 500 ml, the solution is filtered through a 0.2 filter at a pressure filled into each of 4 ml of this solution 5 ml of 30 vials and sterilized for 20 minutes at 120 ° C.

B) Mikrohiukkasten valmistaminen B) Preparation of Microparticles

Steriileissä olosuhteissa sekoitetaan huolellisesti 198 g vedetöntä laktoosia (<0,3 mm) 2 g:aan askorbyylipalmitaattia homeopaattisesti hieroen ja seosta kä- 35 sitellään edelleen kuten esimerkissä 1 kohdalla B) on ku- li 81264 vattu, jolloin saadaan seuraava hiukkaskokojakautuma: mediaani 2,8 μπι 100 % <48 pm 99 % <12 pm 5 Hiukkaskoon määritys tapahtuu kuten esimerkissä 1 kohdalla B) on kuvattu. Sterile conditions are carefully mixed 198 g of anhydrous lactose (<0.3 mm), 2 g of ascorbyl palmitate and a mixture of rubbing homoeopathically EV 35 further by the Example 1 B) is a rubber li 81 264-dried, to give the following particle size distribution: median 2, 8 μπι 100% <48 pm 99% <12 5 pm particle size determination is carried out as in Example 1 under B) above.

Mikrohiukkaset täytetään kulloinkin 1,6 g 5 ml pulloihin. The microparticles were filled in each case 1.6 g in 5 ml vials.

C) 5 ml käyttövalmista ultraäänivarjoainetta valio mistamiseksi lisätään pullon sisältö (0,9 % natriumklori-diliuosta vedessä, A) injektioruiskun avulla mikrohiukkasia sisältävään pulloon (B) ja ravistellaan, kunnes on muodostunut homogeeninen suspensio (5-10 sekuntia). C) 5 ml of the ultrasound contrast agent of the Committee inseparably added to the contents of the bottle (0.9% of sodium chloride in water-hydroxide solution, a) a syringe containing the microparticles into the bottle (B) and shaken until a homogeneous suspension was formed (5-10 seconds).

Esimerkki 4 15 A) Kantajanesteen valmistaminen Example 4 15 A) Preparation of carrier liquid

Kuten esimerkissä 3 kohdalla A on kuvattu valmistetaan 0,9 % natriumkloridin vesiliuos, täytetään se 4 ml annoksissa 5 ml pulloihin ja steriloidaan 20 minuuttia 120 °C:ssa. As in Example 3 the A describes prepared in 0.9% sodium chloride aqueous solution, filling it in 4 mL portions to 5 ml flasks and sterilized for 20 minutes at 120 ° C.

20 B) Mikrohiukkasten valmistaminen 20 B) Preparation of Microparticles

Steriileissä olosuhteissa sekoitetaan 199 g α-syklodekstriiniä 1 g:aan askorbyylipalmitaattia huolellisesti homepaattisesti hieroen ja seosta käsitellään edelleen kuten esimerkissä 1 kohdalla B) on kuvattu, jol-25 loin saadaan kokojakautumaltaan seuraavat mikrohiukkaset: mediaani 2 pm 99 % <6 pm 90 % <4 pm Under sterile conditions is mixed with 199 g of α-cyclodextrin 1 g of ascorbyl palmitate care home adipate a rubbing and the mixture was further treated as in Example 1 under B) above, Jol-25 created a size distribution following the microparticles: the median of 2 microns 99% <6 pm 90% <4 pm

Hiukkaskokoon määritys tapahtuu kuten esimerkissä 1 30 kohdalla B) on kuvattu. Particle size determination is carried out as in Example January 30 under B) above.

Mikrohiukkaset täytettiin kulloinkin 400 mg 5 ml pulloihin. The microparticles were filled with 400 mg of 5 ml vials.

C) 4 ml käyttövalmiin ultraäänivarjoaineen valmistamiseksi lisätään pullon sisältö (0,9 % natriumkloridin 35 vesiliuosta. A) injektioruiskun avulla mikrohiukkasia si- i2 81 264 sältävään pulloon (B) ja ravistellaan, kunnes muodostuu homogeeninen suspensio (5-10 sekuntia). C) in 4 ml of the reconstituted preparation of the ultrasound contrast agent in the contents of the bottle (0.9% sodium chloride is added to 35 aqueous solution. A) via syringe microparticles inner i2 81 264 solution containing the bottle (B) and shaken until a homogeneous suspension (5-10 seconds).

Esimerkki 5 A. Kantajanesteen valmistaminen 5 50 g laktoosia liuotetaan ruiskutustarkoituksiin varattuun veteen, täytetään 500 ml tilavuuteen, suodatetaan 0,2 pm suodattimen läpi paineella, täytetään kulloinkin 4 ml 5 ml pulloihin ja steriloidaan 20 minuutin ajan 120°C:ssa. Example 5 A. Preparation of carrier liquid 5 50 g of lactose are dissolved in water for spraying the allocation, is filled with a volume of 500 mL, filtered through a 0.2 filter at a pressure filled into each of 4 ml 5 ml flasks and sterilized for 20 minutes at 120 ° C.

10 B. Mikrohiukkasten valmistaminen 10 B. Preparation of Microparticles

Askorbyylipalmitaattia liuotetaan metanoliin, suodatetaan steriilisti 0,2 pm suodattimen läpi, kiteytetään steriileissä olosuhteissa uudelleen, kuivataan ja seulotaan 0,8 mm seulan läpi. Ascorbyl palmitate is dissolved in methanol, filtered through a 0.2 sterile filter under sterile conditions with re-crystallized from, dried and sieved through a 0.8 mm sieve. Seuraavaksi jauhetaan steriili 15 askorbyylipalmitaattia steriileissä olosuhteissa ilmasuih-kumyllyllä, kunnes on saavutettu seuraava hiukkaskokojakautuma: mediaaniarvo 1,9 pm 99 % <6 pm 20 90 % <3 pm Next, ground to a sterile 15 ascorbyl palmitate sterile conditions ilmasuih-kumyllyllä until the particle size distribution is attained: a median value of 1.9 pm 99% <6 pm 20 90% <3 pm

Hiukkaskoon ja sen jakautuman määritys tapahtuu hiukkasmittauslaitteessa 0,1 % Pluronic F68 vesiliuokseen suspendoinnin jälkeen. Determination of the particle size and its distribution occurs hiukkasmittauslaitteessa 0.1% aqueous solution of Pluronic F68, after suspension.

