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Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum Einfrieren monodisperser Tropfen aus einer Lösung, umfassend ein sich in vertikaler Richtung erstreckendes, durch Schlitzdüsen mit einem gekühlten Gasstrom beaufschlagbares Einfrierrohr sowie einen am oberen Ende des Einfrierrohres angeordneten Injektor zum tropfenweisen Injizieren der flüssigen Lösung in das Einfrierrohr.
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Ferner umfasst die Erfindung auch ein Verfahren zur Erzeugung monodisperser gefrorener Tropfen aus einer Lösung, bei welchem die Lösung in Form von Tropfenstrahlen aufeinanderfolgender diskreter Tropfen in ein im Wesentlichen zylindrisches und von einem gekühlten Gasstrom durchströmtes Einfrierrohr vertikal nach unten gerichtet injiziert wird, die Tropfen durch Kontakt mit dem in dem Einfrierrohr strömenden gekühlten Gas eingefroren werden und am unteren Ende des Einfrierrohres als gefrorene Tropfen austreten.
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Derartige Vorrichtungen und Verfahren sind bekannt, wozu beispielhaft auf die
DE 10 2008 017 461 A1 verwiesen wird.
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Monodisperse Tropfenstrahlen und Mikrotropfenstrahlen werden nach bekannten Methoden, beispielsweise mit piezoelektrischen oder thermischen Tropfengeneratoren hergestellt. Sie können als Ausgangsmaterial für gefriergetrocknete Pulveraerosole mit enger Partikelgrößenverteilung und einem hohen Anteil an lungengängigen Partikeln verwendet werden. Voraussetzung dafür ist der Erhalt der Monodispersität während des Einfrierens.
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Partikel mit aerodynamischen Durchmessern zwischen 1 und 5 µm werden zum großen Teil in der Lunge abgelagert und können bei Formulierung von pharmakologisch wirksamen Arzneistoffen mit toxikologisch unbedenklichen Hilfsstoffen zur nicht-invasiven Verabreichung von Arzneistoffen mit lokaler oder systemischer Wirkung eingesetzt werden. Bei kugelförmigen Partikeln, wie sie bei der Lyophilisation von Tropfen entstehen, ist der aerodynamische Durchmesser daero gleich dem Produkt des geometrischen Durchmessers dgeo und der Quadratwurzel der Dichte ρ des Partikels. daero = dgeo√ρ
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Der Durchmesser lyophilisierter Partikel ist auch bei einem Feststoffgehalt der Lösung von wenigen Prozent (m/v) annähernd gleich dem der Tropfen, aus denen sie nach dem Einfrieren durch Sublimationstrocknung entstehen. Deshalb können lungengängige Partikel auch aus größeren Tropfen mit niedrigem Feststoffgehalt durch Gefriertrocknung hergestellt werden. Durch Wahl geeigneter Hilfsstoffe, die bei hoher Luftfeuchtigkeit Wasser binden, die Masse der Partikel vergrößern und ihre Adhäsivität erhöhen, kann deren Depositionsverhalten optimiert werden.
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Beim Ausstoß eines Tropfenstrahls in ein Gas wird kinetische Energie der Flüssigkeit in die Umgebung dissipiert, bis sich ein Kräftegleichgewicht von Gravitation und Reibung der Tropfen mit dem umgebenden Gas eingestellt hat. Dadurch verringern sich die Abstände der Tropfen und ihre Geschwindigkeit nimmt ab. Wenn die Tropfen einen Abstand von 500 bis 1000 Durchmessern vom der Mündung des Tropfengenerators erreicht haben, kommt es zu Kollisionen, bei denen sie zusammenfließen, sofern sie noch nicht eingefroren sind. Um die Monodispersität während des Einfrierens zu erhalten, müssen die Tropfen daher so schnell unter die Nukleationstemperatur abgekühlt werden, dass sie bereits durchgefroren sind, wenn sie zum ersten Mal zusammenstoßen. Tropfen mit einem Durchmesser von 20 µm sollten deshalb in einem Abstand von 1 bis 2 cm von der Mündung des Tropfengenerators eingefroren sein. Bei einer Anfangsgeschwindigkeit von etwa 10 m/s steht dafür ein Zeitintervall von 1 bis 2 ms zur Verfügung. Es ist so kurz, dass eine Gefrierkonzentration nur in einem praktisch zu vernachlässigenden Ausmaß auftritt. Das entstehende Eis ist homogen und amorph, in seiner Zusammensetzung entspricht es weitgehend der Lösung. Bei hohem Lösemittelanteil ist auch die Gasübergangs- bzw. Schmelztemperatur hoch. Die labile Struktur der gefrorenen Partikel erfordert eine sorgfältige Entwicklung der Formulierung und eine exakte Steuerung des Temperaturverlaufs bei der Trocknung, um ein stabiles pulverförmiges Lyophilisat mit spezifikationsgerechten Fließ-, Dispergier- und Lösungseigenschaften zu erhalten. Im Gegensatz zur Gefriertrocknung in Injektionsfläschchen (Vials), bei der das Einfrieren wesentlich langsamer verläuft, ist das Produkt aber weitgehend homogen.
