WO2004029529A1 - Verfahren zum herstellen einer zubereitung eines pharmazeutischen materials als lyophilisat und anlage hierfür - Google Patents

Verfahren zum herstellen einer zubereitung eines pharmazeutischen materials als lyophilisat und anlage hierfür Download PDF

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WO2004029529A1
WO2004029529A1 PCT/EP2003/010359 EP0310359W WO2004029529A1 WO 2004029529 A1 WO2004029529 A1 WO 2004029529A1 EP 0310359 W EP0310359 W EP 0310359W WO 2004029529 A1 WO2004029529 A1 WO 2004029529A1
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WO
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container
pharmaceutical material
drying chamber
drying
condenser
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PCT/EP2003/010359
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English (en)
French (fr)
Inventor
Richard Süverkrüp
Michael Diestelhorst
Original Assignee
Sueverkruep Richard
Michael Diestelhorst
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Publication date
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    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F26—DRYING
    • F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
    • F26B5/00—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat
    • F26B5/04—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum
    • F26B5/06—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum the process involving freezing

Definitions

  • the invention relates to a method for producing a preparation of a pharmaceutical material as a lyophilisate and a plant therefor.
  • Freeze drying or lyophilization is an important process in the pharmaceutical industry for stabilizing substances and preparations that are hydrolyzed or otherwise inactivated in aqueous solution.
  • it is used to preserve water-containing products that are to be stored for a long time without cooling, e.g. Meals for space flights or expeditions, as well as for the production of high-quality aqueous dry extracts.
  • the usual freeze-drying process proceeds approximately as follows: During a first phase, the water-containing product is frozen, for example at a temperature of -40 ° C. Then the sublimation of the water in ice form takes place, under vacuum at about 10 "1 mbar. After this main drying, the post-drying takes place in order to achieve extremely low residual moisture. During the post-drying, the product is heated as much as possible The pressure at which post-drying takes place is approximately 10 "3 mbar.
  • a drying chamber is provided, which is loaded with a batch from a large number of containers, a thousand or more, with frozen product - dry material.
  • the temperature of the installation surface and the gas pressure in the drying chamber are only controlled globally, therefore local deviations cannot be controlled or corrected, so that the process conditions for the individual containers at the different locations within the drying chamber are different.
  • the precision of the freezing and drying conditions is of crucial importance.
  • a system for lyophilizing aqueous solutions and materials under sterile conditions which, in contrast to large-scale systems, deals with freeze-drying in each case a small amount of dry material.
  • An insulating container is proposed as the drying chamber, which has a connection for a vacuum pump and inert gas line, a condenser arranged in the drying chamber, which is connected to a cooling device, and a heating device for the dry material.
  • the distance of the surface of the dry material within the drying room from the surface of the condenser should be around be at most one to two orders of magnitude larger than the mean free path of the solvent molecules in a vacuum.
  • the invention is based on the object of improving the method for lyophilizing, in particular, small amounts of material, even under sterile conditions, the drying time being as short as possible and the energy expenditure being kept low and also quasi-continuous production being to be made possible.
  • this object is achieved with a method according to the features of claim 1 and a system according to the features of claim 15.
  • the pharmaceutical material is converted into a liquid pharmaceutical material by producing an aqueous or organic solution, suspension or dispersion of the pharmaceutical material,
  • the liquid pharmaceutical material is sterilized, for example by filtration or heat treatment,
  • liquid pharmaceutical material is dosed onto a carrier or into a container in an amount corresponding to a desired dose of the pharmaceutical material, the pharmaceutical material remaining on the carrier or in the container until its later use,
  • each carrier or each container with the adhering frozen pharmaceutical material is individually introduced into a drying chamber and individually subjected to sublimation drying under the action of a fine vacuum below 10 "2 mbar and the liquid components of the pharmaceutical material evaporated in the frozen state form a condensate on one cooled condenser surface of a condenser located in the drying chamber,
  • an amount of heat required to achieve an evaporation of the frozen liquid constituents of the pharmaceutical material approximating to isothermal evaporation is supplied to the pharmaceutical material in the drying chamber by thermal radiation and / or heat conduction,
  • the carrier or container obtained with the pharmaceutical material now adhering as lyophilisate is removed from the drying chamber after the fine vacuum has been released,
  • a system according to the invention for carrying out the method according to the invention comprises:
  • a station for producing the liquid pharmaceutical material from a pharmaceutical material and a liquid a station for producing the liquid pharmaceutical material from a pharmaceutical material and a liquid
  • a subsequent sterilization station for the liquid pharmaceutical material a dosing and freezing station for dosing the liquid pharmaceutical material onto a carrier or into a container in the desired dose and freezing station and freezing the liquid pharmaceutical material,
  • a drying station for the sublimation drying of the frozen pharmaceutical material to form the lyophilisate with a drying chamber with a condenser and a cooling device for the condenser, a vacuum generating device and ventilation device for the drying chamber and a heating device arranged in or outside the drying chamber
  • sterile conditions are provided at least from the sterilization station up to and including the discharge device.
  • the invention enables the freeze drying of liquid pharmaceutical materials, in particular aqueous solutions, dispersions and suspensions, inter alia, of thermolabile substances, predominantly medicinal products of all kinds and biological materials, to be regulated more quickly, more efficiently, more precisely and within a wide range and more easily than was previously possible in the pharmaceutical industry was possible with the known technology.
  • Plants according to the invention and the method according to the invention enable rapid freeze drying, with small quantities down to the contents of individual vessels, e.g. for clinical sample production or therapy trials on individual patients, can be efficiently lyophilized in a small system.
  • each product can be controlled and precisely controlled in relation to the lyophilization conditions - in particular temperature and gas pressure.
  • the process according to the invention is characterized in that the distance of the frozen pharmaceutical material to be subjected to sublimation drying in the drying room from the condenser surface is at most one to two orders of magnitude greater than the mean free path of the molecules of the liquid constituents of the pharmaceutical material in vacuo.
  • This minimization of the diffusion distance and the diffusion resistance of the liquid / solvent molecules in the vapor space is achieved by drying in a fine vacuum, preferably in a fine vacuum below 10 "2 mbar.
  • the condenser is cooled to below 240 ° K on its condenser surface by means of a cryogenic gas or by means of a heat pipe as a heat sink.
  • a cryogenic gas or by means of a heat pipe as a heat sink.
  • the capacitor has a heat capacity of less than 1 kJ / K.
  • the surface temperature and the temperature profile selected points of the frozen pharmaceutical material and / or the temperature of the carrier during the sublimation drying and the measured value obtained is used to regulate the amount of heat that can be supplied to the frozen pharmaceutical material located in the drying chamber by means of heat radiation and / or heat conduction.
  • the temperature profile on the surface of the pharmaceutical material to be dried - dry material - and / or carrier and / or also the condensate ice deposited on the condenser can be detected by means of resistance thermometers, thermocouples, or preferably without contact by means of infrared sensors or by means of a high-resolution infrared camera to control and optimize the drying process.
  • the heat of sublimation can be supplied to the dry material by means of a radiant heater installed in the drying chamber.
  • the surface temperature of the material to be dried and / or the carrier thus measured during drying can be used as a reference variable for controlling the heating.
  • it is also possible to monitor the liquid content in the dry material during sublimation drying by means of near infrared spectroscopy and also to use it for process control.
  • Another advantage is the possibility of measuring the temperature of the dry material without contact by means of an infrared sensor, which can also be attached outside the drying chamber.
  • the sublimation drying of a desired small dose of a frozen pharmaceutical material is carried out in a drying chamber with a volume of 500 ml or less.
  • the efficiency of the method according to the invention is further increased by using a fine vacuum during sublimation drying in the drying room of below 10 "2 mbar.
  • the pharmaceutical material in a quantity corresponding to a single dose for a single application is applied as a drop onto a flexible carrier strip as a carrier and frozen on the carrier strip and the carrier strip with the adhering frozen pharmaceutical material is placed on a slide part and into and out of the drying chamber.
  • the carrier strip can be formed from a textile fabric made of natural and / or synthetic fibers and / or filaments or a plastic film or paper or the like.
  • the liquid pharmaceutical material is dripped onto the carrier strip in an amount corresponding to the desired single dose, for example.
  • the carrier for the lyophilisate is designed as a container with an opening, the pharmaceutical material being introduced into the container and adhering to the inner wall of the container being frozen and then the opening of the container being connected to the drying chamber in a vacuum-tight manner , wherein the container forms part of the drying chamber during sublimation drying.
  • the empty container or the walls of the empty container are cooled or precooled to a temperature which is sufficient to freeze the liquid pharmaceutical material when it is introduced upon contact with the walls of the container to enable.
  • the container is thermally connected to a heat sink during freezing, for example by its External wall is cooled by a liquid, and the speed at which the pharmaceutical material is applied to the inner wall is reduced so far that the temperature of the frozen good is always below that _ g _. permissible limit remains. If necessary, several layers of ice are applied one after the other.
  • Vials or ampoules in which the pharmaceutical material is accommodated as a single dose and lyophilized can be used as the container. It is also possible to use a syringe as the container, the plunger of the syringe being removed during the production of the lyophilisate in the container and the plunger being inserted into the syringe under aseptic conditions only after completion of sublimation drying and receipt of the lyophilisate in the container , Pharmaceutical material which is introduced in a dose into a container is understood to mean, inter alia, medicinal products that are either injected and stored in bottles, ampoules, syringes or liquid or dry medications in containers such as bottles, for example for application to skin or wounds or Eyes or the like.
  • Oral medicinal products or diagnostic agents can also be lyophilized according to the method of the invention. It is essential to the invention that the desired dose of the pharmaceutical material to be lyophilized is from the beginning in the container with which it is both subjected to lyophilization and then supplied to the consumer and consumption in the lyophilized state.
  • the liquid pharmaceutical material in the amount corresponding to the desired dose is introduced into the container by spraying inside the container so that it is flush with the walls contacted the container in the finest drop shape and freezes on the walls of the container and freezes and adheres to it.
  • the liquid pharmaceutical material is introduced into an essentially rotationally symmetrical container in the axis of symmetry thereof, the axis of symmetry of the container being oriented vertically and the liquid pharmaceutical material being sprayed with rotation around the axis of symmetry of the container, so that the liquid pharmaceutical material essentially ie almost completely comes into contact with and only on the vertical walls of the container freezes and forms a frozen inner shell.
  • the container provided with the frozen inner shell made of pharmaceutical material is then arranged according to a further proposal of the invention for sublimation drying so that the opening of the container is accessible from below for the insertion of the condenser and the connection to the drying chamber.
  • the container is used for introducing the liquid pharmaceutical material and freezing it in the standing position with the opening facing upward, it is rotated through 180 ° for the sublimation drying so that the opening points downward. In this way it is achieved that condensate ice forms during the sublimation drying in the container and thus falls out of the opening of the container and does not remain in the same.
  • the condenser can be defrosted after sublimation drying has ended mechanically, for example by scraping the condensate ice off the surface of the condenser.
  • the condenser surface is formed by a jacket which can be pushed onto and removed from the condenser, and the condensate ice deposited on the condenser surface is removed by removing the jacket with the condensate ice from the condenser after the sublimation drying has ended and the fine vacuum has been released and the sheath is used again after defrosting and applied to the condenser.
  • liquid nitrogen is preferably used for cooling the condenser and the distance between the dry material and the condenser is minimized.
  • the process control including disinfection to defrosting and closing of the carrier or container containing the lyophilisate, is preferably carried out in a sterile room, such as an isolator.
  • the system has a small evacuable drying chamber with a volume of at most 500 ml.
  • the system according to the invention is characterized inter alia by characterized in that the distance of the surface of the dry material within the drying chamber from the surface of the condenser can be made at most one to two orders of magnitude larger than the mean free path of the liquid molecules in a vacuum.
  • the condenser can be designed as a plate, film or tubular, preferably as a heat pipe or cooling finger, in order to achieve the shortest possible distance from the dry material.
  • the tubular design as a so-called cooling finger is preferred.
  • the capacitor is provided to cool the surface of the capacitor to below 240 ° K by means of a cryogenic gas or by means of a heat pipe as a heat sink.
  • the capacitor is preferably designed so that its heat capacity is less than 1 kJ / K
  • the evacuable drying chamber of less than 500 ml volume with the condenser arranged therein as well as a heater which is attached inside or outside of the drying chamber and the frozen dry material for the almost isothermal evaporation of the liquid components, such as a solvent for the pharmaceutical material supplies the required amount of heat through radiation and / or heat conduction, created a very economical lyophilization system that differs from the conventional methods in terms of speed, small size, and energy efficiency.
  • the single doses as required in the pharmaceutical industry can be produced cheaply, quickly and under precisely controllable conditions.
  • radiation can be quasi-continuously and automatically in a high vacuum work instead of batch-oriented in large freeze drying plants as before.
  • the drying chamber according to the invention is connected via an opening to a vacuum pump and an inert gas line, so that alternately a fine vacuum of less than 10 '2 mbar and release of the fine vacuum can be generated in the drying chamber by venting / purging with inert gas.
  • the drying chamber is equipped with at least one opening for introducing and discharging the dry material, an opening for the alternate connection of the vacuum pump and inert gas line, and an opening for the condenser and supply of the cooling device for the condenser.
  • the drying chamber be formed by a pipe socket with five flange sockets, a flange socket forming a connection opening for the introduction and removal of the carrier with the frozen pharmaceutical material, a flange socket a connection opening for the Entry and exit of the condenser forms, a flange connection forms a connection opening for a vacuum device and ventilation device, a flange connection forms a connection opening for the heating and a flange connection forms a connection opening for a visual inspection.
  • a heat pipe for cooling the condenser surface or a cooling device in the form of a cooling finger is preferred, which is cooled by means of a coolant, preferably cryogenic gas such as liquid nitrogen, from an external coolant reservoir, such as liquid nitrogen reservoir, and the cooling finger extends into the drying chamber. intended.
  • a coolant preferably cryogenic gas such as liquid nitrogen
  • the end of the cooling finger forms the condenser surface.
  • the cooling finger filled with coolant which can be brought close to the dry material, can itself serve as a condenser and condensation surface by forming its tip. This also makes it possible to mechanically de-ice the cooling finger after drying or to equip it with an interchangeable condenser surface, which is replaced after each drying cycle and can be regenerated off-line.
  • connection between the condenser and the cooling device is provided or the coolant supply to the condenser for brief interruption, so that the condenser can be de-iced by heating during the interruption. It is also possible to design the condenser to be removable from the drying chamber, so that it is de-iced outside the drying chamber.
  • thermometers thermocouples or preferably non-contact by means of infrared sensors or is recorded by means of a high-resolution infrared camera in order to control and optimize the production process.