Mikrohiukkaset täytetään kulloinkin 40 mg sterii-25 leihin 5 ml pulloihin. The microparticles are filled with in each case 40 mg of Steril 25 leihin 5 ml vials.

C. 4 ml käyttövalmiin ultraäänivarjoaineen valmistamiseksi lisätään kantajanestettä sisältävän pullon (10 % laktoosiliuos, A) sisältö injektioruiskun avulla mikrohiukkasia sisältävään pulloon ja ravistellaan, kunnes muo-30 dostuu homogeeninen suspensio. C. 4 ml of the reconstituted preparation of the ultrasound contrast agent in the bottle containing the carrier liquid (a 10% lactose solution A) is added to the contents of a syringe containing the microparticles and the flask shaken until the fas-30 composed homogeneous suspension.

Esimerkki 6 A. Kantajanesteen valmistaminen Example 6 A. Preparation of carrier liquid

Liuotetaan 4,5 g natriumkloridia veteen 500 ml tilavuuteen, suodatetaan liuos 0,2 pm suodattimen läpi 35 paineella, täytetään kulloinkin 4 ml tätä liuosta 5 ml:n Dissolve 4.5 g of sodium chloride in water to a volume of 500 ml, the solution is filtered through a 0.2 filter at a pressure of 35, each filled with 4 ml of this solution to 5 ml

II II

i3 81 264 pulloihin ja steriloidaan 20 minuutin ajan 120°C:ssa. i3 81 264 flasks and sterilized for 20 minutes at 120 ° C.

B. Mikrohiukkasten valmistaminen B. Preparation of Microparticles

Steriileissä olosuhteissa levitetään steriilisti suodatettu 0,5 g askorbyylipalmitaattia 40 g:ssa isopro-5 panolia sisältävä liuos 199,5 g:lie steriilejä galaktoo-sihiukkasia, kuivataan isopropanoli pois 40eC:ssa ja 27 kParssa ja hienonnetaan ilmasuihkumyllyllä, kunnes saavutetaan seuraava hiukkaskokojakautuma: mediaaniarvo 1,9 pm 10 99 % <6 pm 90 % <3 pm Is applied under sterile conditions in a sterile filtered 0.5 g of ascorbyl palmitate 40 g of a solution containing 5-Isopropyl panolia of 199.5 g of sterile galactose lie sihiukkasia, the isopropanol is dried off 40eC ° C and 27 kPa and an air jet mill is ground until a particle size distribution as follows: the median value 1.9 pm 10 99% <90% 6 pm <3 pm

Hiukkaskoon ja sen jakautuman määritys tapahtuu hlukkasmittauslaitteessa, esim. isopropanoliin suspendoin-nin jälkeen. Determination of the particle size and its distribution occurs hlukkasmittauslaitteessa, e.g. suspending customs after isopropanol-nin. Mikrohiukkasten pakkaaminen tapahtuu 5 ml 15 pulloihin kulloinkin 2 g. The microparticle preparation takes place in 5 ml vials in each case two 15 g.

C. 5 ml käyttövalmiin ultraäänivarjoaineen valmistamiseksi lisätään kantajanestettä sisältävän (0,9 % nat-riumkloridin vesiliuosta, A) pullon sisältö injektioruiskun avulla mikrohiukkasia sisältävään pulloon (B) ja ra- 20 vistellaan, kunnes muodostuu homogeeninen suspensio (5-10 sekuntia). C. 5 ml of the finished preparation of the ultrasound contrast agent is added with the carrier liquid (0.9% NAT chloride aqueous solution A), the bottle contents of the syringe by means of microparticles containing bottle (B) and the radio 20 vistellaan until a homogeneous suspension (5-10 seconds).

Esimerkki 7 A. Kantajanesteen valmistaminen Example 7 A. Preparation of carrier liquid

Liuotetaan 4,5 g natriumkloridia veteen, täyte-25 tään 500 ml tilavuuteen, suodatetaan liuos 0,2 pm suodattimen läpi paineella, täytetään kulloinkin 4 ml tätä liuosta 5 ml pulloihin ja steriloidaan 20 minuuttia 120°C:ssa. Dissolve 4.5 g of sodium chloride in water, the filler 25 to 500 ml of volume, the solution was filtered through a 0.2 filter at a pressure filled into each of 4 ml of this solution in 5 ml flasks and sterilized for 20 minutes at 120 ° C.

B. Mikrohiukkasten valmistaminen 30 Steriileissä olosuhteissa hierotaan 199,5 g galaktoosia 0,5 g:aan askorbyylipalmitaattia, sekoitetaan huolellisesti, seulotaan 0,8 mm seulan läpi ja hienonnetaan ilmasuihkumyllyllä, kunnes saavutetaan seuraava hiuk-kaskokojakautuma: 35 81264 mediaaniarvo 1,9 μπι 99 % <6 μπι 90 % <3 μπι B. Preparation of Microparticles Under sterile conditions, rubbed 30 199.5 g galactose 0.5 g of ascorbyl palmitate, mixed thoroughly, sieved through a 0.8 mm sieve and grind air jet mill until the particle-size distribution was as follows: 35 81 264 Median value 1.9 μπι 99 % <90% 6 μπι <3 μπι

Hiukkaskoon ja sen jakautuman määritys tapahtuu 5 hiukkasmittauslaitteessa, esim. isopropanoliin suspendoi-tuna. Determination of the particle size and its distribution takes place in 5 hiukkasmittauslaitteessa, e.g., isopropanol suspend tuna. Mikrohiukkasten pakkaaminen tapahtuu 5 ml pulloihin kulloinkin 2 g. The microparticle preparation takes place in 5 ml vials in each case 2 g.

