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Die
Erfindung betrifft eine Vorrichtung sowie ein Verfahren zum Herstellen
eines lyophilisierten Materials, bei welchem das Material zunächst mittels eines
Lösungsmittels
in eine flüssige
Lösung überführt wird
und nachfolgend diese Lösung
lyophilisiert wird.
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Die
Gefriertrocknung oder Lyophilization ist beispielsweise in der pharmazeutischen
Industrie ein wichtiges Verfahren zur Stabilisierung von Stoffen und
Zubereitungen, die in wässriger
Lösung
hydrolysiert oder auf andere Weise inaktiviert werden. In der Lebensmittelindustrie
dient sie zur Haltbarmachung von wasserhaltigen Produkten, die ohne
Kühlung längere Zeit
gelagert werden sollen, z. B. Mahlzeiten für Raumflüge oder Expeditionen, sowie
zur Herstellung hochwertiger wässriger
Trockenextrakte.
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Viele
biotechnologisch hergestellte Stoffe, deren Bedeutung als Arzneimittel
in Zukunft noch zunehmen wird, sind hydrolyseempfindlich. Deshalb
ist zu erwarten, dass auch der Bedarf an Gefriertrocknungskapazität zunehmen
wird.
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Die
Lyophilization oder Gefriertrocknung ist beispielsweise aus der
EP 0 278 039 A1 ,
EP 0 343 569 B1 sowie
WO 1997/20181 A1 bekannt.
Bei dieser bekannten Technik wird das Material im Vakuum getrocknet,
wobei flüssige
Bestandteile, wie Wasser, ausgefroren und im gefrorenen Zustand
verdampft werden. Bei typischen biologischen bzw. medizinischen
Materialien ist neben der schonenden Behandlung ein weiteres Erfordernis
die Sterilität
während
des Prozesses. Bei den bekannten Verfahren ist vor allem ein ineffizienter
Wärmeübergang
problematisch, Trocknungszyklen dauern typischer Weise 20 bis 40
Stunden.
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Bei
konventioneller Gefriertrocknung wird die Trocknungsgeschwindigkeit
durch den langsamsten Schritt bestimmt, nämlich die Diffusion des Lösungsmittels
durch den porösen
Trockenkörper,
der sich bei der Sublimation über
dem Eis bildet. Dabei sind in der Regel gegen Ende des Prozesses
einige Zentimeter durch Knudsen-Strömung zu überwinden, bei der die Diffusionsgeschwindigkeit
von Lösungsmittelmolekülen in der
Gasphase durch Kollisionen mit den Porenwänden herabgesetzt wird. Bei
der bisher in der pharmazeutischen Industrie üblichen Trocknung in Vials
steht nur die obere Zylinderfläche
des Füllguts
zur Sublimation zur Verfügung,
während
der Stofftransport durch den Mantel und die untere Fläche durch
das undurchlässige
Gefäß verhindert
wird. Problematisch ist bei der Gefriertrocknung im Vakuum auch
der Energieübergang
von den beheizten Stellflächen
an die Eisoberfläche,
an der die Sublimation erfolgt. Der Wärmeübergang erfolgt im Wesentlichen
durch Wärmeleitung
im Gas bei reduziertem Druck. Durch das Teilvakuum wird zwar einerseits
die mittlere freie Weglänge
der Lösemittelmoleküle außerhalb
des Trockenkörpers
vergrößert und
ihre Diffusionsgeschwindigkeit erhöht, gleichzeitig wird aber die
Wärmeleitfähigkeit
des Gases verringert, sodass der für die Sublimation erforderliche
Wärmestrom zwischen
Heizflächen
und Eisoberfläche
bei gegebener Temperaturdifferenz abnimmt. Auch die Regelcharakteristik
des Systems wird nachteilig beeinflusst, weil es auf Änderungen
der Heizflächentemperatur
umso träger
reagiert, je geringer der Restgasdruck ist.
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In
der
US 7 007 406 B2 wird
ein Verfahren zur Herstellung von pulverförmigen Lyophilisaten bei atmosphärischem
Druck beschrieben, bei dem Tröpfchen
in einen kalten Gasstrom gesprüht,
dadurch eingefroren und anschließend auf einer Sammeloberfläche (collector)
zu einem Pulver gefriergetrocknet werden.
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Aus
der
DE 10 2004
005 660 A1 ist eine Vorrichtung und ein Verfahren bekannt,
bei welchen die aus dem zu lyophilisierenden Material und einem
Lösungsmittel
bestehende Lösung
in ein sich in vertikaler Richtung erstreckendes und evakuiertes
Einfrierrohr mittels eines Injektors injiziert wird, wobei sich
an das untere Ende des Einfrierrohres ein Trockenraum anschließt, in welchem
ein nach oben gerichteter Gasstrom, d. h. entgegen der Fallrichtung
der injizierten Tröpfchen
aufrechterhalten wird. Nach dem Einfrieren der Tröpfchen innerhalb
des Einfrierrohres werden die Eispartikel in Teilmengen diskontinuierlich
in einen Trockenraum ausgeschleust und mit einer entgegen gerichteten
wärmeren
Strömung
eines Trockengases im Trockenraum verdünnt und erwärmt. Während der Primärtrocknung
sedimentieren die Partikel langsam in der aufsteigenden turbulenzarmen
Verdrängungsströmung des
Trockengases, wobei die Temperatur des Trockengases unterhalb der
Kollapstemperatur des Trockengutes liegt. Mit fortschreitender Trocknung
verlieren die injizierten Tropfen oder Partikel zunehmend an Gewicht.
Dadurch verschiebt sich das Gleichgewicht der an den Teilchen angreifenden
Gravitations- und Reibungskräfte
und die Partikel steigen allmählich
innerhalb des aufwärts
gerichteten Gasstromes des Trockengases auf, bis sie letztendlich
am oberen Ende des Trockenraumes ausgetragen und ausgesondert werden
können.
Das Prinzip der atmosphärischen
Trocknung wird insoweit mit dem der Windsichtung verknüpft. Bei
der bekannten Vorrichtung, von der die Erfindung ausgeht, macht
jedoch die Prozessführung erhebliche
Schwierigkeiten und insbesondere ist eine kontinuierliche und damit
rationelle Herstellung von Lyophilisaten in Form kleiner kugelförmiger Teilchen mit
enger Größenverteilung,
sogenannten Sphärolyophilisaten,
nicht möglich.