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Bei der Gefriertrocknung monodisperser Tropfen mit Durchmessern unter 100 µm ist aber der Durchsatz pro Tropfengenerator niedrig, selbst wenn pro Sekunde einige zehntausend Tropfen erzeugt werden. Bei konstanter Viskosität der Lösung und vorgegebenem Durchmesser der Ausstoßöffnung kann er durch Erhöhung des Speisedrucks und damit der Strahlgeschwindigkeit nur geringfügig erweitert werden.
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Aufgabe der Erfindung ist es daher, eine Vorrichtung und ein Verfahren vorzuschlagen, die sich trotz einfachem Aufbau durch eine erheblich gesteigerte Durchsatzleistung auszeichnet.
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Zur Lösung der gestellten Aufgabe wird erfindungsgemäß eine Vorrichtung gemäß den Merkmalen des Patentanspruches 1 vorgeschlagen.
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Ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Lösung der gestellten Aufgabe ist Gegenstand des unabhängigen Patentanspruches 9.
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Vorteilhafte Ausgestaltungen und Weiterbildungen der Erfindung sind Gegenstand der jeweils abhängigen Ansprüche.
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Erfindungsgemäß wird ohne wesentliche Veränderung der Einfrierbedingungen erreicht, dass die Zahl der Tropfenstrahlen im Einfrier-Drallrohr durch Erhöhung der Zahl der Tropfengeneratoren und durch Vergrößerung der Zahl der Ausstoßöffnungen pro Tropfengenerator vervielfacht wird.
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Hauptbestandteile der Vorrichtung sind ein Einfrier-Drallrohr und eine Tropfengenerator-Positionierung.
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Einfrier-Drallrohr mit Schlitzdüsen
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Die Tropfenstrahlen werden in einem als Drallrohr ausgebildeten Einfrierrohr unter thermisch und fluiddynamisch wohldefinierten Bedingungen eingefroren. Dieses erfindungsgemäße Einfrierrohr wird nachfolgend auch als Einfrier-Drallrohr bezeichnet. Die Achse des zylindrischen Einfrier-Drallrohrs ist vertikal ausgerichtet, sein oberer Rand ist als Flansch ausgebildet und in seinem Mantel sind zwei oder mehr Schlitzdüsen rotationssymmetrisch angeordnet, durch die gekühltes Gas in horizontaler Richtung und unter einem Winkel von 15 bis 60 Grad gegen die Tangente in das Einfrier-Drallrohr eintritt. In dem nach unten offenen Drallrohr entsteht eine spiralförmige (helikale) Gasströmung, durch die die Tropfen bei hoher Anströmgeschwindigkeit gleichzeitig abgekühlt und in radialer Richtung beschleunigt werden, so dass sie einfrieren und der zunächst lineare Tropfenstrahl kegelförmig aufgeweitet wird.
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Tropfengenerator-Positioniermodul
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Erfindungsgemäß wird ferner vorgeschlagen, dass der Injektor ein Tropfengenerator-Positioniermodul umfasst, in welchem mindestens zwei Tropfengeneratoren aufgenommen sind.
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Neben der Temperatur und Geschwindigkeit des gekühlten Gases, die auf unterschiedliche Weise nach an sich bekannten Methoden eingestellt werden können, bestimmen auch der Abstand des Tropfenstrahls von der Düse und seine Position im Strömungsprofil des gekühlten Gases die Geschwindigkeit der Abkühlung und die Richtung und Größe der Änderung der Fluggeschwindigkeit der Tropfen. Eine präzise Positionierung aller Tropfenstrahlen ist von daher Voraussetzung für ein gleichförmiges Einfrieren.