  • the temperature measuring elements are connected to a control device for the heating device for the drying chamber.
  • the lyophilization is to be lyophilized both from a carrier designed as a carrier strip with openly applied and frozen pharmaceutical material thereon and from a single dose of a pharmaceutical material, such as a medicament, accommodated in a container, such as a vial or ampoule or syringe.
  • a pharmaceutical material such as a medicament
  • a container such as a vial or ampoule or syringe.
  • Medicines include all that can be used in medicine Means that are either injected and stored in bottles, ampoules, syringes or liquid or dry medicines in vials or in dry form medications that are applied to the skin or wounds or eyes etc. or that are taken orally or also diagnostics etc
  • the pharmaceuticals are dissolved in a suitable solvent, usually water.
  • This solution is also sterilized and then dosed under sterile and aseptic conditions in the containers / vials for the subsequent lyophilization.
  • the freezing of the solution is carried out for the liquid medicines housed in containers / vials with subsequent creation of a vacuum inside the container, which also forms the drying chamber, in order to vaporize the frozen liquid components in the frozen state and then still within the isolation under aseptic conditions close the lyophilized containers / vials.
  • the plant according to the invention makes it possible to control the freezing process and thus to determine the available pore structure of the frozen dry material, to minimize the cycle times by the small size of the plants and thus to keep the investment costs and operating costs economical.
  • a spray device equipped with a spray head is provided for the system for filling the container in the metering and freezing station, which spray device can be extended and retracted through the opening of the container, and the spray head of the spray device is provided with a drive for rotation is provided and the dosing and freezing station and / or the container can be tempered, so that the freezing and freezing of the liquid pharmaceutical material introduced and sprayed into the container takes place on the walls of the container and the liquid pharmaceutical material can be supplied to the spraying device by means of a dosing pump ,
  • a freezer station can be provided for pre-cooling the carrier or container.
  • Essential to the invention is also the rationally designed freezing process of the liquid pharmaceutical material, which is introduced into the container in a metered manner. What is essential here is the acceleration and improved control of the freezing process in that the liquid to be dried with the aid of a suitable device, for. B. a two-fluid nozzle, a turbine or a rotating tube is sprayed evenly onto the inside of the walls of the precooled container, dripped or poured on. It is provided here that the spray device is assigned a metering pump.
  • the thickness of the resulting ice layer is minimized for a given size of the surface and thus the drying process is accelerated.
  • the condenser on which the water molecules condense must be cooled.
  • the container with the dry goods is docked directly to the vacuum-generating device in a vacuum-tight manner.
  • the container thus forms part of the drying chamber during the lyophilization.
  • the condenser which forms a unit with the cooling device, for example cooling fingers with a condenser, is at least partially inserted into the container. After each drying cycle, once the fine vacuum has been released, the container is removed and the condenser is de-iced.
  • the icy condenser can also be exchanged for a fresh condenser, for example, which shortens the cycle.
  • the system is equipped with an automatic dosing device for containers, a loading device and unloading device for the containers and subsequent labeling and packaging device.
  • an automatic dosing device for containers preferably housed in a single isolator, in order to ensure aseptic production of the lyophilized products.
  • the drying chamber is sterilized by means of tensioned steam.
  • the contents of several thousand containers are typically dried simultaneously in a large-scale system. It is technically possible to dry small quantities, but it is uneconomical considering the investment and operating costs.
  • a quasi-continuous production can be made possible by parallel connection and sequential loading and unloading of several to many small simple drying units, namely carriers with frozen pharmaceutical material, for example in an isolator, in particular also under aseptic conditions.
  • the throughput can thus be adapted to requirements by means of modularly constructed plants which contain several or many similar drying chambers without a scale-up being necessary.
  • the lyophilization of a desired dose can be carried out much faster and more energy-efficiently.
  • the cycle times in a plant according to the invention are reduced by shortening the drying time to less than 1 hour, preferably less than 30 minutes. reduced and thus considerably shorter for a dose on a carrier or in a container than previously customary; less energy is used.
  • the carrier designed as a container also serves as a drying chamber.
  • the evaporated gas in a standing condenser which is designed as a cooling finger, is discharged through a ventilation pipe, so that the cooling finger is always filled with cooling liquid at a slight overpressure in the cooling system.
  • the surface temperature of the material to be dried and / or the carrier is measured and used as a reference variable for controlling the heating.
  • the water content in the dry material can be monitored by near infrared spectroscopy and can also be used for process control.
  • the small layer thickness of the ice and the lyophilisate is achieved in that the liquid pharmaceutical material is applied to a large part of the inner surface of the pre-cooled container and frozen there.
  • the formation of condensate can be influenced by the choice of the starting temperature and the way in which the liquid pharmaceutical material is applied, for example by spraying.
  • cryogenic gases with a low boiling temperature e.g. B. liquid nitrogen
  • the thermally inert mass of the condenser which is cooled for drying and heated for regeneration by deicing, while at the same time ensuring adequate heat conduction between the coolant and the condenser surface on which the liquid is frozen out.
  • the high accuracy of the temperature measurement and the possibility of individually controlling the drying parameters for each dose are particularly important for sensitive substances and preparations in which the reproducibility of the quality features must be guaranteed.
  • the process conditions are made more uniform and more precise by the temperature measurement and control of the heating of the drying chamber and the condensate ice.
  • FIG. 1 flow diagram of a system for freezing and lyophilizing
  • Figure 2 is a schematic representation of a drying station with a drying chamber for lyophilizing a dose of a dry good located on a carrier strip
  • FIG. 3 shows a perspective view of a drying chamber according to FIG. 2
  • Figure 4 is a schematic representation of a drying station with a
  • Drying chamber for the lyophilization of dry goods in a container
  • FIG. 5 shows a container according to FIG. 4 docked with its opening facing downwards onto the drying chamber
  • FIG. 6 spraying device with metering pump for metered introduction
  • Figure 8 is a schematic representation of a module of a drying chamber for a container
  • Figure 9 Schematic representation of a modular system
  • FIG. 1 shows the flow diagram of the quasi-continuous production of a lyophilisate as a single dose on a carrier or in a container according to the invention.
  • a pharmaceutical material is converted in a first station FL with liquid constituents, for example by means of water, into a liquid form, such as an aqueous solution, suspension or dispersion.
  • This liquid pharmaceutical material is then subjected to a sterilization filtration in a sterilization station EF.
  • the liquid pharmaceutical material is then fed to a metering and freezing station FE, in which the metered filling or application of the liquid single dose into a container or onto a carrier and freezing takes place.
  • the metered filling or application of the liquid single dose into a container or onto a carrier can take place simultaneously with the freezing or can be carried out in succession.
  • the container is thermally connected to a heat sink during freezing, e.g. its outer wall is cooled by a liquid and the speed at which the liquid pharmaceutical material is applied to the inner wall of the container is reduced to such an extent that the temperature of the frozen material always remains below the permissible limit. If necessary, several layers of ice are applied one after the other.
  • the liquid pharmaceutical material applied to the carrier is then frozen with the carrier.
  • the frozen pharmaceutical material - dry goods - becomes one with the carrier or with the container Drying station T supplied, which comprises at least one drying chamber T1 or more drying chambers such as T2, T3, T4, T5, T6, T7.
  • the frozen pharmaceutical material is dried in the drying chamber under the action of a fine vacuum under 10 "2 mbar of the drying chamber, the liquid constituents being frozen out and evaporated in the frozen state and precipitating as condensate ice on a condensate surface located in the drying chamber only a single container or a single carrier with the dry material is placed in a drying chamber for lyophilization and lyophilized
  • the carrier or container with the dried pharmaceutical material is then conveyed to a closing station V after lyophilization and removal from the drying chamber and under aseptic conditions
  • the process steps from the sterilization station EF up to and including the sealing station V are carried out under aseptic conditions, with these process steps, for example, in a common manner with the associated stations amen isolator 700 can be accommodated.
  • the product goes to the labeling and packaging station K, where it is labeled and prepared for shipping.
  • FIG. 2 schematically shows a drying station T with a drying chamber for lyophilizing a dose of a on a carrier strip Dry goods shown.
  • the drying station T comprises a drying chamber 3, which is formed by a pipe socket 500 with a plurality of flange connections with openings for the connection of various devices.
  • the drying material 2 can be introduced and executed in the drying chamber 3 in the direction of arrow P1 via an opening formed by a flange connection.
  • the heating device 600 is arranged above the dry material 2.
  • the condenser surface 200a extends into the drying chamber 3 close to the dry material 2.
  • the condenser 200 is designed here as a cooling finger, the condenser surface 200a on which the condensate ice deposits being formed on the closed tip.
  • the cooling finger 200 is connected at the other end to the coolant container 100 via a coolant line 102, from which it is supplied with the liquid cryogenic coolant 101, such as liquid nitrogen.
  • the condenser 200 is surrounded by a metallic housing 250 which serves for the insulation between the drying chamber 2 and the coolant container 100.
  • the housing 250 can also be designed in some areas as a metallic bellows.
  • the drying chamber 3 is also connected via a flange connection 504 to a vacuum pump and to an inert gas line, through which vacuum is alternately drawn in the direction of arrow P2 or inert gas, such as nitrogen, is introduced into the drying chamber 3 for ventilation.
  • a slide part 70 is provided, which at the same time is equipped at one end with a closure part 70a, with which it enters the connection opening of the flange connector through which it is inserted when entering the drying chamber 3 , sealed vacuum-tight.
  • FIG. 3 shows the drying chamber designed as a pipe socket 500.
  • the pipe socket has five flange sockets with openings as access for the drying chamber.
  • the flange connection 501 is used for the introduction and export of the dry material on a slide part in the direction of the arrow PL.
  • the flange connection 502 can be used for the visual inspection and the arrangement of measuring elements for the heat measurement / temperature measurement of the dry material and / or carrier and / or condensate / condenser surface.
  • the flange connection 503, formed opposite the flange connection 501, is used for inserting and removing the capacitor and for coupling to it Cooling device, preferably to the housing 250, see Figure 2. Between the individual drying cycles, the drying chamber can be decoupled for the purpose of defrosting the condenser.
  • the flange connection 504 is used to connect a vacuum pump for establishing the fine vacuum in the drying chamber and the inert gas line for venting the drying chamber when the vacuum is released and for arranging a pressure sensor for checking the pressure conditions in the drying chamber.
  • the flange connection 505 serves for the arrangement and connection of the heating device, as can be seen from FIG. 2.
  • the heating device can be designed, for example, as a radiant heater.
  • the size of the heating field can be limited in the desired manner by an additional screen, so that, for example, only the dry material lies in the radiation field, but not the condenser.
  • the flange connection 502 can be used to arrange a contactless temperature measurement with the aid of an infrared camera or to introduce temperature measuring elements.
  • the system works as follows: The drying of the dry material 2 takes place in the small-volume, preferably smaller than 500 ml drying chamber 3, in which the dry material 2, 20 is introduced in the direction of arrow P1 by means of the slide part 70 and is closed in a vacuum-tight manner.
  • the dry material can be frozen before or after being introduced into the drying chamber 3. In the latter case, the freezing process can be supported in the case of suitable dry goods by evaporating part of the solvent in the aqueous solution or suspension while the drying chamber 3 is being evacuated.
  • the heat of vaporization is extracted from the dry material, as it can cool down to below the eutectic temperature.
  • the sublimation drying of the frozen material 2 takes place in a fine vacuum at steam pressures below 10 "2 mbar, which are generated by the vacuum pump.
  • the surface of the condenser 400 is cooled by means of a cryogenic gas 101, which is introduced from the coolant container 101 by the cooling finger 200, the evaporating solvent of the dry material 2 from the Gas phase is deposited on the cooled condenser surface 400 and forms condensate ice. It is provided according to the invention that the cooled condenser surface is so close to the dry material and the vacuum is so high that the distance of the surface of the dry material 2 from the condenser surface 400 is at most one to two orders of magnitude greater than the mean free path of the solvent molecules in the Vacuum.
  • the sublimation energy is returned to the frozen dry matter 2 by infrared or microwave radiation by means of the heater 600 and metered in such a way that the dry goods temperature is kept as high as possible during the primary drying, ie as long as free water is still available, and only so far below the eutectic temperature remains as it is required for process security.
  • the temperature in the dry material can, if necessary, be continuously measured, for example during process development and validation, by heat sensors (not shown) which are introduced into the drying chamber, or can be tracked without contact by means of external radiation sensors.
  • adsorbed or bound residual water can be removed by heating the dry material as much as is possible without the risk of undesired changes.
  • the drying chamber 3 is subjected to a slight excess pressure of a dry inert gas which flows through it after the opening, so that the dry material 2 can again be removed in the direction of arrow P1 to the front without the condenser surface icing up due to atmospheric moisture.
  • the drying station T with drying chamber 3 in an embodiment according to FIGS. 4 and 5 is used.
  • the drying station in turn comprises a coolant container 100 with a cryogenic coolant, for example liquid nitrogen 101 and a heat sink in the form of a cooling finger 200 which projects into the drying chamber at its end with the condenser surface 200a and which at its other end via the coolant line 102 with the coolant container 100 connected is.
  • the cooling finger has a continuous ventilation pipe 103 on the inside.
  • the gas evaporated in the cooling finger 200 is discharged through the ventilation pipe 103, see arrow P3, so that the cooling finger 200 is always filled with the coolant at a slight overpressure in the cooling system.
  • the vent pipe is expediently passed through the coolant line 102 and the coolant tank 100 to the outside.
  • the drying chamber 3 is formed by a tube piece 500 which is designed as a cross piece and has a vertically upward-pointing flange 501 as a connector for a container with dry material.
  • the condensate ice which has deposited on the condenser surface 200a falls in the container onto the bottom of the container, in a preferred embodiment, as shown in FIGS. 4 and 5 , in the drying station T and drying chamber 3, the container in a hanging position, ie with the container opening 21a directed downward onto the drying chamber 3 in a vacuum-tight manner on the flange / connecting piece 501.
  • the container 21 is placed in a vacuum-tight manner with its opening 21a on the sealing ring 22 and fastened to the flange 501.
  • the drying chamber 3 formed by the pipe section 500 then continues into the container 21, the inner part of which forms the drying chamber 3.
  • the dry material 2 to be subjected to the lyophilization is frozen on the lateral inner walls of the container 21.
  • the cooling finger forming the condenser 200 now projects through the drying chamber of the pipe section 500 with its condenser surface 200a from below into the interior of the container 21, which is part of the drying chamber 3.
  • the crosspiece 500 is followed on one side by the flange 502, to which a pressure measuring device in the form of a gas pressure sensor 23 is connected.