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Ausgehend
von diesem Stand der Technik besteht die Aufgabe der vorliegenden
Erfindung darin, eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Herstellung
eines lyophilisierten Materials vorzuschlagen, welches die eingangs
genannten Nachteile überwindet
und eine kontinuierliche rationelle Herstellung von Sphärolyophilisaten
mit enger Größenverteilung ermöglicht.
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Zur
Lösung
der gestellten Aufgabe wird erfindungsgemäß eine Vorrichtung gemäß den Merkmalen
des Patentanspruches 1 vorgeschlagen.
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Ein
erfindungsgemäßes Verfahren
zur Lösung
der gestellten Aufgabe ist Gegenstand des Patentanspruches 13.
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Vorteilhafte
Ausgestaltungen und Weiterbildungen der Erfindung sind Gegenstand
der jeweiligen abhängigen
Ansprüche.
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Der
erfindungsgemäße Vorschlag
sieht vor, den innerhalb des Einfrierrohres vorherrschenden und
nach oben gerichteten, d. h. entgegen der Fallrichtung der injizierten
Tröpfchen
gerichteten Gasstrom des Trockengases in einem geschlossenen System
zu führen,
in dem das Trockengas am oberen Ende der Trockenkammer ausgetragen
und über eine
Rückführleitung
erneut der Eintrittsöffnung
der Trockenkammer zugeführt
wird, wobei innerhalb der Rückführleitung
ein Kondensator für
die Abscheidung des im Trockengas enthaltene Lösungsmitteldampfes und für die Kühlung des
Trockengases angeordnet ist.
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Darüber hinaus
ist in der Rückführleitung
ein Strömungsteiler
vorgesehen, mittels dessen ein Teilstrom des in der Rückführleitung
zur Eintrittsöffnung der
Trockenkammer führbaren
Trockengases abzweigbar und einer Tiefkühleinrichtung zuführbar ist, in
welcher der abgezweigte Teilstrom eine weitere Abkühlung erfährt. Die
Tiefkühleinrichtung
selbst ist über
eine Speiseleitung mit dem Einfrierrohr verbunden, dergestalt, dass
das Einfrierrohr mit dem abgezweigten Teilstrom des Trockengases
aus der Tiefkühleinrichtung
beaufschlagbar ist. Insofern wird der abgezweigte Teilstrom über das
Einfrierrohr wieder der Trockenkammer zugeführt, so dass die Massenbilanz
ausgeglichen ist und das gesamte Trockengas in einem geschlossenen
Kreislauf geführt
wird. Dabei wird jedoch das Einfrierrohr permanent mit extrem gekühlten Gas
beaufschlagt, was die hochpräzise
Injektion und Lyophilisierung von Tröpfchen bzw. daraus erhaltenen
Partikeln mit enger Größenverteilung, sogenannten
Sphärolyophylisaten,
in einem kontinuierlichen Prozess gewährleistet.
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Erfindungsgemäß wird somit
die im Einfrierrohr abwärts,
d. h. in vertikaler Fallrichtung der injizierten Tröpfchen gerichtete
Strömung
des kalten Einfriergases im unteren Bereich der Trockenkammer durch
die entgegengesetzte aufwärts
gerichtete Strömung
des wärmeren
Trockengases verdünnt
und deren Richtung umgekehrt. Das gleiche gilt für die Bewegungsrichtung der
im Einfrierrohr aus den injizierten Tröpfchen entstandenen gefrorenen
Partikel. In einem geschlossenen Kreislauf wird das Trockengas am
oberen Ende der Trockenkammer mit den getrockneten Partikeln ausgetragen
und nach Abscheidung der Partikel, Trocknung und Temperierung der Trockenkammer
an deren unterem Ende wieder zugeführt.
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Im
Sinne der Erfindung wird unter dem Begriff „Lösungsmittel” typischerweise Wasser verstanden,
wobei jedoch auch andere Flüssigkeiten
mit geeignetem Siedepunkt und geeigneten Löseeigenschaften in Betracht
kommen.
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Das
als Trockengas in dem Trockenraum geführte Gas und das abgezweigte,
in das Einfrierrohr geleitete Gas sind identisch zusammengesetzt,
aber von unterschiedlicher Temperatur. Dabei handelt es sich typischerweise
um Luft, aber auch andere Gase, wie z. B. Stickstoff, Helium oder
Wasserstoff können hierfür verwendet
werden.
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Die
mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung und
dem Verfahren herstellbaren Sphärolyophilisate können vorteilhaft
als Träger
von Arzneistoffen, z. B. für
pulmonale Applikation mit Durchmessern zwischen 5 bis 50 μm oder zur
topischen Anwendung am Auge oder auf Schleimhäuten mit Durchmessern zwischen
100 und 250 μm
eingesetzt werden. Dabei gewährleistet
die enge Partikelgrößenverteilung
eine vollständigere
Kontrolle des Dispositionsmusters als sie bei Pulvern mit breiterer
Partikelgrößenverteilung möglich ist,
wie sie durch Mahlung oder Sprühtrocknung
entstehen.
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In
einer Ausgestaltung der Erfindung erweitert sich die Trockenkammer
ausgehend von der am unteren Ende derselben ausgebildeten Eintrittsöffnung nach
oben konisch.
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In
einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist die Trockenkammer
in Form eines annähernd
rotationssymmetrischen, vertikal angeordneten Doppelkegels ausgebildet,
indem sie sich anschließend
an ihren konisch erweiterten Querschnitt zur am oberen Ende derselben
ausgebildeten Austrittsöffnung
kegelförmig
verjüngt.
Die Trockenkammer erweitert sich somit inwendig ausgehend von der am
unteren Ende derselben ausgebildeten Eintrittsöffnung kegelförmig und
verjüngt
sich anschließend zur
am oberen Ende derselben angeordneten Antrittsöffnung kegelförmig.
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Insofern
werden die in das Einfrierrohr erfindungsgemäß injizierten Tröpfchen im
entgegengesetzten und wärmeren
Trockengasstrom innerhalb der Trockenkammer turbulenzarm verdünnt. Durch die
Geometrie des sich kegelförmig
erweiternden unteren Teils der Trockenkammer, dessen Querschnitt von
unten nach oben zunächst
zunimmt, entsteht in der Strömung
des aufsteigenden Trockengases ein Geschwindigkeitsgradient, in
dem die aus den injizierten Tröpfchen
gebildeten gefrorenen Partikel unter dem Einfluss von Gravitation
und Reibung mit dem Trockengas eine Gleichgewichtslage in Richtung
der vertikalen Achse der vorzugsweise rotationssymmetrischen Trockenkammer
einnehmen.
