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Die Erfindung betrifft eine Anlage
zum Lyophilisieren von Lösungen,
wie wässrigen
Lösungen, Suspensionen
und Dispersionen, wie Arzneimitteln, die als tiefgefrorenes Trockengut
im Vakuum getrocknet werden, wobei flüssige Bestandteile ausgefroren und
in gefrorenem Zustand verdampft werden.
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Die Lyophilisation oder Gefriertrocknung
ist beispielsweise aus der
EP
0 278 039 A ,
EP
0 343 569 B und WO 97/20181 u.a. bekannt und wird zur schonenden
Trocknung und Konservierung von empfindlichen Materialien, wie insbesondere
von biologischen bzw. medizinischen oder allgemein pharmazeutischen
Materialien, aber auch von Lebensmitteln, Aromastoffen oder dergleichen
verwendet. Bei dieser als Sublimationstrocknung bezeichneten Technik wird
das tiefgefrorene Material im Vakuum getrocknet, wobei flüssige Bestandteile
wie Wasser ausgefroren und in gefrorenem Zustand verdampft werden. Bei
biologischen bzw. medizinischen Materialien ist neben der schonenden
Behandlung ein weiteres Erfordernis die Sterilität während des Prozesses.
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine
Anlage für
ein wirtschaftliches Verfahren zum Lyophilisieren insbesondere kleinerer
Materialmengen auch unter sterilen Bedingungen zu schaffen, bei dem
sowohl die Trockenzeit gegenüber üblichen
Verfahren verkürzt
wird, als auch der Energieaufwand klein gehalten werden kann.
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Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe mit einer
Anlage gemäß den Merkmalen
des Schutzanspruches 1 gelöst.
Die Erfindung ermöglicht,
die Gefriertrocknung von wässrigen
Lösungen,
Dispersionen und Suspensionen unter anderem thermolabiler Stoffe,
vorwiegend von Arzneimitteln, schneller, energieeffizienter und
einfacher zu gestalten, als dies bisher in der pharmazeutischen
Industrie mit der bekannten Technik möglich war. Die erfindungsgemäße Anlage
und das mit ihr verbundene Verfahren ermöglichen eine schnelle Gefriertrocknung,
wobei niedrige Stückzahlen
bis herab zum Inhalt einzelner Gefäße, z.B. für Klinikmusterfertigung oder
Therapieversuche an einzelnen Patienten, in einer kleinen handlichen Anlage
rationell lyophilisiert werden können.
Bei der bisher üblichen
chargenorientierten Gefriertrocknung wird dagegen typischerweise
der Inhalt von jeweils mehreren tausend Behältnissen in einer Großanlage gleichzeitig
getrocknet. Die Trocknung kleiner Mengen ist damit zwar technisch
möglich,
aber unter Berücksichtigung
der Investitions- und Betriebskosten unwirtschaftlich. Die erfindungsgemäße Technik kann
durch Parallelschaltung und sequentielle Be- und Entladung mehrerer
bis vieler kleiner einfacher Trocknungseinheiten, z.B. in einem
Isolator, eine quasi-kontinuierliche Fertigung ermöglicht werden, insbesondere
auch unter aseptischen Bedingungen.
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Erfindungswesentlich ist, daß die Anlage
so bemessen ist, daß sich
zu jeder Zeit nur eine Einheit, nämlich eine Dosis eines Trockengutes – Arzneimittels
in dem Trockenraum zwecks Lyophilisierung befindet.
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Vorteilhafte Ausgestaltungen der
Erfindung sind den kennzeichnenden Merkmalen der Unteransprüche sowie
der nachfolgenden Beschreibung einschließlich der Verfahrenstechnik
entnehmbar.
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Die Erfindung ermöglicht die rationelle Arbeitsweise
durch eine Kombination folgender Maßnahmen:
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- – Einsatz
hochisolierender Werkstoffe und Komponenten, wie Wärmeleitrohre
- – kontaktfreie
Temperaturmessung mittels eines bildgebenden Infrarotdetektors
- – Maximierung
des Lösemittel-Dampfdruckes
am gefrorenen Trockengut durch eine zusätzliche Heizung, insbesondere
schnell regelbare Strahlungsheizung, und eine gezielte Temperaturführung,
- – Minimierung
des Kondensat-Dampfdruckes durch Verwendung kryogener Gase mit niedriger
Siedetemperatur als Kühlmittel,
z.B. Flüssigstickstoff,
- – Minimierung
der Diffusionsstrecke sowie des Diffusionswiderstandes der Lösemittelmoleküle im Dampfraum
durch Trocknung im Hochvakuum,
- – rasche
Einstellung der Prozeßbedingungen
durch Minimierung des Trockenraumvolumens,
- – Minimierung
der thermisch trägen
Masse des Kondensators, der zur Trocknung abgekühlt und zur Regeneration durch
Enteisung aufgeheizt wird, bei gleichzeitiger Sicherstellung einer
ausreichenden Wärmeleitung
zwischen dem Kühlmittel
und der Oberfläche,
auf der das Lösemittel
ausgefroren wird.