  • a three-way valve 24 is connected to the flange 504, which has a flange 26 for the connection of the vacuum pump and a flange 25 for the connection of the ventilation line for the inert gas.
  • the flange 503 adjoins the Metal bellows 250 on, which is used for heat insulation between the parts kept at approximately room temperature and the parts of the drying station wetted by the coolant 101.
  • the coolant line 102 connects to the metal bellows 250 via the flange 251.
  • a convection heater is provided for heating the vial 21 from the outside, but this is not shown.
  • the fine vacuum is released and inert gas, such as nitrogen, is introduced into the drying chamber 3 and the container via the ventilation line.
  • inert gas such as nitrogen
  • the container 3 with the lyophilized pharmaceutical material can then be uncoupled from the drying chamber 500 and removed upward in the direction of the arrow P4.
  • the selected arrangement has the advantage that condensate ice, which has settled on the condenser surface 200a, does not fall into the container when the container 21 is removed in the direction of the arrow P4, should it be accidentally stripped off, but falls downward. In this way it is avoided that condensate ice joins the lyophilisate in the container and contaminates it.
  • FIG. 6 shows a spray device with the aid of which the freezing of the liquid pharmaceutical material can be carried out in a container.
  • the schematic representation shows the container 21 in the form of a vial which has been pre-cooled to a sufficiently low temperature so that the walls of the vial are so cold that liquid pharmaceutical material 2a in contact with it freezes and freezes and adheres to the wall.
  • the liquid pharmaceutical material 2a is distributed by means of the spray device 80, which is introduced into the interior of the same through the opening 21a of the upright container.
  • the container 21 is preferably designed to be rotationally symmetrical and the spray device 80 has a spray head 81 at its front end inserted into the container.
  • the spray head 81 is preferably arranged in the axis of symmetry X of the container.
  • the spray device 80 comprises a central shaft tube 82, through which the rotor 83 is guided, which has a spray plate 84 at its lower end which is guided through the shaft tube.
  • the rotor is mounted in an upper bearing 85 and lower bearing 86 in the shaft tube and rotates about the axis X.
  • the shaft tube 82 branches off an inlet tube 87 for the liquid pharmaceutical material 2a.
  • the feed pipe is connected to a metering device 90, for example a metering pump, via which the liquid pharmaceutical material 2a is metered through the feed pipe 87 to the spray plate 84 and is flung by the latter in finely divided form in the direction of the vertical side walls of the container 21.
  • the very finely distributed droplets freeze when they hit the frozen wall of the container 21 and adhere and form a frozen inner shell S made of pharmaceutical material.
  • This inner shell S forms the dry material 2, which is subsequently dried by the lyophilization, as shown for example in FIGS. 4 and 5.
  • an inner shell S of approximately the same layer thickness can be applied to most of the inner wall of the pre-cooled container 21, preferably only on the vertical areas, as a result of which the subsequent drying process can be carried out more easily and precisely.
  • the spray device shown in FIG. 6 represents an embodiment of the metering and freezing station FE, as was explained according to FIG. 1.
  • the containers equipped with a dose of frozen pharmaceutical material by means of the spray device are then fed from this metering and freezing station to the drying station and here in each case a container with frozen pharmaceutical material is lyophilized in a drying chamber.
  • Each drying chamber T1, T2, T3 ... of the drying station T according to FIG. 7 comprises a pipe socket 500 to which the container 21 is docked with its opening facing downwards.
  • the pipe section 500 is connected to a manometer 23 via a two-way valve Z.
  • the pipe section 500 is connected on the one hand to the vacuum line VL and on the other hand to the ventilation line BL via a three-way valve 24.
  • the supply systems for vacuum by means of the vacuum line VL and inert gas by means of the ventilation line BL are common to the individual drying chambers 3.
  • both drying chambers T1, T2 vacuum is applied to the containers 21.
  • the drying chamber T3 In the open position of the two-way valve Z and three-way valve 24, both drying chambers T1, T2 vacuum is applied to the containers 21.
  • the drying chamber T3 In the drying chamber T3, however, the vacuum is released and the container 21 is ventilated via the ventilation line BL.
  • the drying station T can be supplied by a dosing and freezing station - see FIG. 1 - and a sterilization station EF - see FIG. 1 - while a multiplicity of individually controllable and individually coolable drying chambers T1, T2, T3 ... are trained.
  • the containers 21 are easily accessible, which is why it is also possible to follow the water content of the lyophilisate, for example, through the pipe socket by means of near-infrared spectroscopy, so that the drying time can be optimally adjusted and reduced to the required extent, and overdrying then can be avoided if, for example, a low residual water content is desired.
  • the drying chamber essential for the process is independent of the scale of production, the output can be increased either by extending the running time or by increasing the number of drying chambers operated simultaneously. Freezing and the drying of the pharmaceutical material takes place under identical conditions regardless of the number of drying chambers.
  • FIG. 8 shows a single drying chamber for a drying station with a modular structure in a top view from above.
  • the purpose of this is to lyophilize pharmaceutical material in a container, as explained, for example, in accordance with FIGS. 4 and 5.
  • the module of the drying chamber according to FIG. 8 in turn comprises a pipe section 500 as a drying chamber to which the container 21 is docked, the condenser 200 designed as a cooling finger can be seen.
  • a three-way valve 24 is connected on the one hand, with which vacuum can alternately be applied to the drying chamber or the drying chamber can be ventilated by means of inert gas, such as nitrogen.
  • the drying chamber is equipped with pressure and temperature sensors 23, 23a.
  • FIG. 9 shows a top view of a modular system with 4 ⁇ 4 drying chambers according to FIG. 8, which form a drying station T for a quasi-continuous lyophilization process.
  • the coolant lines for the coolant 101, the vacuum lines VL and the ventilation lines BL of all drying chambers are connected to common supply systems. Due to the modular structure of the drying station, a system can be used up to the capacity limit of the shared components, such as the loading station, disinfection station, dosing and freezing station and sealing station.

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Abstract

Die Erfindung befasst sich mit einem Verfahren und einer Anlage zum Lyophilisieren von pharmazeutischem Material in einer gewünschten Dosis auf einem Träger (20) oder in einem Behältnis (21), wobei jeder Träger oder Behältnis mit der Dosis einzeln in einer beheizbaren Trockenkammer (3) unter Feinvakuum lyophilisiert wird und die Trockenkammer als Rohrstück (500) mit Anschlussstutzen (501-505) ausgebildet ist, und ein in die Trockenkammer (3) ein- und ausführbarer Kondensator (200) vorgesehen ist und die Temperatur des pharmazeutischen Materials und/oder Trägers während der Lyophilisation erfasst wird und zur Steuerung des Lyophilisierungsprozesses insbesondere Zuführung von Wärmeenergie verwendet wird.

Description

Beschreibung
Verfahren zum Herstellen einer Zubereitung eines pharmazeutischen Materials als Lyophilisat und Anlage hierfür
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen einer Zubereitung eines pharmazeutischen Materials als Lyophilisat und eine Anlage hierfür.
Die Gefriertrocknung oder Lyophilisation ist in der pharmazeutischen Industrie ein wichtiges Verfahren zur Stabilisierung von Stoffen und Zubereitungen, die in wässriger Lösung hydrolysiert oder auf andere Weise inaktiviert werden. Viele biotechnologisch hergestellte Stoffe, deren Bedeutung als Arzneimittel in Zukunft kaum überschätzt werden kann, sind hydrolyseempfindlich und können deshalb nicht in wässriger Lösung gelagert werden. In der Lebensmittelindustrie dient sie zur Haltbarmachung von wasserhaltigen Produkten, die ohne Kühlung längere Zeit gelagert werden sollen, z.B. Mahlzeiten für Raumflüge oder Expeditionen, sowie zur Herstellung hochwertiger wässriger Trockenextrakte.
Die Lyophilisation oder Gefriertrocknung von in Behältern, wie Flaschen befindlichen Produkten ist beispielsweise aus der EP 0 278 039 A, EP 0 343 569 B, US-A 5,964,043 und WO 97/20181 u.a. bekannt.
Der übliche Gefriertrocknungs-Prozeß läuft etwa folgendermaßen ab: Während einer ersten Phase wird das Wasser enthaltende Produkt gefroren, zum Beispiel bei einer Temperatur von -40°C. Danach findet die Sublimation des in Eisform vorliegenden Wassers statt, und zwar unter Vakuum bei etwa 10"1mbar. Nach dieser Haupttrocknung findet die Nachtrocknung statt, um extrem niedrige Restfeuchten zu erzielen. Während der Nachtrocknung wird das Produkt so weit wie möglich erwärmt. Der Druck, bei dem die Nachtrocknung stattfindet, liegt bei etwa 10"3 mbar. Für den Verfahrensschritt der Gefriertrocknung - Sublimationstrocknung - ist eine Trockenkammer vorgesehen, welche mit einer Charge aus einer Vielzahl von Behältern, tausend oder mehr, mit gefrorenem Produkt - Trockengut - beladen wird. Diese bekannten Verfahren und Vorrichtungen, insbesondere Trockenkammern, weisen vor allem einen ineffizienten Wärmeübergang bei der Sublimationstrocknung auf, so daß die Trocknungszyklen typischerweise 30 - 40 Stunden dauern. Bei dem aus der US-A 5,964,043 bekannten Verfahren zum Lyophilisieren einer Vielzahl von Behältern mit Produkt gleichzeitig in einer Trockenkammer kann die Trocknungszeit von etwa 30 Stunden auf etwa 3 Stunden verkürzt werden, indem man die Behältnisse mittels in der Trockenkammer angeordneter Heizeinrichtungen radial einwärts gerichtet beheizt. Als nachteilig hat sich bei den bekannten in Großanlagen durchgeführten chargenweisen Gefriertrocknungen einer Vielzahl von Behältern die Abweichungen im Druckverlauf und Temperaturverlauf welche ortsabhängig sind erwiesen. Die Einfrier- und Trocknungsbedingungen der einzelnen Behälter können sich je nach ihrer Position in der Trockenkammer erheblich unterscheiden. Die Temperatur der Aufstellfläche und der Gasdruck in der Trockenkammer werden nur global gesteuert, deshalb können lokale Abweichungen nicht kontrolliert und auch nicht korrigiert werden, so daß die Prozeßbedingungen für die einzelnen Behälter an den unterschiedlichen Plätzen innerhalb der Trockenkammer unterschiedlich sind. Für sensible Produkte, die lyophilisiert werden sollen, ist jedoch die Präzision der Einfrier- und Trocknungsbedingungen von entscheidender Bedeutung.
Aus der DE 100 45 295 A1 ist bereits eine Anlage zum Lyophilisieren von wässrigen Lösungen und Materialien unter sterilen Bedingungen bekannt geworden, welche sich im Gegensatz zu Großanlagen mit der Gefriertrocknung jeweils einer kleiner Menge Trockengut befaßt. Als Trockenkammer wird ein Isolierbehälter vorgeschlagen, der einen Anschluß für eine Vakuumpumpe und Inertgasleitung, einen in der Trockenkammer angeordneten Kondensator, der mit einer Kühleinrichtung verbunden ist, sowie eine Heizeinrichtung für das Trockengut aufweist. Hierbei soll der Abstand der Oberfläche des Trockengutes innerhalb des Trockenraumes von der Oberfläche des Kondensators um höchstens ein bis zwei Größenordnungen größer sein als die mittlere freie Weglänge der Lösemittelmoleküle im Vakuum.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das Verfahren zum Lyophilisieren insbesondere kleiner Materialmengen auch unter sterilen Bedingungen zu verbessern, wobei die Trockenzeit möglichst kurz und der Energieaufwand klein gehalten werden soll und auch eine quasi-kontinuierliche Fertigung ermöglicht werden soll. Darüber hinaus ist es wünschenswert, die Präzision des Trocknungsvorganges wiederholbar und einstellbar zu gestalten und die Kontrolle und Regelung des Trocknungsprozesses zu verbessern.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe mit einem Verfahren gemäß den Merkmalen des Anspruches 1 und einer Anlage gemäß den Merkmalen des Anspruches 15 gelöst.
Das erfindungsgemäße Verfahren zum Herstellen einer Zubereitung eines pharmazeutischen Materials als Lyophilisat zeichnet sich durch folgende Verfahrensschritte aus:
a) das pharmazeutische Material wird in ein flüssiges pharmazeutisches Material durch Herstellen einer wässrigen oder organischen Lösung, Suspension oder Dispersion des pharmazeutischen Materials überführt,
b) das flüssige pharmazeutische Material wird entkeimt, beispielsweise durch Filtration oder Wärmebehandlung,
c) das flüssige pharmazeutische Material wird in einer einer gewünschten Dosis des pharmazeutischen Materials entsprechenden Menge auf einen Träger oder in ein Behältnis dosiert, wobei das pharmazeutische Material bis zu seiner späteren Anwendung auf dem Träger oder in dem Behältnis verbleibt,
d) das flüssige pharmazeutische Material wird an dem Träger oder Behältnis anhaftend eingefroren, e) jeder Träger oder jedes Behältnis mit dem anhaftenden gefrorenen pharmazeutischen Material wird einzeln in eine Trockenkammer eingeführt und einzeln einer Sublimationstrocknung unter Einwirkung von Feinvakuum unter 10"2 mbar unterworfen und die im gefrorenen Zustand verdampften flüssigen Bestandteile des pharmazeutischen Materials schlagen sich als Kondensateis an einer gekühlten Kondensatoroberfläche eines sich in der Trockenkammer befindenden Kondensators nieder,
f) während der Sublimationstrocknung wird eine zum Erreichen einer an eine isotherme Verdampfung angenäherten Verdampfung der gefrorenen flüssigen Bestandteile des pharmazeutischen Materials erforderliche Wärmemenge durch Wärmestrahlung und/oder Wärmeleitung dem pharmazeutischen Material in der Trockenkammer zugeführt,
g) nach Beendigung der Sublimationstrocknung wird der mit dem nunmehr als Lyophilisat vorliegenden anhaftenden pharmazeutischen Material erhaltene Träger oder Behältnis von der Trockenkammer nach Aufheben des Feinvakuums entfernt,
h) das an der Kondensatoroberfläche niedergeschlagene Kondensateis wird entfernt,
wobei die Verfahrensschritte b) bis h) unter sterilen Bedingungen durchgeführt werden.