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Erfindungsgemäß sind die Tropfengeneratoren in einem das obere Ende des Einfrier-Drallrohres verschließenden Deckel gehaltert sind und der Deckel um seine eigene Achse drehbar mit dem Einfrierrohr verbunden ist, so dass durch Drehung des Deckels eine Ausrichtung der Injektionsdüsen und der aus diesen in Form von Tropfenstrahlen austretenden diskreten Tropfen auf die Position der entsprechenden Eintrittsöffnungen für den gekühlten Gasstrom eingestellt werden kann.
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Mithilfe einer vorzugsweise auf dem Deckel angebrachten Winkelskala kann der Deckel so zum Einfrierrohr positioniert werden, dass jeder Tropfenstrahl einer Eintrittsöffnung für den Gasstrom zugeordnet ist.
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Nach einem weiteren Vorschlag der Erfindung sind die einzelnen Tropfengeneratoren ihrerseits exzentrisch in zylindrischen Drehkörpern gehaltert, die um ihre eigene Achse rotierbar in dem Deckel angeordnet sind. Damit ist es möglich, Abstände und Richtung der Tropfenstrahlen mit Bezug auf die Injektionsdüsen durch Orientierung der Drehkörper auf dem Deckel nach Maßgabe von Bezugspunkten festzulegen.
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Auf diese Weise können auch mehr als zwei Tropfengeneratoren mit ihren jeweiligen Tropfenstrahlen mit nur zwei Winkelkoordinaten relativ zu ihren zugeordneten Schlitzdüsen für den Gasstrom positioniert werden.
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Das Tropfengenerator-Positioniermodul umfasst somit nach einem Vorschlag der Erfindung einen um seine Achse drehbaren Deckel des Einfrier-Drallrohrs und in diesem Deckel mehrere exzentrisch angeordnete zylindrische Drehkörper, in denen jeweils ein Tropfengenerator mit einer Heizung wiederum exzentrisch so angeordnet sind, dass ihre Achsen parallel zur Achse und den Wänden des Einfrier-Drallrohrs ausgerichtet sind. Durch Rotation des Deckel und der Drehkörper werden die Tropfenstrahlen im Abstand von wenigen Millimetern vor den Schlitzdüsen vorbeigeführt, so dass die Flüssigkeit im Querstrom von dem gekühlten Gas erfasst, abgelenkt und eingefroren wird.
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Nach einem weiteren Vorschlag der Erfindung beträgt der Abstand zwischen der Ausstoßöffnung des Tropfengenerators und der Schlitzdüse weniger als 1/500 des Tropfendurchmessers, vorzugsweise wird dieser Abstand auf das technisch mögliche Mindestmaß verringert, um ein rasches Durchfrieren der einzelnen Tropfen zu gewährleisten.
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Um zu verhindern, dass die Flüssigkeit vor der Tropfenbildung einfriert, ist darüber hinaus vorgesehen, jedem Tropfengenerator ein Heizelement mit Temperatursensor zuzuordnen, durch das die Austrittstemperatur über dem Gefrierpunkt der Lösung gehalten wird.
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Um für eine größere Anzahl an Tropfengeneratoren eine gleiche Anzahl an Schlitzdüsen für den gekühlten Gasstrom einfach realisieren zu können, wird nach einem weiteren Vorschlag der Erfindung vorgesehen, das gekühlte Gas den Schlitzdüsen nicht einzeln durch Leitungen zuzuführen, sondern die Wand des Einfrier-Drallrohrs als Reihe von Schlitzblenden auszubilden, die mit dem gekühlten Prozessgas aus einem gemeinsamen Druckmantel beaufschlagt wird.
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Es wird vorgeschlagen, dass Tropfen eines Durchmessers von weniger als 100 µm erzeugt werden, beispielsweise 50 oder 20 µm.
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Das gekühlte Gas weist vorzugsweise eine Temperatur von 150 bis 200 Grad Kelvin auf und wird mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 5 bis 20 m/s in das Einfrierrohr eingeleitet. Dabei werden die Tropfen unmittelbar vor den Schlitzdüsen Im Querstrom erfasst und gleichzeitig unter die Nukleationstemperatur abgekühlt und in ihrer Flugrichtung so abgelenkt, dass sie in spiralförmige Bahnen eintreten.