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Die Anlage zeichnet sich u.a. dadurch
aus, daß der
Abstand der Oberfläche
des Trockengutes innerhalb des Trockenraumes von der Oberfläche des
Kondensators um höchstens
ein bis zwei Größenordnungen
größer ist
als die mittlere freie Weglänge
der Lösemittelmoleküle im Vakuum.
Der Kondensator kann als Platte, Folie oder rohrförmig ausgebildet
sein, um einen möglichst
kurzen Abstand zum Trockengut zu realisieren. Darüber hinaus
kann auch die Oberfläche
des Kondensators beispielsweise durch lamellenartige Ausbildung,
vergrößert sein.
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Erfindungsgemäß ist mit dem evakuierbaren Trockenraum
von weniger als 500 ml Volumen mit dem darin befindlichen Kondensator
sowie einer Heizung, die in- oder außerhalb des Trockenraumes angebracht
ist und dem gefrorenen Trockengut die zur annähernd isothermen Verdampfung
des Lösemittels erforderliche
Wärmemenge
durch Strahlung oder Wärmeleitung
zuführt,
eine sehr wirtschaftliche Lyophilisierungs-Anlage geschaffen, die
sich von den konventionellen Methoden durch Schnelligkeit, Kleinheit,
Energieeffizienz unterscheidet, die Einzeldosen, wie sie in der
Pharmaindustrie erforderlich sind, billig herstellen läßt. Bei
tiefen Temperaturen im Hochvakuum mittels Strahlungsheizung kann
quasi kontinuierlich und automatisch gearbeitet werden, statt wie bisher
in großen
Gefriertrocknungsanlagen chargenorientiert.
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Insbesondere ist vorgesehen, die
Oberfläche des
Kondensators mittels eines kryogenen Gases oder mittels eines Wärmeleitrohres
(heat pipe) als Wärmesenke
bis unter 240°K
zu kühlen.
Hierbei ist bevorzugt der Kondensator so ausgelegt, daß seine Wärmekapazität kleiner
als 1 kJ/K ist.
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Für
die Kühlung
ist bevorzugt der Einsatz eines Wärmeleitrohres zur Kühlung der
Kondensatorfläche
oder einer Kühleinrichtung
in Gestalt eines Kühlfingers
der von einem externen Kühlmittelreservoir,
wie Flüssigstickstoffreservoir
gekühlt
wird und wobei der Kühlfinger
bis in den Trockenraum hineinreicht, vorgesehen. Das Ende des Kühlfingers
ist bevorzugt zugleich als Kondensator ausgebildet. Bei diesen Ausführungen
entfällt
der komplizierte Einbau eines Trockenrohres in einen Kühlmittelbehälter. Der mit
Kühlmittel
gefüllte
Kühlfinger,
der nahe an das Trockengut heranführbar ist, kann durch Ausbildung seiner
Spitze selbst als Kondensator und Kondensationsfläche dienen.
Damit ist es auch möglich,
den Kühlfinger
mit Kondensator nach der Trocknung mechanisch durch Abstreifen zu
enteisen oder ihn mit einer auswechselbaren Kondensatorfläche auszurüsten, die
nach jedem Trockenzyklus ersetzt wird und off-line regeneriert werden
kann. Statt des Kühlfingers
kann auch ein Wärmeleitrohr
eingesetzt werden.
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Um die Einfrierbedingungen möglichst
vollständig
zu kontrollieren und die Trocknung bis an die Grenzen des physikalisch
Möglichen
zu beschleunigen wird vorgeschlagen, zwischen dem Trockengut und
dem Kondensator innerhalb des Trockenraumes ein Feinvakuum aufzubauen,
den Abstand zwischen Trockengut und Kondensator zu minimieren und
den Temperaturunterschied zu maximieren. Hierbei ist vorgesehen,
das Trockengut direkt durch Strahlung oder Wärmeleitung durch die den Trockenraum
begrenzende Wandung hindurch zu heizen.
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Zur Verbesserung des Lyophilisierungsprozesses
ist es erforderlich, den Temperaturverlauf im Trockenraum des Trockengutes
des Kondensators zu verfolgen, um auf diese Weise auch die Trocknungsdauer
zu beschleunigen. Erfindungsgemäß wird daher
vorgeschlagen, den Temperaturverlauf an der Oberfläche des
Trockengutes und des auf dem Kondensator niedergeschlagenen Eises
mittels Widerstandsthermometer, Thermoelemente oder bevorzugt berührungsfrei
mittels Infrarotsensoren bzw. mittels einer hochauflösenden Infrarotkamera
zu erfassen, um den Produktionsprozeß zu kontrollieren und zu optimieren.
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Der erfindungsgemäße Trockenraum sollte zumindest
mit einer Öffnung
für das
Trockengut und einem Anschluß für eine Vakuumpumpe
und eine Inertgasleitung sowie mit einer Öffnung für die Kühleinrichtung für den Kondensator
ausgestattet sein.
