EP3243033A1 - Vorrichtung und verfahren zur kontinuierlichen sublimationstrocknung gefrorener tropfen und mikrotropfen in einem geschlossenen gaskreislauf - Google Patents

Vorrichtung und verfahren zur kontinuierlichen sublimationstrocknung gefrorener tropfen und mikrotropfen in einem geschlossenen gaskreislauf

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Publication number
EP3243033A1
EP3243033A1 EP16700690.7A EP16700690A EP3243033A1 EP 3243033 A1 EP3243033 A1 EP 3243033A1 EP 16700690 A EP16700690 A EP 16700690A EP 3243033 A1 EP3243033 A1 EP 3243033A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
station
collecting
drops
workstation
freezing tube
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP16700690.7A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Richard Süverkrüp
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Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of EP3243033A1 publication Critical patent/EP3243033A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F26—DRYING
    • F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
    • F26B5/00—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat
    • F26B5/04—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum
    • F26B5/06—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum the process involving freezing
    • F26B5/065—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum the process involving freezing the product to be freeze-dried being sprayed, dispersed or pulverised

Definitions

  • the invention relates to a device for producing freeze-dried drops from a liquid solution comprising a freezing gas acted upon by a cooled freezing tube and an injector arranged at the upper end of the freezing tube for dropwise injection of the liquid solution into the freezing tube and a screening device arranged below the freezing tube, by means of which collected from the freezing tube frozen drops are collected and a corresponding method.
  • Freeze-dried or lyophilized powders of spherical particles combine some important for the formulation of drugs
  • thermolabile and hydrolysis-sensitive materials are suitable for the processing of thermolabile and hydrolysis-sensitive materials
  • suitable matrix-forming auxiliaries are added, they can improve the dissolution rate of poorly water-soluble active substances.
  • They are suitable as carriers of vaccines for nasal and ballistic intradermal administration.
  • irritant-free ophthalmic drugs As an irritant-free ophthalmic drug, they contain no preservatives, dissolve rapidly in the tear fluid, are easy and safe to use and reduce the risk of side effects from systemic absorption.
  • the invention is particularly suitable for the preparation of frozen powders such as are obtained, for example, according to US Pat. No. 7,007,406 by spraying a solution with the aid of a two-substance nozzle.
  • Other methods for producing drops which can be dried after sublimation freezing are based, for example, on the piezoelectric atomization of liquids (C. Rochelle and G. Lee (2007): Dextran or hydroxyethyl starch in spray-freeze-dried trehalose / mannitol microparticles intended as ballistic particulate carriers for proteins, J. Pharm Sci. 96, 2296-2309).
  • the object of the invention is therefore to propose a device and a method with significantly improved manufacturing quality and efficiency.
  • the invention has the following objectives:
  • Dispensing vessels is dosed and
  • the screening device comprises a plurality of collecting sieves, which are movable in cycles in a housing between a plurality of workstations, wherein a workstation is arranged as a receiving station below the freezing tube.
  • a workstation is arranged as a receiving station below the freezing tube.
  • the collecting sieves are received in a rotatably mounted in the housing rotor disk and the rotor disk is cyclically rotatable between the work stations. Furthermore, the
  • Subsequent station at least one drying station and an unloading station are provided as further workstations and all
  • Workstations have inflow and outflow openings for a flow of gas through the housing and the collection screen located in the workstation.
  • the at least one, preferably all, drying station can flow through a drying gas stream in order to carry out sublimation drying of the frozen drops collected on the collecting sieve.
  • the first drying station can perform a sublimation drying of the frozen drops by means of a first dry gas stream as primary drying and in the subsequent workstation, the second drying station, a further drying by evaporation of the bound adsorbed water in the drops by a second dry gas stream as
  • a further workstation in the form of an unloading station is provided following the at least one drying station, within which the previously collected and dried drops are discharged from the collecting screen by means of a discharge gas flow, which flows counter to the direction of gravity through the unloading station and then eg in a suitable
  • a solids separator can be formed by a cyclone separator.
  • a cooling station in which a cooling gas flows.
  • the drip tray previously emptied of dried droplets, can be pre-cooled again to a suitable temperature before it is returned to the receiving station in the next working cycle and the process starts anew.
  • the invention proposes, at least the freezing gas, the
  • Dry gas streams and the discharge gas flow to lead in a common circuit and to use each partial gas flows of the entire gas stream for the respective application and to condition.
  • Figure 2 The invention according to Figure 1 in more detail in a horizontal development.