C. 5 ml käyttövalmista ultraäänivarjoainetta valmistamiseksi lisätään kantajanestettä sisältävän pullon 10 (0,9 % natriumkloridin vesiliuosta, A) sisältö injektio- ruiskun avulla mikrohiukkasia sisältävään pulloon (B) ja ravistellaan, kunnes muodostuu homogeeninen suspensio (5-10 sekuntia). C. 5 ml of the ultrasound contrast agent in the preparation is added to the bottle containing the carrier liquid 10 (0.9% sodium chloride aqueous solution, a) the content of the injection syringe to a vial containing the microparticles (B) and shaken until a homogeneous suspension (5-10 seconds).

Esimerkki 8 15 A. Kantajanesteen valmistaminen Käytetään injektiotarkoituksiin varattua vettä, kulloinkin 4 ml täytetään 5 ml pulloihin ja näitä steriloidaan 20 minuuttia 120°C:ssa. Example 8 Preparation of 15 A reserved carrier liquid to be used for injection of water, 4 ml each are filled with 5 ml flasks and sterilized in these 20 minutes at 120 ° C.

B. Mikrohiukkasten valmistaminen 20 Steriileissä olosuhteissa hierotaan 0,5 g sakka- roosimonopalmitaattia 199,5 g taan galaktoosia, sekoitetaan huolellisesti, seulotaan 0,8 mm seulan läpi ja jauhetaan ilmasuihkumyllyllä, kunnes saavutetaan seuraava hiukkasko-kojakautuma: 25 mediaaniarvo 1,9 pm min 99 % <6 pm min 90 % <3 pm B. Preparation of Microparticles Under sterile conditions, rubbed 20 0.5 g of sucrose monopalmitate 199.5 g of the galactose, is mixed carefully, screened through a 0.8 mm sieve and ground in an air jet mill until the following size distribution, the particle sizes of 25 pm median value of 1.9 minutes 99% <6 pm min 90% <3 pm

Hiukkaskoon ja sen jakautuman määritys tapahtuu hiukkasmittauslaitteessa, esim. isopropanoliin suspendoi- 30 tuna. Determination of the particle size and its distribution occurs hiukkasmittauslaitteessa, e.g. isopropanol, suspending 30 tuna. Mikrohiukkasten pakkaaminen tapahtuu 5 ml pulloihin kulloinkin 2 g. The microparticle preparation takes place in 5 ml vials in each case 2 g.

C. 5 ml käyttövalmista ultraäänivarjoainetta valmistamiseksi lisätään kantajanestettä sisältävän pullon (steriiliä injektiotarkoituksiin varattua vettä, A) sisäl- 35 tö injektioruiskun avulla mikrohiukkasia (B) sisältävään C. 5 ml of the ultrasound contrast agent in the preparation is added to the bottle containing the carrier liquid (the reserved sterile water for injection A) containing 35 ADJUSTMENT a syringe micro-particles (B) containing

II II

is 81264 pulloon ja ravistellaan, kunnes muodostuu homogeeninen suspensio (5-10 sekuntia). 81 264 is a bottle and shaken until a homogeneous suspension (5-10 seconds).

Esimerkki 9 A. Kantajanesteen valmistaminen 5 Injektiotarkoituksiin varattua vettä täytetään kulloinkin 4 ml 5 ml pulloihin ja steriloidaan 20 minuuttia 120°C:ssa. Preparation Example 9 A. The carrier fluid 5 in the injection water to make up to 4 ml in each case in 5 ml flasks and sterilized for 20 minutes at 120 ° C.

B. Mikrohiukkasten valmistaminen B. Preparation of Microparticles

Steriileissä olosuhteissa levitetään steriilisti 10 suodatettu 0,5 g sakkaroosimonopalmitaattia 40 g:ssa isopropanolia sisältävä liuos 199,5 g:lie steriilejä galak-toosihiukkasia, kuivataan 40°C:ssa ja 27 kPa:ssa isopropa-noli pois ja jauhetaan ilmasuihkumyllyllä, kunnes saavutetaan seuraava hiukkasten kokojakautuma: 15 mediaaniarvo 1,9 pm min 99 % <6 pm min 90 % <3 pm Is applied under sterile conditions in a sterile filtered 0.5 to 10 g of saccharose in 40 g of isopropanol solution containing 199.5 g of sterile lie Galak-toosihiukkasia, dried at 40 ° C and 27 kPa isopropanol, phenol off and ground in an air jet mill until an The following particle size distribution: 15 pm median value 1.9 min 99% <6 pm min 90% <3 pm

Hiukkaskoon ja sen jakautuman määritys tapahtuu hiukkasmittauslaitteessa esim. isopropanoliin suspendoi- 20 tuna. Determination of the particle size and its distribution occurs hiukkasmittauslaitteessa e.g. isopropanol 20 suspended tuna. Mikrohiukkasten pakkaaminen tapahtuu 5 ml pulloihin kulloinkin 2 g. The microparticle preparation takes place in 5 ml vials in each case 2 g.

C. 5 ml käyttövalmista ultraäänivarjoainetta valmistamiseksi lisätään kantajanestettä sisältävän pullon (injektiotarkoituksiin varattua vettä A) sisältö injektio- 25 ruiskun avulla mikrohiukkasia sisältävään pulloon (B) ja ravistellaan, kunnes muodostuu homogeeni suspensio (5-10 sekuntia). C. 5 ml of the ultrasound contrast agent in the preparation is added to the bottle containing the carrier liquid (water for injection reserved for a) the content of an injection syringe 25 through the bottle containing the micro-particles (B) and shaken until a gay gene suspension (5-10 seconds).

Esimerkki 10 A. Kantajanesteen valmistaminen 30 Injektiotarkoituksiin varattua vettä täytetään kulloinkin 4 ml 5 ml pulloihin ja steriloidaan 20 minuuttia 120eC:ssa. Example 10 Preparation A. The carrier fluid reserved 30 is filled with water for injection of 4 ml each in 5 ml flasks and sterilized for 20 minutes at 120eC C.