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Mit der erfindungsgemäßen Anlage
soll die Lyophilisierung bevorzugt von entweder auf einem Träger in einer
Dosis, wie Tropfenform aufgebrachten Arzneimittel als Einzeleinheit
lyophilisiert werden oder aber in einem Behältnis, wie Fläschchen
oder Ampulle untergebrachter Einzeldosis eines Arzneimittels lyophilisiert
werden. Unter Arzneimitteln werden umfassend alle in der Medizin einsetzbaren
Mittel verstanden, die entweder injiziert werden und in Flaschen,
Ampullen, Spritzen aufbewahrt werden oder flüssige oder trockene Medikamente
in Fläschchen
oder in Trockenform Medikamente, die auf die Haut oder Wunden oder
Augen usw. aufgetragen werden, oder die oral eingenommen werden
oder auch Diagnostika usw. Für
die Lyophilisation der Arzneimittel mittels der erfindungsgemäßen Anlage
werden die Arzneimittel in einem geeigneten Lösungsmittel, üblicherweise
Wasser, aufgelöst.
Diese Lösung
wird darüber
hinaus sterilisiert und danach dosiert unter sterilen und aseptischen
Bedingungen auf die Trägermaterialien
oder in die Behältnisse/Fläschchen
für die
nachfolgende Lyophilisation. Das Einfrieren der Lösung erfolgt
für die
in Behältnissen/Fläschchen
untergebrachten flüssigen
Arzneimittel, beispielsweise mittels der bekannten Shell-Freezing- oder
Spin-Freezing-Methode
innerhalb/in Verbindung mit dem Trockenraum und Erzeugen eines Vakuums
in der Trockenkammer, erhitzen, um die ausgefrorenen flüssigen Bestandteile
im gefrorenen Zustand zu verdampfen und danach noch innerhalb der Isolation
unter aseptischen Bedingungen die lyophilisierten Behältnisse/Fläschchen
zu verschließen
bzw. die lyophilisierten Träger
mit Arzneimitteln ebenfalls entsprechend aseptisch zu verpacken.
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Die erfindungsgemäße Anlage ermöglicht den
Gefrierprozeß zu
kontrollieren und damit die erhältliche
Porenstruktur des gefrorenen Trockengutes zu bestimmen, durch die
Kleinheit der Anlagen die Zykluszeiten zu minimieren und damit die
Investmentkosten und Betriebskosten wirtschaftlich zu halten.
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Die Herstellung von lyophilisierten
Arzneimitteln in Einzeldosen wird beispielsweise in der
US 6228381 beschrieben.
Derartige Produkte können mit
der erfindungsgemäßen Anlage
wirtschaftliche hergestellt werden.
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Eine bevorzugte Ausführung einer
Lyophilisierungsanlage für
die Lyophilisierung von auf Trägermaterialien
in Einzeldosen aufgebrachten Materialien wie Arzneimitteln schlägt vor,
daß der
Trockenraum von einem Rohrstutzen mit fünf Flanschstutzen gebildet
ist, welche eine Anschlußöffnung für das Ein-
und Ausführen
des Trockengutes, eine Anschlußöffnung für das Ein-
und Ausführen
des Kondensators mit Kühleinrichtung
bzw. der Kühleinrichtung,
eine Anschlußöffnung für eine Vakuumeinrichtung,
eine Anschlußöffnung für die Heizung
und eine Anschlußöffnung für eine Sichtkontrolle
bilden. Die Kühleinrichtung
ist hierfür
bevorzugt als Kühlfinger ggf.
zugleich mit Kondensator ausgebildet, wobei der Kühlfinger
ggf. mit Kondensator in den Rohrstutzen partiell eingeführt ist
und zwecks Enteisung ausführbar
ist. Der Kühlfinger
selbst ist an seinem dem Kondensator gegenüberliegenden Ende mit einem
Kühlmittelbehälter für das Kühlmittel,
beispielsweise flüssigem
Stickstoff verbunden. Die Anschlußöffnung für das Trockengut und die Anschlußöffnung für die Kühleinrichtung
sind bevorzugt einander gegenüberliegend
am Rohrstutzen angeordnet. Für
die Zufuhr von Verdampfungswärme
ist eine Heizung in Gestalt von Mikrowellenstrahlung oder Infrarotstrahlung
vorgesehen. Der Kondensator ist entweder direkt im Trockenraum untergebracht
oder wird zusammen mit der Kühleinrichtung
in den Trockenraum ein- und ausgeführt. Das aus einem Träger in der
gewünschten
Einzeldosis aufgebrachte Trockengut wird mittels eines Schieberteils
oder dergleichen in den Rohrstutzen, welcher den Trockenraum bildet,
ein- und ausgeführt.