  • a device for producing freeze-dried drops which comprises in its essential components an injector 1 with a subsequent below freezing tube 10, from which drops 3 of a solution are injected into the freezing tube 10. Within the freezing tube 10, these drops come with a supplied at 12 and 13 cooled
  • the droplets 3 emerging from the freezing tube 10 following the gas flow and the force of gravity are collected by means of a sieve device 2 explained in detail below, dried and subsequently discharged from the circulation.
  • a sieve device 2 explained in detail below, dried and subsequently discharged from the circulation.
  • a plurality of similar collecting sieves 20 are arranged in a rotor disk 21 at the same distance from the center and at equal angular intervals, as can be seen in particular from FIG.
  • This rotor disc 21 is rotatably arranged in a housing 22 by means of a drive not shown in detail and is cyclically moved in equal angular increments in a rotational direction.
  • Each of the marked positions of the here five collection sieves is assigned to a work station I, II, III, IV, and V, which is successively and quasi continuously traversed by cyclically rotating the rotor disc 21 of each collection sieve 20.
  • the corresponding collection sieve 20 is positioned below the freezing tube 10, so that the freezing gas G flows from the freezing tube 10 as shown by arrows through the collecting sieve 20 and the entrained frozen drops 3 collected on the collecting sieve 20 become.
  • the collecting sieve 20 can be, for example, an optionally pre-cooled metal sieve which is earthed in order to discharge any electrostatic charge.
  • Angular step rotated when a defined layer of frozen drops 3 has been collected on the collecting screen 20 in the receiving station I.
  • the collecting strainer previously positioned in the receiving station I reaches the
  • the fraction of frozen drops 3 collected on the collecting screen 20 is primary dried in a cold gas stream whose temperature is higher than that of the freezing gas but below the melting point
  • the cold gas stream in the workstation II is also referred to as the first dry gas stream.
  • the bound and adsorbed water from the drops 3 is evaporated at elevated temperature in the secondary drying phase by means of a second dry gas stream passed through this workstation.
  • the surface temperature and the water content of the dry material are monitored in the area of the work stations II and III by analysis of the infrared reflectance and / or transmission spectrum and as a guide to the
  • part of the sublimation energy can also be supplied to the dry material by infrared or microwave radiation.
  • the dried droplets 3 are removed by an ascending, ie opposite to the dry gas streams directed gas flow of Entladegasstromes from collecting sieve 20 and removed from the housing 22 and preferably in a cyclone 4 and preferably transferred under aseptic conditions in pre-sterilized containers 5, see Figure 2).
  • V which is also called cooling station.
  • cooling station In this workstation
  • V is the emptied collecting sieve 20 by means of a flowing
  • Cooling gas cooled again to the temperature level required to re-collect frozen drops in the workstation I.
  • drying in steps II and III can also be distributed over several further work cycles, which may also be carried out at different temperatures.
  • Particles take place in an almost completely closed system in which energy and the drying solution are continuously fed in and cyclically from the dried product and the solvent separated therefrom
  • Solvent-laden process gas is collected and cooled in a condenser 60 to the temperature level required for freezing the drops 3. In this case, the solvent is frozen on the cooling surfaces of the capacitor 60.
  • at least one further condenser 61 is provided which is defrosted while in the other condenser 60 the vaporized solvent is separated from the process gas.
  • the capacitors 60, 61 are
  • the cycle of the process gas is by a compressor. 7
  • Capacitor outlet are used for freezing the droplet jet in the freezing tube 10 and for precooling a deflated collecting sieve 20 in the workstation V, on which the frozen drops 3 are collected in the respective following working cycle.
  • a third partial flow is heated to the temperature level required for primary drying. Of this, however, only one portion is used for the primary drying and supplied to the workstation II, while the temperature of the residual stream for the secondary drying is further increased.
  • Leaks can be detected and eliminated without compromising product quality.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Herstellung gefriergetrockneter kugelförmiger Partikel aus gefrorenen Tropfen (3), umfassend ein mit einem gekühlten Einfriergas (G) beaufschlagbares Einfrierrohr (10) sowie einen am oberen Ende des Einfrierrohres (10) angeordneten Injektor (1) zum Tropfenweisen Injizieren der flüssigen Lösung in das Einfrierrohr (10) sowie eine unterhalb des Einfrierrohrs angeordnete Siebeinrichtung (2), mittels derer die aus dem Einfrierrohr (10) austretenden gefrorenen Tropfen (3) gesammelt werden, wobei die Siebeinrichtung (2) mehrere Auffangsiebe (20) umfasst, die in einem Gehäuse (22) taktweise zwischen mehreren Arbeitsstationen (I, II, III, IV, V) verfahrbar sind, wobei eine Arbeitsstation (I) als Auffangstation unterhalb des Einfrierrohres (10) angeordnet ist. Es wird auch ein entsprechendes Verfahren angegeben.

Description

Vorrichtung und Verfahren zur kontinuierlichen Sublimationstrocknung gefrorener Tropfen und Mikrotropfen in einem geschlossenen
Gaskreislauf
Beschreibung:
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Herstellung gefriergetrockneter Tropfen aus einer flüssigen Lösung, umfassend ein mit einem gekühlten Einfriergas beaufschlagbares Einfrierrohr sowie einen am oberen Ende des Einfrierrohres angeordneten Injektor zum tropfenweisen Injizieren der flüssigen Lösung in das Einfrierrohr sowie eine unterhalb des Einfrierrohrs angeordnete Siebeinrichtung, mittels derer die aus dem Einfrierrohr austretenden gefrorenen Tropfen gesammelt werden sowie ein entsprechendes Verfahren.
Gefriergetrocknete bzw. lyophilisierte Pulver aus kugelförmigen Partikeln vereinigen einige für die Formulierung von Arzneimitteln wichtige
Eigenschaften:
Sie sind relativ gut lagerfähig und als Träger für Nano- und Mikropartikel geeignet.
Wegen des schonenden Herstellungsprozesses eignen sie sich zur Verarbeitung von thermolabilen und hydrolyse-empfindlichen
Inhaltsstoffen.
Bei Zuschlag geeigneter matrixbildender Hilfsstoffe können sie die Lösungsgeschwindigkeit von schlecht wasserlöslichen Wirkstoffen verbessern.
Auch bei niedriger Dichte können sie wegen ihres guten Fließverhaltens genau dosiert und leicht weiterverarbeitet werden. In Form von Partikeln einheitlicher Größe mit aerodynamischen
Durchmessern zwischen 1 und 5 μηη werden sie in der Lunge deponiert und können zur lokalen oder systemischen Applikation von
pharmakologischen Wirkstoffen eingesetzt werden.
Sie sind als Träger von Impfstoffen für die nasale und ballistische intradermale Gabe geeignet.
Als reizfreie Augenarzneimittel enthalten sie keine Konservierungsmittel, lösen sich rasch in der Tränenflüssigkeit auf, sind einfach und sicher anzuwenden und reduzieren das Risiko von Nebenwirkungen durch systemische Resorption.
Bisher sind keine Verfahren für die industrielle Produktion von
gefriergetrockneten Pulvern bekannt geworden, verwandt ist lediglich eine Methode zur dynamischen Gefriertrocknung von Granulaten, wozu auf die 2014/0245629 verwiesen wird.
Die Erfindung ist insbesondere geeignet zur Herstellung gefrorener Pulver, wie sie beispielsweise gemäß der US 7,007,406 durch Versprühen einer Lösung mit Hilfe einer Zweistoffdüse erhalten werden. Andere Methoden zur Herstellung von Tropfen, die nach dem Einfrieren durch Sublimation getrocknet werden können, beruhen beispielsweise auf der piezoelektrischen Vernebelung von Flüssigkeiten (C. Rochelle und G. Lee (2007): Dextran or hydroxyethyl starch in spray-freeze dried trehalose/mannitol microparticles intended as ballistic particulate carriers for proteins, J. Pharm Sei. 96, 2296-2309).
Die mit den bislang bekannten Vorrichtungen und Verfahren im Labormaßstab erzielbaren Herstellungsmengen und -geschwindigkeiten sind allenfalls für wissenschaftliche Untersuchungen brauchbar, lassen jedoch keine
wirtschaftlich sinnvolle und zuverlässige Produktion erwarten, da die
Synchronisation der schnellen Sprüh- und Einfriervorgänge mit der
langsameren Trocknung bislang nicht gelöst ist und da bei den bisher verwendeten offenen Apparaten die Kontamination durch Fremdstoffe oder Mikroorganismen nicht mit hinreichenden Sicherheit ausgeschlossen werden kann.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, eine Vorrichtung und ein Verfahren mit deutlich verbesserter Herstellungsqualität und -effizienz vorzuschlagen.
Genauer gesagt verfolgt die Erfindung folgende Ziele:
Senkung der Produktionskosten durch Verbesserung der
Energieeffizienz und quasi-kontinuierliche Produktion mit verkürzten
Durchlaufzeiten.
Erhöhung der mikrobiologischen Sicherheit durch Verzicht auf die Trocknung im Vakuum und Produktion in einem geschlossenen System, Verbesserung der Steuerbarkeit und Kontrolle aller Produktionsschritte und Senkung des Risikos der Produktion von mangelhaften Chargen,
Erhöhung der Homogenität der Produkte,
Anpassung der Herstellung an die Nachfrage durch Produktion eines lagerfähigen sterilen Pulvers, das dem Bedarf entsprechend in
Abgabegefäße dosiert wird und
- Verringerung der Investitionskosten durch Vereinfachung und
Verkleinerung der Vorrichtung.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch Ausgestaltung einer Vorrichtung gemäß den Merkmalen des Patentanspruches 1 gelöst. Ein Verfahren zur Lösung der gestellten Aufgabe ist Gegenstand des Patentanspruches 11.
Vorteilhafte Ausgestaltungen und Weiterbildungen der Erfindung sind
Gegenstand der abhängigen Ansprüche. Die Erfindung schlägt vor, dass die Siebeinrichtung mehrere Auffangsiebe umfasst, die in einem Gehäuse taktweise zwischen mehreren Arbeitsstationen verfahrbar sind, wobei eine Arbeitsstation als Auffangstation unterhalb des Einfrierrohres angeordnet ist. Somit ist es möglich, rationell und exakt steuerbar ein in der Arbeitsstation befindliches Auffangsieb mit gefrorenen Tropfen zu befüllen, während die weiteren Auffangsiebe und die eventuell darauf bereits gesammelten Tropfen in weiteren Arbeitsstationen in nachfolgend noch beschriebener Weise getrocknet bzw. aus dem System ausgeschleust werden. Sobald eine vorbestimmbare Menge an Tropfen in der Auffangstation aufgenommen worden ist, werden alle Auffangsiebe um einen Arbeitstakt zur nächstfolgenden Arbeitsstation weiterbefördert, so dass ein quasi-kontinuierlicher Betrieb ermöglicht wird, mit dem gefriergetrocknete kugelförmige Partikel erhalten werden.
Nach einem Vorschlag der Erfindung sind die Auffangsiebe in einer drehbar im Gehäuse gelagerten Rotorscheibe aufgenommen und die Rotorscheibe ist taktweise zwischen den Arbeitsstationen drehbar. Weiterhin können die
Arbeitsstationen gleiche Abstände voneinander aufweisen. Somit erfolgt ein taktweises Überführen der Auffangsiebe von einer Arbeitsstation zur nächsten durch taktweise Drehung der Rotorscheibe um einen festen Winkelbetrag, der mit dem Abstand der einzelnen Arbeitsstationen voneinander korreliert. Nach einem weiteren Vorschlag der Erfindung ist vorgesehen, dass der
Auffangstation nachgeordnet mindestens eine Trocknungsstation und eine Entladestation als weitere Arbeitsstationen vorgesehen sind und alle
Arbeitsstationen Einström- und Ausströmöffnungen für einen Gasstrom durch das Gehäuse und das in der Arbeitsstation befindliche Auffangsieb aufweisen.
Darüber hinaus ist vorgesehen, dass die mindestens eine, vorzugsweise alle Trocknungsstation von einem Trockengasstrom durchströmbar ist bzw. sind, um eine Sublimationstrocknung der auf dem Auffangsieb gesammelten gefrorenen Tropfen durchzuführen.
Weiterhin kann vorgesehen sein, beispielsweise zwei Trocknungsstationen als aufeinanderfolgende Arbeitsstationen vorzusehen, die von zwei unterschiedlich temperierbaren Trockengasströmen durchströmbar sind. Somit ist es möglich, in einer ersten, unmittelbar auf die Auffangstation folgenden Arbeitsstation, der ersten Trocknungsstation, eine Sublimationstrocknung der gefrorenen Tropfen mittels eines ersten Trockengasstromes als Primärtrocknung durchzuführen und in der nachfolgenden Arbeitsstation, der zweiten Trocknungsstation, eine weitere Trocknung durch Verdampfen des gebundenen adsorbierten Wassers in den Tropfen mittels eines zweiten Trockengasstromes als
Sekundärtrocknung durchzuführen.
Nach einem weiteren Vorschlag der Erfindung ist im Anschluss an die mindestens eine Trocknungsstation eine weitere Arbeitsstation in Form einer Entladestation vorgesehen, innerhalb welcher die zuvor gesammelten und getrockneten Tropfen mittels eines Entladegasstromes, der entgegen der Richtung der Schwerkraft durch die Entladestation strömt, von dem Auffangsieb abgeführt werden und anschließend z.B. in einem geeigneten
Feststoffabscheider aus dem Entladegasstrom abgeschieden und der
Weiterverarbeitung oder Verpackung zugeführt werden. Der
Feststoffabscheider kann beispielsweise von einem Zyklonabscheider gebildet sein. Schließlich kann als letzte Arbeitsstation, d.h. der erneuten Rückführung auf die Auffangstation vorgelagert noch eine Abkühlstation vorgesehen sein, in welcher ein Abkühlgas strömt. In dieser Station kann das zuvor von getrockneten Tropfen entleerte Auffangsieb erneut auf eine geeignete Temperatur vorgekühlt werden, bevor es im nächsten Arbeitstakt erneut in die Auffangstation gelangt und der Prozess von neuem beginnt.
Es ist offensichtlich, dass durch Anordnung einer der Anzahl an
Arbeitsstationen entsprechenden Anzahl von Auffangsieben ein quasikontinuierlicher Prozess ermöglicht wird, in welchem die im ersten Arbeitstakt gesammelten Tropfen getrocknet und abgeführt werden, das Auffangsieb erneut vorgekühlt und anschließend erneut zum Sammeln gefrorener Tropfen verwendet wird. Sämtliche Arbeitsstationen können innerhalb eines sterilisierbaren
geschlossenen Gehäuses angeordnet werden, in dem das sterile Prozessgas mit einem gegenüber der Umgebung erhöhten Druck in einem Kreislauf zirkuliert, so dass aus sterilen Lösungen gefriergetrocknete Pulver produziert werden können, die den Anforderungen der Arzneibücher an Feststoffe zur Herstellung von Parenteralia entsprechen.
Des Weiteren schlägt die Erfindung vor, zumindest das Einfriergas, die
Trockengasströme und den Entladegasstrom in einem gemeinsamen Kreislauf zu führen und jeweils Teilgasströme des gesamten Gasstromes für den jeweiligen Einsatzzweck zu verwenden und zu konditionieren.
Weitere Einzelheiten der Erfindung werden nachfolgend anhand der ein
Ausführungsbeispiel darstellenden Zeichnung erläutert. Es zeigen:
Figur 1 : Im Teilschnitt eine Ausführungsform der Erfindung
Figur 2: Die Erfindung gemäß Figur 1 in weiteren Einzelheiten in einer horizontalen Abwicklung.
Aus den Figuren ist eine Vorrichtung zur Erzeugung gefriergetrockneter Tropfen ersichtlich, die in Ihren wesentlichen Bauteilen einen Injektor 1 mit einem unterhalb anschließenden Einfrierrohr 10 umfasst, aus welchem Tropfen 3 einer Lösung in das Einfrierrohr 10 injiziert werden. Innerhalb des Einfrierrohres 10 kommen diese Tropfen mit einem bei 12 und 13 zugeführten gekühlten
Gasstrom eines Einfriergases (G) in Kontakt, so dass die Tropfen 3 an der Unterseite des Einfrierrohres 10 als gefrorene Tropfen austreten.
Die aus dem Einfrierrohr 10 der Gasströmung und der Schwerkraft folgend austretenden Tropfen 3 werden mittels einer nachfolgend im Detail erläuterten Siebeinrichtung 2 gesammelt, getrocknet und anschließend aus dem Kreislauf ausgeschleust. Innerhalb der Siebeinrichtung 2 sind mehrere gleichartige Auffangsiebe 20 in einer Rotorscheibe 21 im gleichen Abstand vom Zentrum und mit gleichen Winkelabständen angeordnet, wie insbesondere aus der Figur 1 ersichtlich. Diese Rotorscheibe 21 ist mittels eines nicht näher dargestellten Antriebes drehbar in einem Gehäuse 22 angeordnet und wird taktweise in gleich großen Winkelschritten in einer Drehrichtung bewegt. Um das Eindringen von
Kontaminanten auch dann zu verhindern, wenn Undichtigkeiten auftreten, wird im Gehäuse 22 und dem angeschlossenen, nachfolgend noch erläuterten Kreislauf des Prozessgases ein Überdruck gegenüber der Umgebung aufrechterhalten.
Jeder der eingezeichneten Positionen der hier fünf Auffangsiebe ist eine Arbeitsstation I, II, III, IV, und V zugeordnet, welche durch taktweises Drehen der Rotorscheibe 21 von jedem Auffangsieb 20 aufeinanderfolgend und quasi- kontinuierlich durchlaufen wird.
In der ersten, auch als Auffangstation bezeichneten Arbeitsstation I wird das entsprechende Auffangsieb 20 unterhalb des Einfrierrohres 10 positioniert, so dass das Einfriergas G aus dem Einfrierrohr 10 wie mit Pfeilen dargestellt durch das Auffangsieb 20 strömt und die mitgeführten gefrorenen Tropfen 3 auf dem Auffangsieb 20 gesammelt werden.
Bei dem Auffangsieb 20 kann es sich beispielsweise um ein ggf. vorgekühltes Metallsieb handeln, das geerdet ist, um gegebenenfalls elektrostatische Ladung abzuleiten.
Zeit- oder mengengesteuert wird sodann die Rotorscheibe 21 um einen
Winkelschritt gedreht, wenn auf dem Auffangsieb 20 in der Auffangstation I eine definierte Schicht der gefrorenen Tropfen 3 gesammelt worden ist. Das zuvor in der Auffangstation I positionierte Auffangsieb erreicht dabei die
nächstfolgende Arbeitsstation II. ln dieser auch als erste Trocknungsstation bezeichneten Arbeitsstation II der Rotorscheibe 21 wird der auf dem Auffangsieb 20 gesammelte Anteil gefrorener Tropfen 3 in einem Kaltgasstrom primärgetrocknet, dessen Temperatur höher ist als die des Einfriergases, aber unter dem Schmelzpunkt bzw. der
Glasübergangstemperatur der Tropfen 3 bleibt. Dadurch erhöhen sich der Dampfdruck des Lösemittels und die Geschwindigkeit des Trocknungsvorgangs ohne dass die Qualität des Produkts beeinträchtigt wird. Der Kaltgasstrom in der Arbeitsstation II wird auch als erster Trockengasstrom bezeichnet. Sobald das freie Wasser durch Sublimation entfernt ist wird die Rotorscheibe 21 erneut um einen entsprechenden Winkelbetrag gedreht, so dass das
Auffangsieb 20 mit den in der Arbeitsstation II getrockneten Tropfen 3 die Arbeitsstation III erreicht. In dieser auch als zweite Trocknungsstation
bezeichneten Arbeitsstation III wird mittels eines durch diese Arbeitsstation geleiteten zweiten Trockengasstromes das gebundene und adsorbierte Wasser aus den Tropfen 3 bei erhöhter Temperatur in der Sekundärtrocknungsphase verdampft.
In beiden Trocknungsphasen innerhalb der Arbeitsstationen II und III werden die Partikel durch die abwärts gerichtete jeweilige Trockengasströmung auf dem Sieb fixiert.
Die Oberflächentemperatur und der Wassergehalt des Trockenguts werden im Bereich der Arbeitsstationen II und III durch Analyse des Infrarot-Remissions- und/oder Transmissionsspektrums verfolgt und als Führungsgrößen zur
Regelung der Temperaturen und der Volumenströme der jeweiligen
Trockengase verwendet.
Optional kann ein Teil der Sublimationsenergie dem Trockengut auch durch Infrarot- oder Mikrowellenstrahlung zugeführt werden. Der Einbau
entsprechender Strahlungsquellen ist erfindungsgemäß im Gehäuse 22 oberhalb der Auffangsiebe 20 in den Arbeitsstationen II und III vorgesehen. Wesentliche Eigenschaften des getrockneten Pulvers sind seine niedrige Dichte und die wegen der Kugelform der Teilchen geringe interpartikuläre Kohäsion. Dadurch wird das Pulver vor allem bei niedrigem Feststoffgehalt leicht von Gasströmungen aufgenommen. In der auf die Arbeitsstation III folgenden Arbeitsstation IV, die auch als Entladestation bezeichnet wird, werden die getrockneten Tropfen 3 durch eine aufsteigende, d.h entgegengesetzt zu den Trockengasströmen gerichtete Gasströmung eines Entladegasstromes vom Auffangsieb 20 abgeführt und aus dem Gehäuse 22 entfernt und vorzugsweise in einem Zyklonabscheider 4 gesammelt sowie vorzugsweise unter aseptischen Bedingungen in vorsterilisierte Behältnisse 5 überführt, siehe Figur 2).
Im letzten Takt des Zyklus wird das nun leere Auffangsieb in eine Arbeitsstation
V gefördert, die auch als Abkühlstation bezeichnet wird. In dieser Arbeitsstation
V wird das entleerte Auffangsieb 20 mittels eines durchströmenden
Abkühlgases wieder auf das Temperaturniveau abgekühlt, das zum erneuten Sammeln von gefrorenen Tropfen in der Arbeitsstation I erforderlich ist.
Die vorangehend erläuterten Arbeitsstationen I bis V werden somit sukzessive von allen Auffangsieben 20 taktweise durchlaufen, so dass ein quasi- kontinuierlicher Prozess gegeben ist.
Wenn es für eine effiziente Prozessführung erforderlich ist, kann die Trocknung in den Arbeitsschritten II und III auch auf mehrere weitere Arbeitstakte verteilt werden, die gegebenenfalls auch bei unterschiedlichen Temperaturen durchgeführt werden.
Die vorangehend erläuterte Herstellung gefriergetrockneter Tropfen bzw.
Partikel erfolgt in einem nahezu vollständig geschlossenen System, in das Energie und die trocknende Lösung kontinuierlich eingespeist und aus dem das getrocknete Produkt und das davon abgetrennte Lösemittel taktweise
ausgeschleust werden. Eine bevorzugte Variante des Prozessgaskreislaufs zeigt das Schema in Figur 2. Für diese topologisch vereinfachte Darstellung wurde der Siebrotor entlang des in Figur 1 eingezeichneten Radius
aufgeschnitten und gestreckt.
Das von den Arbeitsstationen I bis III abströmende und mit verdampftem
Lösemittel beladene Prozessgas wird gesammelt und in einem Kondensator 60 auf das zum Einfrieren der Tropfen 3 erforderliche Temperaturniveau abgekühlt. Dabei wird das das Lösemittel an den Kühlflächen des Kondensators 60 ausgefroren. Für einen kontinuierlichen Betrieb ist erfindungsgemäß mindestens ein weiterer Kondensator 61 vorgesehen, der abgetaut wird, während im anderen Kondensator 60 das verdampfte Lösemittel aus dem Prozessgas abgeschieden wird. Die Kondensatoren 60, 61 werden
abwechselnd im Kühl-und Abtaumodus betrieben. Der Abfluss des verflüssigten Kondensats wird durch einen Gasstrom unterstützt, der gleichzeitig das
Eindringen von Kontaminanten in das Kreislaufsystem verhindert.
Der Kreislauf des Prozessgases wird durch einen Kompressor 7
aufrechterhalten. Zwei Teilströme auf dem Temperaturniveau des
Kondensatoraustritts werden zum Einfrieren des Tropfenstrahls im Einfrierrohr 10 und zum Vorkühlen eines entleerten Auffangsiebes 20 in der Arbeitsstation V verwendet, auf dem im jeweils folgenden Arbeitstakt die gefrorenen Tropfen 3 aufgefangen werden. Ein dritter Teilstrom wird auf das für die Primärtrocknung benötigte Temperaturniveau aufgeheizt. Davon wird aber nur ein Anteil für die Primärtrocknung verwendet und der Arbeitsstation II zugeführt, während die Temperatur des Reststroms für die Sekundärtrocknung weiter erhöht wird.
Dieser restliche Teilstrom wird der Arbeitsstation III zugeführt.
In einem zweiten Kreislauf mit konstanter Gastemperatur werden die
getrockneten Tropfen 3 in der Arbeitsstation IV durch eine aufsteigende
Strömung vom Auffangsieb 20 entfernt, vom Gas abgetrennt und aus dem System ausgetragen. Beim Ablassen des abgetauten Kondensats aus den Kondensatoren 60, 61 wird jeweils eine kleine Menge des Prozessgases aus dem System entfernt, die periodisch über das Ventil 8 nachgefüllt wird. Durch Überwachung des Überdrucks in beiden Kreisläufen können
Undichtigkeiten erkannt und beseitigt werden, ohne dass die Produktqualität beeinträchtigt wird.
Gegenüber anderen geschlossenen Sprühgefriertrocknungssystemen bieten die vorangehend dargestellte Vorrichtung und das Verfahren wesentliche Vorteile, die wie folgt zusammengefasst werden können:
1. Sammeln gefrorener Tropfen bzw. Mikrotropfen auf einem Sieb in einem Rotor, der sich in einem geschlossenen Gehäuse befindet.
2. Mehrstufige atmosphärische Trocknung in absteigender Gasströmung auf dem Sieb bei verschiedenen Temperaturen.
3. Ableitung der elektrostatischen Aufladung des gefrorenen Pulvers durch Erdung des Siebes
4. Überwachung des Trocknungsverlaufs durch Verfolgung der
Oberflächentemperatur und des Wassergehalts durch Analyse des
Infrarot-Reflexions- bzw. Transmissionsspektrums.
5. ggf. Abkühlung bzw. Vorkühlung des Auffangsiebes
6. Austragen des trockenen pulverförmigen Lyophilisats durch eine
aufsteigende Gasströmung.
7. Trocknung in einem geschlossenen System unter schwachem
Überdruck.
Kontinuierlicher Betrieb mit automatischer Erfassung und Regelung der Prozessvariablen.