Eine erfindungsgemäße Anlage zum Durchführen des erfindungsgemäßen Verfahrens umfaßt:
eine Station zum Herstellen des flüssigen pharmazeutischen Materials aus einem pharmazeutischen Material und einer Flüssigkeit,
eine nachfolgende Entkeimungsstation für das flüssige pharmazeutische Material, eine Dosier- und Einfrierstation zum Dosieren des flüssigen pharmazeutischen Materials auf einen Träger oder in ein Behältnis in der gewünschten Dosis und Einfrierstation und Einfrieren des flüssigen pharmazeutischen Materials,
eine Trocknungsstation für die Sublimationstrocknung des gefrorenen pharmazeutischen Materials zum Ausbilden des Lyophilisats mit einer Trockenkammer mit einem Kondensator und einer Kühleinrichtung für den Kondensator, einer vakuumerzeugenden Einrichtung und Belüftungseinrichtung für die Trockenkammer sowie einer in oder außerhalb der Trockenkammer angeordneten Heizeinrichtung
und einer Zufuhreinrichtung und Entladeeinrichtung für den in die Trockenkammer ein- und auszuführenden Träger oder Behältnis mit der aufgebrachten Dosis an pharmazeutischem Material,
wobei sterile Bedingungen zumindest von der Entkeimungsstation bis einschließlich Entladeeinrichtung vorgesehen sind.
Die Erfindung ermöglicht, die Gefriertrocknung von flüssigen pharmazeutischen Materialien, insbesondere wässrigen Lösungen, Dispersionen und Suspensionen unter anderem thermolabiler Stoffe, vorwiegend von Arzneimitteln aller Art und biologischen Materialien, schneller, energieeffizienter, präziser innerhalb weiter Grenzen regelbar und einfacher zu gestalten, als dies bisher in der pharmazeutischen Industrie mit der bekannten Technik möglich war. Erfindungsgemäße Anlagen und das erfindungsgemäße Verfahren ermöglichen eine schnelle Gefriertrocknung, wobei niedrige Stückzahlen bis herab zum Inhalt einzelner Gefäße, z.B. für Klinikmusterfertigung oder Therapieversuche an einzelnen Patienten, in einer kleinen Anlage rationell lyophilisiert werden können.
Erfindungsgemäß wird nur jeweils eine Einheit, nämlich ein Träger oder ein Behältnis mit einer gewünschten Dosis von pharmazeutischem Material lyophilisert, d.h. der Sublimationstrocknung in der Trockenkammer unterzogen. Erfindungswesentlich ist, daß die Anlage so bemessen ist und das Verfahren so durchgeführt wird, daß sich zu jeder Zeit nur eine Einheit, nämlich eine Dosis eines zu trocknenden gefrorenen pharmazeutischen Materials - Trockengut - in der Trockenkammer zwecks Lyophilisierung befindet. Erfindungsgemäß kann jedes Produkt kontrolliert und präzise in Bezug auf die Lyophilisierungs- bedingungen - insbesondere Temperatur und Gasdruck - gesteuert werden. Durch die Reduktion der Stückzahl pro Trockenkammer werden die Homogenität der Prozeßbedingungen sowie die Meß- und Kontrollmöglichkeiten verbessert.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß der Abstand des der Sublimationstrocknung in dem Trockenraum zu unterziehenden gefrorenen pharmazeutischen Materials von der Kondensatoroberfläche um höchstens ein bis zwei Größenordnungen größer ist als die mittlere freie Weglänge der Moleküle der flüssigen Bestandteile des pharmazeutischen Materials im Vakuum. Diese Minimierung der Diffusionsstrecke sowie des Diffusionswiderstandes der Flüssigkeit/Lösemittel-Moleküle im Dampfraum wird durch Trocknung im Feinvakuum erreicht, vorzugsweise in einem Feinvakuum unter 10"2 mbar.
In Weiterbildung der Erfindung wird vorgeschlagen, daß der Kondensator mittels eines kryogenen Gases oder mittels eines Wärmeleitrohres als Wärmesenke bis unter 240°K an seiner Kondensatoroberfläche gekühlt wird. Zwecks Enteisung des Kondensators wird vorgeschlagen, diesen von der Wärmesenke abzukoppeln und gegebenenfalls zu ersetzen. Der Kondensator weist in einer bevorzugten Ausführung eine Wärmekapazität kleiner als 1 kJ/K ist. Durch die erfindungsgemäße Verwendung kryogener Gase mit niedriger Siedetemperatur als Kühlmittel, wie z.B. Flüssigstickstoff, kann der Kondensat- Dampfdruck minimiert werden.
Erfindungsgemäß wird zur Verbesserung und Beschleunigung des Lyophilisierungsprozesses - Sublimationstrocknung - in der Trockenkammer vorgeschlagen, daß die Oberflächentemperatur und der Temperaturverlauf an ausgewählten Punkten des gefrorenen pharmazeutischen Materials und/oder die Temperatur des Trägers während der Sublimationstrocknung erfaßt und der erhaltene Meßwert zur Regelung der mittels Wärmestrahlung und/oder Wärmeleitung dem sich in der Trockenkammer befindenden gefrorenen pharmazeutischen Material zuführbaren Wärmemenge verwendet wird. Es kann der Temperaturverlauf an der Oberfläche des zu trocknenden pharmazeutischen Materials - Trockengut - und/oder Trägeres und/oder auch des auf dem Kondensator niedergeschlagenen Kondensateises mittels Widerstandsthermometern, Thermoelementen, oder bevorzugt berührungsfrei mittels Infrarotsensoren bzw. mittels einer hoch auflösenden Infrarotkamera erfaßt werden, um den Trocknungsprozeß zu kontrollieren und zu optimieren. Bei Lyophilisaten, die offen auf Trägern getrocknet werden, kann die Sublimationswärme durch eine in der Trockenkammer angebrachte Strahlungsheizung dem Trockengut zugeführt werden. Die so während der Trocknung gemessene Oberflächentemperatur des Trockengutes und/oder des Trägers kann als Führungsgröße zur Regelung der Heizung verwendet werden. Des weiteren ist es auch möglich, den Flüssigkeitsgehalt im Trockengut während der Sublimationstrocknung mittels Nahinfrarotspektroskopie zu verfolgen und ebenfalls zur Prozeßsteuerung zu verwenden.
Von weiterem Vorteil ist die Möglichkeit, die Temperatur des Trockengutes berührungsfrei mittels eines Infrarotsensors zu messen, der auch außerhalb der Trockenkammer angebracht sein kann.
Gemäß einem weiteren Vorschlag der Erfindung wird die Sublimationstrocknung einer gewünschten kleinen Dosis eines gefrorenen pharmazeutischen Materials in einer Trockenkammer mit einem Volumen von 500 ml oder weniger durchgeführt. Durch die erfindungsgemäße Minimierung des Volumens der Trockenkammer gelingt eine rasche Einstellung der Prozeßbedingungen für eine schnelle Sublimationstrocknung.
Die Effizienz des erfindungsgemäßen Verfahrens wird des weiteren durch Anwendung eines Feinvakuums während der Sublimationstrocknung im Trockenraum von unter 10"2 mbar gesteigert. ln Weiterbildung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorgeschlagen, daß das pharmazeutische Material in einer einer Einzeldosis für einmalige Applikation entsprechende Menge als Tropfen auf einen flexiblen Trägerstreifen als Träger aufgebracht und auf dem Trägerstreifen gefroren wird und der Trägerstreifen mit dem anhaftenden gefrorenen pharmazeutischen Material auf ein Schieberteil aufgelegt und in die Trockenkammer ein- und ausgeführt wird. Hierbei kann der Trägerstreifen aus einem textilen Flächengebilde aus natürlichen und/oder synthetischen Fasern und/oder Filamenten oder einer Kunststoffolie oder Papier oder dergleichen gebildet sein. Das flüssige pharmazeutische Material wird hierbei in einer der gewünschten Einzeldosis entsprechenden Menge beispielsweise auf den Trägerstreifen aufgetropft.
Gemäß einer weiteren Variante der Erfindung ist der Träger für das Lyophilisat als Behältnis mit einer Öffnung ausgebildet, wobei das pharmazeutische Material in das Behältnis eingebracht wird und an der Innenwandung des Behältnisses anhaftend eingefroren wird und anschließend das Behältnis mit seiner Öffnung an die Trockenkammer vakuumdicht angeschlossen wird, wobei das Behältnis während der Sublimationstrocknung einen Teil der Trockenkammer bildet.
Zur Beschleunigung der Lyophilisierung wird für einen weiteren Verfahrensschritt vorgeschlagen, daß das leere Behältnis bzw. die Wandungen des leeren Behältnisses auf eine Temperatur gekühlt oder vorgekühlt werden, die ausreicht, um das Gefrieren des flüssigen pharmazeutischen Materials beim Einbringen desselben bei Kontakt mit den Wandungen des Behältnisses zu ermöglichen. Wenn die Wärmekapazität des Behältnisses nicht ausreicht, um die beim Gefrieren der Flüssigkeit freiwerdende Wärme aufzunehmen ohne daß die Temperatur den angestrebten Wert, z.B. die Schmelztemperatur der Lösung, übersteigt, so wird erfindungsgemäß das Behältnis während des Einfrierens mit einer Wärmesenke thermisch verbunden, indem z.B. seine Außenwand durch eine Flüssigkeit gekühlt wird, und die Geschwindigkeit, mit der das pharmazeutische Material auf die Innenwand aufgetragen wird, wird so weit reduziert, daß die Temperatur des gefrorenen Guts immer unterhalb der _ g _ . zulässigen Grenze bleibt. Gegebenenfalls werden mehrere Eisschichten nacheinander aufgebracht. Als Behältnis können Fläschchen oder Ampullen verwendet werden, in denen das pharmazeutische Material als Einzeldosis untergebracht und lyophilisiert wird. Es ist auch möglich, als Behältnis eine Spritze zu verwenden, wobei während der Herstellung des Lyophilisats in dem Behältnis der Kolben der Spritze entfernt ist und der Kolben erst nach Abschluß der Sublimationstrocknung und Erhalt des Lyophilisats in dem Behältnis unter aseptischen Bedingungen in die Spritze eingesetzt wird. Als pharmazeutisches Material, welches in einer Dosis in ein Behältnis eingebracht wird, werden u.a. Arzneimittel verstanden, die entweder injiziert werden und in Flaschen, Ampullen, Spritzen aufbewahrt werden oder flüssige oder trockene Medikamente in Behältnissen wie Flaschen, z.B. zum Auftragen auf Haut oder Wunden oder Augen oder dergleichen. Auch oral einzunehmende Arzneimittel oder Diagnostika können gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren lyophilisiert werden. Erfindungswesentlich ist, daß die gewünschte Dosis des zu lyophilisierenden pharmazeutischen Materials sich von Anfang an in dem Behältnis befindet, mit dem es sowohl der Lyophilisation unterworfen wird als auch dann in lyophilisiertem Zustand dem Verbraucher und Verbrauch zugeführt wird.
Um ein effektives Gefrieren des pharmazeutischen Materials in der entsprechenden Dosis in einem Behältnis zu ermöglichen, wird erfindungsgemäß vorgeschlagen, daß das flüssige pharmazeutische Material in der der gewünschten Dosis entsprechenden Menge in das Behältnis unter Versprühen innerhalb des Behältnisses eingebracht wird, so daß es mit den Wandungen des Behältnisses in feinster Tropfenform kontaktiert und an den Wandungen des Behältnisses anfriert und gefriert und daran anhaftet. Bei einer vorzugsweisen Ausführung wird das flüssige pharmazeutische Material in ein im wesentlichen rotationssymmetrisches Behältnis in der Symmetrieachse desselben eingebracht, wobei die Symmetrieachse des Behältnisses vertikal ausgerichtet ist und das flüssige pharmazeutische Material unter Rotation um die Symmetrieachse des Behältnisses versprüht wird, so daß das flüssige pharmazeutische Material im wesentlichen d.h. nahezu vollständig nur mit den vertikalen Wandungen des Behältnisses in Kontakt kommt und an diesen anfriert und eine gefrorene Innenschale ausbildet. Das mit der gefrorenen Innenschale aus pharmazeutischem Material versehene Behältnis wird dann gemäß einem weiteren Vorschlag der Erfindung für die Sublimationstrocknung so angeordnet, daß die Öffnung des Behältnisses von unten her für das Einführen des Kondensators und den Anschluß an die Trockenkammer zugänglich ist. Während also das Behältnis für das Einbringen des flüssigen pharmazeutischen Materials und Gefrieren desselben in stehender Position mit Öffnung nach oben benutzt wird, wird es für die Sublimationstrocknung um 180° gedreht, so daß die Öffnung nach unten zeigt. Auf diese Weise wird erreicht, daß sich bildendes Kondensateis während der Sublimationstrocknung in dem Behältnis nach unten fällt und damit aus der Öffnung des Behältnisses heraus fällt und nicht in demselben verbleibt.
Die Enteisung des Kondensators nach Beendigung der Sublimationstrocknung kann mechanisch beispielsweise durch Abkratzen des Kondensateises von der Kondensatoroberfläche erfolgen. Gemäß einem weiteren Vorschlag der Erfindung wird vorgesehen, daß die Kondensatoroberfläche von einem auf den Kondensator aufschiebbaren und abziehbaren Mantel gebildet wird und das an der Kondensatoroberfläche niedergeschlagene Kondensateis durch Abziehen des Mantels mit dem Kondensateis von dem Kondensator nach Beendigung der Sublimationstrocknung und Aufhebung des Feinvakuums entfernt wird und der Mantel nach Enteisung wieder verwendet und auf den Kondensator aufgebracht wird.
Erfindungsgemäß wird, um die Kühleinrichtung zu vereinfachen und den Temperaturgradienten zu vergrößern, bevorzugt Flüssigstickstoff zur Kühlung des Kondensators eingesetzt, und der Abstand zwischen dem Trockengut und dem Kondensator minimiert.
Die Prozeßführung wird einschließlich Entkeimung bis Enteisung und Verschließen des Trägers oder Behältnisses enthaltend das Lyophilisat bevorzugt in einem sterilen Raum, wie Isolator, durchgeführt. Erfindungsgemäß weist die Anlage eine kleine evakuierbare Trockenkammer mit einem Volumen von höchstens 500 ml auf.
Die erfindungsgemäße Anlage zeichnet sich u.a. dadurch aus, daß der Abstand der Oberfläche des Trockengutes innerhalb der Trockenkammer von der Oberfläche des Kondensators um höchstens ein bis zwei Größenordnungen größer ausgebildet werden kann als die mittlere freie Weglänge der Flüssigkeitsmoleküle im Vakuum. Der Kondensator kann als Platte, Folie oder rohrförmig bevorzugt als Wärmeleitrohr oder Kühlfinger ausgebildet sein, um einen möglichst kurzen Abstand zum Trockengut zu realisieren. Hierbei ist die rohrförmige Ausbildung als sogenannter Kühlfinger bevorzugt.