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Für
eine optimale Gefriertrocknung ist auch eine optimale Anordnung
der Kühlflächen und
der Heizung, d.h. des Kondensators und der Heizung in Bezug auf
das Trockengut in der Trockenkammer ausschlaggebend. Bei einem gefrorenen
annähernd halbkugelförmigen Tropfen
bewegen sich Wassermoleküle,
die aus der Oberfläche
in die Gasphase übertreten,
gleichmäßig in alle
Richtungen und kollidieren mit Gasmolekülen und werden dadurch gestreut.
Beim Kontakt mit einer kalten Oberfläche – Kondensator – geben
sie einen Teil ihrer kinetischen Energie an die kalte Fläche ab,
kondensieren und bilden darauf eine Eisschicht. Im Vakuum verläuft der Trocknungsprozeß schneller,
weil die Zahl der Kollisionen zwischen Austritt des Wassermoleküls aus der Oberfläche und
Auftreffen auf den Kondensator – Kondensation – kleiner
wird. Da das Wassermolekül eine
gewisse kinetische Energie benötigt,
um aus der Eisoberfläche
des Trockengutes auszutreten, ist es erforderlich, daß der gefrorene
Tropfen geheizt wird. Das ist im Vakuum bevorzugt durch elektromagnetische
Strahlung möglich.
Andererseits muß der
Kondensator, an dem die Wassermoleküle kondensieren, gekühlt werden.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführung des Trockenraumes
ist vorgesehen, daß der
Kondensator als Fahne oder Platte ausgebildet ist und in dem Trockenraum
aufgehängt
ist und mittels des das Trockengut ein- und ausfahrenden Schieberteils
mit der Kühleinrichtung
bei Befüllen
und vakuumdichten Verschließen
des Trockenraumes in Kontakt bringbar ist. Hierbei wird die Wärmestrahlung
dem auf dem Träger
befindlichen gefrorenen Tropfen von oben zugeführt, so daß sie direkt auf die Eisoberfläche des
Trockengutes – Tropfens – trifft,
um die Sublimation anzuregen. Erfindungsgemäß ist nun vorgesehen, daß die als
Kondensator ausgebildete Fahne das Trockengut auch von oben überdeckt
und der Kondensator eine Öffnung
aufweist, durch welche die Wärmestrahlung
hindurchtreten kann und direkt auf das Trockengut konzentriert auffällt. Diese
Durchtrittsöffnung
des Kondensators für
die Wärmestrahlung
sollte möglichst
klein sein, um die Kühlfläche des
Kondensators – Fahne – möglichst
groß zu
halten. Um die Erwärmung
der Kühlfläche des
Kondensators durch die Wärmestrahlung
zu verhindern, ist oberhalb der Kühlfläche eine Blende als Strahlenschutz vorzusehen,
die ebenfalls wie der Kondensator eine Durchtrittsöffnung für die Wärmestrahlung
der Strahlungsquelle aufweist, wodurch der Leuchtkegel der Strahlungsquelle
auf die Durchtrittsöffnung
durch die Fahne – Kondensator – begrenzt
wird und das unerwünschte
Erwärmen
der Kondensator-Kühlfläche vermieden
wird.
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Für
die Lyophilisierung eines in einem Verpackungsbehälter/Fläschchen
untergebrachten Trockengutes wird der Verpackungsbehälter mit
dem Trockengut an den Trockenraum, beispielsweise Rohrstutzen vakuumdicht
angedockt. Somit bildet der Verpackungsbehälter während der Lyophilisation einen
Bestandteil der Trockenkammer. Der Kondensator, der mit der Kühleinrichtung
eine Einheit bildet, beispielsweise Kühlfinger mit Kondensator wird
nicht nur in den Trockenraum, sondern teilweise auch in den Verpackungsbehälter eingeführt, der
ebenfalls Teil des Trockenraumes ist. Nach jedem Trocknungszyklus
wird der Behälter
entfernt und der Kondensator enteist. Hierbei kann der vereiste
Kondensator gegen einen frischen Kondensator ausgetauscht werden,
wodurch der Zyklus verkürzt
wird.
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In weiterer Ausgestaltung der Erfindung
ist die Lyophilisierungsanlage mit einer automatischen Dosiereinrichtung
für Verpackungsbehälter, einer
Beladeeinrichtung und Entladeeinrichtung für das Trockengut bzw. die Träger oder
Verpackungsbehälter und
Verpackungseinrichtung zugeordnet, wobei die gesamte Anlage isoliert
ist bzw. in einem Isolator untergebracht, um aseptische Herstellung
der lyophilisierten Arzneimittel in den Verpackungseinheiten sicherzustellen.
Hierzu ist auch vorgesehen, den Trockenraum mittels gespanntem Wasserdampf
zu sterilisieren.
