BR112013002936B1

BR112013002936B1 - Método de preparação compreendendo uma pluralidade de frascos

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Publication number: BR112013002936B1
Application number: BR112013002936-6A
Authority: BR
Inventors: Emma J Wensley; Andrew Malcolm Knill; John Fredric Suendermann
Original assignee: Hospira Australia Pty Ltd
Priority date: 2010-08-06
Filing date: 2011-08-05
Publication date: 2020-09-29
Also published as: JP5993853B2; CN103770967B; SI2601105T1; EP3208202A1; BR112013002936A2; EP2601105A1; HUE035235T2; ES2651489T3; MX345215B; AU2011286179B2; CN106966036A; CN103209898A; KR20180119687A; WO2012016301A1; AU2016208368B2; NZ606713A; EP2601105B1; AU2011286179A1; CY1119634T1; EP3208202B1

Abstract

método e sistema de preparação de frasco. as modalidades se referem geralmente a métodos de preparação de frasco e a frascos preparados por esses métodos. algumas modalidades se referem ao uso de um aparelho, tal como um aparelho de liofilização, para a execução dos métodos. um método de preparação de frasco ilustrativo compreende: o alojamento de uma pluralidade de frascos em um ambiente de temperatura controlada, em que cada um da pluralidade de frascos tem um volume de uma substância ali, e cada um define um volume não preenchido ali, cada frasco tendo um obturador parcialmente inserido em uma abertura do frasco, de modo que um gás possa se transferir entre o volume não preenchido e um volume externo; a aplicação de vácuo ao ambiente para redução da pressão no ambiente e no volume não preenchido de cada frasco para um primeiro nível de pressão; a ventilação de um gá inerte no ambiente para elevação da pressão no ambiente e no volume não preenchido de cada frasco para um segundo nível de pressão; permitir que os frascos fiquem no ambiente no segundo nível de pressão por um período predeterminado; a repetição da aplicação, da ventilação e da permissão pelo menos duas vezes; e a inserção plena do obturador em cada abertura para selar cada frasco após a repetição.

Description

CAMPO TÉCNICO

[001] As modalidades descritas se referem geralmente a métodos e sistemas para preparação de frasco. Algumas modalidades se referem à preparação de frascos contendo substâncias sensíveis a oxigênio em solução.

ANTECEDENTES

[002] Algumas formulações farmacêuticas são providas em uma forma de pó liofilizado em um frasco selado para mistura com um liquido antes da administração da formulação a um paciente. A mistura da formulação liofilizada com seu liquido carreador envolve a injeção do liquido no frasco usando uma seringa com uma agulha que perfura através de um obturador que sela a abertura do frasco. A formulação misturada então é aspirada e transferida para um outro volume carreador, tal como uma bolsa selada de liquido a ser suspenso para o envio a um paciente.

[003] A liofilização da formulação geralmente é realizada em um aparelho de liofilização especializado que congela uma forma liquida da formulação a uma temperatura e uma pressão baixa, por exemplo, a em torno de 0,05 mbar (5 Pa) e em torno de -10 °C, e converte a formulação para uma forma liofilizada por sublimação. O aparelho de liofilização geralmente compreende um condensador para a condensação de vapor de água sublimado a partir da formulação.

[004] Em alguns casos, uma formulação de solução é preferida. Contudo, algumas soluções são sensíveis a oxigênio e podem sofrer de problemas de solubilidade com a formulação, devido à incapacidade de remover gás oxigênio suficiente do espaço vazio do frasco e o oxigênio dissolvido em solução, antes da vedação dele.

[005] É desejado se dirigir a ou diminuir um ou mais dos inconvenientes ou das desvantagens associados aos métodos e sistemas de preparação existentes, ou pelo menos prover uma alternativa útil para isso.

SUMÁRIO

[006] Algumas modalidades se referem a um método de preparação que compreende:

[007] o alojamento de uma pluralidade de frascos em um ambiente de temperatura controlada, em que cada um da pluralidade de frascos em um volume de uma substância ali, e cada um define um volume não preenchido ali, cada frasco tendo um obturador parcialmente inserido em uma abertura do frasco, de modo que um gás possa se transferir entre o volume não preenchido e um volume externo;

[008] a aplicação de vácuo ao ambiente, para a redução da pressão no ambiente e no volume não preenchido de ada frasco para um primeiro nivel de pressão;

[009] a ventilação de um gás inerte para o ambiente para elevação da pressão no ambiente e no volume não preenchido de cada frasco para um segundo nivel de pressão;

[0010] permitir que os frascos fiquem no ambiente no segundo nivel de pressão por um periodo predeterminado;

[0011] a repetição da aplicação, da ventilação e da permissão pelo menos uma vez; e

[0012] a inserção plena do obturador em cada abertura para selar cada frasco, após a repetição.

[0013] O método ainda pode compreender, após a repetição, e antes da inserção plena, a repetição uma vez apenas da aplicação e da ventilação. 0 método ainda pode compreender, após a inserção plena, o capeamento de cada frasco com um tampão, para se reter o obturador em cada frasco. 0 alojamento pode compreender o alojamento dos frascos em um aparelho de liofilização.

[0014] 0 método ainda pode compreender, antes da aplicação, o controle da temperatura do ambiente para estar no ou em torno de um ponto de regulagem de temperatura. O ponto de regulagem de temperatura pode ser um primeiro ponto de regulagem de temperatura, e o método ainda pode compreender, após a ventilação, o controle da temperatura no ambiente para estar em ou em torno de um segundo ponto de regulagem de temperatura que é diferente do primeiro ponto de regulagem de temperatura. Este controle da temperatura pode ser repetido juntamente com a aplicação, a ventilação e a permissão.

[0015] Por exemplo, quando há um único ponto de regulagem de temperatura usado, o método pode envolver repetidamente o controle da temperatura no ambiente para estar em ou em torno do ponto de regulagem de temperatura, enquanto se repete a aplicação, a ventilação e a permissão. Quando um primeiro e um segundo pontos de regulagem de temperatura são usados, a repetição pode envolver repetidamente o controle da temperatura para estar em ou em torno do primeiro ponto de regulagem de temperatura, antes da aplicação de vácuo, e repetidamente o controle da temperatura para estar em ou em torno do segundo ponto de regulagem de temperatura, após a ventilação e antes de ou durante a permissão.

[0016] O método pode envolver pelo menos um dentre:

[0017] o primeiro ponto de regulagem de temperatura é menor do que em torno de 10 °C, opcionalmente menor do que em torno de 8 °C, opcionalmente de em torno de 5 °C; e

[0018] o segundo ponto de regulagem de temperatura está entre em torno de 17 °C e em torno de 26 °C.

[0019] o primeiro ponto de regulagem de temperatura pode estar na ou abaixo de uma temperatura de congelamento da substância, em cujo caso o primeiro nivel de pressão pode estar entre em torno de 0,0001 mbar (0,01 Pa) e em torno de 10 mbar (1 kPa).

[0020] O método ainda pode compreender permitir que os frascos fiquem no ambiente por um outro periodo predeterminado no ou em torno do segundo ponto de regulagem de temperatura. O outro periodo pode estar entre em torno de 15 minutos e em torno de 45 ou 60 minutos, opcionalmente entre em torno de 25 e em torno de 35 minutos, opcionalmente ser de em torno de 30 minutos.

[0021] Quando o primeiro ponto de regulagem de temperatura é maior do que o congelamento, o primeiro nivel de pressão pode ser maior do que em torno de 10 mbar (1 kPa) e menor do que em torno de 500 mbar (50 kPa), opcionalmente entre em torno de 10 mbar (1 kPa) e em torno de 300 mbar (30 kPa). O segundo nivel de pressão pode estar entre em torno de 800 mbar (80 kPa) e em torno de 1000 mbar (100 kPa) . O segundo nivel de pressão pode estar entre em torno de 900 mbar (90 kPa) e 950 mbar (95 kPa).

[0022] O alojamento pode ser realizado à pressão ambiente. A repetição da aplicação, da ventilação e da permissão pode ser realizada pelo menos duas vezes. A repetição da aplicação, da ventilação e da permissão pode ser realizada pelo menos oito vezes. A repetição pode ser realizada um número de vezes efetivo para a redução de um teor de oxigênio dissolvido da substância para em torno de 0,4% ou menos. A repetição pode ser realizada um número de vezes efetivo para a redução de um teor de gás oxigênio no volume não preenchido para menor do que ou igual a em torno de um por cento. A repetição pode ser realizada um número de vezes efetivo para a redução de um teor de gás oxigênio no volume não preenchido para entre em torno de 0,01% e em torno de 0,6%.

[0023] Antes da aplicação, o volume não preenchido pode conter um nivel substancialmente atmosférico de gás oxigênio e/ou a substância pode conter um nivel substancialmente atmosférico de oxigênio dissolvido.