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Die
Geschwindigkeit des Trockengasstroms sowie die Größen der
Tröpfchen
werden so aufeinander abgestimmt, dass die weitgehend aus Eis bestehenden
Partikel etwa im unteren Viertel der Trockenkammer stationär werden.
Die Wandtemperatur des unteren Teils der Trockenkammer wird so eingestellt, dass
sie zwischen der Eintrittstemperatur des Trockengases in die Trockenkammer
und der Kollapstemperatur der Partikel liegt. Typische Werte für die Wandtemperatur
der Trockenkammer in diesem unteren Bereich liegen zwischen 200
und 250 K.
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Im
Verlauf der Trocknung verschiebt sich das Gleichgewicht von Gravitations-
und Reibungskräften
ständig,
weil die Masse der Partikel durch Sublimation des gefrorenen Lösungsmittels
abnimmt, ohne dass sich die Abmessungen der Partikel wesentlich ändern. Deshalb
verschiebt sich die Gleichgewichtslage der Teilchen in der divergenten
Gasströmung
im unteren Teil der Trockenkammer langsam nach oben. Die Geschwindigkeiten
des Gasstroms im Einfrierrohr und des Trockengases in der Trockenkammer
sowie die Geometrie der Trockenkammer sind so aufeinander abgestimmt,
dass der Einfluss von Turbulenzen auf die Lageveränderung der
Partikel im Verlauf der Trocknung eingeschränkt wird. Im oberen konvergent-konischen
Teil der Trockenkammer werden die weitgehend getrockneten Teilchen
beschleunigt, nachfolgend aus der Trockenkammer ausgetragen und
in einen oder mehrere Feststoffseparatoren bekannter Bauart, z.
B. Filter oder Zyklone, überführt. Daraus
kann sodann das Trockengut periodisch durch eine Schleuse oder kontinuierlich
z. B. durch eine Zellenradschleuse aus dem Prozess entfernt werden.
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Nach
Abtrennung der Feststoffpartikel, d. h. des Trockenguts, wird der
größte Teil
des vom Trockengas aufgenommenen Lösungsmittels an der typischer
Weise auf eine Temperatur von 180 bis 220 K gekühlten zylindrischen Innenfläche des
Hauptkondensators in Form von Eis abgeschieden.
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Bei
der Tiefkühleinrichtung
handelt es sich bevorzugt um einen Tiefkühlkondensator, der beispielsweise
mit einem flüssigen
Kühlmittel
gespeist werden kann.
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Da
das Trockengas beim Durchtritt durch den Kondensator und/oder den
Tiefkühlkondensator eine
erhebliche Abkühlung
erfährt,
in Folge dessen mitgeführter
Lösemitteldampf
an den Kondensatorwänden
kondensiert und zu Eis gefriert, ist für den gewünschten kontinuierlichen Betrieb
ein Austrag des sich niederschlagenden Eises notwendig. Erfindungsgemäß wird hierzu
vorgesehen, dass der Kondensator und/oder der Tiefkühlkondensator
eine mittels eines Antriebes drehbare Abstreifspirale zum Abstreifen
von Kondensat von der rotationssymmetrischen, bevorzugt zylindrischen
Innenwandung des Kondensators bzw. Tiefkühlkondensators aufweisen. Diese
Abstreifspiralen können
kontinuierlich oder diskontinuierlich bei Bedarf betätigt werden.
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Um
die im Trockengasstrom innerhalb der Trockenkammer sich bildenden
und gemeinsam mit dem Trockengas aus der Trockenkammer ausgetragenen
Partikel aus dem Gasstrom des Trockengases abzuscheiden, ist bevorzugt
in der Rückführleitung ein
Feststoffabscheider vorgesehen, der weiter bevorzugt zwischen der
Trockenkammer und dem Kondensator angeordnet ist. Bei dem Feststoffabscheider
kann es sich beispielsweise um einen Zyklon handeln, aus welchem
die abgeschiedenen Partikel kontinuierlich oder diskontinuierlich
bei Bedarf ausgetragen werden.
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Ferner
ist bevorzugt in der Rückführleitung eine
Heizeinrichtung für
den Gasstrom des Trockengases vorgesehen, um dass aus dem Kondensator herangeführte und
abgekühlte
Trockengas auf eine knapp oberhalb der Kollapstemperatur der auszubildenden
Partikel liegende Temperatur vorzuwärmen, bevor das Trockengas
in die Trockenkammer eintritt. Demzufolge ist die Heizeinrichtung
bevorzugt vor der Eintrittsöffnung
in die Trockenkammer angeordnet.
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Um
eine Umwälzung
des Trockengases und insbesondere die Aufrechterhaltung des aufwärts gerichteten
Gasstromes innerhalb der Trockenkammer zu gewährleisten, kann nach einem
Vorschlag der Erfindung ein Gebläse
innerhalb der Rückführleitung vorgesehen
sein, das eine zwangsweise Förderung des
Trockengases in der gewünschten
Richtung bewirkt.
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Alternativ
kann ein kontinuierlicher Kreislauf des Trockengases einschließlich des
abgezweigten Teilstromes allein durch die Dichtunterschiede des Gases
erreicht werden, die durch die Erwärmung in der Trockenkammer
und die Abkühlung
im Kondensator bzw. Tiefkühlkondensator
entstehen. Insofern kann auf ein Gebläse gegebenenfalls vollständig verzichtet
werden.
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Um
den für
die Prozesskontrolle zweckmäßigen Regelbereich
der Strömungsgeschwindigkeit des
Gases zu erweitern, wird jedoch vorgeschlagen, den Kreislauf des
Gases durch mindestens ein Gebläse
und eine optionale Zusatzheizung zu unterstützen, die z. B. stromaufwärts der
Trockenkammer und zwischen dieser und dem Kondensator angeordnet werden
können.
Bei Bedarf kann der Volumenstrom durch eine Regeleinrichtung, z.
B. eine Stauscheibe, herabgesetzt werden, die zwischen dem Gebläse und der
Trockenkammer angeordnet ist.
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Um
eine gleichmäßige Trocknung
der in den Trockenraum injizierten Partikel und eine möglichst
lineare Geschwindigkeitsabnahme des aufsteigenden Trockengasstromes
zu erreichen, welche für
eine kontinuierliche und gleichmäßige Trocknung
der sich bildenden Partikel notwendig ist, sind bevorzugt innerhalb
der Trockenkammer, der Rückführleitung und
des Einfrierrohres Strömungsgleichrichter
für den
Gasstrom vorgesehen, um die Bildung von turbulenten Wirbelströmen zu vermeiden.