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Die Verwendung von Flüssigstickstoff
als Kühlmittel
für die
Gefriertrocknung ist an sich bekannt und wird auch in geringem Umfange
wirtschaftlich angewendet. Auch hochvakuumfähige Gefriertrockner werden
angeboten, jedoch ist beim Stand der Technik ein gewisser Restgasdruck
erforderlich, um die Unterkühlung
der Trockengutes durch einen ausreichenden konvektiven Wärmeübergang
zu verhindern. Erst mit der erfindungsgemäßen Anlage gelingt es, eine
wirtschaftliche, effiziente Lyophilisierung bei sehr niedrigen Temperaturen
unter Verwendung von Flüssigstickstoff
als Kühlmittel
zu erreichen, bei schonender Behandlung des Trockengutes. Die erfindungsgemäße Anlage
ist bevorzugt für
pharmazeutische Lyophilisate mit aseptischen Herstellungsbedingungen
einsetzbar.
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Die erfindungsgemäße Anlage und Technik werden
nachfolgend anhand schematischer Darstellungen in der Zeichnung
näher erläutert. Es
zeigen:
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1 schematische
Darstellung einer Anlage mit Trockenkammer für ein auf einem Träger befindliches
Trockengut
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2a und 2b eine Seitenansicht und
eine Draufsicht auf einen als Rohrstutzen ausgebildeten Trockenraum
für eine
Anlage gemäß 1
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3 Seitenansicht
eines Halteschiebers für einen
Träger
mit Trockengut zum Einbringen in den Trockenraum gemäß 1
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4 eine
Wärmeblende
für den
Halteschieber nach 3
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5 die
Frontansicht des Halteschiebers nach 3
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6 und 7 die Draufsicht und Seitenansicht eines
Schiebeteiles mit Träger
und Trockengut
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8 eine
schematische Darstellung einer Anlage mit Trockenraum und Kühleinrichtung
für eine Flasche
mit Trockengut
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9 eine
schematische Darstellung eines Kondensators
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10 schematische
Darstellung der Ausführung
einer Anlage zum Lyophilisieren mit einem Kühlfinger mit Kondensator
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11 die
schematische Darstellung der Anlage nach 10 mit angedocktem Fläschchen.
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Die Anlage zum Lyophilisieren von
wässrigen
Lösungen
in einzelnen Dosierungseinheiten ist in der 1 schematisch dargestellt. Sie umfaßt eine Trockenkammer 3,
die von einem Rohrstutzen 500 gebildet ist, der mehrere
Flanschstutzen für
den Anschluß der
diversen Einrichtungen aufweist. Über eine von einem Flanschstutzen
gebildete Öffnung
ist das Trockengut 2 in die Trockenkammer 3 einführbar. Oberhalb
des Trockengutes ist die Heizeinrichtung 600 angeordnet.
Nahe an das Trockengut 2 reicht der Kondensator 400 in
den Trockenraum 3 hinein. Der Kondensator 400 ist
in baulicher Einheit mit der Kühleinrichtung 200,
hier als Kühlfinger
ausgebildet, wobei der Kondensator 400 an der Spitze des
Kühlfingers
angeordnet ist. Der Kühlfinger 200 ist
am anderen Ende mit dem Kühlmittelbehälter 100 verbunden, in
dem beispielsweise als Kühlmittel 101 flüssiger Stickstoff
enthalten ist. Die Kühleinrichtung 200 ist von
einem metallischen Gehäuse 250 umgeben,
das zur Isolierung zwischen Trockenkammer und Isolierbehälter dient.
Der Kühlfinger 200 ist
von einem Gehäuse 250 zur
Isolierung zwischen Trockenkammer und Kühlmittelbehälter 100 umgeben,
der bereichsweise auch als Faltenbalg ausgebildet sein kann. Der Trockenraum 3 ist
des weiteren über
einen Flanschstutzen mit einer Vakuumpumpe verbunden und ebenfalls
mit einer Inertgasleitung.
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Die Arbeitsweise der Anlage ist wie
folgt: Die Trocknung des Trockengutes 2 erfolgt in dem
kleinvolumigen, vorzugsweise kleiner als 500 ml ausgebildeten Trockenraum 3,
in den das Trockengut mittels eines Schieberteils, siehe 3 in Pfeilrichtung P1 eingeführt wird
und vakuumdicht verschlossen wird. Das Trockengut kann vor oder
nach dem Einführen
in den Trockenraum 2 eingefroren werden. Im letzteren Fall
kann der Einfriervorgang bei geeigneten Trockengütern dadurch unterstützt werden,
daß ein
Teil des Lösemittels
der wässrigen
Lösung
oder Suspension verdampft, wenn der Trockenraum 3 evakuiert wird.
Dabei wird die Verdampfungswärme
dem Trockengut entzogen, das sich bis unter die eutektische Temperatur
abkühlen
kann. Die Trocknung selbst erfolgt im Hochvakuum bei Dampfdrücken unter
0,05 mbar, die über
die Vakuumpumpe erzeugt werden. Die Oberfläche des Kondensators 400 wird
mittels eines kryogenen Gases 101, das durch den Kühlfinger 200 aus
dem Kühlmittelbehälter 101 eingebracht wird,
gekühlt,
wobei das verdampfende Lösemittel aus
der Gasphase auf den gekühlten
Kondensatorflächen
niedergeschlagen wird und Eis bildet. Es ist erfindungsgemäß vorgesehen,
daß sich
die gekühlten
Kondensatorflächen
so nahe am Trockengut befinden und das Vakuum so hoch ist, daß der Abstand der
Oberfläche
des Trockengutes 2 von der Kondensatoroberfläche 400 um
höchstens
ein bis zwei Größenorndungen
größer ist
als die mittlere freie Weglänge
der Lösemittelmoleküle im Vakuum.