[0024] O periodo de tempo predeterminado pode estar entre em torno de 15 minutos e em torno de 45 ou 60 minutos, opcionalmente entre em torno de 25 minutos e em torno de 35 minutos.

[0025] A substância em uma forma liquida pode compreender uma solução sensivel a oxigênio. A substância em uma forma liquida pode ser uma solução aquosa livre de constituintes voláteis. A substância em uma forma liquida pode ser estável a temperaturas entre em torno de 1 °C e em torno de 26 °C e pressões entre em torno de 10 mbar (1 kPa) e em torno de 1000 mbar (100 kPa) .

[0026] Algumas modalidades se referem a um método de preparação, que compreende:

[0027] o preenchimento de uma pluralidade de frascos com um volume predeterminado de liquido, de modo que um volume não preenchido permaneça em cada frasco;

[0028] a inserção parcial de um obturador em uma abertura de cada frasco, de modo que um gás possa se transferir entre o volume não preenchido do frasco e um volume externo;

[0029] o alojamento dos frascos em um ambiente no qual a temperatura é fixada em uma temperatura selecionada;

[0030] a aplicação de vácuo ao ambiente para a redução da pressão no ambiente e no volume não preenchido de cada frasco para um primeiro nivel de pressão;

[0031] a ventilação de um gás inerte no ambiente para elevação da pressão no ambiente e no volume não preenchido de cada frasco para um segundo nivel de pressão;

[0032] permitir que os frascos fiquem no ambiente no segundo nivel de pressão por um periodo predeterminado;

[0033] a repetição da aplicação, da ventilação e da permissão pelo menos uma vez; e

[0034] a inserção plena do obturador em cada abertura para selar cada ambiente, após a repetição.

[0035] O método ainda pode compreender, antes da inserção plena, a repetição uma vez apenas da aplicação e da ventilação. O método ainda pode compreender, após a inserção plena, a selagem de cada frasco para reter o obturador em cada frasco. O alojamento pode compreender o alojamento dos frascos em um aparelho de liofilização que define o ambiente.

[0036] A temperatura selecionada pode estar entre em torno de 17 °C e em torno de 26 °C, por exemplo, incluindo 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 e 25 °C.

[0037] O primeiro nivel de pressão pode estar entre em torno de 200 mbar (20 kPa) e em torno de 500 mbar (50 kPa), opcionalmente entre em torno de 300 mbar (30 kPa) e em torno de 350 mbar (35 kPa). O segundo nivel de pressão pode estar entre em torno de 800 mbar (80 kPa) e em torno de 1000 mbar (100 kPa), opcionalmente entre em torno de 900 mbar (90 kPa) e 950 mbar (95 kPa). Estes níveis de pressão (e os níveis de pressão referenciados por todo este relatório descritivo) são conforme medido usando-se um medidor de condutividade térmica.

[0038] O preenchimento, a inserção parcial e o alojamento podem ser realizados à pressão ambiente / atmosférica. Antes da aplicação, o volume não preenchido pode conter um nível substancialmente atmosférico de gás oxigênio e o líquido pode conter substancialmente um nível atmosférico de oxigênio dissolvido.

[0039] A repetição da aplicação, da ventilação e da permissão pode ser realizada pelo menos duas vezes. Em algumas modalidades, a repetição da aplicação, da ventilação e da permissão pode ser realizada pelo menos oito vezes. A repetição pode ser realizada até um teor de gás oxigênio no volume não preenchido ser menor do que ou igual a em torno de um por cento. Em algumas modalidades, a repetição pode ser realizada até o teor de gás oxigênio no volume não preenchido estar entre em torno de 0,5% e em torno de 0,6%. Em algumas modalidades, a repetição pode ser realizada até o teor de oxigênio dissolvido do líquido ser menor do que ou igual a 0,4%.

[0040] O período de tempo predeterminado pode estar entre em torno de 15 minutos e em torno de 45 ou 60 minutos. Em algumas modalidades, o período de tempo predeterminado pode estar entre em torno de 25 minutos e em torno de 35 minutos e, opcionalmente, de em torno de 30 minutos.

[0041] O líquido pode compreender uma solução sensível a oxigênio. O líquido ainda pode compreender uma solução aquosa livre de componentes voláteis. A solução pode ser estável (pelo menos durante o processo de preparação descrito) a temperaturas entre em torno de 17 °C e em torno de 26 °C e pressões entre em torno de 200 mbar (20 kPa) e 1000 mbar (100 kPa).

[0042] Algumas modalidades se referem a um método de preparação, que compreende:

[0043] o preenchimento de uma pluralidade de frascos com um volume predeterminado de liquido, de modo que um volume não preenchido permaneça em cada frasco;

[0044] a inserção parcial de um obturador em uma abertura de cada frasco, de modo que um gás possa se transferir entre o volume não preenchido do frasco e um volume externo;

[0045] o alojamento dos frascos em um ambiente de temperatura controlada;

[0046] a aplicação de vácuo ao ambiente para a redução da pressão no ambiente e no volume não preenchido de cada frasco para um primeiro nivel de pressão;

[0047] a ventilação de um gás inerte para o ambiente para elevação da pressão no ambiente e no volume não preenchido de cada frasco para um segundo nivel de pressão;

[0048] permitir que os frascos fiquem no ambiente no segundo nivel de pressão por um periodo predeterminado;

[0049] a repetição da aplicação, da ventilação e da permissão pelo menos uma vez; e

[0050] a inserção plena do obturador em cada abertura para selar cada frasco, após a repetição.

[0051] O método ainda pode compreender, antes da inserção plena, a repetição uma vez apenas da aplicação e da ventilação. O método ainda pode compreender, após a inserção plena, o capeamento de cada frasco com um tampão para se reter o obturador em cada frasco. 0 alojamento pode compreender o alojamento dos frascos em um aparelho de liofilização.

[0052] O método ainda pode compreender, antes da aplicação, o controle da temperatura no ambiente para estar em ou em torno de um ponto de regulagem de temperatura. O ponto de regulagem de temperatura pode ser um primeiro ponto de regulagem de temperatura e o método ainda pode compreender, após a ventilação, o controle da temperatura no ambiente para estar em ou em torno de um segundo ponto de regulagem de temperatura que é diferente do primeiro ponto de regulagem de temperatura. A repetição pode compreender a repetição do controle da temperatura para estar na ou em torno dos primeiro e segundo pontos de regulagem de temperatura em tempos diferentes.

[0053] O primeiro ponto de regulagem de temperatura pode estar acima do congelamento e ser menor do que em torno de 10 °C, 12 °C ou 15 °C, opcionalmente pode estar entre em torno de 3 °C e em torno de 8 °C, opcionalmente de em torno de 5 °C. O segundo ponto de regulagem de temperatura pode estar entre em torno de 17 °C e em torno de 26 °C.

[0054] O primeiro nivel de pressão pode estar entre em torno de 10 mbar (1 kPa) e em torno de 500 mbar (50 kPa) , opcionalmente entre em torno de 40 mbar (4 kPa) e em torno de 300 mbar (30 kPa). O segundo nivel de pressão pode estar entre em torno de 800 mbar (80 kPa) e em torno de 1000 mbar (100 kPa), e, em algumas modalidades, entre em torno de 900 mbar (90 kPa) e 950 mbar (95 kPa).

[0055] Pelo menos um dentre o preenchimento, a inserção parcial e o alojamento pode ser realizado à pressão ambiente.

[0056] A repetição da aplicação, da ventilação e da permissão pode ser realizada pelo menos duas vezes. A repetição da aplicação, da ventilação e da permissão pode ser realizada pelo menos oito vezes ou pelo menos 12 vezes.

[0057] A repetição pode ser realizada um número de vezes efetivo para a redução de um teor de oxigênio dissolvido do liquido para em torno de 0,4% ou menos. A repetição pode ser realizada um número de vezes efetivo para a redução de um teor de gás oxigênio no volume não preenchido para menor do que ou igual a em torno de um por cento. A repetição pode ser realizada um número de vezes efetivo para a redução de um teor de gás oxigênio no volume não preenchido para entre em torno de 0,01% e em torno de 0,6%.

[0058] Antes da aplicação, o volume não preenchido pode conter um nivel substancialmente atmosférico de gás oxigênio e/ou o liquido pode conter um nivel substancialmente atmosférico de oxigênio dissolvido.

[0059] O periodo de tempo predeterminado pode estar entre em torno de 15 minutos e em torno de 45 ou 60 minutos, e, em algumas modalidades, entre em torno de 25 minutos e em torno de 35 minutos.

[0060] O liquido pode compreender uma solução sensivel a oxigênio. O liquido pode ser uma solução aquosa livre de constituintes voláteis. O liquido pode ser estável a temperaturas entre em torno de 1 °C e em torno de 2 6 °C e pressões entre em torno de 10 mbar (1 kPa) e 1000 mbar (100 kPa) .