B. Mikrohiukkasten valmistaminen B. Preparation of Microparticles

Steriileissä olosuhteissa levitetään steriilisti 35 suodatettu 0,5 g sakkaroosimonostearaattia 40 g:ssa iso- ie 81264 propanolia sisältävä liuos 199,5 g:lle steriilejä galak-toosihiukkasia, kuivataan 40°C:ssa ja 27 kPa:ssa isopropa-noli pois ja jauhetaan ilmasuihkumyllyllä, kunnes saavutetaan seuraava hiukkaskokojakautuma: 5 mediaaniarvo 1,9 pm min 99 % <6 pm min 90 % <3 pm Is applied under sterile conditions in a sterile filtered 0.5 to 35 g of sucrose, 40 g of isopropanol solution containing 81 264 IE propanol, 199.5 g of a sterile Galak-toosihiukkasia, dried at 40 ° C and 27 kPa isopropanol, phenol and grind off an air jet mill until a particle size distribution as follows: 5 pm median value 1.9 min 99% <6 pm min 90% <3 pm

Hiukkaskoon ja sen jakautuman määritys tapahtuu hiukkasmittauslaitteessa, esim. isopropanoliin suspendoi-10 tuna. Determination of the particle size and its distribution occurs hiukkasmittauslaitteessa, e.g. isopropanol suspend the 10-tuna. Mikrohiukkasten pakkaaminen tapahtuu 5 ml pulloihin, kulloinkin 2 g. The microparticle preparation takes place in 5 ml vials in each case 2 g.

C. 5 ml käyttövalmista ultraäänivarjoainetta valmistamiseksi lisätään kantajanestettä sisältävän pullon (injektiotarkoituksiin varattua vettä, A) sisältö injek-15 tioruiskun avulla mikrohiukkasia (B) sisältävään pulloon ja ravistellaan, kunnes muodostuu homogeeninen suspensio (5-10 sekuntia). C. 5 ml of the ultrasound contrast agent in the preparation is added to the bottle containing the carrier liquid (the reserved water for injection, a) the content of 15 syringes injec-through micro-particles (B) containing a vial and shaken until a homogeneous suspension (5-10 seconds).

Esimerkki 11 A. Kantajanesteen valmistaminen 20 Käytetään injektiotarkoituksiin varattua vettä, täytetään kulloinkin 4 ml 5 ml pulloihin ja tätä steriloidaan 20 minuuttia 120°C:ssa. Example 11 Preparation A. The carrier fluid 20 is used the reserved water for injection, filled into each of 4 ml vials and 5 ml of this sterilized for 20 minutes at 120 ° C.

B. Mikrohiukkasten valmistaminen B. Preparation of Microparticles

Steriileissä olosuhteissa hierotaan 0,5 g sakka- 25 roosimonostearaattia 199,5 g:aan galaktoosia, sekoitetaan huolellisesti, seulotaan 0,8 mm seulan läpi ja jauhetaan ilmasuihkumyllyllä, kunnes saavutetaan seuraava hiukkas-kokojakautuma: mediaaniarvo: 1,9 pm 30 min 99 % <6 pm min 90 % <3 pm Under sterile conditions, 0.5 g of sucrose rubbed 25 roosimonostearaattia 199.5 g of galactose, thoroughly mixed and sieved through 0.8 mm sieve and ground in an air jet mill until the following particle size distribution: median value: 1.9 pm 30 min 99% <6 pm min 90% <3 pm

Hiukkaskoon ja sen jakautuman määritys tapahtuu hiukkasmittauslaitteella, esim. isopropanoliin suspendoi-tuna. Determination of the particle size and its distribution occurs hiukkasmittauslaitteella, e.g., isopropanol suspend tuna. Mikrohiukkasten pakkaus tapahtuu 5 ml pulloihin kul-35 loinkin 2 g. The microparticles packaging takes place in 5 ml vials an angle of 35 g of 2 given time.

Il i7 81 264 C. 5 ml käyttövalmista ultraäänivarjoainetta valmistamiseksi lisätään kantajanestettä sisältävän pullon (steriili injektiotarkoituksiin varattu vesi, A) sisältö injektioruiskun avulla mikrohiukkasia sisältävään pulloon 5 (B) ja ravistellaan, kunnes muodostuu homogeeninen suspen sio (5-10 sekuntia). Il i7 81 264 C. 5 ml of the ultrasound contrast agent in the manufacture of a bottle containing a carrier fluid (sterile injection reserved water, a) the content of the syringe by means of adding microparticles containing a vial 5 (B) and shaken until a homogeneous suspen SiO (5-10 seconds).

Esimerkki 12 A. Kantajanesteen valmistaminen Example 12 A. Preparation of carrier liquid

Injektiotarkoituksiin varattua vettä täytetään 10 kulloinkin 4 ml 5 ml pulloihin ja steriloidaan 20 minuuttia 120°C:ssa. the reserved water for injection are filled with 10 ml of 4 in each case in 5 ml flasks and sterilized for 20 minutes at 120 ° C.

B. Mikrohiukkasten valmistaminen B. Preparation of Microparticles

Steriileissä olosuhteissa levitetään steriilisti suodatettu 0,5 g sakkaroosidistearaattia 40 g:ssa isopro-15 panolla sisältävä liuos 199,5 g:lie steriilejä galaktoo-sihiukkasia, kuivataan isopropanoli 40°C:ssa ja 27 kPaissa ja jauhetaan ilmasuihkumyllyllä, kunnes saavutetaan seu-raava hiukkaskokojakautuma: mediaaniarvo: 1,9 pm 20 min 99 % <6 pm min 90 % <3 pm Is applied under sterile conditions in a sterile filtered 0.5 g sucrose distearate in 40 g of isopropanol, 15 panolla solution containing 199.5 g of sterile galactose lie sihiukkasia, the isopropanol is dried at 40 ° C and 27 kPaissa and ground in an air jet mill until a fol-predominant The particle size distribution: median value: 1.9 pm 20 min 99% <6 pm min 90% <3 pm

Hiukkaskoon ja sen jakautuman määritys tapahtuu hiukkasmittauslaitteessa, esim. isopropanoliin suspendoi-tuna. Determination of the particle size and its distribution occurs hiukkasmittauslaitteessa, e.g., isopropanol suspend tuna. Mikrohiukkasten pakkaaminen tapahtuu 5 ml pulloihin 25 kulloinkin 2 g. The microparticle preparation takes place in 5 ml vials in each case 2 to 25 g.