Die Sublimationsenergie wird dem gefrorenen Trockengut 2 durch
Infrarot- oder Mikrowellenstrahlung mittels der Heizung 600 wieder
zugeführt
und so dosiert, daß die Trockenguttemperatur
während
der Primärtrocknung,
d.h. solange noch freies Wasser vorhanden ist, möglichst hoch gehalten wird
und nur soweit unterhalb der eutektischen Temperatur bleibt, die
es für
die Sicherheit des Prozesses erforderlich ist. Die Temperatur im
Trockengut kann bei Bedarf z.B. während der Prozeßentwicklung
und -validierung durch in die Trockenkammer eingebrachte nicht näher dargestellte Wärmefühler fortlaufend
gemessen oder auch berührungsfrei
mittels externer Strahlungssensoren verfolgt werden. Bei der Sekundärtrocknung
kann adsorbiertes oder gebundenes Restwasser dadurch entfernt werden,
daß das
Trockengut soweit erwärmt wird,
wie das ohne das Risiko unerwünschter
Veränderungen
möglich
ist. Nach Abschluß des
Trocknungsvorganges wird der Trockenraum 3 mit einem leichten Überdruck
eines trockenen Inertgases beaufschlagt, das ihn nach der Öffnung durchströmt, so daß das Trockengut 2 wiederum
in Pfeilrichtung P1 nach vorne entnommen werden kann, ohne daß die Kondensatoroberfläche durch
atmosphärische Feuchtigkeit
vereist.
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In der 2a und 2b) ist ein erfindungsgemäß ausgebildeter
Trockenraum 3 in Gestalt eines Rohrstutzens 500 dargestellt.
Der Rohrstutzen weist fünf
Flanschstutzen auf, wobei die vier in einer Ebene, bevorzugt der
horizontalen Ebene angeordneten Flanschstutzen wie folgt genutzt
werden:
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Flanschstutzen 501 zum Einführen des
Trockengutes auf einem Schieberteil und/oder Halteschieber, dessen
eines Ende beispielsweise gleich als Verschluß der Öffnung ausgebildet sein kann.
Der Flanschstutzen 502 kann als Sichtkontrolle und für die Wärmemessung
dienen. Der Flanschstutzen 503, der gegenüberliegend
dem Flanschstutzen 501 ausgebildet ist, dient zum Einführen des
Kühlfingers
mit Kondensator bzw. zum Einführen
nur des Kühlfingers,
wenn der Kondensator bereits in dem Trockenraum untergebracht ist.
Zwischen den Trockenzyklen kann der Kontakt zum Enteisen des Kondensators unterbrochen
werden.
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Der Flanschstutzen 504 dient
dem Anschluß einer
Vakuumpumpe.
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Der Flanschstutzen 505 dient
der Anordnung und dem Anschluß der
Heizeinrichtung. Die Heizeinrichtung kann beispielsweise als Strahlungsheizung ausgebildet
sein. Die Größe des Heizfeldes
kann durch eine zusätzliche
Blende in der gewünschten Weise
begrenzt werden, so daß der
Kondensator nicht erwärmt
wird, sondern nur das Trockengut.
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Der Flanschstutzen 502 kann
auch für
die kontaktlose Temperaturmessung mit Hilfe einer Infrarotkamera
oder dem Einbringen von Temperaturmeßelementen dienen.
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Das Einbringen von Trockengut, das
beispielsweise in Tropfenform 2 auf einem Träger 20 als Einzeldosis
vorgesehen ist, siehe 6 und 7, kann mittels eines Schiebeteils 70 erfolgen.
Das Schiebeteil 70 kann auf einen Halteschieber 700,
siehe 3 und 5, aufgeschoben werden und
zusammen mit dem Halteschieber 700 in die Trockenkammer
eingebracht werden. Es ist aber auch denkbar, daß der Halteschieber 700 bereits
in der Trockenkammer sich befindet und lediglich das Schiebeteil 70 mit
dem Träger 20 und
Trockengut 2 dann in die Trockenkammer eingebracht wird
und in dem Halteschieber 700 positioniert wird. Das Schiebeteil 70 für das Trockengut kann
in Schienen 702 geführt
werden, die an dem Schiebehalter 700 ausgebildet sind.
Ein zweites Schienenpaar 701 ist beabstandet oberhalb des
ersten Schienenpaares an dem Schiebehalter 700 befestigt,
auf diesem Schienenpaar 701 kann eine Wärmeblende 71 aufgelegt
sein, die eine Öffnung
für das Durchlassen
der Wärmestrahlung
der oberhalb hiervon angeordneten Heizung und Ausbildung des gewünschten
Leuchtkegels der Wärmestrahlung für das Trockengut 2 aufweist.