[0061] Algumas modalidades se referem ao uso de um aparelho de liofilização para a preparação de uma pluralidade de frascos obturados contendo um liquido por um método que compreende:

[0062] o alojamento de uma pluralidade de frascos contendo o liquido em uma câmara fechada do aparelho de liofilização, cada um dos frascos dispostos para ter um obturador parcialmente inserido em uma abertura do frasco, de modo que um gás possa se transferir entre um volume interno não preenchido do frasco e um volume externo;

[0063] o controle do aparelho de liofilização para manter substancialmente uma temperatura selecionada acima do congelamento na câmara;

[0064] a aplicação de vácuo à câmara para redução da pressão na câmara e no volume não preenchido de cada frasco para um primeiro nivel de pressão;

[0065] a ventilação de um gás inerte para a câmara para elevação da pressão na câmara e no volume não preenchido de cada frasco para um segundo nivel de pressão;

[0066] permitir que os frascos fiquem na câmara no segundo nivel de pressão para um periodo de tempo predeterminado;

[0067] a repetição da aplicação, da ventilação e da permissão pelo menos uma vez; e

[0068] a inserção plena do obturador parcialmente inserido na abertura de cada frasco para selar cada frasco, após a repetição.

[0069] Algumas modalidades se referem ao uso de um aparelho de liofilização para a preparação de uma pluralidade de frascos obturados contendo uma substância por um método que compreende:

[0070] o alojamento da pluralidade de frascos contendo a substância em uma câmara fechada do aparelho de liofilização, cada um dos frascos dispostos para terem um obturador parcialmente inserido em uma abertura do frasco, de modo que um gás possa se transferir entre um volume interno não preenchido do frasco e um volume externo;

[0071] a aplicação de vácuo à câmara para redução da pressão na câmara e no volume não preenchido de cada frasco para um primeiro nivel de pressão;

[0072] a ventilação de um gás inerte para a câmara para elevação da pressão na câmara e no volume não preenchido de cada frasco para um segundo nivel de pressão;

[0073] permitir que os frascos fiquem na câmara no segundo nivel de pressão por um periodo de tempo predeterminado;

[0074] a repetição da aplicação, da ventilação e da permissão pelo menos uma vez; e

[0075] a inserção plena do obturador parcialmente inserido na abertura de cada frasco para selar cada frasco após a repetição.

[0076] O controle pode compreender o controle do aparelho de liofilização para se manter substancialmente uma primeira temperatura selecionada por um primeiro periodo de tempo e manter substancialmente uma segunda temperatura selecionada por um segundo periodo de tempo, onde a primeira temperatura selecionada é diferente da segunda temperatura selecionada. O segundo periodo de tempo pode ocorrer durante a permissão. O primeiro periodo de tempo pode ocorrer antes da e/ou durante a aplicação. A primeira temperatura selecionada pode estar acima ou abaixo do congelamento, mas ser menor do que em torno de 10, 12, 15 graus, e a segunda temperatura selecionada pode estar entre em torno de 17 graus e em torno de 26 graus.

[0077] Os frascos podem ser posicionados, inicialmente, em prateleiras horizontais verticalmente espaçadas na câmara, e os obturadores podem ser plenamente inseridos nos frascos pela compactação verticalmente das prateleiras em conjunto. O condensador do aparelho de liofilização pode ser desabilitado e isolado.

[0078] O uso do aparelho de liofilização pode compreender, antes da inserção plena, a repetição uma vez da aplicação e da ventilação, mas não da permissão.

[0079] A temperatura selecionada para a permissão quando do uso do aparelho de liofilização pode estar em torno da temperatura ambiente. A temperatura selecionada pode incluir uma temperatura entre em torno de 17 °C e em torno de 26 °C, opcionalmente entre em torno de 18 °C e em torno de 25 °C e, preferencialmente, entre em torno de 20 °C e em torno de 25 °C, possivelmente entre em torno de 22 °C e em torno de 24 °C.

[0080] O primeiro nivel de pressão em uso do aparelho de liofilização pode estar entre em torno de 10 mbar (1 kPa) e em torno de 500 mbar (50 kPa) , opcionalmente entre em torno de 40 ou 50 mbar (4 ou 5 kPa) e em torno de 300 mbar (30 kPa). O segundo nivel de pressão pode estar entre em torno de 800 mbar (80 kPa) e em torno de 1000 mbar (100 kPa) , opcionalmente entre em torno de 900 mbar (90 kPa) e 950 mbar (95 kPa) . Quando a temperatura no aparelho ou nos frascos, antes da aplicação, for de congelamento ou menos (isto é, onde a substância está congelada), o primeiro nivel de pressão durante a aplicação pode ser selecionado para ser mais baixo do que onde a substância está em um estado liquido. Assim, o primeiro nivel de pressão nessas circunstâncias pode ser tão baixo quanto de 0,0001 mbar (0,01 Pa) a em torno de 10 mbar (1 kPa) . Contudo, esses niveis baixos de pressão não seriam propícios para a retenção de um liquido nos frascos, e, assim, seriam evitados para substâncias não congeladas.

[0081] Algumas modalidades se referem ao uso do aparelho de liofilização, em que pelo menos um dentre preenchimento, inserção parcial e alojamento é realizado à pressão ambiente. A repetição da aplicação, da ventilação e da permissão pode ser realizada pelo menos duas vezes. A repetição da aplicação, da ventilação e da permissão pode ser realizada pelo menos oito vezes. A repetição pode incluir a repetição do controle.

[0082] O uso do aparelho de liofilização pode incluir a realização da repetição até um teor de gás oxigênio no volume não preenchido ser menor do que em torno de um por cento. A repetição pode ser realizada até o teor de gás oxigênio no volume não preenchido estar entre em torno de 0,01% e em torno de 0,6%, e/ou o teor de oxigênio dissolvido da substância em forma liquida ou congelada ser menor do que ou igual a 0,4%.

[0083] Algumas modalidades do uso do aparelho de liofilização podem incluir, antes da aplicação, o volume não preenchido contendo um nivel substancialmente atmosférico de gás oxigênio. Antes da aplicação, a substância em forma liquida ou congelada pode conter um nivel substancialmente atmosférico de oxigênio dissolvido.

[0084] Em algumas modalidades, o periodo de tempo predeterminado, o primeiro periodo de tempo e/ou o segundo periodo de tempo podem estar entre em torno de 15 minutos e em torno de 45 ou 60 minutos. Em algumas modalidades, o periodo de tempo predeterminado, o primeiro periodo de tempo e/ou o segundo periodo de tempo podem estar entre em torno de 25 minutos e em torno de 35 minutos. O segundo periodo de tempo pode ser o periodo de tempo predeterminado.

[0085] Em algumas modalidades do uso de um aparelho de liofilização, a substância em forma liquida pode compreender uma solução sensivel a oxigênio. Em algumas modalidades, a substância em forma liquida pode ser uma solução aquosa livre de constituintes voláteis. A substância em forma liquida pode ser estável (pelo menos durante o processo de preparação descrito) a temperaturas entre em torno de 1 °C e em torno de 26 °C e pressões entre em torno de 10 mbar (1 kPa) e 1000 mbar (100 kPa).

[0086] Algumas modalidades se referem a um aparelho de liofilização modificado descrito aqui e a sistemas de preparação de frasco compreendendo esse aparelho. Algumas modalidades se referem a um sistema e/ou a um aparelho (usável para liofilização ou não) especificamente configurado para a execução dos métodos descritos. Algumas modalidades se referem a um frasco produzido pelos processos descritos e/ou produzido de acordo com o uso descrito do aparelho de liofilização.

[0087] Algumas modalidades se referem a um frasco que compreende:

[0088] um corpo que tem um gargalo e uma abertura única definida pelo gargalo;

[0089] um obturador parcialmente recebido em e selando a abertura;

[0090] um liquido contido pelo corpo e pelo obturador, o líquido compreendendo uma formulação sensível a oxigênio; e

[0091] um espaço vazio definido entre o corpo, o líquido e o obturador;

[0092] em que o obturador tem pelo menos uma projeção recebida na abertura, em que a projeção define pelo menos um espaço ou uma abertura, o que, quando a projeção está parcialmente inserida na abertura, permite a transferência de gás entre o espaço vazio e um volume externo do frasco.

[0093] O líquido pode ser uma solução aquosa livre de constituintes voláteis. O líquido pode ser estável a temperaturas entre em torno de 1 °C e em torno de 2 6 °C e pressões entre em torno de 10 mbar (1 kPa) e em torno de 1000 mbar (100 kPa). Um teor de gás oxigênio no espaço vazio pode ser menor do que ou igual a em torno de um por cento. O teor de gás oxigênio no espaço vazio pode estar entre em torno de 0,01% e em torno de 0,6%. Um teor de oxigênio dissolvido no líquido pode ser de em torno de 0,4% ou menos.

