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Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur schnellen, energieeffizienten, rückkopplungsgeregelten und kontinuierlichen Produktion von pharmazeutischen Lyophilisaten in Form freifließender und leicht aerosolisierbarer Pulver aus kugelförmigen Partikeln mit vorzugsweise einheitlicher Größe (Sphärolyophilisate).
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Hintergrund der Erfindung
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Die kontinuierliche Produktion von gefriergetrockneten Lebensmitteln in großen Mengen in Vakuum-Lyophilisationstunneln ist eine z. B. aus der
WO 2009/006 891 A1 bekannte Technik, bei der die für Arzneimittel zur parenteralen Applikation oder zur Anwendung am Auge gültigen Anforderungen der Arzneibücher an die Sterilität nicht erfüllt werden. Sterile pharmazeutische Lyophilisate werden dagegen in einem nach GMP-Regeln validierten, zeitaufwendigen und energieineffizienten Verfahren chargenweise hergestellt. In wissenschaftlichen Veröffentlichungen, z. B. Z. L. Wang W. H. Finlay, M. S. Peppler und L. G. Sweeney „Powder formation by atmospheric spray-freeze-drying” in Powder Technology 170 (2006) 45–52, wurde die Herstellung von lyophilisierten Pulvern durch Sprühgefriertrocknung beschrieben, bisher wurde ein solches Verfahren aber nicht für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet und validiert, die von den zuständigen Behörden für die Anwendung am Menschen zugelassen worden sind.
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Der weitaus größte Anteil gefriergetrockneter pharmazeutischer Produkte entfällt auf Lyophilisate, die nach Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke oder isotonischen Salzlösungen parenteral appliziert werden. Die Dauer der Primärtrocknung in Injektionsfläschchen wird durch die langsame Diffusion von Lösemittelmolekülen durch die poröse Schicht des getrockneten Feststoffs bestimmt, die die Oberfläche der gefrorenen Flüssigkeit bedeckt, aus der sich die Lösemittelmoleküle bei der Sublimation lösen und in die Gasphase übertreten. Die Trocknungsgeschwindigkeit wird auch durch die eingeschränkte Zufuhr von Sublimationsenergie zur Phasengrenze bestimmt, die im Wesentlichen durch Konvektion in nicht kondensierendem Gas in der Trockenkammer transportiert wird. Auch während der Sekundärtrocknung dominieren die gleichen Prozesse die Entfernung von Lösemittelresten aus der festen porösen Matrix.
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Der Verlauf der Trocknung kann durch eine Kombination von vier Maßnahmen wesentlich beschleunigt und energieeffizienter gestaltet werden:
- – Minimierung der Dicke der porösen Feststoffschicht
- – Transport der Sublimationsenergie an die Oberfläche der gefrorenen Schicht durch Strahlung
- – Verzicht auf einen Behälter, der den Stoff- und Energietransport während der Trocknung behindert,
- – Reduzierung des Drucks der nicht kondensierbaren Gase im Trockenraum.
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Es ist ferner bekannt, durch Trocknung von Produkten in einem Vakuumtunnel die Prozesszeit zu verkürzen und den Energieaufwand zu verringern, wie z. B. in der
DE 10 2004 018 666 B3 beschrieben. Diese Form der Trocknung erfolgt in einem quasi-kontinuierlichen Prozess, der günstige Voraussetzungen für eine fortlaufende automatische Kontrolle der Prozessparameter Temperatur, Vakuum und Transportgeschwindigkeit bietet. Dadurch kann eine hohe, gleichförmige Produktqualität sichergestellt werden.
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Tropfengeneratoren zur Herstellung monodisperser Tropfen sind beispielsweise aus der Publikation Gunter Brenn, Franz Durst, Cameron Tropea „Monodisperse Sprays for Various Purposes – Their Production and Characteristics” in Part. Part. Syst. Charact. 1996 13, 179–185 bekannt.