C. 5 ml käyttövalmista ultraäänivarjoainetta valmistamiseksi lisätään kantajanestettä sisältävän pullon (injektiotarkoituksiin varattua vettä, A) sisältö injektioruiskun avulla mikrohiukkasia (B) sisältävään pulloon 30 (B) ja ravistellaan, kunnes muodostuu homogeeninen suspen sio (5-10 sekuntia). C. 5 ml of the ultrasound contrast agent in the preparation is added to the bottle containing the carrier liquid (the reserved water for injection, a) the content of the syringe by means of micro-particles (B) in a flask containing 30 (B) and shaken until a homogeneous suspen SiO (5-10 seconds).

Esimerkki 13 A. Kantajanesteen valmistaminen Käytetään injektiotarkoituksiin varattua vettä, 35 kulloinkin täytetään 4 ml 5 ml pulloihin ja näitä steri- ie 81264 τ~ loldaan 20 minuuttia 120eC:ssa. Example 13 Preparation A. The carrier fluid reserved for use in injection water, 35 respectively make up to 4 ml in 5 ml vials and sterilized these ie τ ~ 81 264 loldaan 20 minutes 120eC C.

B. Mikrohiukkasten valmistaminen Steriileissä olosuhteissa hierotaan 0,5 g sakka-roosidistearaattia 199,5 g:aan galaktoosia, sekoitetaan 5 huolellisesti, seulotaan 0,8 mm seulan läpi ja jauhetaan ilmasuihkumyllyllä, kunnes saavutetaan seuraava hiukkas-kokojakautuma: mediaaniarvo: 1,9 pm min 99 % <6 pm 10 min 90 % <3 pm B. Preparation of Microparticles Under sterile conditions, 0.5 g of precipitate was rubbed-distearate 199.5 g of galactose, stirred for five carefully sieved through a 0.8 mm sieve and ground in an air jet mill until the following particle size distribution: median value: 1.9 pm min 99% <10 min to 6 pm 90% <3 pm

Hiukkaskoon ja sen jakautuman määritys tapahtuu hiukkasmittauslaitteessa, esim. isopropanoliin suspendoi-tuna. Determination of the particle size and its distribution occurs hiukkasmittauslaitteessa, e.g., isopropanol suspend tuna. Mikrohiukkasten pakkaaminen tapahtuu 5 ml pulloihin kulloinkin 2 g. The microparticle preparation takes place in 5 ml vials in each case 2 g.

15 C. 5 ml käyttövalmista ultraäänivarjoainetta val mistamiseksi lisätään kantajanestettä sisältävän pullon (steriili injektiotarkoituksiin varattu vesi, A) sisältö injektioruiskun avulla mikrohiukkasia sisältävään pulloon (B), ja ravistellaan, kunnes muodostuu homogeeninen sus-20 pensio (5-10 sekuntia). 15 C. 5 ml of the ultrasound contrast agent Val inseparably added to the bottle containing the carrier liquid (sterile injection reserved water, a) the content of a syringe containing the microparticles into the bottle (B) and shaken until a homogeneous SUS-20 suspension (5-10 seconds).

Claims (15)