Insbesondere ist vorgesehen, die Oberfläche des Kondensators mittels eines kryogenen Gases oder mittels eines Wärmeleitrohres (heat pipe) als Wärmesenke bis unter 240°K zu kühlen. Hierbei ist bevorzugt der Kondensator so ausgelegt, daß seine Wärmekapazität kleiner als 1 kJ/K ist
Vorteilhaft ist es hierbei, den Kondensator mit einem abnehmbaren Mantel auszurüsten, welcher die Kondensatoroberfläche bildet, und der mit dem daran niedergeschlagenen Kondensateis von dem Kondensator zwecks Enteisung entfernt werden kann.
Erfindungsgemäß ist mit der evakuierbaren Trockenkammer von weniger als 500 ml Volumen mit dem darin angeordneten Kondensator sowie einer Heizung, die in- oder außerhalb der Trockenkammer angebracht ist und dem gefrorenen Trockengut die zur annähernd isothermen Verdampfung der flüssigen Bestandteile, wie eines Lösemittels für das pharmazeutische Material erforderliche Wärmemenge durch Strahlung und/oder Wärmeleitung zuführt, eine sehr wirtschaftliche Lyophilisierungsanlage geschaffen, die sich von den konventionellen Methoden durch Schnelligkeit, Kleinheit, Energieeffizienz unterscheidet. Mit dieser Anlage sind die Einzeldosen, wie sie in der Pharmaindustrie erforderlich sind, billig, schnell und unter genau kontrollierbaren Bedingungen herzustellen. Bei tiefen Temperaturen kann im Hochvakuum mittels Strahlungsheizung quasi-kontinuierlich und automatisch gearbeitet werden, statt wie bisher in großen Gefriertrocknungsanlagen chargenorientiert.
Die erfindungsgemäße Trockenkammer ist über eine Öffnung mit einer Vakuumpumpe und einer Inertgasleitung verbunden, so daß wechselweise ein Feinvakuum von unter 10'2 mbar und Aufhebung des Feinvakuums durch Belüften/Spülen mit Inertgas in der Trockenkammer erzeugbar ist. Insbesondere ist die Trockenkammer zumindest mit einer Öffnung für das Ein- und Ausführen des Trockengutes, einer Öffnung für den wechselweisen Anschluß der Vakuumpumpe und Inertgasleitung sowie einer Öffnung für den Kondensator und Zuführung der Kühleinrichtung für den Kondensator ausgestattet. Gemäß einer vorteilhaften Ausführung für das Lyophilisieren von Trägerstreifen wird vorgeschlagen, daß die Trockenkammer von einem Rohrstutzen mit fünf Flanschstutzen gebildet ist, wobei ein Flanschstutzen eine Anschlußöffnung für das Ein- und Ausführen des Trägers mit dem gefrorenen pharmazeutischen Material bildet, ein Flanschstutzen eine Anschlußöffnung für das Ein- und Ausführen des Kondensators bildet, ein Flanschstutzen eine Anschlußöffnung für eine Vakuumeinrichtung und Belüftungseinrichtung bildet, ein Flanschstutzen eine Anschlußöffnung für die Heizung und ein Flanschstutzen eine Anschlußöffnugn für eine Sichtkontrolle bilden.
Für die Kühlung ist bevorzugt der Einsatz eines Wärmeleitrohres zur Kühlung der Kondensatorfläche oder einer Kühleinrichtung in Gestalt eines Kühlfingers, der mittels eines Kühlmittels bevorzugt kryogenen Gases wie Flüssigstickstoff von einem externen Kühlmittelreservoir, wie Flüssigstickstoffreservoir gekühlt wird, und wobei der Kühlfinger bis in die Trockenkammer hineinreicht, vorgesehen. Das Ende des Kühlfingers bildet die Kondensatoroberfläche. Der mit Kühlmittel gefüllte Kühlfinger, der nahe an das Trockengut heranführbar ist, kann durch Ausbildung seiner Spitze selbst als Kondensator und Kondensationsfläche dienen. Damit ist es auch möglich, den Kühlfinger nach der Trocknung mechanisch durch Abstreifen zu enteisen oder ihn mit einer auswechselbaren Kondensatoroberfläche auszurüsten, die nach jedem Trockenzyklus ersetzt wird und off-line regeneriert werden kann. Insbesondere ist vorgesehen, die Verbindung zwischen Kondensator und Kühleinrichtung bzw. der Kühlmittelzuführung zu dem Kondensator zum kurzfristigen Unterbrechen auszubilden, so daß der Kondensator während der Unterbrechung durch Erwärmung enteisbar ist. Es ist auch möglich, den Kondensator aus der Trockenkammer entfernbar auszubilden, so daß er außerhalb der Trockenkammer enteist wird.
Um die Einfrierbedingungen möglichst vollständig zu kontrollieren und die Trocknung bis an die Grenzen des physikalisch Möglichen zu beschleunigen wird vorgeschlagen, innerhalb der Trockenkammer ein Feinvakuum unter 10 "2 mbar aufzubauen, den Abstand zwischen Trockengut und Kondensator zu minimieren und den Temperaturunterschied zu maximieren. Hierbei kann das Trockengut direkt durch Strahlung oder Wärmeleitung durch die die Trockenkammer begrenzende Wandung hindurch geheizt werden.
Zur Verbesserung des Lyophilisierungsprozesses ist es erforderlich, den Temperaturverlauf an ausgewählten Punkten des Trockengutes des Trägers oder Behältnisses und des Kondensators zu verfolgen, um auf diese Weise auch die Trocknungsdauer zu beschleunigen. Erfindungsgemäß wird daher vorgeschlagen, die Anlage so auszustatten, daß der Temperaturverlauf an der Oberfläche des Trockengutes und/oder der Rückseite des Trägers bzw. der Außenseite des Behältnisses und/oder des auf dem Kondensator niedergeschlagenen Eises mittels Widerstandsthermometer, Thermoelemente oder bevorzugt berührungsfrei mittels Infrarotsensoren bzw. mittels einer hochauflösenden Infrarotkamera erfaßt wird, um den Produktionsprozeß zu kontrollieren und zu optimieren. Die Temperaturmeßelemente sind mit einer Regelungseinrichtung für die Heizeinrichtung für die Trockenkammer verbunden.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren und Anlage soll die Lyophilisierung sowohl von einem als Trägerstreifen ausgebildeten Träger mit offen darauf aufgebrachtem und eingefrorenem pharmazeutischem Material als auch von in einem Behältnis, wie Fläschchen oder Ampulle oder Spritze untergebrachter Einzeldosis eines pharmazeutischen Materials, wie Arzneimittels lyophilisiert werden. Unter Arzneimitteln werden umfassend alle in der Medizin einsetzbaren Mittel verstanden, die entweder injiziert werden und in Flaschen, Ampullen, Spritzen aufbewahrt werden oder flüssige oder trockene Medikamente in Fläschchen oder in Trockenform Medikamente, die auf die Haut oder Wunden oder Augen usw. aufgetragen werden, oder die oral eingenommen werden oder auch Diagnostika usw. Für die Lyophilisation der Arzneimittel mittels der erfindungsgemäßen Anlage werden die Arzneimittel in einem geeigneten Lösungsmittel, üblicherweise Wasser, aufgelöst. Diese Lösung wird darüber hinaus sterilisiert und danach unter sterilen und aseptischen Bedingungen in die Behältnisse/Fläschchen für die nachfolgende Lyophilisation dosiert. Das Einfrieren der Lösung erfolgt für die in Behältnissen/Fläschchen untergebrachten flüssigen Arzneimittel mit nachfolgendem Erzeugen eines Vakuums innerhalb des Behältnisses, welches zugleich die Trockenkammer bildet, erhitzen, um die ausgefrorenen flüssigen Bestandteile im gefrorenen Zustand zu verdampfen und danach noch innerhalb der Isolation unter aseptischen Bedingungen die lyophilisierten Behältnisse/Fläschchen zu verschließen.
Die erfindungsgemäße Anlage ermöglicht, den Gefrierprozeß zu kontrollieren und damit die erhältliche Porenstruktur des gefrorenen Trockengutes zu bestimmen, durch die Kleinheit der Anlagen die Zykluszeiten zu minimieren und damit die Investmentkosten und Betriebskosten wirtschaftlich zu halten.
Gemäß einem weiteren Vorschlag der Erfindung ist für die Anlage zum Befüllen des Behältnisses in der Dosier- und Einfrierstation eine mit einem Sprühkopf ausgerüstete Sprüheinrichtung vorgesehen, welche durch die Öffnung des Behältnisses ein- und ausfahrbar ist und wobei der Sprühkopf der Sprüheinrichtung mit einem Antrieb zwecks Rotation versehen ist und die Dosier- und Einfrierstation und/oder das Behältnis temperierbar ist, so daß das Gefrieren und Anfrieren des in das Behältnis eingebrachten und versprühten flüssigen pharmazeutischen Materials an den Wandungen des Behältnisses erfolgt und der Sprüheinrichtung das flüssige pharmazeutische Material mittels einer Dosierpumpe zuführbar ist. Zur Verbesserung und Beschleunigung des Einfriervorganges kann eine Tiefkühlstation für die Vorkühlung des Trägers oder Behältnisses vorgesehen sein. Erfindungswesentlich ist auch der rationell gestaltete Einfriervorgang des flüssigen pharmazeutischen Materials, das dosiert in das Behältnis eingebracht wird. Wesentlich ist hierbei die Beschleunigung und verbesserte Kontrolle des Einfriervorgangs dadurch, daß die zu trocknende Flüssigkeit mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung, z. B. einer Zweistoffdüse, einer Turbine oder eines rotierenden Rohrs gleichmäßig auf die Innenseite der Wände des vorgekühlten Behälters aufgesprüht, aufgetropft oder aufgegossen wird. Hierbei ist vorgesehen, der Sprüheinrichtung eine Dosierpumpe zuzuordnen.
Durch die gleichmäßige Verteilung wird bei gegebener Größe der Oberfläche die Dicke der entstehenden Eisschicht minimiert und damit der Trocknungsverlauf beschleunigt.
Für eine optimale Gefriertrocknung ist auch eine optimale Anordnung der Kühlflächen und der Heizung, d. h. des Kondensators und der Heizung in Bezug auf das Trockengut in dem Trockenraum ausschlaggebend. Bei einem gefrorenen annähernd halbkugelförmigen Tropfen bewegen sich Wassermoleküle, die aus der Oberfläche in die Gasphase übertreten, gleichmäßig in alle Richtungen und kollidieren mit Gasmolekülen und werden dadurch gestreut. Beim Kontakt mit einer kalten Oberfläche - Kondensator - geben sie einen Teil ihrer kinetischen Energie an die kalte Fläche ab, kondensieren und bilden darauf eine Eisschicht. Im Vakuum verläuft der Trocknungsprozeß schneller, weil die Zahl der Kollisionen zwischen Austritt des Wassermoleküls aus der Oberfläche und Auftreffen auf den Kondensator - Kondensation - kleiner wird. Da das Wassermolekül eine gewisse kinetische Energie benötigt, um aus der Eisoberfläche des Trockengutes auszutreten, ist es erforderlich, daß der gefrorene Tropfen geheizt wird. Das ist im Vakuum bevorzugt durch elektromagnetische Strahlung möglich. Andererseits muß der Kondensator, an dem die Wassermoleküle kondensieren, gekühlt werden.
Für die Lyophilisierung des in einem Behältnis eingefrorenen pharmazeutischen Materials - Trockengut - wird das Behältnis mit dem Trockengut an die vakuumerzeugende Einrichtung direkt vakuumdicht angedockt. Somit bildet das Behältnis während der Lyophilisation einen Bestandteil der Trockenkammer. Der Kondensator, der mit der Kühleinrichtung eine Einheit bildet, beispielsweise Kühlfinger mit Kondensator wird zumindest teilweise in das Behältnis eingeführt. Nach jedem Trocknungszyklus wird nach Aufheben des Feinvakuums das Behältnis entfernt und der Kondensator enteist. Hierbei kann der vereiste Kondensator beispielsweise auch gegen einen frischen Kondensator ausgetauscht werden, wodurch der Zyklus verkürzt wird.
In weiterer Ausgestaltung der Erfindung ist die Anlage mit einer automatischen Dosiereinrichtung für Behältnisse, einer Beladeeinrichtung und Entlade- einrichtung für die Behältnisse und nachfolgenden Etikettier- und Verpackungseinrichtung ausgestattet. Für die steril durchzuführenden Verfahrensschritte sind die entsprechenden Stationen isoliert, bevorzugt, in einem einzigen Isolator untergebracht, um aseptische Herstellung der lyophilisierten Produkte sicherzustellen. Hierzu ist auch vorgesehen, die Trockenkammer mittels gespanntem Wasserdampf zu sterilisieren.
Für einen quasi-kontinuierlichen Lyophilisierungsprozeß wird erfindungsgemäß vorgeschlagen, daß mehr als eine Trockenkammer in der Trocknungsstation vorgesehen ist und die Zuführungsleitungen für das Kühlmittel, die Vakuumleitungen und Belüftungsleitungen für das Inertgas aller Trockenkammern an gemeinsame Versorgungssysteme für Kühlmittel, Vakuum und Inertgas angeschlossen sind.
Bei der bisher üblichen chargenorientierten Gefriertrocknung wird dagegen typischerweise der Inhalt von jeweils mehreren tausend Behältnissen in einer Großanlage gleichzeitig getrocknet. Die Trocknung kleiner Mengen ist damit zwar technisch möglich, aber unter Berücksichtigung der Investitions- und Betriebskosten unwirtschaftlich. Mit der erfindungsgemäßen Technik kann durch Parallelschaltung und sequentielle Be- und Entladung mehrerer bis vieler kleiner einfacher Trocknungseinheiten, nämlich Träger mit gefrorenem pharmazeutischem Material, z.B. in einem Isolator, eine quasi-kontinuierliche Fertigung ermöglicht werden, insbesondere auch unter aseptischen Bedingungen. Erfindungsgemäß kann somit mittels modular aufgebauter Anlagen, die mehrere bzw. viele gleichartige Trockenkammern enthalten, der Durchsatz dem Bedarf angepaßt werden, ohne daß ein Scale-up erforderlich ist.
Erfindungsgemäß kann die Lyophilisation einer gewünschten Dosis wesentlich schneller und energie-effizienter durchgeführt werden. Die Zykluszeiten in einer erfindungsgemäßen Anlage werden durch Verkürzung der Trocknungszeit auf weniger als 1h, bevorzugt weniger als 30 min. verringert und somit für eine Dosis auf einem Träger oder in einem Behältnis erheblich kürzer als bisher üblich; es wird weniger Energie verbraucht.