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Kurzbeschreibung der Erfindung
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Gegenstand der Erfindung ist eine Anlage gemäß dem Patentanspruch 1 sowie ein Verfahren nach Patentanspruch 16. Vorteilhafte Ausgestaltungen und Weiterbildungen der Erfindung sind Gegenstand der abhängigen Ansprüche.
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Im Rahmen der Erfindung wird vorgeschlagen, durch Kombination von Verfahren zur Herstellung von vorzugsweise gleichförmigen Tröpfchen wässriger oder organischer Lösungen, die pharmazeutische Wirk- und Hilfsstoffe enthalten, und deren Größe auf die jeweilige Anwendung abgestimmt ist, mit Verfahren, durch die sie unter Ausschluss von Kontamination und unter Erhalt ihrer geometrischen Abmessungen eingefroren werden, anschließende Trocknung in einem evakuierten Trockentunnel mit Strahlungsheizung und aseptische Überführung in sterile Behälter die Vorteile der so gestalteten Prozessschritte miteinander zu verknüpfen, um die Sterilität und andere Qualitätsmerkmale des Endprodukts bei gleichzeitiger Senkung der Produktionskosten sicherzustellen. Die pharmazeutische Tröpfchenlyophilisation kann in vier Teilschritte gegliedert werden:
- 1. Erzeugung von Tröpfchen,
- 2. Einfrieren der Tröpfchen unter Erhalt ihrer Größe,
- 3. Primärtrocknung,
- 4. Sekundärtrocknung,
hinzu kommen die Entkeimung der Ausgangslösung sowie Dosierung und Verpackung des sterilen Produkts nach dafür in Frage kommenden bekannten Verfahren.
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Erfahrungen mit vergleichbaren, aber weniger konsistent herstellbaren Arzneiformen (Edwards D. A. et al.: Large porous particles for pulmonary drug delivery. Science 1997 (5320), 1868–1873) lassen erwarten, dass Sphärolyophilisate mit aerodynamischen Durchmessern unter 5 μm gut geeignet sind zur pulmonalen Applikation von Arzneistoffen. Damit wird für biotechnologisch hergestellte Wirkstoffe, die nicht peroral eingenommen werden können, weil sie im Gastrointestinaltrakt abgebaut werden, eine patientenfreundliche Alternative zur Injektion geschaffen. Wegen der großen spezifischen Oberfläche der Lyophilisate können sie in der feuchtigkeitsgesättigten Atmosphäre der Atemwege innerhalb kurzer Zeit Wasser anlagern. Dadurch steigt bei geeigneter Wahl der Hilfsstoffe ihre Adhäsivität an Zelloberflächen und in Verbindung mit der engen Partikelgrößenverteilung ist ein besser reproduzierbares Depositionsmuster zu erwarten als mit konventionellen Pulveraerosolen.
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Sphärolyophilisate können weiterhin als konservierungsmittelfreie, gut verträgliche und auch von Patienten mit eingeschränkter manueller Beweglichkeit problemlos applizierbare Alternative zu konventionellen wässrigen Augentropfen eingesetzt werden. Wegen ihres hervorragenden Fließverhaltens können sie auch leicht in Pulvermischungen eingearbeitet werden und in dieser Form als Wirkstoffträger in festen peroralen Zubereitungen eingesetzt werden, aus denen der Arzneistoff rasch freigesetzt werden soll.
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Weiterhin können sie als Streupulver zur Behandlung von nässenden dermatologischen Erkrankungen oder zur gezielten Applikation von Wirkstoffen im Operationsfeld bei chirurgischen Eingriffen verwendet werden.
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Schließlich kommen sie als kostengünstiger in einem kontinuierlichen Prozess produzierbare und flexibler in Primärpackmittel für die parenterale Applikation dosierbare Alternative zu Lyophilisaten in Betracht, die beim bisherigen Stand der Technik chargenweise in Vials oder Fertigspritzen gefriergetrocknet werden.
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Kurzbeschreibung der Abbildungen:
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Die ein Ausführungsbeispiel der Erfindung darstellenden Zeichnungen zeigen:
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1a: eine schematische Darstellung einer nach dem erfindungsgemäßen Verfahren arbeitenden Vorrichtung
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1b: Einzelheiten des Trockentunnels in einer gegen über 1a um 90° gedrehten Ansicht,
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2a: eine Wirbelkammer zur Ablenkung von Tropfenstrahlen in Seitenansicht
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2b: die Wirbelkammer gemäß 2a in der Aufsicht
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3a bis 3e: Ausführungen piezoelektrischer Generatoren zur Erzeugung gleichförmiger Tröpfchen
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4a: eine Trockenhorde in der Aufsicht
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4b: eine Trockenhorde im Längsschnitt
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Detaillierte Beschreibung von Ausgestaltungen der Erfindung:
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Aus der 1a ist eine schematische Gesamtansicht einer Vorrichtung zur Herstellung von pharmazeutischen Lyophilisaten in Form freifließender und leicht aerosolisierbarer Pulver aus kugelförmigen Partikeln mit vorzugsweise einheitlicher Größe (Sphärolyophilisate) ersichtlich.
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Die Vorrichtung umfasst einen Tropfengenerator 1, der in ein sich in vertikaler Richtung erstreckendes Einfrierrohr 2 einmündet, und aus einer Lösung, die den Arzneistoff, ein Lösemittel und gegebenenfalls geeignete Hilfsstoffe enthält, Tröpfchen vertikal nach unten in das Einfrierrohr 2 abgibt.
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Das Einfrierrohr 2 wird vertikal von oben nach unten, d. h. ausgehend von der Einmündung des Tropfengenerators 1 in Fallrichtung der Tröpfchen von einem Einfriergas durchströmt, welches in einem geschlossenen Kreislauf geführt ist und nach Durchströmen des Einfrierrohres 2, einer Schleuse 3 und einer Ladekammer 4 durch ein Kreislaufventil 19 und einen Lüfter 20 über eine Gasrückführungsleitung 21 durch einen Tiefkühlkondensator 22 strömt, in dem es auf die zum Einfrieren erforderliche Temperatur abgekühlt wird. An der gekühlten Oberfläche des Tiefkühlkondensators 22 wird gleichzeitig das beim Einfrieren verdunstete Lösemittel ausgefroren.
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Am unteren Ende des Einfrierrohrs 2 ist eine Schleuse 3 vorgesehen, an die sich in Fallrichtung der gefrorenen Tröpfchen betrachtet, eine Ladekammer 4 anschließt. In der Ladekammer 4 wird das nunmehr aus Eiskügelchen bestehende Trockengut auf einer aus den 4a und 4b näher ersichtlichen Trockenhorde 24 mit einem siebartig ausgebildeten Boden 33 aufgefangen, der für das Einfriergas leicht permeabel ist, die gefrorenen Partikel aber vollständig zurückhält.
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Durch aerodynamische Wechselwirkung der aus dem Tropfengenerator ausgestoßenen Flüssigkeit mit der Grenzschicht des umgebenden Gases können die Tröpfchen vor dem Einfrieren kollidieren und koaleszieren, so dass die ursprünglich vorhandene Monodispersität verloren geht. Der dadurch verursachte Qualitätsverlust des Endprodukts wird erfindungsgemäß verhindert, indem das Einfriergas dem oberen Abschnitt des Einfrierrohrs 2 durch symmetrisch angeordnete Öffnungen tangential zugeführt wird (2a, 2b). Dadurch wird der vertikalen Bewegung der Tröpfchen eine in horizontaler Richtung rotierende Bewegung überlagert. Die Abstände zwischen den Flugbahnen der einzelnen Tröpfchen werden dabei durch die Zentrifugalkraft so vergrößert, dass Kollisionen weitgehend vermieden und die Größe und enge Volumenverteilung der Primärtröpfchen erhalten bleiben.
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Etwa rechtwinklig an die als Eintrittsöffnung für die gefrorenen Tröpfchen in die Ladekammer 4 dienende Schleuse 3 schließt sich über eine weitere Ladeschleuse 6 ein Trockentunnel 7 an, in welchen die Trockenhorden 24 nach Aufnahme einer ausreichenden Menge gefrorener Tröpfchen aus der Ladekammer 4 eingeschoben werden können.
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Der Lade- und Entladevorgang des Trockentunnels 7 erfolgen synchron und unter aseptischen Bedingungen, dazu wird die Erzeugung von Tröpfchen unterbrochen. Sobald alle gefrorenen Tröpfchen aus dem Einfrierrohr 2 auf der Trockenhorde 24 abgeschieden sind, wird die Schleuse 3 geschlossen. Die Ladekammer 4 und eine Entladekammer 14 werden gleichzeitig evakuiert. Sobald in ihnen der gleiche Gasdruck herrscht wie im Trockentunnel 7, werden die Lade- und Entladeschleusen 6 und 12 geöffnet. Während die soeben mit gefrorenem Trockengut beladene Trockenhorde 24 aus der Ladekammer 4 in den vorderen Abschnitt des Trockentunnels 7 eingeführt wird, wird gleichzeitig aus seinem hinteren Abschnitt eine Trockenhorde 24 mit getrocknetem Produkt entnommen und in der Entladekammer 14 abgesetzt.
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Sobald die frisch beladene Trockenhorde 24 ihre Ausgangsposition im Trockentunnel 7 erreicht hat und die Trockenhorde 24 mit dem fertigen Lyophilisat in der Entladekammer 14 ist, werden die Lade- und Entladeschleusen 6 und 12 geschlossen und die Ladekammer 4 und die Entladekammer 14 steril belüftet. Eine leere sterilisierte Trockenhorde 24 wird unter aseptischen Bedingungen aus einem Rückführtunnel 17 in die zuvor steril belüftete Ladekammer 4 eingeschleust, die Schleuse 3 und das Kreislaufventil 19 werden geöffnet, und mit der Aktivierung des Tropfengenerators 1 beginnt ein neuer Einfrierzyklus.
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Zur Aufnahme der Trockenhorden 24 ist der Trockentunnel 7 mit Führungsschienen 23 ausgestattet, siehe auch 1b, und ist so dimensioniert, dass mehrere Trockenhorden 24 gleicher Gestaltung hintereinander im Trockentunnel 7 angeordnet sein können und bei Einbringung einer neuen Trockenhorde 24 über die Ladeschleuse 6 alle vorherigen um eine Hordenlänge in Richtung auf die Entladeschleuse 12 verschoben werden.
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Im Trockentunnel 7 werden in an sich bekannter Weise Bedingungen für eine optimale Lyophilisation durch Vakuumtrocknung der gefrorenen Tröpfchen erzeugt, wobei die Sublimationswärme dem Trockengut durch Strahlung zugeführt wird. Zu diesem Zweck umfasst der Trockentunnel 7 Strahlungsheizelemente 9 sowie eine Unterdruck-Anschlussleitung 26 und mehrere Kondensatoren 25. Für die rückkopplungsgeregelte Kontrolle des Gasdrucks und der Leistungen der Strahlungsheizelemente 9 ist der Trockentunnel 7 mit einem Vakuumsensor 10 und mit einem oder mehreren Sensoren 8 für die berührungslose Messung der Oberflächentemperatur und mit Restfeuchtesensoren 11 instrumentiert.
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Um einen unterbrechungsfreien Betrieb über längere Zeiträume zu ermöglichen, ist der Trockentunnel 7 mit mehreren Kondensatoren 25 ausgerüstet, die über Ventile mit dem Trockentunnel 7 in Verbindung stehen und unabhängig von diesem evakuiert und steril belüftet werden können. Im aktiven Betriebszustand eines Kondensators 25 ist das Ventil, das die Verbindung mit dem Trockentunnel 7 herstellt, geöffnet, das Kondensatorgehäuse ist evakuiert und die Oberflächen, auf denen das Lösemittel aus der Gasphase abgeschieden wird, werden gekühlt. In diesem Zustand ist während des Betriebs der Gefriertrocknungsanlage zu jeder Zeit mindestens ein Kondensator 25 aktiv. Gleichzeitig ist die Verbindung jeweils eines anderen Kondensators 25, der regeneriert wird, mit dem Trockentunnel 7 geschlossen. Das Gehäuse dieses Kondensators 25 ist steril belüftet und die Temperatur der im aktiven Betriebszustand gekühlten Oberflächen soweit erhöht, dass das im Betriebszustand entstandene Kondensat abtaut. Am Ende der Regenerationsphase wird das verflüssigte Kondensat unter Bedingungen durch ein Ventil 29 aus dem Kondensator 25 abgelassen, die eine Kontamination des Kondensators 25 durch Mikroorganismen ausschließen.
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In der Entladekammer 14 wird das Lyophilisat nach der Belüftung mit einem sterilen Luftstrom von der Trockenhorde 24 abgesaugt und beispielsweise in einem Zyklon 15 zur aseptischen Weiterverarbeitung durch Dosierung und Füllung in Primärpackmittel oder Lagerbehälter gesammelt.
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Die entleerte Trockenhorde 24 wird aus der Entladekammer 14 durch eine Schleuse 16 in den Rückführtunnel 17 ausgeschleust, in dem sie gereinigt und einer antimikrobiellen Behandlung unterzogen werden kann, und steht dann nach dem Einschleusen durch eine Schleuse 18 in die Ladekammer 4 für den nächsten Belade- und Trocknungszyklus zur Verfügung.
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Zur Ausbildung des Tropfengenerators 1 stehen mehrere Varianten offen.
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In einer ersten Ausgestaltung wird eine Folge gleich großer Tröpfchen durch Rayleigh-Zerfall eines kohärenten Flüssigkeitsstrahls mit einem Durchmesser zwischen 30 μm und 300 μm erzeugt, der aus einer Kapillare austritt, deren Querschnitt durch einen piezoelektrischen Oszillator periodisch verändert wird, siehe 3a und 3b. Die Tröpfchen werden mit einer Anfangsgeschwindigkeit zwischen 2 und 20 m/s senkrecht nach unten in das vertikal angeordnete Einfrierrohr 2 mit kreisförmigem Querschnitt injiziert, durch welches ein kaltes Gas mit einer Geschwindigkeit zwischen 0,1 und 1 m/s in Fallrichtung der Tröpfchen strömt.
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Für die pulmonale Applikation ist wichtig, dass der aerodynamische Durchmesser der Sphärolyophilisatpartikel unter ca. 10 μm liegt. Der aerodynamische Durchmesser da der Lyophilisatkügelchen hängt nach d
a = d
g von ihrem geometrischen Durchmesser d
g ab, der mit dem der Tröpfchen praktisch identisch ist, sowie von der Dichte ρ
p der trockenen kugelförmigen Partikel. Der Durchmesser der Tröpfchen d
g kann in einer sogenannten „Ziehdüse” bis unter den Durchmesser der Kapillare reduziert werden, aus dem der Flüssigkeitsstrahl austritt, indem sein Querschnitt durch eine gleich gerichtete aber schnellere Gasströmung komprimiert wird, vgl.
3c.
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In einer zweiten Ausgestaltung wird die Flüssigkeit nicht in einer Kapillare zu Schwingungen angeregt, deren Querschnitt piezoelektrisch verändert wird, sondern durch Druckwellen, die von einem ebenen Piezoaktuator in einem Rohr oder kegelförmigen Hohlraum erzeugt werden, an deren dem Aktuator entgegengesetzten Enden die Flüssigkeit jeweils durch eine Düsenplatte mit einer oder mehreren Öffnungen in Form von Tröpfchen austritt (3d und 3e).
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In einer dritten Ausgestaltung werden Tröpfchen mit Durchmessern zwischen 10 und 50 μm in rascher Folge durch einen thermischen Tropfengenerator 1 ausgestoßen, wie er aus der Tintenstrahl-Drucktechnik bekannt ist. Bei einer Temperatur des Einfriergases zwischen 220 K und 170 K kann die Länge des Einfrierrohrs 2 unter 1 m liegen.
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Nach den vorangehend beschriebenen Verfahren hergestellte Tröpfchenstrahlen können in dem sie umgebenden Gas Turbulenzen hervorrufen, die die Flugbahnen der einzelnen Tröpfchen in unkontrollierbarer Weise beeinflussen. Dadurch werden sie in unregelmäßiger Weise beschleunigt und verzögert sowie seitlich abgelenkt und kollidieren dabei. Wenn das geschieht, bevor sie durchgefroren sind, vereinigen sie sich und die einheitliche Größe, die für einige Anwendungen ein wichtiges Qualitätsmerkmal ist, geht verloren.
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Wie bereits angedeutet, können Kollisionen und Koaleszenz der Tröpfchen reduziert werden, wenn ihre Flugbahnen beim Eintritt in das Einfrierrohr 2 in einer horizontal rotierenden Luftströmung seitlich abgelenkt werden. Zu diesem Zweck wird der oberste Abschnitt des Einfrierrohrs 2 als Wirbelkammer 31 ausgebildet, wie in 2a und 2b dargestellt, in die durch zwei oder mehr tangential angeordnete rohrförmige Unterdruck-Anschlussleitungen 26 ein Ablenkgas eingeblasen wird, das mit dem Einfriergas identisch sein kann. Der Tropfengenerator 1 wird außerhalb der Achse des Einfrierrohrs 2 so angeordnet, dass dem im Wesentlichen geradlinigen Fall der Tröpfchen eine Kreisbewegung überlagert wird, durch die ihre Abstände in horizontaler Richtung mit zunehmender Fallstrecke rasch größer werden (2a, 2b).
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Das in die Wirbelkammer 31 eingeblasene Ablenkgas wird vorzugsweise gekühlt. Dann gibt es nicht nur kinetische Energie an die Tröpfchen ab, durch die ihre Bewegungsrichtung verändert wird, sondern entzieht ihnen gleichzeitig thermische Energie, so dass der Einfriervorgang beschleunigt wird. Wenn die Temperatur des Ablenkgases unter dem Gefrierpunkt der Lösung liegt, wird der Tropfengenerator 1 geheizt, um eine Vereisung der Düse zu verhindern, die die Bildung des Flüssigkeitsstrahls bzw. die Entstehung der Tropfen behindern würde.
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In einer vierten Ausgestaltung werden Tröpfchen mit Durchmessern zwischen 2 und 4 mm ohne elektromechanische und thermische Hilfsmittel durch Abtropfen aus einer geheizten Öffnung in das obere Ende eines Einfrierrohres 2 hergestellt und eingefroren. Bei dieser Ausgestaltung frieren die größeren Tröpfchen langsamer durch, so dass die Länge des Einfrierrohrs 2 entsprechend größer gewählt werden muss.
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In einer fünften Ausgestaltung werden größere Mengen kleiner Tröpfchen mit breiterer Volumenverteilung in Form von Sprühkegeln mit Hilfe von Zweistoffdüsen erzeugt. Dabei muss der Durchmesser des Einfrierrohrs 2 so weit vergrößert werden, dass die Tröpfchen des Kegelmantels nicht mit der Wand des Einfrierrohrs 2 in Kontakt kommen und dort anfrieren.
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In den vorangehend beschriebenen Ausgestaltungen strömt das Einfrier- und Ablenkgas in einem geschlossenen Kreislauf. Nachdem es die Flüssigkeitströpfchen durch Unterkühlung zum Einfrieren gebracht und die dabei entstehende Kristallisationswärme aufgenommen hat, werden die Eiskügelchen an den siebartig ausgebildeten Böden 33 der Trockenhorden 24 (4a, 4b) vom Gas abgetrennt. Das zum Einfrieren benötigte Prozessgas strömt anschließend durch den Tiefkühlkondensator 22, wo seine Temperatur auf das zum raschen Einfrieren benötigte Niveau abgesenkt und gleichzeitig verdampftes Lösemittel abgeschieden wird. Bei den Ausgestaltungen mit einer Wirbelkammer 31 und/oder einer Ziehdüse ( ) wird das Prozessgas so weit komprimiert, dass in der Wirbelkammer 31 bzw. der Ziehdüse die erforderliche Strömungsgeschwindigkeit und der benötigte Druck erreicht werden.
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Das im Einfrierkreislauf am Tiefkühlkondensator 22 entstehende lockere Kondensat kann mechanisch entfernt werden, während der Sprühvorgang zum Transport einer beladenen Trockenhorde 24 in den Trockentunnel 7 und zur Aufnahme einer leeren Trockenhorde 24 in die Ladekammer 4 kurzzeitig unterbrochen wird.
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Bei einer anderen Ausgestaltung können mehrere Tiefkühlkondensatoren 22 im Einfrierkreislauf parallel zueinander angeordnet sein, von denen jeweils mindestens einer im Betriebsmodus das Einfriergas kühlt und trocknet, während jeweils mindestens ein anderer im Regeneriermodus abgetaut wird.
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Die Tröpfchen werden eingefroren, indem sie Wärme an das in gleicher Richtung strömende kältere Einfriergas abgeben. Durch die große spezifische Oberfläche der kondensierten Phase und die hohe Relativgeschwindigkeit der Tröpfchen kann der Wärmeübergang und damit die Einfriergeschwindigkeit innerhalb engerer Grenzen kontrolliert und geregelt werden, als das bei der heute üblichen Technik der Lyophilisation in Injektionsfläschchen möglich ist.
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In einer ersten Ausgestaltung des Einfrierrohrs 2 sind dessen Wände impermeabel und glatt und werden gekühlt. Dabei liegt ihre Temperatur höher als die des Tiefkühlkondensators 22, um an dieser Stelle des Einfrierkreislaufs eine Akkumulation von Kondensat zu vermeiden.
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In einer weiteren Ausgestaltung des Einfrierrohrs 2 sind dessen Wände porös und permeabel, so dass kaltes Einfriergas unter Überdruck von außen eintreten kann, wobei es die Tröpfchen gleichzeitig abkühlt und ihren Kontakt mit der Wand verhindert.
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Zwischen dem Einfrierrohr 2 und der Ladekammer 4 ist die Schleuse 3 angeordnet, zwischen der Ladekammer 4 und dem Trockentunnel 7 die Ladeschleuse 6 und zwischen dem Trockentunnel 7 und der Entladekammer 14 die Entladeschleuse 12. Die Ladekammer 4 und die Entladekammer 14 sind weiterhin mit Schleusen 16, 18 versehen, durch die leere Trockenhorden 24 in den Rückführtunnel 17 eingebracht bzw. aus ihm entnommen werden.
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Durch die am unteren Ende des Einfrierrohrs 2 angeordnete Schleuse 3 und das an der Unterseite der Ladekammer 4 angeordnete Kreislaufventil 19 kann der Kreislauf des Einfriergases unterbrochen werden, um jeweils eine beladene Trockenhorde 24 aus der Ladekammer 4 in den Trockentunnel 7 einzuschleusen. Dazu wird der Sprühvorgang am Tropfengenerator 1 unterbrochen, die Schleuse 3 und das Kreislaufventil 19 werden geschlossen und die Ladekammer 4 wird evakuiert. Dann wird die Ladeschleuse 6 geöffnet und die beladene Trockenhorde 24 mit Hilfe einer nicht dargestellten Transfervorrichtung, die beispielsweise pneumatisch oder hydraulisch betrieben werden kann, durch die geöffnete Ladeschleuse 6 in den vorderen Abschnitt des Trockentunnels 7 überführt. Gleichzeitig wird am hinteren Ende des Trockentunnels 7 die letzte, mit fertig getrockneten Lyophilisaten beladene Trockenhorde 24 in die ebenfalls evakuierte Entladekammer 14 ausgeschleust.
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Sobald die Trockenhorden 24 transferiert sind, werden die Lade- und Entladeschleusen 6, 12 geschlossen und die Lade- und Entladekammer 4, 14 steril belüftet. Das getrocknete Lyophilisat wird in der Entladekammer 14 abgesaugt und beispielsweise in einem Zyklon 15 zur Entnahme abgeschieden. Die entleerte Trockenhorde 24 wird in den Rückführtunnel 17 eingeschleust und darin gegebenenfalls gereinigt und dekontaminiert. Annähernd gleichzeitig wird eine regenerierte Trockenhorde 24 aus dem Rückführtunnel 17 in die Ladekammer 4 eingeschleust. Danach werden das Kreislaufventil 19 und die Schleuse 3 geöffnet und die Tropfengenerierung am Tropfengenerator 1 wieder aufgenommen.
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Der Trockentunnel 7 besteht aus einer Reihe gleich aufgebauter Abschnitte, die jeweils mit Führungsschienen 23 für Trockenhorden 24, Kondensatoren 25 und vakuumdicht verschließbaren Zugängen für Strahlungsheizelemente 9 und Sensoren ausgerüstet sind.
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Erfindungsgemäß wird die Oberflächentemperatur von Sphärolyophilisaten nichtinvasiv mit Hilfe von Infrarotsensoren gemessen, die z. B. durch Zinkselenidfenster hindurch das Emissionsspektrum des Trockenguts bestimmen.
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Der Wassergehalt des Trockenguts wird ebenfalls nicht invasiv aus dem Nahinfrarot-Transmissionsspektrum mittels des Restfeuchtesensors 11 bestimmt, wobei die Strahlungsquelle und der Detektor einander gegenüberliegend oberhalb und unterhalb des Trockenguts angeordnet sind. Die Strahlungsquelle kann dabei auch als Heizelement ausgebildet sein.
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Die von den Sensoren quantitativ erfassten Eigenschaften des Trockenguts werden als Führungsgrößen für die Regelung des Energieeintrags, des Gasdrucks und der Geschwindigkeit des Materialtransports im Trockentunnel 7 verwendet.
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In einer bevorzugten Ausgestaltung wird die Reibung zwischen den Führungsschienen 23 und den Trockenhorden 24 durch elektromagnetische Levitation minimiert, die gleichzeitig den Vorschub der Trockenhorden 24 unterstützen kann.
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Getrocknete Sphärolyophilisate werden nach dem Ausschleusen aus dem Trockentunnel 7 in der Entladekammer 14 durch einen sterilen Luftstrom von den Trockenhorden 24 abgesaugt und beispielsweise in einem Zyklon 15 unter aseptischen Bedingungen aufgefangen, bevor sie in vorsterilisierte Behältnisse überführt werden. Produktberührende Teile des Trockentunnels 7 und der Lade- und Entladekammer 4, 14 bestehen aus Materialien, die durch gespannten Wasserdampf oder Wasserstoffperoxid im Plasmaverfahren sterilisiert werden können.
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Die Trockenhorden 24 werden nach dem Entladen in einem Rückführtunnel 17, in dem sie zum Beispiel durch trockene Hitze sterilisiert werden können, zur Ladekammer 4 zurückgeführt. Mit anderen Worten sieht die Erfindung somit vor, durch Trocknung kleiner Eiskügelchen, die den Wirkstoff und die erforderlichen Hilfsstoffe enthalten, in einem evakuierbaren Trockentunnel 7 gegenüber dem bisherigen Stand der Technik die Prozesszeit zu verkürzen und den Energieaufwand zu verringern. Die Sterilität des Produkts wird dadurch sichergestellt, dass Tröpfchen steriler Lösungen vor dem Einschleusen in den Trockentunnel 7 unter aseptischen Bedingungen in einem Isolator hergestellt und eingefroren werden, und dass das getrocknete Produkt ebenfalls unter aseptischen Bedingungen in ein oder mehrere sterile Gefäße überführt wird, die noch im Isolator verschlossen werden. Diese Form der Gefriertrocknung erfolgt in einem quasi-kontinuierlichen Prozess, der günstige Voraussetzungen für eine fortlaufende automatische Kontrolle der Prozessparameter Temperatur, Vakuum und Transportgeschwindigkeit bietet. Dadurch kann eine hohe gleichförmige Produktqualität sichergestellt werden.