Der Kondensator 400 ist als Fahne und bewegliche Klappe
ausgebildet und ist an dem Schiebehalter 700 beispielsweise
dem oberen Schienenpaar 701 befestigt. Wie aus der 5 ersichtlich, weist der
Kondensator 400 ein Durchgangsloch 401 auf, das
so positioniert ist, daß die durch
die Öffnung 72 der
oberhalb angeordneten Wärmeblende 71 fallende
Wärmestrahlung
durch diese Öffnung 401 durch
den Kondensator hindurch auf das Trockengut 2 auftrifft.
Der Kegel der Wärmestrahlung
wird dabei durch die Öffnung 72 der
Wärmeblende 71 so
dimensioniert, daß keine
Wärmestrahlung
auf den Kondensator 400 fällt, sondern der Strahlungskegel
ausschließlich
durch die Öffnung 401 auf
das Trockengut 2 fällt.
Beim Einführen
des Trockengutes 2 mittels des Schiebeteils 70 in
Pfeilrichtung P1, siehe 3,
wird der als Klappe ausgebildete Kondensator 400 durch
das vordere Ende 70a der Schiebeteils 70 mitgenommen
und gegen den Kühlfinger 200 gedrückt. Auf
diese Weise kann der Kondensator 400 bis auf die gewünschte Arbeitstemperatur
abkühlen.
Beim Entladen des Trockenrohres, d.h. beim Herausziehen des Schiebeteils 70 aus
dem Trockenraum und aus dem Schiebehalter 700 wird der
Kontakt des Kondensators mit dem Kühlfinger 200 unterbrochen,
da der Kondensator 400 um seinen Aufhängepunkt 705 zurückschwenkt
und der Kondensator kann zum Enteisen aufgeheizt werden. Hierzu
kann der Kondensator 400 zusammen mit dem Halteschieber 700 ebenfalls
aus dem Trockenraum entfernt werden. Anstelle eines Kühlfingers 200 kann
auch ein Wärmeleitrohr
ausgebildet sein als Wärmesenke.
Mittels des Kühlfingers 200 wird
die Temperatur des Kondensators auf das Arbeitsniveau abgesenkt.
Der Konus der Wärmestrahlen,
die aus der oberhalb angeordneten Heizung, siehe 1 abgestrahlt werden, werden durch die Öffnung 72 der Wärmeblende
auf das gewünschte
Maß bestimmt,
so daß der
Durchmesser desselben im Bereich des Tropfens nur unwesentlich größer ist
als der Tropfen des Trockengutes 2 auf dem Träger. Da
die Wärmestrahlung
auch durch die Öffnung 401 des
Kondensators hindurchfällt,
wird weder Heizenergie verschwendet noch die Effizienz des Kühlungsprozesses
Kondensator/Kühlfinger
reduziert.
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Die thermische Energie für das Enteisen
des Kondensators kann beispielsweise ebenfalls durch Strahlung erzeugt
werden. Dies kann auch beispielsweise mittels der bereits vorhandenen
Heizungsquelle erfolgen, indem die Wärmeblende 71 entfernt
wird. Es ist aber auch möglich,
den Kondensator 400 mittels eines elektrischen Widerstandes
zu heizen. Der Kondensator könnte
auch als Peltierelement ausgebildet sein, welches sowohl Kühlungs-
als auch Heizungsfunktionen aufweist.
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Wenn anstelle eines Trägers mit
Trockengut in Tropfenform, siehe 6 und 7, eine Flüssigkeit
in einem Fläschchen
oder Ampulle lyophilisiert werden soll, wird die in der 1 dargestellte Anlage schematisch
wie in der 8 wiedergegeben,
variiert. Der Trockenraum wird wiederum von einem Rohrstutzen 500 gebildet,
in den einseitig eine Kühleinrichtung 200 als
Wärmesenke,
beispielsweise ein Wärmeleitrohr
oder ein Kühlfinger
hineinragt. Auf der gegenüberliegenden
Seite ist an eine von einem Flanschstutzen gebildete Öffnung des
Trockenraumes 3 das Fläschchen 300,
welches das Trockengut 2 enthält, vakuumdicht angedockt.
An der Spitze der Kühleinrichtung 200 ist
ein Kondensator 400 angebracht. Der Kondensator kann eine
nach außen
oder innen, siehe 9,
vergrößerte Oberfläche aufweisen.
Die von dem Rohrstutzen 500 gebildete Trockenkammer weist
des weiteren einen Anschluß an
eine Vakuumpumpe V, schematisch angedeutet, auf. Der Innenraum des
Fläschchens 300 bildet
nach dem Andocken an den Rohrstutzen 500 einen weiteren
Teil 3a der Trockenkammer.