Die Erfindung ermöglicht eine rationelle Arbeitsweise und zeichnet sich insbesondere aus durch:
- kurzer Abstand des Trockengutes von der Kondensatoroberfläche,
- geringe Schichtdicke des Lyophilisats,
- sehr niedrige Kondensatortemperatur,
- direkte Beheizung des Kondensateises während der Trocknung,
- mechanische Enteisung des Kondensators am Ende des Trocknungs- zyklus.
- Bei der Lyophilisation von Lösungen/Flüssigkeiten, die vor der Anwendung rekonstituiert werden, z.B. Injektionslösungen, dient der als Behältnis ausgebildete Träger zugleich als Trockenkammer.
- Bei Kühlung mit kryogenen Gasen wird das in einem stehend angeordneten Kondensator, der als Kühlfinger ausgebildet ist, verdampfte Gas durch ein Entlüftungsrohr abgeleitet, so daß bei geringem Überdruck im Kühlsystem der Kühlfinger immer mit Kühlflüssigkeit gefüllt ist.
- Während der Trocknung wird die Oberflächentemperatur des Trockengutes und/oder des Trägers gemessen und als Führungsgröße zur Regelung der Heizung verwendet.
- Der Wassergehalt im Trockengut kann durch Nahinfrarotspektroskopie verfolgt und ebenfalls zur Prozeßsteuerung verwendet werden. - Die geringe Schichtdicke des Eises und des Lyophilisats wird dadurch erreicht, daß das flüssige pharmazeutische Material auf einen großen Teil der Innenfläche des vorgekühlten Behältnisses aufgebracht und dort eingefroren wird. - Dabei kann die Kondensateisbildung durch Wahl der Ausgangstemperatur und der Art und Weise beeinflußt werden, wie das flüssige pharmazeutische Material aufgebracht wird, z.B. durch Aufsprühen.
- Bei Lyophilisaten, die offen auf Trägern getrocknet werden, wird die Sublimationswärme durch eine in der Trockenkammer angebrachte
Strahlungsheizung dem Trockengut zugeführt.
- Die Größe der Trockenkammer und die Prozeßparameter sind unabhängig vom Maßstab der Herstellung, deshalb werden Scale-up- Probleme weitgehend eliminiert. - Einsatz hochisolierender Werkstoffe und Komponenten, wie Wärmeleitrohre als Wärmesenke für den Kondensator,
- Maximierung des Flüssigkeits-Dampfdruckes am gefrorenen Trockengut durch eine zusätzliche Heizung, insbesondere schnell regelbare Strahlungsheizung, und eine gezielte Temperaturführung während der Sublimationstrocknung,
- Minimierung des Kondensat-Dampfdruckes durch Verwendung kryogener Gase mit niedriger Siedetemperatur als Kühlmittel, z. B. Flüssigstickstoff,
- Minimierung der Diffusionsstrecke sowie des Diffusionswiderstandes der Flüssigkeitsmoleküle im Dampfraum durch Trocknung im Feinvakuum, vorzugsweise unter 10"2 mbar,
- rasche Einstellung der Prozeßbedingungen durch Minimierung des Volumens der Trockenkammer, vorzugsweise 500 ml oder kleiner,
- Minimierung der thermisch trägen Masse des Kondensators, der zur Trocknung abgekühlt und zur Regeneration durch Enteisung aufgeheizt wird, bei gleichzeitiger Sicherstellung einer ausreichenden Wärmeleitung zwischen dem Kühlmittel und der Kondensatoroberfläche, auf der die Flüssigkeit ausgefroren wird. Die hohe Genauigkeit der Temperaturmessung und die Möglichkeit, die Trocknungsparameter für jede Dosis individuell zu regeln, sind vor allem für empfindliche Stoffe und Zubereitungen wichtig, bei denen die Reproduzierbarkeit der Qualitätsmerkmale gewährleistet werden muß. Erfindungsgemäß werden die Prozeßbedingungen durch die Temperatur- Messung und -Regelung der Beheizung der Trockenkammer und des Kondensateises vergleichmäßigt und präzisiert.
Erfindungsgemäße Anlagen und Verfahren werden nachfolgend anhand schematischer Darstellungen in der Zeichnung näher erläutert. Es zeigen:
Figur 1 Fließschema einer Anlage zum Einfrieren und Lyophilisieren,
Figur 2 schematische Darstellung einer Trockenstation mit einer Trockenkammer zum Lyophilisieren einer auf einem Trägerstreifen befindlichen Dosis eines Trockengutes
Figur 3 perspektivische Darstellung einer Trockenkammer gemäß Figur 2
Figur 4 die schematische Darstellung einer Trockenstation mit einer
Trockenkammer zum Lyophilisieren von in einem Behältnis befindlichem Trockengut
Figur 5 Darstellung eines mit seiner Öffnung nach unten an die Trocken- kammer angedockten Behältnisses gemäß Figur 4
Figur 6 Sprühvorrichtung mit Dosierpumpe zum dosierten Einbringen und
Einfrieren von flüssigem Material in ein Behältnis
Figur 7 Schema eines Common-rail-System zur quasi-kontinuierlichen
Lyophilisation von Behältnissen enthaltend Trockengut
Figur 8 schematische Darstellung eines Moduls einer Trockenkammer für ein Behältnis Figur 9 Schematische Darstellung eines modularen Systems einer
Trocknungsstation mit vier Trockenkammern gemäß Figur 8.
In der Figur 1 ist das Fließschema der quasi-kontinuierlichen Herstellung eines Lyophilisats als Einzeldosis auf einem Träger oder in einem Behältnis gemäß der Erfindung dargestellt. Ein pharmazeutisches Material wird in einer ersten Station FL mit flüssigen Bestandteilen, beispielsweise mittels Wasser in eine flüssige Form, wie wässrige Lösung, Suspension oder Dispersion überführt. Dieses flüssige pharmazeutische Material wird anschließend in einer Entkeimungsstation EF einer Entkeimungsfiltration unterzogen. Danach wird das flüssige pharmazeutische Material einer Dosier- und Einfrierstation FE zugeführt, in welcher das dosierte Einfüllen bzw. Aufbringen der flüssigen Einzeldosis in ein Behältnis oder auf einen Träger und das Einfrieren erfolgt.
Das dosierte Einfüllen bzw. Aufbringen der flüssigen Einzeldosis in ein Behältnis oder auf einen Träger kann gleichzeitig mit dem Einfrieren erfolgen oder nacheinander ausgeführt werden.
Wenn die Wärmekapazität des Behältnisses nicht ausreicht, um die beim Gefrieren der Flüssigkeit des pharmazeutischen Materials frei werdende Wärme aufzunehmen, ohne daß die Temperatur den angestrebten Wert, z.B. die Schmelztemperatur der Lösung, übersteigt, so wird erfindungsgemäß das Behältnis während des Einfrierens mit einer Wärmesenke thermisch verbunden, indem z.B. seine Außenwand durch eine Flüssigkeit gekühlt wird und die Geschwindigkeit, mit der das flüssige pharmazeutische Material auf die Innenwand des Behältnisses aufgetragen wird, wird soweit reduziert, daß die Temperatur des gefrorenen Materials immer unterhalb der zulässigen Grenze bleibt. Gegebenenfalls werden mehrere Eisschichten nacheinander aufgebracht.
Das auf den Träger aufgebrachte flüssige pharmazeutische Material wird anschließend mit dem Träger eingefroren. Das gefrorene pharmazeutische Material - Trockengut - wird mit dem Träger bzw. mit dem Behältnis einer Trockenstation T zugeführt, die mindestens eine Trockenkammer T1 oder mehr Trockenkammern wie beispielsweise T2, T3, T4, T5, T6, T7 umfaßt. In der Trockenkammer wird das gefrorene pharmazeutische Material unter Einwirkung von Feinvakuum unter 10 "2 mbar der Trockenkammer getrocknet, wobei die flüssigen Bestandteile ausgefroren und im gefrorenen Zustand verdampft werden und sich als Kondensateis an einer sich in der Trockenkammer befindenden Kondensatoberfläche niederschlagen. Hierbei wird jeweils immer nur ein einziges Behältnis oder ein einziger Träger mit dem Trockengut in einer Trockenkammer zwecks Lyophilisierung eingebracht und lyophilisiert. Der Träger bzw. das Behältnis mit dem getrockneten pharmazeutischen Material wird nach dem Lyophilisieren und Entfernen aus der Trockenkammer anschließend in eine Verschließstation V gefördert und unter aseptischen Bedingungen verschlossen. Die Verfahrensschritte ab Entkeimungsstation EF bis einschließlich Verschließstation V werden unter aseptischen Bedingungen durchgeführt, wobei diese Verfahrensschritte mit den zugehörigen Stationen beispielsweise in einem gemeinsamen Isolator 700 untergebracht sein können. Nach dem Verschließen kommt das Produkt in die Etikettier- und Verpackungsstation K, wo es gekennzeichnet und für den Versand fertig gemacht wird.
Für eine quasi-kontinuierliche Herstellung von Lyophilisat sind in der Trockenstation mehrere Trockenkammern T1 ... n parallel geschaltet vorgesehen. Die Herstellung des flüssigen pharmazeutischen Materials und die Entkeimung erfolgt in großen Mengen, benötigt also wenig Zeit. Auch das Dosieren des flüssigen Materials auf den Träger bzw. in das Behältnis einschließlich des Einfrierens erfordert nur geringe Zeit. Hingegen ist der eigentliche Lyophilisierungsvorgang, nämlich die Sublimationstrocknung des gefrorenen pharmazeutischen Materials zeitaufwendig, so daß hier durch Parallelschaltung vieler einzelner Trockenkammern, in denen jeweils nur ein Träger oder ein Behältnis zwecks Trocknung eingebracht wird zur Rationalisierung und Wirtschaftlichkeit der Anlage beiträgt.
In der Figur 2 ist schematisch eine Trockenstation T mit einer Trockenkammer zum Lyophilisieren einer auf einem Trägerstreifen befindlichen Dosis eines Trockengutes dargestellt. Die Trockenstation T umfaßt eine Trockenkammer 3, die von einem Rohrstutzen 500 mit mehreren Flanschstutzen mit Öffnungen für den Anschluß diverser Einrichtungen gebildet ist. Über eine von einem Flanschstutzen gebildete Öffnung ist das Trockengut 2 in Pfeilrichtung P1 in die Trockenkammer 3 ein- und ausführbar. Oberhalb des Trockengutes 2 ist die Heizeinrichtung 600 angeordnet. Nahe an das Trockengut 2 reicht die Kondensatoroberfläche 200a in den Trockenraum 3 hinein. Der Kondensator 200 ist hier als Kühlfinger ausgebildet, wobei an der geschlossenen Spitze die Kondensatoroberfläche 200a ausgebildet ist, an der sich das Kondensateis absetzt. Der Kühlfinger 200 ist am anderen Ende mit dem Kühlmittelbehälter 100 über eine Kühlmittelleitung 102 verbunden, aus dem er mit dem flüssigen kryogenen Kühlmittel 101 , wie flüssiger Stickstoff versorgt wird. Der Kondensator 200 ist von einem metallischen Gehäuse 250 umgeben, das zur Isolierung zwischen Trockenkammer 2 und Kühlmittelbehälter 100 dient. Das Gehäuse 250 kann bereichsweise auch als metallischer Faltenbalg ausgebildet sein. Der Trockenraum 3 ist des weiteren über einen Flanschstutzen 504 mit einer Vakuumpumpe und mit einer Inertgasleitung verbunden, durch welche wechselweise in Pfeilrichtung P2 Vakuum gesaugt oder Inertgas, wie Stickstoff zwecks Belüftung in die Trockenkammer 3 eingeführt wird. Für das Ein- und Ausführen des sich auf dem Trägerstreifen befindlichen Trockengutes ist ein Schieberteil 70 vorgesehen, das zugleich an einem Ende mit einem Verschlußteil 70a ausgerüstet ist, mit dem es beim Einfahren in die Trockenkammer 3 die Anschlußöffnung des Flanschstutzens, durch welche er eingeführt wird, vakuumdicht verschließt.
In der Figur 3 ist die als Rohrstutzen 500 ausgebildete Trockenkammer dargestellt. Der Rohrstutzen weist fünf Flanschstutzen mit Öffnungen als Zugang für die Trockenkammer auf. Der Flanschstutzen 501 dient dem Ein- und Ausführen des Trockengutes auf einem Schieberteil in Pfeilrichtung PL Der Flanschstutzen 502 kann der Sichtkontrolle und der Anordnung von Meßelementen für die Wärmemessung/Temperaturmessung des Trockengutes und/oder Trägers und/oder Kondensateis/Kondensatoroberfläche dienen. Der Flanschstutzen 503, gegenüberliegend dem Flanschstutzen 501 ausgebildet, dient zum Ein- und Ausführen des Kondensators und zum Ankoppeln an die Kühleinrichtung, vorzugsweise an das Gehäuse 250, siehe Figur 2. Zwischen den einzelnen Trockenzyklen kann die Trockenkammer zwecks Enteisung des Kondensators abgekoppelt werden.
Der Flanschstutzen 504 dient dem Anschluß einer Vakuumpumpe zum Herstellen des Feinvakuums in der Trockenkammer sowie der Inertgasleitung zwecks Belüftung der Trockenkammer bei Aufhebung des Vakuums sowie der Anordnung eines Drucksensors zum Überprüfen der Druckverhältnisse in der Trockenkammer.
Der Flanschstutzen 505 dient der Anordnung und dem Anschluß der Heizeinrichtung, wie aus der Figur 2 ersichtlich. Die Heizeinrichtung kann beispielsweise als Strahlungsheizung ausgebildet sein. Die Größe des Heizfeldes kann durch eine zusätzliche Blende in der gewünschten Weise begrenzt werden, so daß beispielsweise nur das Trockengut im Strahlungsfeld liegt, jedoch nicht der Kondensator. Der Flanschstutzen 502 kann für die Anordnung einer kontaktlosen Temperaturmessung mit Hilfe einer Infrarotkamera oder dem Einbringen von Temperaturmeßelementen dienen.