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Weitere Einzelheiten und Ausgestaltungen der Erfindung werden nachfolgend anhand der Ausführungsbeispiele darstellenden Zeichnungen erläutert. Es zeigen:
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1 eine Seitenansicht eines Einfrier-Drallrohrs der erfindungsgemäßen Vorrichtung mit zwei Schlitzdüsen mit getrennter Gaszufuhr;
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2 die Aufsicht auf das Einfrier-Drallrohr gemäß 1;
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3 einen Schnitt durch ein Positioniermodul für zwei Tropfengeneratoren der erfindungsgemäßen Vorrichtung;
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4 die Aufsicht auf das Positioniermodul gemäß 3;
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5 einen Schnitt durch ein erfindungsgemäßes Einfrier-Drallrohr mit zwölf Schlitzdüsen und zwölf Tropfenstrahlen; die Schlitzdüsen werden durch einen Druckmantel mit Prozessgas beaufschlagt
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6 eine Schlitzdüse der Ausführungsform gemäß 5 in vergrößerter Darstellung mit acht Tropfenstrahlen aus einem Tropfengenerator, dessen Lochblende acht Ausstoßöffnungen aufweist.
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In den 1 und 2 ist ein Einfrier-Drallrohr 2 zum Einfrieren monodisperser Tropfen 3 dargestellt.
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Das Einfrier-Drallrohr 2 umfasst eine im Wesentlichen zylindrische Wandung 24 und erstreckt sich in vertikaler Richtung, begrenzt von einem oberen Ende 20 und einem unteren Ende 21.
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An zwei diametral gegenüberliegenden Bereichen der Wandung 24 münden Schlitzdüsen 22, aus denen gekühltes Gas in Form von vertikal orientierten bandförmigen Strahlen horizontal und unter einem Winkel zwischen 15 und 60 Grad gegen die Tangente an die Wand des Einfrier-Drallrohrs in dieses eingeblasen wird.
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Wie insbesondere aus der 2 ersichtlich, kann über die den Schlitzdüsen 23 vorgelagerten Leitungen 22 ein als Einfriergas dienendes gekühltes Gas einer Temperatur von beispielsweise 150 bis 200 Kelvin gemäß Pfeilen G zugeführt werden und tritt aus den Schlitzen 23 in das Innere des Einfrierrohres 2 ein, wobei durch die gegenüber der Wandtangente angewinkelte Zuführrichtung das Gas im Inneren des Einfrier-Drallrohres eine spiralförmig rotierende Strömung in Richtung auf das untere offene Ende hervorruft, wie in 2 mit Pfeilen G verdeutlicht.
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Auf ihrem Weg in Injektionsrichtung I kreuzen dabei die Tropfen 3 des Tropfenstrahles 30 den hierzu quer verlaufenden und aus den Eintrittsöffnungen 23 austretenden Gasstrom, wodurch zum einen eine schlagartige Abkühlung und ein Einfrieren der Tropfen 3 bewirkt wird, andererseits bewirkt die Queranströmung der Tropfen 3 mittels des gekühlten Gases G eine Ablenkung derselben nach Maßgabe des vorherrschenden Dralls zum Innern des Einfrierrohres 2 hin, so dass ein Kontakt mit der Wandung 24 und ein Zusammenstoß noch nicht vollständig durchgefrorener Tropfen innerhalb des Einfrierrohres auch bei mehreren parallelen Tropfenstrahlen 30 zuverlässig ausgeschlossen ist.
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Das Positioniermodul 1 für die zur Erzeugung der Tropfenstrahlen 30 verwendeten Generatoren ist aus den 3 und 4 in näheren Einzelheiten ersichtlich.
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Wie aus der 3 entnehmbar, umfasst das Positioniermodul 1 einen auf das obere Ende 20 des Einfrierrohres 2 aufgesetzten und dieses verschließenden Deckel 10, der in seiner auf dem oberen Ende 20 des Einfrierrohres befindlichen Position um seine Mittelachse D drehbar gelagert ist.
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Darüber hinaus umfasst der drehbare Deckel 10 mehrere, hier zwei, Aufnahmebohrungen 100, in die rotierbare Zylinder 12 eingesetzt sind, die ihrerseits die Tropfengeneratoren 11 sowie zugehörige Heizungen 13 und Temperatursensoren 130 exzentrisch aufnehmen. In der in 3 dargestellten Position der beiden r Zylinder 12 nehmen die beiden Ausstoßöffnungen 10 der Tropfengeneratoren 11 den größtmöglichen Abstand voneinander ein und verlaufen unmittelbar fluchtend vor der Wandung des Einfrier-Drallrohres 2.