Claims

Patentansprüche:
1. Vorrichtung zur Herstellung gefriergetrockneter Tropfen (3) aus einer flüssigen Lösung, umfassend ein mit einem gekühlten Einfriergas (G) beaufschlagbares Einfrierrohr (10) sowie einen am oberen Ende des Einfrierrohres (10) angeordneten Injektor (1) zum tropfenweisen Injizieren der flüssigen Lösung in das Einfrierrohr (10) sowie eine unterhalb des Einfrierrohrs angeordnete Siebeinrichtung (2), mittels derer die aus dem Einfrierrohr (10) austretenden gefrorenen Tropfen (3) gesammelt werden, dadurch gekennzeichnet, dass die Siebeinrichtung (2) mehrere
Auffangsiebe (20) umfasst, die in einem Gehäuse (22) taktweise zwischen mehreren Arbeitsstationen (I, II, III, IV, V) verfahrbar sind, wobei eine Arbeitsstation (I) als Auffangstation unterhalb des Einfrierrohres (10) angeordnet ist.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die
Auffangsiebe (20) in einer drehbar im Gehäuse (22) gelagerten
Rotorscheibe (21 ) aufgenommen sind und die Rotorscheibe (21 ) taktweise zwischen den Arbeitsstationen (I, II, III, IV, V) drehbar ist.
3. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, dass die Arbeitsstationen (I, II, III, IV, V) gleiche
Abstände voneinander aufweisen.
4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, dass der Auffangstation nachgeordnet mindestens eine Trocknungsstation und eine Entladestation als weitere Arbeitsstationen (II, III, IV) vorgesehen sind.
5. Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die
mindestens eine Trocknungsstation von einem Trockengasstrom durchströmbar ist.
6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass zwei Trocknungsstationen aufeinanderfolgend vorgesehen sind, die von zwei unterschiedlich temperierbaren
Trockengasströmen durchströmbar sind.
7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, dass die Entladestation der mindestens einen
Trocknungsstation nachfolgend angeordnet ist und von einem
Entladegasstrom durchströmbar ist, mittels dessen die auf dem
Auffangsieb gesammelten getrockneten Tropfen (3) vom Auffangsieb (20) abführbar sind.
8. Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass ein
Feststoffabscheider (4) für den Entladegasstrom vorgesehen ist.
9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch
gekennzeichnet, dass der Auffangstation vorgelagert eine Abkühlstation für das Auffangsieb (20) als weitere Arbeitsstation (V) vorgesehen ist, die von einem Abkühlgas durchströmbar ist.
10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, dass ein gemeinsamer Gaskreislauf für mehrere
Arbeitsstationen (I, II, III, IV) vorgesehen ist.
11. Verfahren zur Herstellung gefriergetrockneter Tropfen (3) aus einer
flüssigen Lösung, bei welchem die Lösung in Form von Tropfen (3) in ein von einem gekühlten Einfriergas (G) durchströmtes Einfrierrohr (10) vertikal nach unten gerichtet injiziert wird, die Tropfen (3) durch Kontakt mit dem in dem Einfrierrohr (10) strömenden Einfriergas (G) eingefroren werden und am unteren Ende des Einfrierrohres (10) als gefrorene Tropfen (3) austreten und auf einer Siebeinrichtung (2) gesammelt werden, dadurch gekennzeichnet, dass die Siebeinrichtung (2) mehrere Auffangsiebe (20) umfasst, die in einem Gehäuse (22) taktweise zu mehreren Arbeitsstationen (I, II, III; IV, V) verfahren werden, wobei in einer als Auffangstation ausgebildeten Arbeitsstation (I) die Tropfen (3) aus dem Einfrierrohr (10) gesammelt werden.
Verfahren nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass ein in der Auffangstation befindliches Auffangsieb (20) nach dem Sammeln einer vorbestimmten Menge an Tropfen (3) in mindestens eine als
Trocknungsstation ausgebildete Arbeitsstation (II, III) überführt wird, in welcher die auf dem Auffangsieb (20) befindlichen gefrorenen Tropfen (3) mit einem Trockengas beaufschlagt und die gefrorenen Tropfen (3) getrocknet werden.
Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass jedes Auffangsieb (20) nach der mindestens einen Trocknungsstation in eine als Entladestation ausgebildete Arbeitsstation (IV) überführt wird, in welcher die getrockneten Tropfen (3) von einem Entladegasstrom erfasst und einem Feststoffabscheider (4) zugeführt werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch
gekennzeichnet, dass jedes Auffangsieb (20) vor dem Einbringen in die Auffangstation in eine als Abkühlstation ausgebildete Arbeitsstation (V) überführt wird, in welcher das Auffangsieb (20) mittels eines gekühlten Abkühlgasstromes auf eine vorbestimmbare Temperatur vorgekühlt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch
gekennzeichnet, dass alle Auffangsiebe (20) auf einer gemeinsamen drehbaren Rotorscheibe (21) angeordnet sind und die Rotorscheibe (21) taktweise gedreht wird, so dass die Auffangsiebe (20) gemeinsam jeweils von einer Arbeitsstation in die nächstfolgende Arbeitsstation überführt werden.
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