Die Arbeitsweise der Anlage ist wie folgt: Die Trocknung des Trockengutes 2 erfolgt in der kleinvolumigen, vorzugsweise kleiner als 500 ml ausgebildeten Trockenkammer 3, in der das Trockengut 2, 20 mittels des Schieberteils 70 in Pfeilrichtung P1 eingeführt wird und vakuumdicht verschlossen wird. Das Trockengut kann vor oder nach dem Einführen in die Trockenkammer 3 eingefroren werden. Im letzteren Fall kann der Einfriervorgang bei geeigneten Trockengütern dadurch unterstützt werden, daß ein Teil des Lösemittels der wässrigen Lösung oder Suspension verdampft, während die Trockenkammer 3 evakuiert wird. Dabei wird die Verdampfungswärme dem Trockengut entzogen, da sich bis unter die eutektische Temperatur abkühlen kann. Die Sublimationstrocknung des gefrorenen Materials 2 erfolgt im Feinvakuum bei Dampfdrücken unter 10 "2 mbar, die über die Vakuumpumpe erzeugt werden. Die Oberfläche des Kondensators 400 wird mittels eines kryogenen Gases 101 , das durch den Kühlfinger 200 aus dem Kühlmittelbehälter 101 eingebracht wird, gekühlt, wobei das verdampfende Lösemittel des Trockenguts 2 aus der Gasphase auf der gekühlten Kondensatoroberfläche 400 niedergeschlagen wird und Kondensateis bildet. Es ist erfindungsgemäß vorgesehen, daß sich die gekühlte Kondensatoroberfläche so nahe am Trockengut befindet und das Vakuum so hoch ist, daß der Abstand der Oberfläche des Trockengutes 2 von der Kondensatoroberfläche 400 um höchstens ein bis zwei Größenordnungen größer ist als die mittlere freie Weglänge der Lösemittelmoleküle im Vakuum. Die Sublimationsenergie wird dem gefrorenen Trockengut 2 durch Infrarot- oder Mikrowellenstrahlung mittels der Heizung 600 wieder zugeführt und so dosiert, daß die Trockengut-Temperatur während der Primärtrocknung, d.h. solange noch freies Wasser vorhanden ist, möglichst hoch gehalten wird und nur insoweit unterhalb der eutektischen Temperatur bleibt, wie es für die Sicherheit des Prozesses erforderlich ist. Die Temperatur im Trockengut kann bei Bedarf z.B. während der Prozeßentwicklung und -Validierung durch in die Trockenkammer eingebrachte nicht näher dargestellte Wärmefühler fortlaufend gemessen oder auch berührungsfrei mittels externer Strahlungssensoren verfolgt werden. Bei der Sekundärtrocknung kann adsorbiertes oder gebundenes Restwasser dadurch entfernt werden, daß das Trockengut soweit erwärmt wird, wie das ohne das Risiko unerwünschter Veränderungen möglich ist. Nach Abschluß des Trocknungsvorganges wird die Trockenkammer 3 mit einem leichten Überdruck eines trockenen Inertgases beaufschlagt, das ihn nach der Öffnung durchströmt, so daß das Trockengut 2 wiederum in Pfeilrichtung P1 nach vorne entnommen werden kann, ohne daß die Kondensatoroberfläche durch atmosphärische Feuchtigkeit vereist.
Wenn anstelle eines Trägers mit Trockengut in Tropfenform, wie in der Figur 3 dargestellt, eine Flüssigkeit in einem Behältnis wie Fläschchen oder Ampulle lyophilisiert werden soll, wird die Trockenstation T mit Trockenkammer 3 in einer Ausführung gemäß Figur 4 und 5 eingesetzt. Die Trockenstation umfaßt wiederum einen Kühlmittelbehälter 100 mit einem kryogenen Kühlmittel, beispielsweise flüssigem Stickstoff 101 und eine Wärmesenke in Gestalt eines Kühlfingers 200 der an seinem Ende mit der Kondensatoroberfläche 200a in die Trockenkammer hineinragt und der an seinem anderen Ende über die Kühlmittelleitung 102 mit dem Kühlmittelbehälter 100 verbunden ist. Der Kühlfinger weist im Inneren ein durchgehendes Entlüftungsrohr 103 auf. Bei Kühlung mit kryogenen Gasen 101 wird das im Kühlfinger 200 verdampfte Gas durch das Entlüftungsrohr 103 abgeleitet, siehe Pfeil P3, so daß bei geringem Überdruck im Kühlsystem der Kühlfinger 200 immer mit dem Kühlmittel gefüllt ist. Das Entlüftungsrohr wird zweckmäßig durch die Kühlmittelleitung 102 und den Kühlmittelbehälter 100 nach außen geleitet.
Wie aus den Figuren 3 und 4 ersichtlich, wird die Trockenkammer 3 von einem Rohrstück 500 gebildet, das als Kreuzstück ausgebildet ist und einen vertikal nach oben gerichteten Flansch 501 als Anschlußstück für ein Behältnis mit Trockengut aufweist.
Um zu vermeiden, daß bei der Gefriertrocknung mit einem Behältnis am Ende der Trocknung das Kondensateis, das sich an der Kondensatoroberfläche 200a abgesetzt hat, in dem Behältnis auf den Boden desselben fällt, wird in einer bevorzugten Ausführung, wie in der Figur 4 und 5 dargestellt, in der Trockenstation T und Trockenkammer 3 das Behältnis in einer hängenden Position, d.h. mit der Behältnisöffnung 21a nach unten gerichtet an die Trockenkammer 3 vakuumdicht an dem Flansch/Anschlußstück 501 angedockt.
Das Behältnis 21 wird dabei vakuumdicht mit seiner Öffnung 21a auf den Dichtring 22 aufgesetzt, und an dem Flansch 501 befestigt. Die von dem Rohrstück 500 gebildete Trockenkammer 3 setzt sich dann in das Behältnis 21 hinein fort, dessen inneres Teil der Trockenkammer 3 bildet. Das der Lyophilisierung zu unterziehende Trockengut 2 ist an den seitlichen Innenwandungen des Behältnisses 21 angefroren. Der den Kondensator 200 bildende Kühlfinger ragt nun durch die Trockenkammer des Rohrstückes 500 hindurch mit seiner Kondensatoroberfläche 200a von unten her bis in den Innenraum des Behältnisses 21 , welches Teil der Trockenkammer 3 ist. An dem Kreuzstück 500 schließt sich auf der einen Seite der Flansch 502 an, an dem ein Druckmeßgerät in Gestalt eines Gasdrucksensors 23 angeschlossen ist. Auf der gegenüberliegenden Seite ist an den Flansch 504 ein Dreiwegehahn 24 angeschlossen, der einen Flansch 26 für den Anschluß der Vakuumpumpe und einen Flansch 25 für den Anschluß der Belüftungsleitung für das Inertgas aufweist. Unterhalb des Kreuzstückes 500 schließt sich an den Flansch 503 der Metallfaltenbalg 250 an, der zur Wärmeisolierung zwischen den auf annähernd Raumtemperatur gehaltenen Teilen und den durch das Kühlmittel 101 benetzten Teilen der Trockenstation dient. An den Metallfaltenbalg 250 schließt sich über den Flansch 251 die Kühlmittelleitung 102 an. Für die Beheizung des Fläschchens 21 von außen ist eine Konvektionsheizung vorgesehen, die jedoch nicht dargestellt ist. Nach der Lyophilisierung des Trockengutes 2 in den Behälter 21 wird das Feinvakuum aufgehoben und über die Belüftungsleitung Inertgas, wie Stickstoff in die Trockenkammer 3 und das Behältnis eingeführt. Danach kann das Behältnis 3 mit dem lyophilisierten pharmazeutischen Material von der Trockenkammer 500 abgekoppelt werden und nach oben in Pfeilrichtung P4 entnommen werden. Die gewählte Anordnung hat den Vorteil, daß Kondensateis, welches sich an der Kondensatoroberfläche 200a abgesetzt hat, beim Entfernen des Behältnisses 21 in Pfeilrichtung P4, sollte es versehentlich hierbei abgestreift werden, nicht in das Behältnis fällt, sondern nach unten. Auf diese Weise wird vermieden, daß Kondensateis sich zu dem Lyophilisat in dem Behältnis gesellt und dieses dadurch verunreinigt.
In der Figur 6 ist eine Sprüheinrichtung dargestellt, mit deren Hilfe das rationelle Einfrieren des flüssigen pharmazeutischen Materials in einem Behältnis durchgeführt werden kann. Die schematische Darstellung zeigt das Behältnis 21 in Form eines Fläschchens, das auf eine ausreichend niedrige Temperatur vorgekühlt ist, so daß die Wandungen des Fläschchens so kalt sind, daß hiermit in Berührung kommendes flüssiges pharmazeutisches Material 2a gefriert und an der Wandung anfriert und haften bleibt. Das flüssige pharmazeutische Material 2a wird mit Hilfe der Sprüheinrichtung 80, welche durch die Öffnung 21a des aufrecht stehenden Behältnisses in das Innere desselben eingeführt ist, verteilt. Das Behältnis 21 ist bevorzugt rotationssymmetrisch ausgebildet und die Sprühvorrichtung 80 weist an ihrem vorderen in das Behältnis eingeführten Ende einen Sprühkopf 81 auf. Der Sprühkopf 81 ist bevorzugt in der Symmetrieachse X des Behältnisses angeordnet. Die Sprühvorrichtung 80 umfaßt ein zentrales Schaftrohr 82, durch welches der Rotor 83 geführt ist, der an seinem durch das Schaftrohr hindurch geführten unteren Ende einen Sprühteller 84 aufweist. Der Rotor ist in einem oberen Lager 85 und unteren Lager 86 in dem Schaftrohr gelagert und rotiert um die Achse X. Von dem Schaftrohr 82 zweigt außerhalb des Behältnisses 21 ein Zulaufrohr 87 für das flüssige pharmazeutische Material 2a ab. Das Zulaufrohr ist mit einer Dosiervorrichtung 90, beispielsweise einer Dosierpumpe verbunden, über welche das flüssige pharmazeutische Material 2a dosiert über das Zulaufrohr 87 dem Sprühteller 84 zugeführt und von diesem in feinst zerteilter Form in Richtung auf die vertikalen Seitenwände des Behältnisses 21 geschleudert wird. Hierbei gefrieren die feinst verteilten Tröpfchen beim Auftreffen auf die tiefgekühlte Wandung des Behältnisses 21 und haften an und bilden eine gefrorene Innenschale S aus pharmazeutischem Material. Diese Innenschale S bildet das Trockengut 2, das nachfolgend durch die Lyophilisation, wie beispielsweise in den Figuren 4 und 5 dargestellt, getrocknet wird. Mit Hilfe der Dosiervorrichtung 90 und der Sprühvorrichtung 80 kann eine Innenschale S annähernd gleicher Schichtdicke auf den größten Teil der Innenwandung des vorgekühlten Behältnisses 21 und zwar bevorzugt nur an den vertikalen Bereichen aufgebracht werden, wodurch der spätere Trocknungsprozeß vereinfacht und präziser durchgeführt werden kann.
Die in der Figur 6 dargestellte Sprühvorrichtung stellt eine Ausführung der Dosier- und Einfrierstation FE, wie sie gemäß Figur 1 erläutert wurde, dar. Die mittels der Sprühvorrichtung mit einer Dosis gefrorenem pharmazeutischem Material ausgestatteten Behältnisse werden von dieser Dosier- und Einfrierstation dann der Trockenstation zugeführt und hier jeweils ein Behältnis mit gefrorenem pharmazeutischem Material in einer Trockenkammer lyophilisiert.
Es ist möglich, das erfindungsgemäße Verfahren zum Herstellen von einzelnen Lyophilisaten auf Trägern oder in Behältnissen in einer gewünschten Einzeldosis mittels eines modularen Aufbaus der Anlage quasi-kontinuierlich durchzuführen, wie es bereits in Figur 1 angedeutet ist. Mit der erfindungsgemäßen Technik kann durch Parallelschaltung einer Vielzahl von Trockenkammern in einer Trockenstation und sequentielle Be- und Entladung mehrere bis viele Einheiten lyophilisiert werden. Ein solches Common-Rail- System zur quasi-kontinuierlichen Lyophilisation für den Bereich der Trocknungsstation ist schematisch in der Figur 7 dargestellt, wobei Behältnisse mit gefrorenem pharmazeutischem Material lyophilisiert werden sollen. Die Trockenkammern sind im Prinzip wie in der Figur 4 und 5 erläutert, aufgebaut. Bei der schematischen Darstellung gemäß Figur 7 ist lediglich das gemeinsame Versorgungssystem für Vakuum und Belüftung jeder Trockenkammer dargestellt, nicht jedoch das gemeinsame Kühlsystem für die Kondensatoren. Jede Trockenkammer T1 , T2, T3 ... der Trockenstation T gemäß Figur 7 umfaßt einen Rohrstutzen 500, an dem das Behältnis 21 mit seiner Öffnung nach unten oberseitig angedockt ist. Über einen Zweiwegehahn Z ist das Rohrstück 500 mit einem Manometer 23 verbunden. Über einen Dreiwegehahn 24 ist das Rohrstück 500 einerseits mit der Vakuumleitung VL und andererseits mit der Belüftungsleitung BL verbunden. Die Versorgungssysteme für Vakuum mitteis der Vakuumleitung VL und Inertgas mittels der Belüftungsleitung BL sind den einzelnen Trockenkammern 3 gemeinsam. In der Durchlaßstellung des Zweiwegehahns Z und Dreiwegehahns 24 ist beiden Trockenkammern T1 , T2 Vakuum an die Behältnisse 21 angelegt. Bei der Trockenkammer T3 hingegen ist das Vakuum aufgehoben und das Behältnis 21 wird über die Belüftungsleitung BL belüftet. Bei einem System gemäß Figur 7 kann die Trockenstation T von einer Dosier- und Einfrierstation - siehe Figur 1 - und einer Entkeimungsstation EF - siehe Figur 1 - versorgt werden, während innerhalb der Trockenstation eine Vielzahl von einzeln steuerbaren und einzeln kühlbaren Trockenkammern T1 , T2, T3 ... ausgebildet sind. Damit kann an die Stelle der konventionellen chargenorientierten Lyophilisation in Großanlagen ein quasikontinuierlicher Prozeß zur Lyophilisierung kleiner Einzeldosen von pharmazeutischem Material treten, der ebenfalls ohne Eingriff durch Bedienungspersonal ablaufen kann und durch Unterbringung in einem Isolator auch aseptisch durchführbar ist. Während der Trocknung sind die Behältnisse 21 gut zugänglich, deshalb ist es auch möglich, den Wassergehalt des Lyophilisats beispielsweise durch den Rohrstutzen hindurch mittels Nahinfrarotspektroskopie zu verfolgen, so daß die Trockenzeit optimal einstellbar ist und auf das erforderliche Maß verkürzt werden kann, auch eine Übertrocknung dann vermieden werden kann, wenn beispielsweise ein geringer Restwassergehalt erwünscht ist. Die für den Prozeß wesentliche Trockenkammer ist unabhängig vom Maßstab der Herstellung, der Ausstoß kann entweder durch Verlängerung der Laufzeit oder durch Erhöhung der Anzahl simultan betriebener Trockenkammern erhöht werden. Das Einfrieren und die Trocknung des pharmazeutischen Materials verlaufen unabhängig von der Anzahl der Trockenkammern unter identischen Bedingungen.