1. Mikrohiukkasia ja kaasukuplia sisältävä varjoaine ultraäänidiagnostiikkaa varten, tunnettu sii- 5 tä, että se sisältää 0,01-10 paino-% kiinteän, rajapinta-aktiivisen aineen mikrohiukkasia, mahdollisesti yhdessä ei-rajapinta-aktiivisen kiinteän aineen mikrohiukkasten kanssa nestemäisessä kantaja-aineessa. 1. Contrast medium containing microparticles and gas bubbles for ultrasound diagnostics, characterized sii- 5 s, in that it contains 0.01-10% by weight of the solid micro-particles surface-active agent, optionally in combination with a non-interface-active with the solid microparticles in a liquid carrier .
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, tun - 10. ettu siitä, että se sisältää kiinteänä rajapinta-ak-tiivisena aineena lesitiiniä, polyoksietyleenirasvahappo-esteriä, glyseriinipolyetyleeniglykolirisiinioleaattia, kolesterolia, polyoksityleenipolyoksipropyleenipolymee-riä, sakkaroosiesteriä, ksyloglyseridiä, tyydytettyjä tai 15 tyydyttämättömiä (C4-C20)-rasva-alkoholeja, tyydytettyjä tai tyydyttämättömiä (C4-C20)-rasvahappoja tai niiden metalli-suoloja, polyoksietyleenirasvahappoestereitä, mono-, di-ja triglyseridejä tai rasvahappoestereitä mikrohiukkasina. 2. claimed in claim 1 of the material, c h a - 10 e d in that it comprises a solid interface between a k-tight material, lecithin, polyoxyethylene fatty acid ester, glyseriinipolyetyleeniglykolirisiinioleaattia, cholesterol, polyoksityleenipolyoksipropyleenipolymee-ester, sucrose ester, ksyloglyseridiä, saturated or unsaturated 15 (C4-C20 ) fatty alcohols, saturated or unsaturated (C4-C20) fatty acids or their metal salts, polyoxyethylene fatty acid esters, mono-, di- and triglycerides or fatty acid esters microparticle.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen aine, 20 tunnettu siitä, että se sisältää magnesiumstearaat-tia, askorbyylipalmitaattia, sakkaroosimonopalmitaattia, sakkaroosimonostearaattia tai sakkaroosidistearaattia kiinteänä rajapinta-aktiivisena aineena mikrohiukkasten muodossa väkevyydessä 0,01 - 5 paino-%, edullisesti 0,04 - 25. paino-%. 3. The material as claimed in claim 1 or 2, 20 characterized in that it contains magnesium stearate-acetate, ascorbyl palmitate, saccharose monopalmitate, sucrose monostearate or sucrose distearate solid surface-active substance in the form of microparticles in a concentration of 0.01 - 5% by weight, preferably 0.04 - 25 .% by weight.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, tunnettu siitä, että se sisältää mahdollisesti läsnäolevina ei rajapinta-aktiivisen kiinteän aineen mikrohiukkasina syklodekstriiniä, monosakkarideja, disakkarideja, 30 trisakkarideja, polyoleja tai epäorgaanisia tai orgaanisia suoloja väkevyydessä 5-50 paino-%. 4. The agent according to claim 1, characterized in that it contains optionally as present and not the microparticle cyclodextrin interface-active solid substance, monosaccharides, disaccharides, 30 trisaccharides, polyols or inorganic or organic salts at a concentration of 5-50% by weight.
5. Patenttivaatimuksen 1 tai 4 mukainen aine, tunnettu siitä, että se mahdollisesti läsnäolevana ei rajapinta-aktiivisena kiinteänä aineena sisältää galak- 35 toosia, laktoosia tai α-syklodekstriiniä mikrohiukkasina 20 81 264 väkevyydessä 5-50 paino-%, edullisesti 9-40 paino-%. 5. claimed in claim 1 or 4, wherein component characterized in that it may be present as a non surface-active solid galactose containing 35 toosia, lactose or α-cyclodextrin in the microparticle 20 81 264 at a concentration of 5-50 wt%, preferably 9-40 wt -%.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, tunnettu siitä, että se sisältää fysiologisesti hyväksyttävänä kantaja-aineena vettä, fysiologista elektrolyytti- 5 liuosta, yksi- tai useampiarvoisen alkoholin, kuten glyserolin, polyetyleeniglykolin tai propyleeniglykolimetyyli-esterin vesiliuosta tai mono- tai disakkaridin vesiliuosta. 6. The material according to claim 1, characterized in that it contains a physiologically acceptable carrier for the water, physiological electrolyte solution 5, a mono- or polyhydric alcohol such as glycerol, polyethylene glycol or an ester-propyleeniglykolimetyyli aqueous solution or a mono- or disaccharide in water.
7. Patenttivaatimusten 1 tai 6 mukainen aine, 10 tunnettu siitä, että se fysiologisesti hyväksyttävänä nestemäisenä kantaja-aineena sisältää vettä, fysiologista keittosuolaliuosta, laktoosin 10 %:ista vesiliuosta tai galaktoosin 20 %:ista vesiliuosta. 7. The agent according to claims 1 or 6 to 10 characterized in that the physiologically acceptable liquid carrier medium comprises water, physiological saline, lactose 10% aqueous galactose solution or a 20% aqueous solution.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, tun - 15. ettu siitä, että se sisältää magnesiumstearaatin ja galaktoosin mikrohiukkasia galaktoosin 20 %:isessa vesi-liuoksessa. 8. claimed in claim 1, wherein component tun - 15 e d in that it contains magnesium stearate and galactose microparticles of galactose in 20% aqueous solution.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, tunnettu siitä, että se sisältää askorbyylipalmitaatin ja 20 galaktoosin mikrohiukkasia vedessä. 9. The agent claimed in claim 1, characterized in that it contains ascorbyl palmitate and 20 microparticles of galactose in water.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, tunnettu siitä, että se sisältää askorbyylipalmitaatin ja α-syklodekstriinin mikrohiukkasia fysiologisessa keitto-suolaliuoksessa . 10. The agent claimed in claim 1, characterized in that it contains ascorbyl palmitate and α-cyclodextrin of microparticles in physiological cooking salt solution.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, tun nettu siitä, että se sisältää askorbyylipalmitaatin mikrohiukkasia laktoosin 10 %:isessa vesiliuoksessa. 11. The composition according to claim 1, c h characterized in that it contains microparticles of ascorbyl palmitate 10% lactose aqueous solution.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, tunnettu siitä, että se sisältää sakkaroosimonopalmitaa- 30 tin ja galaktoosin mikrohiukkasia vedessä. 12. The agent claimed in claim 1, characterized in that it comprises sakkaroosimonopalmitaa- 30 and of the microparticles of galactose in water.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, tunnettu siitä, että se sisältää sakkaroosimonostearaatin ja galaktoosin mikrohiukkasia vedessä. 13. The agent claimed in claim 1, characterized in that it comprises of sucrose and galactose microparticles in water.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, tun - 35. ettu siitä, että se sisältää sakkaroosidistearaatin II 2i 81264 ja galaktoosin mikrohiukkasia vedessä. 14. claimed in claim 1, wherein component tun - 35. e d in that it contains sucrose distearate II 81 264 2i and microparticles of galactose in water.
15. Pakkaus mikrohiukkasia ja kaasukuplia sisältävän ultraäänivarjoaineen valmistamista varten, tunnettu siitä, että se käsittää 5 a) astian, jonka tilavuus on 5-10 ml ja joka on varustettu sulkuelimellä, joka mahdollistaa sisällön poistamisen steriileissä olosuhteissa, ja joka astia on täytetty 4 ml:11a nestemäistä kantaja-ainetta, ja b) toisen astian, jonka tilavuus on 5-10 ml, joka 10 on varustettu sulkuelimellä, joka mahdollistaa sisällön poistamisen tai aineseoksen lisäämisen steriileissä olosuhteissa, ja joka astia on täytetty kiinteän rajapinta-aktiivisen aineen mikrohiukkasilla, mahdollisesti yhdessä ei rajapinta-aktiivisen kiinteän aineen mikrohiukkasten 15 kanssa, joiden keskimääräinen hiukkaskoko on <1 - 10 pm, jolloin rajapinta-aktiivisen aineen painosuhde mahdollisesti läsnäolevaan ei rajapinta-aktiiviseen kiinteään aineeseen on 0,01-5:100 ja mikrohiukkasten määrä on 5-50 paino-%, edullisesti 9-40 paino-%. 15. Packaging for the preparation of an ultrasound contrast agent microparticles and gas bubbles containing, characterized in that it comprises 5 a) a vessel having a volume of 5-10 ml and equipped with a closure member which allows the removal of the contents under sterile conditions and which container is filled with 4 ml 11a, a liquid carrier, and b) a second container having a volume of 5-10 ml, 10 is provided with a seal member, which makes it possible to increase the removal of the contents or the ingredients of the mixture under sterile conditions, and that the container is filled with micro-particles of a solid surface-active substance, optionally together with no surface-active solid microparticles 15, having an average particle size of from <1 to 10 pm, wherein the weight ratio of surface-active agent may be present in the interfacial active agent is not a solid is 0.01-5: 100, and the number of micro particles of 5-50 weight -%, preferably 9-40% by weight. 20 22 81264 20 22 81264
FI841462A 1983-04-15 1984-04-12 Mikropartiklar Science gasblaosor innehaollande ultraljudkontrastmedel. FI81264C (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3313946A DE3313946A1 (en) 1983-04-15 1983-04-15 Microparticles and gasblaeschen-containing ultrasound contrast agents
DE3313946 1983-04-15

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI841462A0 FI841462A0 (en) 1984-04-12
FI841462A FI841462A (en) 1984-10-16
FI81264B true FI81264B (en) 1990-06-29
FI81264C FI81264C (en) 1990-10-10

Family

ID=6196665

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI841462A FI81264C (en) 1983-04-15 1984-04-12 Mikropartiklar Science gasblaosor innehaollande ultraljudkontrastmedel.