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Wie auch aus der Darstellung gemäß 4 ersichtlich, ist das Positioniermodul oberseitig sowohl im Bereich des Deckels 10 als auch der beiden rotierbaren Zylinder 12 jeweils mit einer Winkelskala ausgerüstet, die jeweils Referenzmarkierungen tragen, so dass durch Drehung des Deckels 10 die Tropfengeneratoren 11 jeweils unmittelbar vor die Schlitzdüsen 23 des Einfrierrohres 2 für den Gasstrom G positioniert werden können und zum anderen durch Drehung der Zylinder 12 die Ausstoßöffnungen 110 und die daraus austretenden Tropfenstrahlen 30 in der gewünschten Weise exakt vor den Schlitzdüsen 23 justiert werden können, um ein optimales Durchfrieren der einzelnen Tropfen die gewünschte Ablenkung innerhalb des Einfrierrohres 2 zu bewirken.
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Bei der Erzeugung monodisperser Tropfen mit Durchmessern unter 100 µm für Produktionszwecke ist der Durchsatz pro Ausstoßöffnung niedrig und damit unwirtschaftlich. Bei konstanter Viskosität der Lösung und vorgegebenem Durchmesser der Ausstoßöffnung kann der Durchsatz durch Erhöhung des Speisedrucks und damit der Strahlgeschwindigkeit nur geringfügig gesteigert werden.
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Bei der vorangehend erläuterten erfindungsgemäßen Vorrichtung kann jedoch der Durchsatz und die Produktmenge pro Zeiteinheit durch Erhöhung der Anzahl an Tropfengeneratoren pro Einfrier-Drallrohr und durch Vergrößerung der Zahl der Ausstoßöffnungen pro Tropfengenerator bedeutend erhöht werden.
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Aus den 5 und 6 sind in diesem Sinn abgewandelte Ausführungsformen ersichtlich. 5 zeigt als Beispiel den Querschnitt durch ein Einfrier-Drallrohr 2 mit 12 Schlitzdüsen und 12 Tropfenstrahlen, die von 12 Tropfengeneratoren mit je einer Ausstoßöffnung erzeugt werden. Das gekühlte Gas wird den Schlitzdüsen bei dieser Ausführung nicht mehr einzeln durch Leitungen, sondern durch einen gemeinsamen Druckmantel zugeführt, dessen Zulaufrohre ober- oder unterhalb der hier dargestellten Schnittebene liegen. Die Lage der Ränder der rotierbaren Zylinder, die die Tropfengeneratoren aufnehmen, sind als punktierte Kreise 241, die Positionen der Ausstoßöffnungen und damit der Tropfenstrahlen 3 als Punkte dargestellt. Der Bereich, in dem die Tropfenstrahlen durch Drehung des Deckels und der Zylinder stufenlos positioniert werden können, ist durch das Punktraster 300 angegeben.
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Die hier insgesamt 12 im Deckel analog zur Darstellung in 3 mittels drehbarer Zylinder 12 aufgenommenen Tropfengeneratoren können durch Rotation der Zylinder 12 und des Deckels 10 in der gewünschten Weise und mit hoher Genauigkeit auf die zugehörige schlitzförmige Eintrittsöffnung 23 in der Schlitzblende 240 ausgerichtet werden, so dass jeweils der in 5 gepunktet dargestellte Einstellbereich der einzelnen Tropfenstrahlen zur Verfügung steht. Durch Auswahl einer geeigneten Einstellung für jede Injektionsdüse kann somit eine Kollision mit Tropfen des benachbarten Tropfenstrahles zuverlässig ausgeschlossen werden, wobei der Einstellbereich in der 5 mit Bezugszeichen 300 angedeutet ist.
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Selbstverständlich können anstelle der in den Zeichnungen dargestellten Ausführungsformen mit zwei oder 12 Injektionsdüsen auch nahezu beliebige andere Anzahlen von Injektionsdüsen im Einfrierrohr 2 realisiert werden.
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Auf diese Weise kann der Durchsatz einer solchermaßen ausgestalteten Vorrichtung zur Erzeugung von monodispersen gefriergetrockneten Tropfen, die letztlich am unteren Ende 21 des Einfrierrohres 2 austreten und in nicht dargestellter Weise aufgefangen und zur weiteren Verarbeitung weitergeführt werden können, bedeutend gesteigert werden.