In der Figur 8 ist eine einzelne Trockenkammer für eine Trockenstation mit modularem Aufbau in der Draufsicht von oben dargestellt. Hiermit soll die Lyophilisierung von in einem Behältnis sich befindenden pharmazeutischem Material erfolgen, wie beispielsweise gemäß Figur 4 und 5 erläutert. Das Modul der Trockenkammer gemäß Figur 8 umfaßt wiederum ein Rohrstück 500 als Trockenkammer an welche das Behältnis 21 angedockt ist, der als Kühlfinger ausgebildete Kondensator 200 ist ersichtlich. An dem Rohrstück 500, welches die Trockenkammer 3 zusammen mit dem Behältnis 21 bildet ist einerseits ein Dreiwegehahn 24 angeschlossen, mit dem wechselweise Vakuum an die Trockenkammer angelegt werden kann oder aber die Trockenkammer mittels Inertgas, wie Stickstoff belüftet werden kann. Des weiteren ist die Trockenkammer mit Druck und Temperatursensoren 23, 23a ausgestattet.
In der Figur 9 ist ein modulares System mit 4 x 4 Trockenkammern gemäß Figur 8, welche eine Trockenstation T bilden für einen quasi-kontinuierlichen Lyophilisierungsprozeß in der Draufsicht dargestellt. Die Kühlmittelleitungen für das Kühlmittel 101 , die Vakuumleitungen VL und die Belüftungsleitungen BL aller Trockenkammern sind an gemeinsame Versorgungssysteme angeschlossen. Durch den modularen Aufbau der Trockenstation kann eine Anlage bis zur Kapazitätsgrenze der gemeinsam genutzten Komponenten, wie der Beladestation, Entkeimungsstation, Dosier- und Einfrierstation sowie Verschließstation ausgelastet werden.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zum Herstellen einer Zubereitung eines pharmazeutischen Materials als Lyophilisat mit den folgenden Verfahrensschritten:
a) das pharmazeutische Material wird in ein flüssiges pharmazeutisches Material durch Herstellen einer wässrigen oder organischen Lösung,
Suspension oder Dispersion des pharmazeutischen Materials überführt,
b) das flüssige pharmazeutische Material wird entkeimt, beispielsweise durch Filtration oder Wärmebehandlung,
c) das flüssige pharmazeutische Material wird in einer einer gewünschten Dosis des pharmazeutischen Materials entsprechenden Menge auf einen Träger oder in ein Behältnis dosiert, wobei das pharmazeutische Material bis zu seiner späteren
Anwendung auf dem Träger oder in dem Behältnis verbleibt,
d) das flüssige pharmazeutische Material wird an dem Träger oder Behältnis anhaftend eingefroren,
e) jeder Träger oder jedes Behältnis mit dem anhaftenden gefrorenen pharmazeutischen Material wird einzeln in einer Trockenkammer eingeführt und einzeln einer Sublimationstrocknung unter Einwirkung von Feinvakuum unter 10"2 mbar unterworfen und die im gefrorenen Zustand verdampften flüssigen Bestandteile des pharmazeutischen
Materials werden als Kondensateis an einer gekühlten Kondensatoroberfläche eines sich in der Trockenkammer befindenden Kondensators niedergeschlagen, f) während der Sublimationstrocknung wird eine zum Erreichen einer an eine isotherme Verdampfung angenäherten Verdampfung der gefrorenen flüssigen Bestandteile des pharmazeutischen Materials erforderliche Wärmemenge durch Wärmestrahlung und/oder Wärmeleitung dem pharmazeutischen Material in der
Trockenkammer zugeführt,
g) nach Beendigung der Sublimationstrocknung wird der mit dem nunmehr als Lyophilisat vorliegenden anhaftenden pharmazeutischen Material erhaltene Träger oder Behältnis von der
Trockenkammer nach Aufheben des Feinvakuums entfernt,
h) das an der Kondensatoroberfläche niedergeschlagene Kondensateis wird entfernt,
wobei die Verfahrensschritte b) bis h) unter sterilen Bedingungen durchgeführt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Verfahrensschritte b) bis h) in einem als Isolator ausgebildeten Raum durchgeführt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Abstand des der Sublimationstrocknung in dem Trockenraum zu unterziehenden gefrorenen pharmazeutischen Materials von der
Kondensatoroberfläche um höchstens ein bis zwei Größenordnungen größer ist als die mittlere freie Weglänge der Moleküle der flüssigen Bestandteile des pharmazeutischen Materials im Vakuum.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Kondensator mittels eines kryogenen Gases oder mittels eines Wärmeleitrohres als Wärmesenke bis unter 240°K an seiner Kondensatoroberfläche gekühlt wird und zum Zwecke der Enteisung von der Wärmesenke abgekoppelt und ersetzt werden kann.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Oberflächentemperatur des gefrorenen pharmazeutischen Materials und/oder des Trägers und/oder des Kondensateises während der Sublimationstrocknung erfaßt wird und der erhaltene Meßwert zur
Regelung der mittels Wärmestrahlung und/oder Wärmeleitung dem sich in der Trockenkammer befindenden gefrorenen pharmazeutischen Material zuführbaren Wärmemenge verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß für die Sublimationstrocknung eine Trockenkammer von 500 ml oder weniger Volumen verwendet wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutische Material in einer einer Einzeldosis für einmalige
Applikation entsprechenden Menge als Tropfen auf einen flexiblen Trägerstreifen als Träger aufgebracht und auf dem Träger eingefroren wird und der Trägerstreifen mit dem anhaftenden gefrorenen pharmazeutischen Material auf ein Schieberteil aufgelegt und in die Trockenkammer ein- und ausgeführt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß pharmazeutisches Material in ein eine Öffnung aufweisendes Behältnis eingebracht wird und an der Innenwandung des Behältnisses anhaftend eingefroren wird und das Behältnis mit seiner Öffnung an die
Trockenkammer vakuumdicht angeschlossen wird, wobei das Behältnis während der Sublimationstrocknung einen Teil der Trockenkammer bildet.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß flüssiges pharmazeutisches Material in der der gewünschten Dosis entsprechenden
Menge in das Behältnis unter Versprühen desselben innerhalb des Behältnisses eingebracht wird, so daß es mit den Wandungen des Behältnisses in feinster Tropfenform kontaktiert und an den Wandungen anfriert und gefriert und daran anhaftet.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß das leere Behältnis bzw. die Wandungen des leeren Behältnisses auf eine Temperatur gekühlt oder vorgekühlt werden, die ausreicht, um das Gefrieren des flüssigen pharmazeutischen Materials beim Einbringen desselben bei Kontakt mit den Wandungen des Behältnisses zu ermöglichen.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das flüssige pharmazeutische Material in ein im wesentlichen rotationssymmetrisches Behältnis in der Symmetrieachse desselben eingebracht wird, wobei die Symmetrieachse des Behältnisses vertikal ausgerichtet ist und das flüssige pharmazeutische Material unter Rotation um die Symmetrieachse des Behältnisses versprüht wird, so daß das flüssige pharmazeutische Material im wesentlichen und nahezu vollständig nur mit den vertikalen Wandungen des Behältnisses in Kontakt kommt und an diesen anfriert und eine gefrorene Innenschale ausbildet.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, daß das Behältnis für die Sublimationstrocknung so angeordnet wird, daß die Öffnung des Behältnisses von unten für das Einführen des
Kondensators und den Anschluß an die Trockenkammer zugänglich ist.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, daß als Behältnis eine Verpackung in Gestalt eines Fläschchens, Ampulle oder einer Spritze eingesetzt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensatoroberfläche von einem auf den Kondensator aufschiebbaren und abziehbaren Mantel gebildet wird und das an der Kondensatoroberfläche niedergeschlagene Kondensateis durch Abziehen des Mantels mit dem Kondensateis von dem Kondensator entfernt wird und der Mantel nach Enteisung wieder verwendet und auf den Kondensator aufgebracht wird.
15. Anlage zum Herstellen einer Zubereitung eines pharmazeutischen Materials als Lyophilisat gemäß dem Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 umfassend
eine Station zum Herstellen des flüssigen pharmazeutischen Materials aus einem pharmazeutischen Material und einer Flüssigkeit,
eine nachfolgende Entkeimungsstation für das flüssige pharmazeutische Material,
eine Dosier- und Einfrierstation zum Dosieren des flüssigen pharmazeutischen Materials auf einen Träger oder in ein Behältnis in der gewünschten Dosis und Einfrieren des flüssigen pharmazeutischen Materials,
eine Trocknungsstation für die Sublimationstrocknung des gefrorenen pharmazeutischen Materials zum Ausbilden des Lyophilisats mit einer Trockenkammer mit einem Kondensator und einer Kühleinrichtung für den Kondensator, einer vakuumerzeugenden Einrichtung und Belüftungseinrichtung für die Trockenkammer sowie einer in oder außerhalb der Trockenkammer angeordneten Heizeinrichtung für die Trockenkammer
und einer Zufuhreinrichtung und Entladeeinrichtung für den in den Trockenraum ein- und auszuführenden Träger bzw. das Behältnis mit der
Dosis an pharmazeutischem Material,
wobei sterile Bedingungen zumindest von der Entkeimungsstation bis einschließlich Entladeeinrichtung vorgesehen sind.
16. Anlage nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß eine evakuierbare Trockenkammer von höchstens 500 ml Volumen vorgesehen ist.
17. Anlage nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Heizeinrichtung so bemessen ist, daß dem sich in der Trockenkammer befindenden gefrorenen pharmazeutischen Material eine zur annähernden isothermen Verdampfung der gefrorenen flüssigen Bestandteile erforderliche Wärmemenge durch Strahlung und/oder Wärmeleitung zuführbar ist.
18. Anlage nach einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Trockenkammer über eine Öffnung mit einer Vakuumpumpe und einer Inertgasleitung verbunden ist und wechselweise ein Feinvakuum von unter 10"2 mbar und Aufhebung des Feinvakuums durch Belüften/Spülen mit einem Inertgas in der Trockenkammer erzeugbar ist.
19. Anlage nach einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß eine Tiefkühlstation für die Vorkühlung des Trägers oder Behältnisses vorgesehen ist.
20. Anlage nach einem der Ansprüche 15 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß der Abstand der Oberfläche des gefrorenen pharmazeutischen Materials, das sich in der Trockenkammer befindet, von der Oberfläche des Kondensators um höchstens ein bis zwei Größenordnungen größer ist als die mittlere freie Weglänge der Moleküle der flüssigen Bestandteile des pharmazeutischen Materials im Vakuum.
21. Anlage nach einem der Ansprüche 15 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensatoroberfläche des Kondensators mittels eines kryogenen Gases oder mittels eines Wärmeleitrohres als Wärmesenke bis unter 240°K kühlbar ist.
22. Anlage nach einem der Ansprüche 15 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß der Kondensator als Kühlfinger ausgebildet ist, wobei die Außenfläche des Kühlfingers die Kondensatoroberfläche bildet und der Kühlfinger direkt mittels kryogenen Gases kühlbar ist, welches in den Kühlfinger geleitet wird.
23. Anlage nach einem der Ansprüche 15 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Wärmekapazität des Kondensators kleiner als 1 kJ/K ist.
24. Anlage nach einem der Ansprüche 15 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß der Kondensator mit einem abnehmbaren Mantel ausgerüstet ist, welcher die Kondensatoroberfläche für das sich niederschlagende Kondensateis bildet.
25. Anlage nach einem der Ansprüche 15 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung zwischen Kondensator und Kühleinrichtung bzw. Kühlmittelzufuhr zum kurzfristigen Unterbrechen ausgebildet ist und der Kondensator während der Unterbrechung durch Erwärmung enteisbar ist.
26. Anlage nach einem der Ansprüche 15 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß der Kondensator aus der Trockenkammer entfernbar ist und außerhalb der Trockenkammer zur wiederholten Verwendung enteisbar ist.
27. Anlage nach einem der Ansprüche 15 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß Widerstandsthermometer, Thermoelemente und/oder Infrarotsensoren zur berührungsfreien Erfassung der Temperatur des Trockengutes und/oder Trägers und/oder des Kondensateises auf dem Kondensator in der Trockenkammer angeordnet sind und mit einer Regelungseinrichtung für die Heizeinrichtung für die Trockenkammer verbunden sind.
28. Anlage nach einem der Ansprüche 15 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß das Behältnis mit einer Öffnung ausgebildet ist und das Behältnis mit seiner Öffnung nach unten in der Trocknungsstation angeordnet ist und der Kondensator zumindest teilweise von unten in das Behältnis einführbar ist und das Behältnis während der Lyophilisation vakuumdicht an die Trockenkammer anschließbar ist und einen Bestandteil der Trockenkammer bildet.
29. Anlage nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß für das Befüllen des Behältnisses in der Dosier- und Einfrierstation eine mit einem Sprühkopf ausgerüstete Sprüheinrichtung vorgesehen ist, welche durch die Öffnung des Behältnisses ein- und ausfahrbar ist und wobei der
Sprühkopf der Sprüheinrichtung mit einem Antrieb zwecks Rotation versehen ist und die Dosier- und Einfrierstation und/oder das Behältnis temperierbar ist, so daß das Gefrieren und Anfrieren des in das Behältnis eingebrachten und versprühten flüssigen pharmazeutischen Materials an den Wandungen des Behältnisses erfolgt und der Sprüheinrichtung das flüssige pharmazeutische Material mittels einer Dosierpumpe zuführbar ist.
30. Anlage nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Trockenkammer von einem Rohrstutzen mit fünf Flanschstutzen gebildet ist, wobei ein Flanschstutzen eine Anschlußöffnung für das Ein- und Ausführen des Trägers mit dem gefrorenen pharmazeutischen Material bildet, ein Flanschstutzen eine Anschlußöffnung für das Ein- und Ausführen des Kondensators bildet, ein Flanschstutzen eine Anschlußöffnung für eine Vakuumeinrichtung und Belüftungseinrichtung bildet, ein Flanschstutzen eine Anschlußöffnung für die Heizung und ein Flanschstutzen eine Anschlußöffnung für eine Sichtkontrolle bilden.
31. Anlage nach einem oder mehreren der Ansprüche 15 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß mehr als eine Trockenkammer in der Trocknungsstation vorgesehen ist und die Zuführungsleitungen für das Kühlmittel, die Vakuumleitungen und Belüftungsleitungen für das Inertgas aller Trockenkammern an gemeinsame Versorgungssysteme für Kühlmittel, Vakuum und Inertgas angeschlossen sind.
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