Derartige Strömungsgleichrichter
können
beispielsweise von handelsüblichen
Aluminium-Wabenstrukturprofilen
gebildet sein, wie sie beispielsweise unter der Bezeichnung „Aluminium-Honeycomb” handelsüblich erhältlich sind
und für
die Erstellung von Sandwichstrukturen verwendet werden. Derartige
Materialien weisen hexagonale Zellen auf, die eine Durchgangsbohrung aufweisen
und sich im Rahmen der Erfindung für die Linealisierung von Gasströmen, d.
h. als Strömungsgleichrichter
bewährt
haben.
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Es
versteht sich, dass die Trockenkammer beispielsweise mittels außenseitiger
Temperierelemente auf der Wandung temperierbar ausgestaltet sein
kann, um das gewünschte
Temperaturprofil einzustellen.
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Zur
Erzeugung der aus den injizierten Tröpfchen sich bildenden gefrorenen
Partikel wird ein Teil des Gasstromes erfindungsgemäß vor dem
Eintritt in die Trockenkammer durch einen einstellbaren Strömungsteiler
abgetrennt und im Nebenstrom über
die Abzweigleitung dem Tiefkühlkondensator
zugeführt, in
welchem die Temperatur des abgeteilten Nebenstroms soweit abgesenkt
wird, wie es für
das Einfrieren der Tröpfchen
im Einfrierrohr erforderlich ist. Dieser abgezweigte Teilstrom des
Trockengases, der üblicher
Weise einen Anteil von etwa 1 bis 10% des Gesamtvolumenstroms entspricht,
wird vor dem Eintritt in das Einfrierrohr bevorzugt auf eine Temperatur von
70 K bis 100 K abgekühlt.
Im Tiefkühlkondensator
wird ein weiterer Teil des im Trockengas noch vorhandenen Lösungsmittels
kondensiert und mit Hilfe einer Abstreifspirale durch eine Schleuse
aus dem System entfernt. Im Tiefkühlkondensator wird somit das
Einfriergas stark abgekühlt
und entsprechend nimmt auch seine Dichte zu. Insoweit kann zur Aufrechterhaltung
des Gasstromes auf ein Gebläse
verzichtet werden, wobei jedoch im Hinblick auf die Prozessstabilität und -steuerbarkeit
der Einsatz eines Gebläses
für die
zwangsweise Förderung
wünschenswert
ist. Die Gebläseleistung
kann dadurch reduziert werden, dass der Tiefkühlkondensator oberhalb der
Trockenkammer angeordnet wird.
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Das
im Nebenstrom tiefgekühlte
Einfriergas wird sodann dem Einfrierrohr zugeführt, wobei radiale und tangentiale
Komponenten des Strömungsvektors
durch einen Strömungsgleichrichter
reduziert werden, bevor die Lösung
in Form von Tröpfchen
in den vertikal nach unten gerichteten Gasstrom innerhalb des Einfrierrohres
injiziert wird.
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Das
im Rahmen der Erfindung ferner vorgeschlagene Verfahren zur Herstellung
eines lyophilisierten Materials beruht darauf, dass eine aus dem zu
lyophilisierenden Material und einem Lösungsmittel bestehende Lösung hergestellt
und dosiert in Form von Tröpfchen
in ein Einfrierrohr vertikal nach unten gerichtet injiziert wird,
die Tröpfchen
durch Kontakt mit einem gekühlten
Gas eingefroren werden und unter dem Einfluss der Schwerkraft in
eine Trockenkammer gelangen, innerhalb derer sie mit einem aufwärts gerichteten
Gasstrom des Trockengases beaufschlagt werden und Feuchtigkeit an
den Gasstrom abgeben, wobei die Tröpfchen mit steigender Feuchtigkeitsabgabe
in der Trockenkammer unter Bildung von Partikeln aufsteigen und
am oberen Ende derselben gemeinsam mit dem Trockengas ausgetragen
und nachfolgend vom Trockengas separiert werden und wobei das Trockengas
nachfolgend unter Feuchtigkeitsentzug gekühlt und der Trockenkammer wieder
zugeführt
wird. Erfindungsgemäß wird vorgeschlagen,
dass ein Teilstrom des Trockengases vor der Zuführung in die Trockenkammer abgezweigt
und einer weiteren Kühlung
unterzogen wird und anschließend
dem Einfrierrohr zugeführt wird.
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Der
abgezweigte Teilstrom des Trockengases kann bevorzugt auf eine Temperatur
von 170 K bis 100 K gekühlt
werden.
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Vor
Abzweigung des Teilstromes weist das Trockengas bevorzugt eine Temperatur
von 230 K bis 180 K auf, was auch der Temperatur des nicht abgezweigten
Teilstromes des Trockengases entspricht, mit welchem dieser der
Trockenkammer zugeführt wird.
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Es
kann allerdings im Rahmen der Erfindung vorgesehen sein, dass Trockengas
vor dem Eintritt in die Trockenkammer auf eine Temperatur von 220
K bis 250 K zu erwärmen,
wozu eine entsprechende Heizeinrichtung vorgesehen sein kann.
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In
jedem Falle ermöglicht
das erfindungsgemäße Verfahren
eine kontinuierliche Arbeitsweise, wobei weiterhin auf die Erzeugung
eines Unterdrucks im Innern des Systems vollständig verzichtet werden kann,
d. h. das System kann mindestens unter Atmosphärendruck betrieben werden.
Es ist nach einem weiteren Vorschlag der Erfindung aber auch möglich, einen
leichten Überdruck
von beispielsweise 100 hPa bis 500 hPa innerhalb des Systems vorzusehen, was
zuverlässig
dem Zutritt von Mikroorganismen von außen in das System verhindert
und von daher die Sterilität
der gewonnenen Materialien weitgehend sicherstellt. Alle inneren
Oberflächen
der Vorrichtung bestehen bevorzugt aus Materialien, die mit in der pharmazeutischen
Technik bekannten Verfahren von lebenden Mikroorganismen befreit
werden können.
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Weitere
Ausgestaltungen und Einzelheiten der Erfindung werden nachfolgend
anhand der schematischen Ein- und Ausführungsbeispiel darstellenden
Zeichnungen näher
erläutert.
Es zeigen:
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1:
eine schematische Darstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung
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2:
die Aufsicht auf einen Strömungsgleichrichter
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3:
eine weitere Ausführungsform
der erfindungsgemäßen Vorrichtung
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4:
einen schematischen Schnitt durch einen Injektorkopf.