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Wie aus der 10 ersichtlich, kann die Anlage nach 8 so ausgeführt sein,
daß ein
Kühlmittelbehälter 100 mit
einem Kühlmittel 101,
beispielsweise Flüssigstickstoff,
vorgesehen ist, an den ein Kühlfinger 200 angeschlossen
ist. Der Kühlfinger 200 kann
streckenweise mit einer Isolierschicht 220 umgeben sein
und befindet sich des weiteren in einem metallischen Gehäuse 250,
das in den Trockenraum 3 übergeht und den Rohrstutzen 500 mit
den Flanschanschlüssen 501 ,
für das
mit dem Trockengut beladene Fläschchen, den
Flanschstutzen 502 für
die Sichtkontrolle und die Einführung
eines Wärmesensors 265,
den Anschluß 503 für die Kühleinrichtung und
den Flanschstutzen 504 für den Anschluß der Vakuumpumpe
umfaßt.
Der Kühlfinger 200 ist
an seiner Spitze direkt als Kondensator 400 ausgebildet. Wenn
das in dem Fläschchen 300 enthaltene
zu lyophilisierende Trockengut 2 an die Trockenkammer 3, d.h.
an den Rohrstutzen 500 vakuumdicht angeschlossen wird,
siehe 11 , bildet der
Innenraum 3a des Fläschchens
die Fortsetzung der Trockenkammer 3 des Rohrstutzens. Das
Fläschchen 300 enthält beispielsweise
eine Infusionslösung,
die vorgefroren wird durch sogenanntes Spin-Freezing, wodurch das
Trockengut sich an der Innenwandung des Fläschchens, wie in der 11 dargestellt, in vereister
Form absetzt. Die erforderliche Verdampfungswärme wird in Höhe der Eisoberfläche durch
hier nicht näher
dargestellte Infrarot- oder Mikrowellenstrahlung zugeführt oder
durch Wärmeleitung
von außen
auf das Trockengut 2 übertragen.
Wenn die Trocknungsgeschwindigkeit dadurch zurückgeht, daß die Eisschicht auf dem in
das Fläschchen
hineinragenden Kondensator 400 zu dick wird, kann der vereiste
Kondensator unter aseptischen Bedingungen nach Entfernen des Fläschchens 300 durch
einen anderen Kondensator ersetzt werden, der wie der erste steril
ist und vorher auf Betriebstemperatur gekühlt wird. Mit einer Vorrichtung
gem. 11 können analog
auch Lösungen
in Fertigspritzen lyophilisiert werden. Hierzu kann in einem Reinraum
zunächst
der Kolben der Fertigspritze entfernt werden, der Kanülenansatz
verschlossen werden, die Lösung in
den Zylinder eingefüllt
und durchgefroren werden. Anschließend wird die Spritze, wie
in der 11 dargestellt,
an die Trockenkammer 3 mit Kühleinrichtung 200 angedockt
und der Kondensator 400 in den oberen Teil der Fertigspritze
eingeführt
und die Öffnung verschlossen
und evakuiert. Nach Abschluß der Trocknung
kann dann der Kolben eingesetzt und die Spritze mit einer Lösemittelampulle
zusammen verpackt werden.
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Als Alternative zur Gestaltung der
Kondensatorfläche
ist es auch möglich,
die Wand des den Trockenraum bildenden Rohrstutzens oder einen Teil davon
als Kondensatorfläche
auszubilden. Nach jedem Trockenzyklus oder nach einer gewissen Anzahl Zyklen
wird dann das sich als Kondensat abgesetzte Eis ausgefräst oder
abgeschabt und durch eine Absaug- oder Fördereinrichtung entfernt. Dadurch
erübrigt
sich das energieaufwendige Abtauen und anschließende Abkühlung von Maschinenteilen.
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Es ist aber auch möglich, einen
Teil der Wand des den Trockenraum bildenden Rohrstutzens als Kontaktfläche für einen
Kondensator auszubilden, der in den Rohrstutzen eingeführt wird,
die Kontaktfläche
dann vollständig
bedeckt und durch das Einführwerkzeug
auch wieder entfernt werden kann. Die Oberfläche des Kondensators kann hier
unterschiedliche Formen aufweisen und diese außerhalb des Trockenraumes vorgekühlt werden
oder auch außerhalb
des Trockenraumes abgetaut werden.
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Darüber hinaus ist es wie bereits
vorangehend erläutert
möglich,
bei jedem Trockenzyklus eine frische – neue – Kondensatorfläche einzusetzen,
die dann relativ klein sein kann und an einem Ladestecker befestigt
wird. Nach dem Einführen
berührt
sie ebenfalls eine gekühlte
Kontaktfläche
an der Innenwand des Rohrstutzens. Sie wird nach dem Entladen vom
Ladestecker wieder abgenommen, abgetaut, ggf. sterilisiert und kann
nach dem Vorkühlen
dann wieder als frische Kondensatorfläche erneut eingesetzt werden.
In diesem Fall reduziert eine geringe thermisch träge Masse
des Kondensators die verlorene Kühlleistung.