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0122624B1 (en)
JP (1) JPH0425934B2 (en)
AT (1) AT36958T (en)
AU (1) AU566928B2 (en)
CA (1) CA1239092A (en)
DE (1) DE3313946A1 (en)
DK (1) DK165171C (en)
FI (1) FI81264C (en)
IE (1) IE57272B1 (en)
NO (1) NO161356C (en)
NZ (1) NZ207853A (en)
ZA (1) ZA8402801B (en)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5141738A (en) * 1983-04-15 1992-08-25 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof
DE3313947A1 (en) * 1983-04-15 1984-10-18 Schering Ag Microparticles and gasblaeschen-containing ultrasound contrast agents
DK151366C (en) * 1984-12-05 1988-05-16 Tytex As Panty, procedure for their manufacture
DE3637926C1 (en) * 1986-11-05 1987-11-26 Schering Ag Ultrasonic Manometrieverfahren in a liquid by means Mikroblaeschen
DE3741201A1 (en) * 1987-12-02 1989-06-15 Schering Ag IMPLEMENTATION ultrasonic working method and medium for its
DE3741199C2 (en) * 1987-12-02 1989-11-23 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4709 Bergkamen, De
EP0586875A1 (en) * 1988-02-05 1994-03-16 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, process for producing them and their use as diagnostic and therapeutic agents
US5425366A (en) * 1988-02-05 1995-06-20 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging
DE3803972C2 (en) * 1988-02-05 1989-11-02 Schering Ag, Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De
DE3803971C2 (en) * 1988-02-05 1997-09-18 Schering Ag Ultrasound contrast agents
DE3834705A1 (en) * 1988-10-07 1990-04-12 Schering Ag microparticles ultrasound contrast agents from gasblaeschen and fatty acid-containing
US5922304A (en) * 1989-12-22 1999-07-13 Imarx Pharmaceutical Corp. Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents
US6613306B1 (en) 1990-04-02 2003-09-02 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US6989141B2 (en) 1990-05-18 2006-01-24 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
IN172208B (en) * 1990-04-02 1993-05-01 Sint Sa A method of preparing a composition adapted for injection into the blood stream and body cavities of living beings
US5578292A (en) 1991-11-20 1996-11-26 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
USRE39146E1 (en) 1990-04-02 2006-06-27 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
US7083778B2 (en) 1991-05-03 2006-08-01 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US5190982A (en) * 1990-04-26 1993-03-02 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5205287A (en) * 1990-04-26 1993-04-27 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5137928A (en) * 1990-04-26 1992-08-11 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
AU636481B2 (en) * 1990-05-18 1993-04-29 Bracco International B.V. Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography
US5147631A (en) * 1991-04-30 1992-09-15 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Porous inorganic ultrasound contrast agents
ES2103947T5 (en) 1991-06-03 2001-05-16 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents.
AU2317592A (en) * 1991-07-05 1993-02-11 University Of Rochester Ultrasmall non-aggregated porous particles entrapping gas-bubbles
EP0593624B1 (en) * 1991-07-05 1997-04-23 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
JPH0521183U (en) * 1991-09-02 1993-03-19 サンデン株式会社 Swash plate type compressor
GB9200388D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9200387D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9200391D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
IL104084A (en) 1992-01-24 1996-09-12 Bracco Int Bv Long-lasting aqueous suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles their preparation and contrast agents consisting of them
US5445813A (en) 1992-11-02 1995-08-29 Bracco International B.V. Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography
PL182223B1 (en) * 1993-12-15 2001-11-30 Bracco Research Sa Usg contrast medium
DE4406474A1 (en) * 1994-02-23 1995-08-24 Schering Ag Gas containing microparticles, compositions comprising them, their use in ultrasound diagnosis, as well as methods for producing the particles, and means
DE19510690A1 (en) * 1995-03-14 1996-09-19 Schering Ag Polymeric nano- and / or micro-particles, to processes for their preparation and use in medical diagnosis and treatment
DE19543077C2 (en) * 1995-11-13 1997-10-16 Schering Ag Use of gas-containing metal complexes as ultrasound contrast agent
DE19602930A1 (en) * 1996-01-18 1997-07-24 Schering Ag Porous matrices of low molecular weight substances stable to Genierung gas bubble suspensions, their use as ultrasound contrast agents and methods for their preparation
DE19813174A1 (en) * 1998-03-25 1999-05-27 Schering Ag Gas-filled microparticles, used for administering biologically active substances
CA2345458A1 (en) 1998-10-12 2000-04-20 Mallinckrodt Inc. Novel ultrasound contrast agents
US6254852B1 (en) 1999-07-16 2001-07-03 Dupont Pharmaceuticals Company Porous inorganic targeted ultrasound contrast agents
AU6669601A (en) 2000-06-02 2001-12-11 Bracco Res Usa Compounds for targeting endothelial cells, compositions containing the same and methods for their use
AT376803T (en) 2001-04-06 2007-11-15 Bracco Research Sa Device for measuring local physical parameters in a liquid-filled cavity
AU2003278807A1 (en) 2002-03-01 2004-08-13 Bracco International B.V. Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy
US8623822B2 (en) 2002-03-01 2014-01-07 Bracco Suisse Sa KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy
US7211240B2 (en) 2002-03-01 2007-05-01 Bracco International B.V. Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications
CA2666005C (en) 2002-03-01 2016-01-19 Dyax Corp. Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy
US7794693B2 (en) 2002-03-01 2010-09-14 Bracco International B.V. Targeting vector-phospholipid conjugates
US7261876B2 (en) 2002-03-01 2007-08-28 Bracco International Bv Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications
US7462366B2 (en) 2002-03-29 2008-12-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Drug delivery particle
US8012454B2 (en) 2002-08-30 2011-09-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
US7842377B2 (en) 2003-08-08 2010-11-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient
US7976823B2 (en) 2003-08-29 2011-07-12 Boston Scientific Scimed, Inc. Ferromagnetic particles and methods
US7883490B2 (en) 2002-10-23 2011-02-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Mixing and delivery of therapeutic compositions
EP2284180B1 (en) 2003-03-03 2015-09-09 Dyax Corp. Uses of peptides that specifically bind HGF receptor (cMET)
US7901770B2 (en) 2003-11-04 2011-03-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolic compositions
US7736671B2 (en) 2004-03-02 2010-06-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
US8173176B2 (en) 2004-03-30 2012-05-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
US7311861B2 (en) 2004-06-01 2007-12-25 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
US8012457B2 (en) 2004-06-04 2011-09-06 Acusphere, Inc. Ultrasound contrast agent dosage formulation
US8425550B2 (en) 2004-12-01 2013-04-23 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolic coils
US7858183B2 (en) 2005-03-02 2010-12-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Particles
US7727555B2 (en) 2005-03-02 2010-06-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Particles
US7963287B2 (en) 2005-04-28 2011-06-21 Boston Scientific Scimed, Inc. Tissue-treatment methods
US9463426B2 (en) 2005-06-24 2016-10-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods and systems for coating particles
US7967763B2 (en) 2005-09-07 2011-06-28 Cabochon Aesthetics, Inc. Method for treating subcutaneous tissues
US9358064B2 (en) 2009-08-07 2016-06-07 Ulthera, Inc. Handpiece and methods for performing subcutaneous surgery
US8518069B2 (en) 2005-09-07 2013-08-27 Cabochon Aesthetics, Inc. Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite
US9486274B2 (en) 2005-09-07 2016-11-08 Ulthera, Inc. Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite
US8007509B2 (en) 2005-10-12 2011-08-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Coil assemblies, components and methods
US8101197B2 (en) 2005-12-19 2012-01-24 Stryker Corporation Forming coils
US8152839B2 (en) 2005-12-19 2012-04-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolic coils
US7947368B2 (en) 2005-12-21 2011-05-24 Boston Scientific Scimed, Inc. Block copolymer particles
US8414927B2 (en) 2006-11-03 2013-04-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Cross-linked polymer particles
US8439940B2 (en) 2010-12-22 2013-05-14 Cabochon Aesthetics, Inc. Dissection handpiece with aspiration means for reducing the appearance of cellulite
CN104755108B (en) 2012-10-25 2018-04-27 艾姆戈特株式会社 With reference to the ultrasonic contrast agents and its manufacture method of the nano-particle containing medicine