[0094] O frasco ainda pode compreender um selo de tampão para se manter o obturador no gargalo. O obturador e o corpo de frasco podem ser dispostos de modo que, quando o obturador for plenamente inserido na abertura, o topo em formato de disco se sobreponha a um aro em torno da abertura e pelo menos um espaço seja plenamente ocluído pelo aro, desse modo se selando o frasco quanto a uma transferência de gás entre o volume não preenchido e o volume externo.

[0095] Algumas modalidades se referem a um frasco compreendendo:

[0096] um corpo que tem um gargalo e uma abertura única definida pelo gargalo;

[0097] um obturador parcialmente recebido em e selando a abertura;

[0098] uma substância contida pelo corpo e pelo obturador, a substância compreendendo uma formulação sensivel a oxigênio; e

[0099] um espaço vazio definido entre o corpo, a substância e o obturador;

[00100] em que o obturador tem pelo menos uma projeção recebida na abertura, em que a projeção define pelo menos um espaço ou uma abertura, o que, quando a projeção está parcialmente inserida na abertura, permite a transferência de gás entre o espaço vazio e um volume externo do frasco.

[00101] A substância pode estar em um estado liquido ou em um estado congelado. A substância no estado liquido pode ser uma solução aquosa livre de constituintes voláteis. A substância no estado liquido pode ser estável a temperaturas entre em torno de 1 °C e em torno de 26 °C e a pressões entre em torno de 10 mbar (1 kPa) e em torno de 1000 mbar (100 kPa) .

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[00102] A figura 1 é um diagrama esquemático de um sistema para a preparação de frascos de acordo com as modalidades descritas;

[00103] a figura 2A é uma vista em corte de um frasco e de um obturador, antes da inserção parcial do obturador no frasco em uma abertura definida pelo gargalo do frasco;

[00104] a figura 2B é uma vista em corte do frasco e do obturador com o obturador parcialmente inserido na abertura do frasco;

[00105] a figura 3 é um fluxograma de um método de preparação de frasco de acordo com algumas modalidades;

[00106] a figura 4 é um gráfico de teor de gás oxigênio percentual medido no espaço vazio de frasco para uma série de experimentos usando frascos de 5 ml;

[00107] a figura 5 é um gráfico de teor de gás oxigênio percentual medido no espaço vazio de frasco para uma série de experimentos usando frascos de 20 ml; e

[00108] a figura 6 é um fluxograma de um método alternativo de preparação de frasco de acordo com algumas modalidades.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[00109] As modalidades descritas se referem geralmente a métodos e sistemas para a preparação de frascos. Algumas modalidades se referem à preparação de frascos contendo substâncias sensíveis a oxigênio em solução.

[00110] As modalidades ilustradas são descritas aqui a titulo de exemplo e não de limitação, com referência aos desenhos, e às figuras 1, 2A, 2B, 3 e 6, em particular.

[00111] Com referência, agora, à figura 1, o aparelho de liofilização 100 é descrito em maiores detalhes. O aparelho de liofilização 100 normalmente pode realizar uma função de congelamento - secagem, de modo a liofilizar soluções contidas em frascos posicionados em uma câmara do aparelho. Para as presentes modalidades, contudo, o aparelho de liofilização 100 não é usado para um processo de liofilização como esse e não congela - seca a solução nos frascos. Ao invés disso, o aparelho de liofilização 100 aloja uma pluralidade de frascos 120 em prateleiras 122 em uma câmara 112 definida por um alojamento 110 do aparelho 100, com os frascos 120 sendo mantidos a uma temperatura acima do congelamento e, em alguns casos, em torno da técnica anterior ou em uma faixa em torno disso, tal como entre em torno de 17 °C e em torno de 26 °C, e, opcionalmente, entre em torno de 20 °C e em torno de 25 °C. Em algumas modalidades, a câmara 112 é controlada durante parte do processo para estar em uma faixa de temperatura mais baixa acima do congelamento e menor do que em torno de 10, 12 ou 15 °C, opcionalmente, de em torno de 3 °C a 8 °C, opcionalmente de em torno de 5 °C.

[00112] O aparelho de liofilização 100 pode compreender parte de um sistema maior para preparação de frascos, tal como um sistema de preparação de frasco automatizado que inclui um equipamento de enchimento de frasco, um equipamento de inserção de obturador (parcial) e um equipamento de capeamento de frasco, em conjunto com mecanismos adequados de transporte de frasco para transporte dos frascos entre esse equipamento como parte do processo de preparação geral.

[00113] Em algumas modalidades, o aparelho 100 pode não ser configurado como um aparelho de liofilização, mas, ao invés disso, pode compreender um equipamento construído para uma finalidade especificamente configurado para realizar as funções descritas aqui. Assim, algumas modalidades descritas aqui incluem um aparelho que não é especificamente configurado para uma liofilização e as funções e os componentes descritos aqui em relação ao aparelho de liofilização 100 devem ser entendidos como sendo compreendidos em algumas modalidades do aparelho 100, que não realizam uma liofilização.

[00114] O aparelho de liofilização 100 também compreende um sensor de pressão 114 para a detecção do nivel de pressão na câmara 112 e um sensor de temperatura 116 para a detecção da temperatura na câmara 112. O sensor de pressão 114 pode compreender um medidor de Pirani de condutividade térmica, por exemplo. Outras formas de sensor de pressão podem ser usadas para a determinação dos niveis de pressão na câmara 112, mas unidades e/ou valores de referência de base desses sensores podem precisar ser modificados para corresponderem aos valores numéricos de pressão descritos aqui.

[00115] O aparelho de liofilização 100 ainda compreende um sistema de controle automatizado 130 para recebimento de sinais de dados correspondentes à saida dos sensores de pressão e de temperatura 114, 116. Esses sinais de dados são usados pelo sistema de controle 130 para se garantir que os pontos de regulagem de pressão e de temperatura apropriados sejam obtidos, durante o processo de preparação do frasco.

[00116] O sistema de controle 130 pode compreender um computador executando um software adequado e tendo componentes de interface adequados para o recebimento de uma entrada de usuário, o recebimento e o processamento de sinais de instrumentação e o exercício de controle sobre os vários componentes de aparelho descritos. O sistema de controle 130 pode compreender um ou mais componentes de controle adicionais em comunicação com e/ou que respondem ao computador para interagirem mais diretamente com os vários componentes do sistema associados ao aparelho 100.

[00117] O aparelho de liofilização 100 ainda compreende uma fonte de gás inerte filtrado estéril 132, tal como um gás nitrogênio, uma bomba de vácuo 134 e um suprimento de fluido de temperatura regulada 136. O suprimento do gás inerte a partir da fonte de gás inerte 132 para a câmara 112 é realizado sob o controle do sistema de controle 130 operando um software de controle existente, tal como está comumente disponível a partir de fornecedores de aparelho de liofilização. Um regulador de pressão (não mostrado) controlado pelo sistema de controle 130 pode ser acoplado intermediário à fonte de gás inerte 132 e à câmara 112, para controle da pressão e da vazão nas quais o gás inerte é ventilado para a câmara 112. Por exemplo, o regulador de pressão pode ser regulado pelo sistema de controle 130 para suprir o gás inerte para a câmara 112 a pressões em torno de 1 a 1,5 bar (100 a 150 kPa). De modo similar, a bomba de vácuo 134 é operada sob o controle do sistema de controle 130 para por sob vácuo o gás da câmara 112 e fazer com que o nível de pressão na câmara 112 diminua para um nível de pressão regulado por uma entrada de configuração de usuário para o sistema de controle 130.

[00118] O suprimento de fluido de temperatura regulada 136 é operado sob o controle do sistema de controle 130 para prover um fluido, tal como um óleo, a uma temperatura regulada para as prateleiras 122 que suportam os frascos 120. Um fluido da temperatura regulada é suprido para as prateleiras 122 a partir do suprimento de fluido de temperatura regulada 136 através de uma pluralidade de condutos de suprimento 138 acoplados às respectivas prateleiras 122. Assim, as prateleiras 122 proveem um meio para controle da temperatura dos frascos 120, e, até certo ponto, da temperatura do ambiente da câmara, na câmara 112. Um meio de controle de temperatura adicional, tais como elementos de aquecimento / resfriamento adicionais, pode ser provido para se controlar mais diretamente a temperatura do ambiente na câmara 112.

[00119] Se um aparelho de liofilização pré-existente for usado como o aparelho de liofilização 100 das modalidades descritas, ele poderá incluir um condensador 118 acoplado ao alojamento 110. Para as presentes finalidades, o uso de um condensador 118 como esse no processo descrito é indesejável, e o condensador 118 preferencialmente é desabilitado. O condensador é projetado para aspirar vapor para fora da câmara, como resultado do diferencial de temperatura (-75 °C) , mas, devido ao fato de a formulação estar na forma de solução, não é desejável ter o vapor aspirado da câmara, porque uma evaporação da formulação aumentaria. Foi descoberto que uma evaporação da solução pode estar na vizinhança de 0,3 a 0,4%, usando-se os métodos e sistemas descritos. Aumentar esta taxa de evaporação pode resultar em um efeito indesejável sobre a formulação.

[00120] O aparelho de liofilização 100 ainda compreende meios para movimento das prateleiras 122 verticalmente para separação ou compactação delas. Nas modalidades descritas, um movimento das prateleiras 122 pode ser efetuado por um ou mais mecanismos de movimento hidráulicos 124 atuando direta ou indiretamente sobre as prateleiras 122. Conforme descrito em maiores detalhes abaixo, a compactação vertical das prateleiras 122 é usada para se forçarem os obturadores que estão parcialmente inseridos nos frascos 120 para se tornarem plenamente inseridos nos frascos 120.

[00121] Com referência, agora, às figuras 2A e 2B, o arranjo dos obturadores e dos frascos 120 é ilustrado e descrito em maiores detalhes. Cada frasco 120 geralmente é de forma convencional, tendo um corpo geralmente cilíndrico, incluindo uma base, paredes laterais 220 e um gargalo que tem uma abertura 225 definida por um aro anular de espessura ligeiramente aumentada (em relação às paredes 220) ou uma porção de cabeça 222. Quando uma formulação liquida 230 está contida nas paredes laterais 220, um espaço vazio 232 é definido entre a superfície do liquido 230 e a abertura 225. Este espaço vazio, sob condições atmosféricas, geralmente incluirá um nivel atmosférico de gás oxigênio, o que é removido desejavelmente do espaço vazio 232, quando o liquido for uma formulação sensível a oxigênio.

[00122] O liquido pode compreender uma solução aquosa livre de constituintes voláteis e estável (pelo menos durante o processo de preparação descrito) a temperaturas entre em torno de 1 °C e em torno de 26 °C, e pressões entre em torno de 10 mbar (1 kPa) e 1000 mbar (100 kPa). A titulo de exemplo e sem limitação, a formulação liquida pode ser adequada para uso como uma composição farmacêutica e pode compreender uma formulação de tratamento de câncer sensível a oxigênio, uma formulação de tratamento cardiovascular sensível a oxigênio, uma formulação anestésica sensível a oxigênio, uma formulação de controle de dor sensível a oxigênio ou uma formulação antibiótica sensível a oxigênio.

[00123] Cada obturador 210 é de um tipo comumente disponível compreendido por borracha ou outros materiais adequados, com o topo do obturador 210 sendo geralmente em formato de disco e tendo um par de projeções para baixo 212, que definem uma fenda diametral reta ou um espaço 215 entre elas. Assim o espaço diametral 215 se estende ao longo de uma linha de diâmetro através do que de outra forma haveria uma saliência cilíndrica se estendendo para baixo a partir do topo em formato de disco. As projeções para baixo 212 se assemelham a segmentos circulares dispostos de forma oposta através do espaço diametral 215, conforme é ilustrado nas figuras 2A e 2B.

[00124] As modalidades de obturador 210 podem incluir uma ou mais aberturas 215 formadas em uma ou mais projeções para baixo 212 a partir do topo em formato de disco. O arranjo das aberturas 215 é menos importante do que pelo menos uma abertura 215 permitir uma transferência de gás adequada entre o espaço vazio 232 e um volume externo (isto é, a câmara 112), quando o obturador 210 estiver parcialmente inserido e sob as condições descritas de temperatura e de pressão. Algumas modalidades do obturador 210 podem empregar uma única abertura alargada 215, ao invés de duas aberturas opostas 215 dispostas para a definição de duas extremidades de um espaço ou de uma fenda.

[00125] Os frascos 120 usados para contenção do liquido 230 podem ser frascos de vidro ou tipo de vidro ou outros frascos transparentes adequadamente estéreis que estão comercialmente disponíveis a partir de vários fornecedores, incluindo Nuova Ompi ou Daikyo Seiko, Ltd, por exemplo. Ainda, os obturadores 210 podem ser obturadores elastoméricos comercialmente disponíveis adequados, tais como aqueles feitos ou distribuídos pela Daikyo Seiko, Ltd ou pela West Pharmaceutical Services, Inc. Conforme citado acima, os obturadores 210 podem definir uma única abertura 215 em algumas modalidades ou mais de uma abertura 215 em outras modalidades.

[00126] A figura 2A ilustra o frasco 120 imediatamente antes da inserção parcial do obturador 210 na abertura 225, enquanto a figura 2B ilustra o frasco 120 com o obturador 210 parcialmente inserido na abertura 225. A inserção parcial do obturador 210 é realizada de modo que o espaço diametral 215 entre as duas projeções 212 seja apenas parcialmente ocluido pelo aro e, assim, permita um fluxo de gás entre o espaço vazio 232 e os volumes externos do frasco 120. No estado parcialmente inserido, um atrito entre as projeções 212 e a superfície interna do aro 222. Este arranjo permite que um gás, tal como um gás oxigênio, no espaço vazio 232, seja evacuado e subsequentemente substituído por um gás inerte, tal como gás nitrogênio, de acordo com o processo descrito abaixo em relação à figura 3.

[00127] Uma vez que o processo de transferência esteja completo, os obturadores parcialmente inseridos 210 são empurrados em direção aos frascos 120 pelas prateleiras 122, de modo que as projeções 212 do obturador 210 se tornem plenamente inseridas na abertura 225 e o espaço diametral 215 se torne plenamente ocluido pelo aro anular 222, desse modo fechando a transferência de gás entre o espaço vazio 232 e os volumes externos do frasco 120. Assim, quando o obturador 210 está plenamente inserido na abertura do frasco 120, as porções circunferenciais externas do obturador 210 se sobrepõem ao aro anular de espessura aumentada 222 e substancialmente formam um selo com ele. Um tampão (não mostrado) então pode ser posicionado em torno do obturador 210 e do aro anular 222, para garantir que o selo entre o obturador 210 e o gargalo do frasco 120 permaneça intacto.

[00128] Com referência, agora, à figura 3, um método 300 de operação dos frascos 120 é descrito em maiores detalhes. O método 300 começa na etapa 305, na qual os frascos 120 são preenchidos com a solução 230 usando-se um equipamento de enchimento conhecido e, então, parcialmente obturados usando-se os obturadores 210 (conforme mostrado na figura 2B) ou outros fechamentos adequados, usando-se um equipamento de inserção de obturador conhecido.

[00129] Na etapa 310, os frascos preenchidos 210 são transferidos para a câmara 112 do aparelho de liofilização 100. A temperatura de prateleira das prateleiras 122 então pode ser regulada na etapa 315 pelo frasco 130 transmitindo sinais de controle adequados para o suprimento de fluido de temperatura regulada 136. A etapa 315 pode ser realizada antes da etapa 310 ou simultaneamente com ela em modalidades alternativas. A etapa 315 também pode envolver a manipulação de outros meios de controle de temperatura, tais como um aquecedor e/ou um resfriador, para a obtenção da temperatura regulada desejada do ambiente na câmara 112.

[00130] Na etapa 320, uma bomba de vácuo 134 é operada sob o controle do sistema de controle 130 para evacuação da linha de alimentação 112, reduzindo-se a pressão na câmara para um primeiro nivel de pressão (ponto de regulagem) entre em torno de 200 mbar (20 kPa) e em torno de 500 mbar (50 kPa) , preferencialmente entre em torno de 300 mbar (30 kPa) e em torno de 350 mbar (35 kPa). Isto tem o efeito de remover a maior parte ou todo o gerador da câmara 112, incluindo gás oxigênio no espaço vazio 232 dos frascos 120, extraído através do espaço diametral parcialmente ocluido 215.

[00131] Em seguida, na etapa 325, o sistema de controle 130 controla o suprimento de gás inerte a partir da fonte de gás inerte 132 para ventilação do gás inerte para a câmara 112, desse modo aumentando a pressão na câmara 112 para um segundo nivel (ponto de regulagem) entre em torno de 800 mbar (80 kPa) e 1000 mbar (100 kPa) . Preferencialmente, o segundo nivel de pressão é ligeiramente menor do que a pressão atmosférica (isto é, de em torno de 900 mbar (90 kPa) a em torno de 950 mbar (95 kPa)), de modo que a câmara 112 permaneça a uma pressão ligeiramente negativa em relação à atmosfera externa.

[00132] Uma vez que o nitrogênio (ou outro gás inerte, tal como argônio, hélio ou dióxido de carbono, por exemplo) tenha sido ventilado para a câmara 112 na etapa 325, os frascos 120 são deixados se equilibrarem por um periodo de tempo pré-configurado de tempo na etapa 330. Este periodo de tempo pode ser da ordem de 15 a 45 ou 60 minutos ou de 20 a 40 minutos, preferencialmente entre em torno de 25 e 35 minutos e, opcionalmente, de em torno de 30 minutos. Este equilíbrio permite que o oxigênio dissolvido na solução 230 se equilibre com o nivel de oxigênio mais baixo no espaço vazio 232, desse modo se diminuindo o oxigênio dissolvido na solução 230 e aumentando o teor de gás oxigênio no espaço vazio 232. Este teor de gás oxigênio aumentado no espaço vazio 232 então pode ser extraido na próxima evacuação da câmara 112, desse modo se reduzindo em incremento o teor de oxigênio de uma forma assintótica não linear, conforme a evacuação e a ventilação forem repetidas.

[00133] Na etapa 335, o sistema de controle 130 determina se um outro ciclo de redução de pressão, ventilação de gás inerte e equilíbrio (isto é, as etapas 320 a 330) é requerido, de acordo com parâmetros de processo pré- conf igurados . Se um outro ciclo for requerido, as etapas 320 a 335 serão repetidas. Caso contrário, o sistema de controle 130 prossegue para a etapa 340, em que a pressão na câmara 112 é reduzida de novo para em torno de 200 a 500 mbar (20 a 50 kPa) (opcionalmente de 300 a 350 mbar (30 a 35 kPa)), como na etapa 320. O sistema de controle 130 então ventila a câmara com um gás inerte na etapa 345, como na etapa 325.

[00134] Portanto, as etapas 340 e 345 são uma repetição apenas uma vez das etapas 320 e 325 como um estágio final (sem se permitir um equilíbrio) de extração de oxigênio, antes de os frascos 120 terem os obturadores plenamente inseridos pela compactação das prateleiras 122 na etapa 350. Como parte da etapa 350, o sistema de controle 130 faz com que os mecanismos de movimento hidráulicos 124 compactem verticalmente as prateleiras 122, desse modo empurrando os frascos parcialmente obturados 120 (isto é, como na figura 2B) plenamente nas aberturas de frasco 225, desse modo selando o espaço vazio 232 contra uma transferência de gás adicional.

[00135] Uma vez que as prateleiras 122 tenham sido compactadas para selarem os frascos 120, o sistema de controle 130 faz com que o mecanismo de movimento hidráulico 124 expanda as prateleiras 122 e permita que os frascos sejam descarregados da câmara 112 para transferência para uma máquina de capeamento (não mostrada) na etapa 355. A aplicação dos tampões assegura que o selo entre o obturador 210 e o gargalo do frasco 120 seja mantido.

[00136] Geralmente, o método 300 envolverá a repetição de pelo menos 8 ciclos de etapas 320 a 330, por exemplo, para pequenos frascos de até em torno de 5 ml ou 10 ml, e pelo menos 12 vezes para frascos maiores, por exemplo, de até em torno de 20 ml. Para tamanhos ainda maiores de frascos, o número de ciclos pode ser mais aumentado. Esses números de repetições de ciclo são determinados como sendo adequados para a redução do teor de gás oxigênio no espaço vazio 232 a partir de niveis de gás oxigênio atmosféricos para em torno de 0,5 a 0,6%, o que é um nivel desejável, embora niveis de 1% ou menos de teor de gás oxigênio sejam considerados como sendo adequados. Esses números de ciclos também são efetivos para a redução do teor de oxigênio dissolvido na solução a partir dos niveis atmosféricos de em torno de 7 a 8 ppm para em torno de 0,3 ou 0,4%, o que é considerado como sendo um nivel aceitável para soluções sensíveis a oxigênio.

[00137] Com referência, agora, à figura 6, um método alternativo 600 de preparação dos frascos 120 é descrito em maiores detalhes. O método 600 começa na etapa 605, na qual os frascos 120 são preenchidos com a solução 230 usando-se um equipamento de enchimento conhecido e, então, parcialmente obturados com os obturadores 210 (conforme mostrado na figura 2B) ou outros fechamentos adequados usando-se um equipamento de inserção de obturador conhecido.

[00138] Na etapa 610, os frascos preenchidos 120 são transferidos para a câmara 112 do aparelho de liofilização 100. As etapas 610 a 665 não precisam ser realizadas na mesma localização que a etapa 605. A temperatura de prateleira das prateleiras 122 pode ser regulada, então, para um primeiro ponto de regulagem de temperatura desejado na etapa 615 pelo sistema de controle 130 transmitindo sinais de controle adequados para o suprimento de fluido de temperatura regulada 136. O primeiro ponto de regulagem pode ser uma temperatura mais baixa do que a temperatura ambiente, por exemplo, acima ou abaixo do congelamento, mas menor do que em torno de 15 °C ou menor do que em torno de 10 °C ou 12 °C, por exemplo.

[00139] A etapa 615 pode ser realizada antes da etapa 610 ou simultaneamente com ela em modalidades alternativas. A etapa 615 também pode envolver a manipulação de outros meios de controle de temperatura, tais como um aquecedor e/ou um resfriador, para a obtenção da temperatura regulada desejada do ambiente na câmara 112.

[00140] Como parte da etapa 615 ou como uma etapa em separado, os frascos 210 são deixados ficarem no primeiro ponto de regulagem de temperatura por um periodo predeterminado, tal como entre em torno de 15 minutos e em torno de 45 ou 60 minutos, opcionalmente em torno de 25 minutos a em torno de 35 minutos, opcionalmente de em torno de 30 minutos.

[00141] Na etapa 620, a bomba de vácuo 134 é operada sob o controle do sistema de controle 130 para a evacuação da câmara 112, reduzindo-se a pressão na câmara para um primeiro nivel (ponto de regulagem) entre em torno de 10 mbar (1 kPa) e em torno de 500 mbar (50 kPa) , opcionalmente entre em torno de 40 ou 50 mbar (4 ou 5 kPa) e 300 mbar (30 kPa) , opcionalmente de 50 mbar (5 kPa) a 100 mbar (10 kPa) . Isto tem o efeito de remover a maior parte ou todo o gás oxigênio da câmara 112, incluindo o gás oxigênio no espaço vazio 232 dos frascos 120, extraido através do espaço diametral parcialmente ocluido 215. A etapa 620 precisa apenas ser realizada por um tempo curto (por exemplo, pelo menos uma ordem de magnitude menor), se comparado com o restante do tempo requerido na etapa 640 abaixo.

[00142] Quando a temperatura na câmara 112 ou nos frascos 120 antes da etapa 620 é de congelamento ou menor (isto é, onde a substância está congelada) , o primeiro ponto de regulagem de pressão durante a etapa de evacuação 620 pode ser selecionado para ser mais baixo do que quando a substância está em um estado liquido. Assim, o primeiro nivel de pressão nessas circunstâncias pode ser tão baixo quanto de 0,0001 mbar (0,01 Pa) a 10 mbar (1 kPa). Essas pressões baixas podem ajudar na remoção mais eficiente de oxigênio do espaço vazio 232. Contudo, esses niveis de pressão baixa não seriam propícios para a retenção do liquido nos frascos e, assim, seriam evitados para substâncias não congeladas nos frascos 120. Se o primeiro ponto de regulagem de temperatura for de congelamento ou menor, então, a solução 230 repetidamente transitaria entre um estado liquido e um estado congelado durante o processo, de acordo com essas modalidades. Dependendo da sensibilidade da solução 230 a essas mudanças repetidas, isto pode ou não ser desejável. Adicionalmente, o tempo adicional gasto para se fazer uma transição entre estados liquidos e congelados pode ser significativa, particularmente quando multiplicado pelo número de ciclos a serem realizados no processo 600.

[00143] Em seguida, na etapa 625, o sistema de controle 130 controla o suprimento de gás inerte a partir da fonte de gás inerte 132 para ventilação do gás inerte para a câmara 112, desse modo se aumentando a pressão na câmara 112 para um segundo nivel (ponto de regulagem) entre em torno de 800 mbar (80 kPa) e 1000 mbar (100 kPa) . preferencialmente, o segundo nivel de pressão é ligeiramente menor do que a pressão atmosférica (isto é, de em torno de 900 mbar (90 kPa) a em torno de 950 mbar (95 kPa)), de modo que a câmara 112 permaneça a uma pressão ligeiramente negativa em relação à atmosfera externa.

[00144] Simultaneamente com isso, ou subsequentemente a isso, o aumento de pressão na etapa 625, a temperatura da prateleira e/ou a temperatura da câmara podem ser regulados na etapa 630 para um segundo ponto de regulagem de temperatura que está por volta da temperatura ambiente, tal como de 17 °C a 26 °C, opcionalmente de 22 °C a 24 °C.

[00145] Uma vez que o nitrogênio (ou outro gás inerte, tal como argônio, hélio ou dióxido de carbono, por exemplo) tenha sido ventilado para a câmara 112 na etapa 625, os frascos 120 são deixados se equilibrarem por um periodo de tempo pré-configurado de tempo na etapa 640. Este periodo de tempo pode ser da ordem de 15 a 45 ou 60 minutos ou de 20 a 40 minutos, preferencialmente entre em torno de 25 e 35 minutos e, opcionalmente, de em torno de 30 minutos. O periodo de equilíbrio pode começar uma vez que a temperatura de prateleira atinja o segundo ponto de regulagem ou pode começar uma vez que a pressão atinja seu ponto de regulagem recém-elevado, por exemplo. O periodo de equilíbrio da etapa 640 pode começar, ao invés disso, uma vez que o segundo ponto de regulagem de temperatura seja regulado na etapa 630, mas antes de as prateleiras 122 e/ou a câmara 112 atingirem aquele segundo ponto de regulagem de temperatura. Este equilíbrio permite que o oxigênio dissolvido na solução 230 se equilibre com o nivel de oxigênio mais baixo no espaço vazio 232, desse modo se diminuindo o oxigênio dissolvido na solução 230 e aumentando o teor de gás oxigênio no espaço vazio 232. Este teor de gás oxigênio aumentado no espaço vazio 232 então pode ser extraído na próxima evacuação da câmara 112, desse modo se reduzindo em incremento o teor de oxigênio de uma forma assintótica não linear, conforme a evacuação e a ventilação forem repetidas.

[00146] Na etapa 645, o sistema de controle 130 determina se um outro ciclo de redução de pressão, ventilação de gás inerte e equilíbrio (isto é, as etapas 615 a 640) é requerido, de acordo com parâmetros de processo pré- conf igurados . Se um outro ciclo for requerido, as etapas 615 a 640 serão repetidas. Caso contrário, o sistema de controle 130 prossegue para a etapa 650, em que a pressão na câmara 112 é reduzida de novo para em torno de 10 a 500 mbar (1 a 50 kPa) (opcionalmente de 40 ou 50 a 300 mbar (4 ou 5 a 30 kPa) ) , como na etapa 620. O sistema de controle 130 então ventila a câmara com um gás inerte na etapa 655, como na etapa 625.

[00147] Portanto, as etapas 650 e 655 são uma repetição apenas uma vez das etapas 320 e 325 como um estágio final (sem se permitir um equilíbrio) de extração de oxigênio, antes de os frascos 120 terem os obturadores plenamente inseridos pela compactação das prateleiras 122 na etapa 660. Como parte da etapa 660, o sistema de controle 130 faz com que os mecanismos de movimento hidráulicos 124 compactem verticalmente as prateleiras 122, desse modo empurrando os frascos parcialmente obturados 120 (isto é, como na figura 2B) plenamente nas aberturas de frasco 225, desse modo selando o espaço vazio 232 contra uma transferência de gás adicional.

[00148] Uma vez que as prateleiras 122 tenham sido compactadas para selarem os frascos 120, o sistema de controle 130 faz com que o mecanismo de movimento hidráulico 124 expanda as prateleiras 122 e permita que os frascos sejam descarregados da câmara 112 para transferência para uma máquina de capeamento (não mostrada) na etapa 665. A aplicação dos tampões assegura que o selo entre o obturador 210 e o gargalo do frasco 120 seja mantido.

[00149] Geralmente, o método 600 pode envolver a repetição de pelo menos 8 ciclos de etapas 615 a 640, por exemplo, para pequenos frascos de até em torno de 5 ml ou 10 ml, e pelo menos 12 vezes para frascos maiores, por exemplo, de até em torno de 20 ml. Para tamanhos ainda maiores de frascos, o número de ciclos pode ser mais aumentado. Esses números de repetições de ciclo são determinados como sendo adequados para a redução do teor de gás oxigênio no espaço vazio 232 a partir de niveis de gás oxigênio atmosféricos para menos de 0,6%, por exemplo, para em torno de 0,01 a 0,3%, o que é um nivel desejável, embora niveis de 1% ou menos de teor de gás oxigênio sejam considerados como sendo aceitáveis. Esses números de ciclos também são efetivos para a redução do teor de oxigênio dissolvido na solução a partir dos niveis atmosféricos de em torno de 7 a 13 ppm para em torno de 0,01 a 0,6%, o que é considerado como sendo um nivel aceitável para soluções sensíveis a oxigênio.

[00150] Acredita-se que o nivel baixo de gás oxigênio no espaço vazio 232 obtenível usando-se as técnicas descritas esteja substancialmente abaixo dos niveis obteníveis usando- se outras técnicas em que há uma formulação liquida no frasco. Adicionalmente, os métodos descritos permitem que o volume de liquido da formulação permaneça substancialmente o mesmo por todo o processo de preparação de frasco, à parte de alguma ligeira evaporação, por exemplo, da ordem de 0,3 a 0,4% em peso ou menos.

[00151] Dependendo do tamanho do frasco e do teor de gás oxigênio de partida no espaço vazio 232, números menores ou maiores de ciclos de etapas 320 a 330 ou de etapas 615 a 640 podem ser desejáveis. Acredita-se que, em algumas circunstâncias, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10 ou 11 ciclos produziriam resultados benéficos em termos de redução do possivel efeito deletério de gás oxigênio contido no espaço vazio 232 para a solução sensivel a oxigênio 230.

[00152] Embora as modalidades sejam descritas no contexto de uso do aparelho 100 para a realização dos métodos descritos, outros aparelhos adequados não configurados especificamente para liofilização podem ser usados, desde que esses aparelhos tenham: uma câmara que possa ser vedada, uma bomba de vácuo que possa ser controlada para a obtenção de pressões entre 0,0001 mbar (0,01 Pa) (se temperaturas de congelamento forem usadas) ou em torno de 10 mbar (1 kPa) (para temperaturas acima do congelamento) e a pressão atmosférica (em torno de 1000 mbar (100 kPa)) na câmara, uma capacidade de ventilação de gás inerte, um controle de temperatura ambiental entre 17 e 26 °C (preferencialmente entre 20 °C e 25 °C) , e tenha meios mecânicos (tais como prateleiras hidráulicas) para inserção plena dos obturadores parcialmente inseridos nos frascos para vedação. Esta vedação dos frascos é para ser realizada antes de os frascos 120 serem expostos a niveis atmosféricos de gás oxigênio.

[00153] Deve ser notado que os tamanhos indicados de frasco não necessariamente contêm a quantidade de liquido 230 que corresponde ao tamanho do frasco, mas podem conter mais ou menos do que a aplicativo nominal declarada do frasco 120. Por exemplo, os frascos de 5 ml e de 10 ml podem conter em torno de 4 ml e 9 ml, respectivamente de liquido 230, enquanto o frasco de tamanho de 20 ml pode conter em torno de 15 ml de liquido 230. Os tamanhos de frasco assim são referenciados como sendo indicativos de uma capacidade aproximada (para um nivel abaixo do rebordo do frasco) ao invés de necessariamente indicando o volume contido real de liquido 230 nesses frascos 120.

EXEMPLOS

[00154] Alguns experimentos foram conduzidos de modo a se verificar que niveis desejáveis de oxigênio no espaço vazio em um número prático de ciclos das etapas 320 a 330, e os resultados destes experimentos são mostrados nos gráficos da figura 4 (para frascos de 5 ml) e na figura 5 (para frascos de 20 ml), cujos dados são respectivamente tabulados na Tabela 1 e na Tabela 2 abaixo. Usando-se o mesmo aparelho de liofilização, alguns dos experimentos foram conduzidos em um equipamento de pequena escala de laboratório (isto é em torno de 10 frascos) e, alguns experimentos de escala de laboratório maior foram conduzidos em uma escala igual a aproximadamente dez vezes aquela escala de laboratório pequena (isto é, de 100 a 150 frascos) . Os experimentos também foram conduzidos em uma escala de laboratório com frascos de 10 ml, cujos resultados são tabulados na Tabela 3 abaixo. Estes frascos de 10 ml tinham um tamanho de gargalo de 20 mm de diâmetro (externo).

[00155] Diferentes pontos de regulagem de temperatura (aplicados durante uma pressão reduzida e a 900 mbar (90 kPa) ) foram usados nos experimentos conduzidos de acordo com o método 300, e foi descoberto que, em uma faixa de 18 a 24 °C, as temperaturas em torno de 22 °C e 24 °C foram encontradas para facilitar percentagens geralmente mais baixas de teor de oxigênio no espaço vazio 232, e se pensa que isto é devido à diminuição na solubilidade de oxigênio em solução em temperaturas mais altas. Foi descoberto que números maiores de ciclos geralmente resultam em um teor de gás oxigênio mais baixo no espaço vazio 232. Tabela 1

Tabela 2

Tabela 3

[00156] As condições de ciclo (de acordo com o processo da figura 6) usadas para o frasco de 10 ml foram: 1. Temperatura de prateleira: 5 °C 2. Equilíbrio: 30 minutos 3. Pressão: 100 mbar (10 kPa) 4. Pressão de ventilação (nitrogênio): 900 mbar (90 kPa) 5. Temperatura de prateleira: 22 °C 6. Equilíbrio: 30 minutos 7. Repetir etapas: 1 a 6 (6 vezes)

[00157] Foi observado que o processo funcionou mais eficientemente com um tamanho de gargalo de frasco de 20 mm (O.D.), em oposição a um tamanho de gargalo de frasco de 13 mm (O.D.), em relação à taxa de evaporação. O uso de um obturador em formato de iglu (isto é, tendo uma abertura única mais larga do que as duas aberturas opostas de outros obturadores) também mostrou reduzir a taxa de evaporação.

[00158] Embora teoricamente um teor de gás oxigênio perto de zero no espaço vazio 232 pudesse ser obtido pela execução de um grande número de ciclos (isto é, mais do que, digamos, 30) das etapas 320 a 330 ou 615 a 640, há limitações práticas para se fazê-lo, dado que cada ciclo requer um período de tempo para se permitir um equilíbrio de níveis de oxigênio entre a solução 230 e o espaço vazio 232.

[00159] Alguns ensaios de escala maior ainda (usando 336 frascos de 20 ml e 1666 frascos de 5 ml) foram conduzidos para o método 600 descrito em relação à figura 6. A metodologia modificada foi empregada de modo a se aumentar a probabilidade de obtenção de um nível de oxigênio de espaço vazio suficientemente baixo em escalas de produção comerciais.

[00160] Uma comparação dos níveis de oxigênio de espaço vazio medidos seguindo-se aos ensaios dos métodos 300 e 600 (figuras 3 e 6, respectivamente) é provida na Tabela 4 abaixo. Os resultados para o "Ciclo da Figura 3" na Tabela 4 são tirados dos dados nas colunas rotuladas "escala aumentada 10X" das Tabelas 1 e 2 acima. Tabela 4

[00161] Os niveis de oxigênio de espaço vazio de 0,20% e 0,30% são médias, com os dados subjacentes variando acima e abaixo desses niveis. O nivel mais baixo de oxigênio de espaço vazio obtido nos ensaios do método 600 foram próximos de 0,01%.

[00162] Todos os experimentos foram conduzidos usando-se um aparelho liofilizador feito pela Leybold-Heraeus Gmbh tendo as características a seguir:

[00163] Dimensões de câmara interna: 950 x 800 x 4 mm (diâmetro x comprimento x espessura)

[00164] Prateleiras de produto: 7 prateleiras, 1 placa de radiação de 600 x 450 mm

[00165] Meio de transferência de calor: óleo de silicone

Baysilon M3

[00166] Vazão nominal de bomba de vácuo: 38 m2/h (à pressão atmosférica)

[00167] Entrada de ar conectada a suprimento de gás nitrogênio

[00168] A medição do teor de gás oxigênio foi realizada usando-se uma técnica de ensaio não destrutivo baseada em laser. O nivel de oxigênio dissolvido na solução foi calculado a partir do teor de gás oxigênio medido.

[00169] Por todo este relatório descritivo, a palavra "compreender" e variações, tal como "compreende" ou "compreendendo", serão entendidas como implicando a inclusão de um elemento declarado, integrante ou etapa, ou grupo de elementos, integrantes ou etapas, mas não a exclusão de qualquer outro elemento, integrante ou etapa, ou grupo de elementos, integrantes ou etapas.

[00170] Qualquer discussão de documentos, atos, materiais, dispositivos, artigos ou similares, os quais tenham sido incluídos no presente relatório descritivo é unicamente para fins de provisão de contexto para a presente invenção. Não é para ser tomada como uma admissão que todas ou qualquer uma destas matérias faz parte da base da técnica anterior ou que seriam conhecimento geral comum no campo relevante para a presente invenção como existia antes da data de prioridade de cada reivindicação deste pedido.

[00171] Alguma variação e/ou modificação pode ser feita nas modalidades descritas, sem que se desvie do escopo da invenção, conforme amplamente descrito. Portanto, as modalidades descritas devem ser consideradas em todos os aspectos como ilustrativas e não restritivas.

Claims

1. Método de preparação, caracterizado pelo fato de compreender: alojamento (110) de uma pluralidade de frascos (120) em um ambiente de temperatura controlada, o qual é um aparelho de liofilização (100) no qual o condensador (118) está inoperante, em que cada um da pluralidade de frascos (120) tem um volume de uma substância em forma líquida ou congelada no mesmo, e cada um define um volume não preenchido (232) no mesmo, cada frasco tendo um obturador (210) parcialmente inserido em uma abertura (225) do frasco (120), de modo que um gás possa se transferir entre o volume não preenchido (232) e um volume externo; aplicação de um vácuo ao ambiente, para a redução da pressão no ambiente e no volume não preenchido de cada frasco (120) para um primeiro nível de pressão; ventilação de um gás inerte para o ambiente para elevação da pressão no ambiente e no volume não preenchido (232) de cada frasco (120) para um segundo nível de pressão; permissão de que os frascos (120) fiquem no ambiente no segundo nível de pressão por um período predeterminado; repetição da aplicação, a ventilação e a permissão pelo menos uma vez; e inserção plena do obturador (210) em cada abertura para selar cada frasco (120), após a repetição.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ainda compreender, antes de inserir plenamente, repetir uma vez apenas a aplicação e a ventilação; ou ainda compreender, após inserir plenamente, o capeamento de cada frasco (120) com um tampão para reter o obturador em cada frasco (120).

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de os frascos (120) serem alojados em uma câmara fechada (112) do aparelho de liofilização (100).

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ainda compreender, antes da aplicação, controlar a temperatura do ambiente para estar no ou em torno de um ponto de regulagem de temperatura, opcionalmente em que a repetição compreende repetir o controle.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de o ponto de regulagem de temperatura ser um primeiro ponto de regulagem de temperatura, e o método ainda compreender, após a ventilação, o controle da temperatura no ambiente para estar em ou em torno de um segundo ponto de regulagem de temperatura que é diferente do primeiro ponto de regulagem de temperatura, opcionalmente em que pelo menos um de: o primeiro ponto de regulagem de temperatura é menor do que em torno de 10 ºC, opcionalmente menor do que em torno de 8 ºC, opcionalmente em torno de 5 ºC; e o segundo ponto de regulagem de temperatura está entre em torno de 17 ºC e em torno de 26 ºC.

6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de o primeiro ponto de regulagem de temperatura estar na ou abaixo de uma temperatura de congelamento da substância, opcionalmente o primeiro nível de pressão estar entre em torno de 0,0001 mbar (0,01 Pa) e em torno de 10 mbar (1 kPa); ou o ponto de regulagem de temperatura estar acima da temperatura de congelamento da substância, e o primeiro nível de pressão ser maior do que em torno de 10 mbar (1 kPa) e menor do que em torno de 500 mbar (50 kPa), opcionalmente entre em torno de 10 mbar (1 kPa) e em torno de 300 mbar (30 kPa).

7. Método, de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado pelo fato de ainda compreender permitir que os frascos (120) fiquem no ambiente por um outro período predeterminado no ou em torno do segundo ponto de regulagem de temperatura, opcionalmente em que o outro período é entre em torno de 15 minutos e em torno de 45 ou 60 minutos, opcionalmente entre em torno de 25 e em torno de 35 minutos, opcionalmente é de em torno de 30 minutos.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de compreender pelo menos um de: o segundo nível de pressão estar entre em torno de 800 mbar (80 kPa) e em torno de 1000 mbar (100 kPa), opcionalmente entre em torno de 900 mbar (90 kPa) e 950 mbar (95 kPa); o alojamento (110) ser realizado à pressão ambiente; a repetição da aplicação, da ventilação e da permissão ser realizada pelo menos duas vezes, opcionalmente em que a repetição da aplicação, da ventilação e da permissão ser realizada pelo menos oito vezes; a repetição ser realizada um número de vezes efetivo para a redução de um teor de oxigênio dissolvido da substância para em torno de 0,4% ou menos; e a repetição ser realizada um número de vezes efetivo para a redução de um teor de gás oxigênio no volume não preenchido para menos do que ou igual a em torno de um por cento, opcionalmente em que a repetição é realizada um número de vezes efetivo para a redução de um teor de gás oxigênio no volume não preenchido para entre em torno de 0,01% e em torno de 0,6%.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de, antes da aplicação, o volume não preenchido conter um nível substancialmente atmosférico de gás oxigênio e/ou a substância conter um nível substancialmente atmosférico de oxigênio dissolvido; ou em que um volume da substância na forma líquida permanece substancialmente o mesmo entre o alojamento e a inserção plena, separada de uma pequena quantidade de evaporação.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de o período de tempo predeterminado estar entre em torno de 15 minutos e em torno de 45 ou 60 minutos, opcionalmente entre em torno de 25 minutos e em torno de 35 minutos.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de compreender pelo menos um de: a substância em uma forma líquida compreender uma solução sensível a oxigênio; a substância em uma forma líquida ser uma solução aquosa livre de constituintes voláteis; e a substância em uma forma líquida ser estável a temperaturas entre em torno de 1 ºC e em torno de 26 ºC e pressões entre em torno de 10 mbar (1 kPa) e 1000 mbar (100 kPa).