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Die 1 zeigt
die schematische Anordnung der für
die Durchführung
des erfindungsgemäßen Vorrichtung,
bestehend aus einer Trockenkammer 3 in Form eines sich
vertikal von unten nach oben erstreckenden und nach oben hin konisch
erweiternden Gehäuses,
an dessen oberen Ende ein Einfrierrohr 2 vorgesehen ist,
welches sich ebenfalls vertikal erstreckt und mit seinem unteren
Ende 21 in die Trockenkammer 3 hineinragt. Am
oberen Ende des Einfrierrohres 2 ist ein Injektor 1 zur
Injektion einer aus dem zu lyophilisierenden Material und einem
Lösungsmittel
bestehenden Lösung
angeordnet.
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Man
erkennt ferner am unteren Ende 31 der Trockenkammer 3 eine
Eintrittsöffnung 310 für einen Gasstrom,
welcher gemäß Pfeilen
G aufwärts
gerichtet durch den Trockenraum 3 strömt. Am oberen Ende 30 der
Trockenkammer 3 befindet sich eine Austrittsöffnung 300 für den Gasstrom,
an den eine Rückführleitung
anschließt,
die global mit Bezugszeichen 9 bezeichnet ist, während die
einzelnen Teilabschnitte der Rückführleitung 9 zwischen
weiteren Vorrichtungsteilen mit 9.1, 9.2, 9.3, 9.4 gekennzeichnet
sind.
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Entsprechend
dieses Verlaufes schließt
sich innerhalb der Rückführleitung 9 an
die Austrittsöffnung 300 des
Trockenraumes 3 ein Feststoffabscheider 4, nachfolgend
ein Kondensator 5, ein Gebläse 6 sowie ein Strömungsteiler 90 und
eine im Bereich der Eintrittsöffnung 310 für den Gasstrom
vorgesehene Heizeinrichtung 7 an, durch welche der Gasstrom des
Trockengases im Kreislauf geführt
wird. Als Trockengas kann beispielsweise Luft verwendet werden.
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Vom
Strömungsteiler 90 geht
eine Abzweigleitung 800 für einen abgezweigten Teilstrom
des Trockengases über
einen Tiefkühlkondensator 8 und eine
Speiseleitung 801 in das Einfrierrohr 2 ab.
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Entsprechend
der Funktion der jeweiligen Bauteile werden die inneren Oberflächen der
Hauptbaugruppen Trockenkammer 3, Kondensator 5 sowie Tiefkühlkondensator 8 unterschiedlich
temperiert, um das Trockengas zu kühlen und dadurch ein rasches Einfrieren
der aus dem Injektor 1 über
das Trockenrohr 2 injizierten Tröpfchen sicherzustellen bzw.
Lösemittel
aus der Gasphase zu kondensieren bzw. um es zu erwärmen und
dadurch seine Kapazität
zur Aufnahme von Lösemittel
und damit die Sublimationsgeschwindigkeit zu erhöhen.
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Zu
diesem Zweck ist die Trockenkammer 3 zumindest im unteren
Wandbereich mit einem außenseitigen
Temperierelement 32 ausgestattet, während der Kondensator 5 mit
einem Kühlmantel 52 versehen
ist und der Tiefkühlkondensator 8 mit
einem Kühlmantel 82 versehen
ist, der über
ein Verbindungsrohr 88 mit einem Kühlmittelbehälter 87 für ein beispielsweise
flüssiges
Tiefkühlmittel
verbunden ist. Innerhalb der Trockenkammer 3 sollte die
Oberflächentemperatur
bei etwa 230 K liegen, während
innerhalb des Kondensators 5 die Oberflächentemperatur bei 180 K bis
230 K und innerhalb des Tiefkühlkondensators 8 die
Oberflächentemperatur
bei etwa 90 K bis 120 K liegen sollte.
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Der
Injektor 1 kann bei Bedarf soweit erwärmt werden, dass eine Vereisung
verhindert wird. Ferner wird durch das Gebläse 6, welches das
Trockengas aus dem Kondensator 5 absaugt und in die nachfolgenden
Baugruppen drückt,
die für
den Kreislaufbetrieb des Trockengases erforderliche Druckdifferenz
aufgebaut. In einer thermisch integrierten und gegen die Umgebung
hochisolierten Anlage können darüber hinaus
Temperaturgradienten energiesparend durch Wärmepumpen aufrechterhalten
werden, wobei auch z. B. das Stirlingprinzip zur Erzeugung von Temperaturunterschieden
genutzt werden kann.
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Im
Einfrierrohr 2 unterhalb des Injektors 1 liegt
die Temperatur bei etwa 120 K bis 150 K, um eine rasche Abkühlung der
aus dem Injektorrohr 10 injizierten Flüssigkeitströpfchen zu bewirken, die aus dem
Injektorrohr 10 in Pfeilrichtung I vertikal nach unten
gerichtet in etwa parallel zur Mittelachse M des Einfrierrohres 3 austreten
und unter dem Einfluss der Schwerkraft nach unten fallen. Nebenbei
bemerkt verschließt
der Injektor 1 bei dieser Ausgestaltung mittels eines Deckels 11 das
obere Ende des Einfrierrohres 2, während das untere, in die Trockenkammer 3 ragende
Ende 21 des Einfrierrohres 2 unter aerodynamischen
Gesichtspunkten mit einer abgerundeten und sich zum unteren Ende
hin erweiternden konischen Wand versehen ist.
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Als
Injektor 1 kann beispielsweise eine piezoelektrisch betriebene
Injektionsvorrichtung verwendet werden, wie sie z. B. aus der Tintenstrahldrucktechnik
bekannt ist.
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Die
Porosität
der nach der Injektion erhaltenen und durch Trocknung der Tröpfchen bildenden Partikel
wird durch die Einfriergeschwindigkeit beeinflusst. Im oberen Teil
der Trockenkammer 3 stellt sich während des Betriebs unterhalb
des mit Bezugsziffer 301 gekennzeichneten und aus 2 ersichtlichen Strömungsgleichrichters
aus einem Aluminium-Honeycomb-Material ein zeitlich konstantes rotationssymmetrisches
Temperaturprofil in einem stationären Strömungsfeld ein. Unter dem Einfrierrohr 2 befindet sich
in Umgebung der Mittelachse M zunächst ein annähernd konischer
Bereich, dessen Durchmesser dem des Einfrierrohres 2 entspricht
und nach unten hin abnimmt. In ihm ist die Strömung des kalten und deshalb
dichteren Gases abwärts
gerichtet. Im unteren und im peripheren oberen Teil der Trockenkammer 3 herrscht
dagegen eine gemäß Pfeilen
G aufwärtsgerichtete
Strömung
des Trockengases mit höherer
Temperatur. Dort liegt das Temperaturniveau etwas unterhalb der
Kollapstemperatur des Trockengutes, d. h. etwa bei 230 K bis 250
K. Dadurch wird eine schnelle Primärtrocknung erreicht.
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Die
Funktionsweise der aus 1 ersichtlichten Vorrichtung
ist folgende:
Die zu trocknende Lösung oder Dispersion wird hergestellt,
gegebenenfalls auch unter Zusatz eines oder mehrerer strukturbildender
Stoffe, z. B. Mannitol und gemäß Pfeil
aus dem Injektor 1 in das auf Einfriertemperatur gekühlte und
mit einer Geschwindigkeit von etwa 0,05 m/s bis 0,1 m/s rotationsfrei
abwärts
strömende
und aus dem Tiefkühlkondensator 8 und
der Speiseleitung 801 stammende tiefgekühlte Trockengas im Einfrierrohr 2 injiziert.
Bei einem Rohrquerschnitt der Speiseleitung 801 von ca.
5 cm2 entsprechend 5 × 10–4 m2 entspricht das einem Volumenstrom von 0,025
l/s bzw. 0,05 l/s bzw. 0,09 bis 0,18 m3/h.
Unter diesen Bedingungen frieren die injizierten Tröpfchen innerhalb
von etwa 4 bis 6 Sekunden durch und gelangen als kugelförmige Eispartikel durch
das Einfrierrohr 2 in die Trockenkammer 3. Die Tropfen
haben jeweils zunächst
eine Dichte von etwa 1.100 kg/m3, ihr Durchmesser
liegt zwischen 5 und 200 μm.
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In
der Trockenkammer 3 treffen das durch das Einfrierrohr 2 eintretende
kalte Gas und die darin befindlichen Eispartikel auf die gemäß Pfeilen
G aufsteigende Strömung
wärmeren
Trockengases, dessen Temperatur unterhalb der Kollapstemperatur
des Trockengutes liegt. Die Trockenkammer 3 hat die Form
eines auf der Spitze stehenden Kegels, d. h. ausgehend von dem unteren
Ende 31 zum oberen Ende 30 erweitert sich die
Trockenkammer 3 konisch und das Trockengas tritt ausgehend
vom Gebläse 6 über die
Eintrittsöffnung 310 und
die Heizung 7 mit Heizstab 70 mit einer Geschwindigkeit
von beispielsweise 0,50 m/s in die Trockenkammer 3 ein.
Durch die konisch erweiternde Form derselben entsteht in erster
Näherung
ein linearer Geschwindigkeitsgradient in der Gasströmung, in
der die Partikel des Trockenguts je nach ihrem Trocknungsgrad verschiedene
Gleichgewichtslagen einnehmen und schweben, weil ihr Durchmesser
während
der Trocknung weitgehend konstant bleibt, während ihre Dichte durch die Sublimation
von Wasser abnimmt. Die Geschwindigkeit des Trockengases wird so
eingestellt, dass sich für
die Eispartikel im unteren Viertel der Trockenkammer 3 das
Kräftegleichgewicht
von Sedimentation und Strömung
einstellt. Partikel mit einem Restwassergehalt von ca. 20% werden
hingegen durch den widerstandsarmen Strömungsgleichrichter 301 am oberen
Ende 30 der Trockenkammer ausgetragen und gelangen über den
Rückführleitungsabschnitt 9.1 in
den Feststoffabscheider 4.
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Der
am oberen Ende 30 der Trockenkammer 3 vorgesehene
Strömungsgleichrichter 301 besteht ebenso
wie der am unteren Ende 31 vorgesehene Strömungsgleichrichter 311 und
auch der im oberen Bereich vor dem Ende des Injektionsrohres 10 vorgesehene
Strömungsgleichrichter 22 im
Einfrierrohr 2 aus Metall- oder Polymerwaben 301a,
siehe 2, und verhindert eine Rückwirkung der Rotationsbewegung
des Trockengases in den darauf folgenden Abschnitten der Trockenkammer 3 bzw.
Einfrierrohr 2, wobei er aufgrund der Vielzahl von Durchbrüchen 301b zwischen
den Waben 301a den Strömungswiderstand
nicht nennenswert erhöht.
Ferner verhindert der Strömungsgleichrichter 22 innerhalb
des Einfrierrohres 2, dass Partikel bzw. Tröpfchen aus dem
Injektor 1 in Folge der Zentrifugalkraft an die Wände der
Trockenkammer 3 bzw. des Einfrierrohres 2 gedrückt werden.
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Nachdem
die solchermaßen
ausgetragenen getrockneten Partikel mit dem Trockengasstrom über den
Abschnitt 9.1 in den Feststoffabscheider 4 überführt worden
sind, der beispielsweise als Zyklon ausgestaltet ist, in welchen
der Gasstrom mit den Teilchen über
die Eintrittsöffnung 40 eintritt,
werden die getrockneten Partikel über eine Schleuse 42 in
einem Auffangbehälter 43 gesammelt
und aus diesem kontinuierlich oder diskontinuierlich bei Bedarf
ausgetragen, während
der von Partikeln befreite Trockengasstrom über die Austrittsöffnung 41 und
den nachgeordneten Teilabschnitt 9.2 der Rückführleitung 9 weiter
in den Kondensator 5 strömt.
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Im
Kondensator 5 wird der Wassergehalt des Trockengases durch
Ausfrieren bei Temperaturen zwischen 230 K und 180 K herabgesetzt.
Das sich aus dem Kondensat bildende Eis wird durch einen spiralförmigen Abstreifer 55,
der von einem Motor 56 in Rotation versetzt wird, laufend
oder in Intervallen von der zylindrischen Wand des Kondensators 5 in einen
unter den Kondensator befindlichen gekühlten Auffangbehälter 54 befördert, der
mittels einer Kondensatschleuse 53 vom Gaskreislauf getrennt
und ohne Unterbrechung der Trocknung entleert werden kann.
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Der
Druck des regenerierten Trockengases wird nach dem Austritt aus
dem Kondensator 5 über dessen
Austrittsöffnung 51 durch
ein Gebläse 6 erhöht, dem
der Trockengasstrom ausgehend von der Austrittsöffnung 51 des Kondensators 5 über den
Abschnitt 9.3 der Rückführleitung
zugeführt
wird. Von dort gelangt das Trockengas über den Abschnitt 9.4 zur
Eintrittsöffnung 310 der
Trockenkammer 3 zurück und
wird dort mittels der Heizeinrichtung 7 auf die knapp oberhalb
der Kollapstemperatur der auszufrierenden Partikel liegende Temperatur
erwärmt.
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Zuvor
wird jedoch mit Hilfe des Strömungsteilers 90 aus
dem Abschnitt 9.4 ein Teilstrom des Trockengases etwa im
Verhältnis
90:10 bis 99:1 abgeteilt, wobei der größere Anteil in die Trockenkammer 3 gelangt
und der kleinere Anteil über
die Abzweigleitung 800 der Eintrittsöffnung 80 des Tiefkühlkondensators 8 zugeführt wird.
In diesem Tiefkühlkondensator 8 wird
diese Gasströmung
nochmals weiter abgekühlt,
was beispielsweise mit Hilfe eines im Vorratsbehälter 87 vorgehaltenen
kryogenen Gases erfolgen kann, und zwar auf Temperaturen von etwa
170 K bis 100 K. Hierbei kondensiert weitere Feuchtigkeit als Eis
an den Wänden
des Tiefkühlkondensators 8 und
wird in ähnlicher
Weise wie am Kondensator 5 mittels der Abstreifspirale 85 und
des Antriebes 86 über
die Schleuse 83 in den Auffangbehälter 84 ausgetragen.
Der solchermaßen
nachgekühlte Teilgasstrom
des Trockengases wird sodann am Ausgang 81 des Tiefkühlkondensators 8 über die Speiseleitung 801 dem
Einfrierrohr 2 oberhalb des Strömungsgleichrichters 22 zugeführt und
sorgt innerhalb des Einfrierrohres 2 dafür, dass
die vom Injektor 1 erzeugten Tröpfchen innerhalb der kurzen verfügbaren Zeit
und Fallstrecke innerhalb des Einfrierrohres 2 vollständig durchgefroren
werden.
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Die 3 zeigt
eine im Vergleich zur 1 abgeänderte Ausführungsform der Vorrichtung,
bei der gleiche Teile gleiche Bezugszeichen aufweisen und zur Vermeidung
von Wiederholungen nicht nochmals gesondert erläutert werden, sofern dies nicht
für das
Verständnis
der Erfindung erforderlich ist.
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Im
Gegensatz zum Ausführungsbeispiel
gemäß 1 besteht
im dargestellten Ausführungsbeispiel
gemäß 3 die
Trockenkammer 3 aus zwei in vertikaler Ausrichtung aufeinander
gefügten
Elementen 3.1, 3.2, die der Trockenkammer 3 die
Form eines annähernd
rotationssymmetrischen vertikal angeordneten Doppelkegels verleihen.
Ausgehend von der am unteren Ende der Trockenkammer 3 ausgebildeten
Eintrittsöffnung 310 erweitert
sich die inwendige Oberfläche
der Trockenkammer 3 im Bereich des Elementes 3.1 konisch,
d. h. der Innenquerschnitt nimmt kontinuierlich zu, während sich
vertikal nach oben anschließend
der Innenquerschnitt innerhalb des Elements 3.2 konisch
in Richtung auf die Austrittsöffnung 300 am
oberen Ende der Trockenkammer 3 verjüngt. Die Fügefläche zwischen den beiden Elementen 3.1, 3.2 liegt
im Bereich des Einfrierrohres 2.
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In
die Rückführleitung 9 sind
außerhalb
des Abschnittes 9.1, welcher noch der Führung der Partikel dient, Federbälge z. B.
aus Edelstahl eingebaut, um mechanische Spannungen zwischen den
Baugruppen zu begrenzen und die Wärmeleitung zwischen den aufeinanderfolgenden
Abschnitten mit unterschiedlichen Temperaturniveaus zu reduzieren.
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Ferner
erkennt man im Ausgestaltungsbeispiel gemäß 3 eine alternative
Anordnung der Heizeinrichtung 7 mit dem in den Gasstrom
hineinreichenden Heizstab 70, welche im Bereich des Abschnittes 9.3 der
Rückführleitung 9 zwischen
Gebläse 6 und
Kondensator 5 angeordnet sind.
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Stromabwärts des
Gebläses 6 ist
zur Regulierung des Volumenstromes eine geeignete Regeleinrichtung,
z. B. eine Stauscheibe 60 im Abschnitt 9.4 angeordnet,
und zwar vor dem Strömungsteiler 90.
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Das
durch Abkühlung
getrocknete und der Trockenkammer 3 zugeführte Trockengas
wird durch die Heizeinrichtung 7 bei Bedarf erwärmt und
dessen Druck durch das Gebläse 6 so
weit erhöht,
dass am Eintritt in die Trockenkammer 3 eine Temperatur
erreicht wird, die mit einem gewissen Sicherheitsabstand unterhalb
der Kollapstemperatur der Partikel liegt, wobei die Strömungsgeschwindigkeit
des Trockengases dort so hoch ist, dass die Sinkgeschwindigkeit
der gefrorenen Partikel im aufwärts
gerichteten Gasstrom G in einem gewissen Abstand vom unteren Ende 31 der
Trockenkammer 3 gegen Null geht. Bei einem Partikeldurchmesser
von 200 μm und
einer Partikeldichte von 1 mg/μl
liegt diese Geschwindigkeit bei etwa 0,8 m/s. Bei Bedarf kann die Strömungsgeschwindigkeit
des Trockengases durch die vorgeschaltete Stauscheibe 60 wieder
herabgesetzt werden, wobei zweckmäßiger Weise Wirbel in der Gasströmung vor
dem Eintritt in die Trockenkammer 3 durch den Strömungsgleichrichter 311 unterdrückt werden.
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Vor
oder wie im Beispiel gemäß 3 hinter der
Stauscheibe 60 ist der Strömungsteiler 90 angeordnet
und teilt einen Teil des Trockengasstromes ab, um diesen Teilstrom über die
Abzweigleitung 800 dem Tiefkühlkondensator 8 zuzuführen. Der
Volumenstrom des abgezweigten Gasstromes innerhalb der Abzweigleitung 800 kann
beispielsweise über den
Kugelhahn 91 geregelt werden.
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Das
Verhältnis
der Volumenströme
in der Trockenkammer 3 und der Abzweigleitung 800 beträgt beispielsweise
90/10 bis 99/1.
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Im
Ausführungsbeispiel
gemäß der 3 ist der
Tiefkühlkondensator 3 mitsamt
seiner Speiseleitung 801 für das tiefgekühlte und
dem Einfrierrohr 2 zuzuführende Gas oberhalb des Einfrierrohres 2 angeordnet.
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In
der 4 ist in einem schematisierten Schnitt der in
den vorangehenden Ausführungsbeispielen
zum Einsatz kommende Injektor näher
erläutert.
Man erkennt im unteren Bereich das Einfrierrohr 2, in welchem
der Injektor 1 angeordnet ist. Der Injektor 1 weist
einen Injektionskopf 104 auf, der beispielsweise aus der
Tintenstrahldrucktechnik bekannt ist und piezoelektrisch betrieben
wird, so dass monodisperse Tröpfchen
gemäß Pfeil
I vertikal nach unten in das Einfrierrohr 2 injiziert werden
können.
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Die
hierfür
notwendige Energie bezieht der Injektor 1 über eine
Zuführleitung 101,
während
die zu injizierende Flüssigkeit,
d. h. das in der flüssigen Lösung gelöste Material über eine
Leitung 100 zugeführt
werden. Die darüber
hinaus noch erkennbare weitere Leitung 102 kann z. B. zur
Zuführung
eines Heiz- oder Kühlmediums
dienen, um z. B. ein Einfrieren des Injektionskopfes 104 zu
verhindern.
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Außenseitig
ist der Injektor 1 mit isolierendem Material 103 umgeben
und oberhalb des Injektorkopfes 104 mündet die Speiseleitung 801 für das aus
der Tiefkühleinrichtung
zugeführte
tiefgekühlte Gas
in das Einfrierrohr 2 ein und wird dort vertikal nach unten
umgelenkt. Ein Strömungsgleichrichter 22 aus
Aluminium-Honeycomb-Material beseitigt eventuelle Turbulenzen innerhalb
der Gasströmung.
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Aus
der vorangehenden Schilderung wird deutlich, dass die Vorrichtung
und das zugrundeliegende Verfahren kontinuierlich betrieben werden können, wobei
die gewünschten
Partikel und das als Nebenprodukt anfallende Kondensat periodisch
oder kontinuierlich aus dem Feststoffabscheider abgeführt werden
können.
Die Temperaturen sind in weiten Grenzen kontrollierbar, da der Tiefkühlkondensator 8, der
Kondensator 5, die Heizung 7 und die Wandung der
Trockenkammer 3 unabhängig
voneinander hinsichtlich ihrer Temperatur regelbar sind. Die Geschwindigkeit
der Gasströme
in den verschiedenen Abschnitten können über die Temperaturniveaus in den
Kondensatoren 5, 8 die Leistung des Gebläses 6,
der Stauscheibe 60 und den Kegelhahn 91 kontrolliert
werden. Da die Tröpfchen
bzw. Partikel des erzeugten Materials sehr klein sind, reagiert
der Prozess auf veränderte
Stellgrößen mit
vernachlässigbar
kurzer Verzögerung
und insofern ist eine flexible und präzise Regelung und damit der
Erhalt von Sphärolyophilisaten
mit geringer Größenverteilung gewährleistet.
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Der
Austrag des Trockengasstromes und der getrockneten Partikel erfolgt über die
auf der Mittelachse der Trockenkammer 3 liegende Austrittsöffnung 300,
wodurch negative Effekte durch Umlenken der Gasströmung vermieden
werden.
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Mit
der erfindungsgemäßen Vorrichtung
und dem Verfahren ist es möglich,
pulverförmige
Partikel, die aus kleinen kugelförmigen,
hochporösen
Teilchen niedriger Dichte mit enger Größenverteilung bestehen, in
einer kontinuierlichen und damit wirtschaftlichen Weise herzustellen,
die sich besonders für
die Applikation von Arzneimitteln über die Atemwege eignen. Dabei
werden biotechnologisch hergestellte Arzneistoffe wie Peptide oder
Proteine sowie RNA und DNA dem enzymatischen Abbau entzogen, der ihre
perorale Resorption ausschließt
und bisher meist eine parenterale Applikation erforderlich machte.
Auch das Problem der Hydrolyse und Inaktivierung in wässriger
Lösung
wird durch Lagerungen in fast wasserfreier Form und Rekonstitution
unmittelbar vor der Anwendung gelöst. Bei der Entwicklung von
Darreichungsformen für
diese Wirkstoffklasse wird der pulmonaren Applikation von führenden Fachleuten
eine große
Bedeutung beigemessen. Durch Einstellung des Durchmessers der annähernd monodispersen
Partikel, ihrer Masse und Dichte, der Porosität und der Oberflächeneigenschaften
kann die Sorption von Wasser und damit das aerodynamische Verhalten
der Partikel in den feuchtigkeitsgesättigten Atemwegen sowie ihre
Adhäsion
an den Wänden
der Bronchiolen und Alveolen vollständiger kontrolliert werden
als bei konventionellen Pulveraerosolen. Vor allem wegen der engen
Teilchengrößenverteilung
kann von daher ein besser reproduzierbares Depositionsmuster erreicht
werden als bei sprühgetrockneten
oder sprühgefriergetrockneten
Pulvern.
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Alternativ
können
Sphärolyophilisate
auch topisch, z. B. am Auge oder auf den Nasenschleimhäuten, bukkal
oder gingival appliziert oder auch intraoperativ gezielt angewendet
werden, z. B. in der Neurochirurgie. Für ophthalmologische Trägerlyophilisate
(OLCS, ophthalmological lyophilisate carrier systems) wurde gezeigt,
dass die Bioverfügbarkeit von
Fluorescein um den Faktor 10 gegenüber konventionellen Augentropfen
gesteigert werden konnte. Das gleiche ist für Sphärolyophilisate ähnlicher
Zusammensetzung, die nach der erfindungsgemäßen Vorrichtung und dem Verfahren
hergestellt werden in der gleichen Anwendung zu erwarten, die zudem noch
leichter handhabbar sind. Angesichts des hohen Standes der Technik
zur aseptischen Abfüllung von
Pulvern können
Sphärolyophilisate
selbstverständlich
auch für
konventionelle parenterale Darreichungsformen verwendet werden,
z. B. in Ampullen, Vials oder Einmalspritzen zur Rekonstitution. Schließlich können sie
in Hartgelatine-Steckkapseln oder
Sachets dispensiert und damit zu peroralen Arzneiformen mit hoher
Freisetzungsgeschwindigkeit weiterverarbeitet werden. Bei diesen
Anwendungen ist das gute Fließverhalten
von Haufwerken vorteilhaft, die aus kugelförmigen Partikeln gleicher Größe bestehen,
was für
hochporöse
Partikel mit Durchmessern um 0,2 mm ungewöhnlich ist, jedoch erfindungsgemäß erreicht
wird.