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4277367A (en) * 1978-10-23 1981-07-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Phantom material and method
US4265251A (en) * 1979-06-28 1981-05-05 Rasor Associates, Inc. Method of determining pressure within liquid containing vessel
AT17311T (en) * 1980-11-17 1986-01-15 Schering Ag Of preparation for the generation of mikroblaeschen.
DE3141641A1 (en) * 1981-10-16 1983-04-28 Schering Ag Ultrasound contrast agent and its production

Also Published As

Publication number Publication date
FI841462A (en) 1984-10-16
FI841462A0 (en) 1984-04-12
DE3313946A1 (en) 1984-10-18
EP0122624B1 (en) 1988-09-07
IE57272B1 (en) 1992-07-01
CA1239092A (en) 1988-07-12
NO161356B (en) 1989-05-02
DK165171C (en) 1993-03-01
NO161356C (en) 1989-08-09
IE840835L (en) 1984-10-15
CA1239092A1 (en)
DK78984A (en) 1984-10-16
EP0122624A2 (en) 1984-10-24
AU566928B2 (en) 1987-11-05
EP0122624A3 (en) 1986-11-20
FI841462D0 (en)
FI81264C (en) 1990-10-10
DK165171B (en) 1992-10-19
JPH0425934B2 (en) 1992-05-06
JPS59205328A (en) 1984-11-20
DK78984D0 (en) 1984-02-20
AU2680584A (en) 1984-10-18
NZ207853A (en) 1988-01-08
AT36958T (en) 1988-09-15
NO841489L (en) 1984-10-16
ZA8402801B (en) 1984-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Miller et al. Ultrasound contrast agents nucleate inertial cavitation in vitro
DE69632401T2 (en) New targeted means for diagnostic and therapeutic use
CA1170569A (en) Microbubble precursors and methods for their production and use
EP0474833B1 (en) Stable microbubbles suspensions injectable into living organisms
CN1069838C (en) Stable microbubble suspensions as enhancement agent for ultrasound echography
AU2002240177B2 (en) Enhanced ultrasound detection with temperature dependent contrast agents
Klibanov Ultrasound contrast agents: development of the field and current status
EP0122624B1 (en) Microparticles and ultrasonic contrast means containing gas bubbles
US5612057A (en) Acoustically reflective liposomes and methods to make and use same
US20090081130A1 (en) Microparticles useful as ultrasonic contrast agents and for delivery of drugs into the bloodstream
DE69738223T3 (en) Improved methods for diagnostic picture generation using a contrastant and a coronary vasodilatator
US5637289A (en) Contrast agents, consisting of galactose particles
Kiessling et al. Functional and molecular ultrasound imaging: concepts and contrast agents
TW480176B (en) Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents
CN1048410C (en) Contrast medium and its producing method
JP3309356B2 (en) Liposomes as a contrast medium for ultrasound imaging
ES2197336T3 (en) Improvements introduced or related to contrast agents in the formation of pictures by ultrasounds.
US6592846B1 (en) Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure resistant gas-filled microvesicles and methods for thereof preparation thereof
KR100221950B1 (en) Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvehicles and methods for the preparation thereof
DE69231950T3 (en) Gas-filled liposome as ultrasound contrast
AU703846B2 (en) Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size
KR100500334B1 (en) Improvements in or Relating to Contrast Agents
DE69632907T2 (en) New compositions of lipids and stabilizing materials
ES2197331T3 (en) Contrast medium stabilized thermally.
JP3027326B2 (en) Ultrasound contrast agents and ultrasound diagnostic preparations

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT