ES2651489T3 - Método y sistema de preparación de viales - Google Patents

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Abstract

Un método de preparación, que comprende: alojar una pluralidad de viales (120) en un ambiente de temperatura controlada, que es un aparato de liofilización (100) en el que el condensador (118) está desactivado, en donde cada uno de la pluralidad de viales (120) tiene un volumen de una sustancia líquida o congelada en el mismo y cada uno define un volumen sin llenar (232) en el mismo, en que cada vial (120) tiene un tapón (210) parcialmente insertado en una abertura (225) del vial (120) de modo que el gas se pueda transferir entre el volumen sin llenar (232) y un volumen externo, aplicar un vacío al ambiente para reducir la presión en el ambiente y en el volumen sin llenar de cada vial (120) a un primer nivel de presión, ventear un gas inerte en el ambiente para elevar la presión en el ambiente y en el volumen sin llenar (232) de cada vial (120) a un segundo nivel de presión, permitir que los viales (120) reposen en el ambiente en el segundo nivel de presión durante un período predeterminado, repetir los pasos de aplicar, ventear y permitir al menos una vez, e insertar completamente el tapón (210) en cada abertura para sellar cada vial (120) después de la repetición.

Description

DESCRIPCION
Metodo y sistema de preparacion de viales CAMPO TECNICO
Las formas de realizacion descritas se relacionan con metodos de preparacion de viales. Algunas formas de 5 realizacion se relacionan con la preparacion de viales que contienen sustancias en solucion sensibles al oxlgeno.
ANTECEDENTES
Algunas formulaciones farmaceuticas se proveen en forma de polvo liofilizado dentro de un vial sellado para mezclarlas con un llquido antes de administrar la formulacion a un paciente. El mezclado de la formulacion liofilizada con su portador llquido involucra la inyeccion del llquido en el vial utilizando una jeringa con una aguja para perforar 10 a traves de un tapon que sella la abertura del vial. A continuacion, la formulacion mixta es aspirada y transferida a otro volumen portador, tal como una bolsa de llquido sellada que se suspendera para ser administrada a un paciente.
En general, la liofilizacion de la formulacion se lleva a cabo en un aparato de liofilizacion especializado que congela una forma llquida de la formulacion a baja temperatura y presion, por ejemplo, a aproximadamente 0,05 mbar y 15 aproximadamente -10 °C y convierte la formulacion a la forma liofilizada por sublimacion. El aparato de liofilizacion en general comprende un condensador que condensa el vapor de agua sublimado de la formulacion.
En algunos casos, se prefiere una formulacion en solucion. Sin embargo, algunas soluciones son sensibles al oxlgeno y pueden sufrir problemas de estabilidad con la formulacion debido a la incapacidad de eliminar suficiente gas oxlgeno del espacio libre superior del vial y oxlgeno disuelto en solucion antes de sellarlo.
20 WO 2006/002122 A2 describe un metodo de preparacion de una composicion radiofarmaceutica estable rapidamente liofilizada con propositos de diagnostico o terapeuticos que no necesita refrigeration una vez completado el metodo y que aumenta la previsibilidad de la integridad de la composicion radiofarmaceutica al reducir el dano por radiolisis. El metodo comprende los siguientes pasos: evacuar una camara sellable que contiene una cantidad de dicha composicion radiofarmaceutica congelada instantaneamente que tiene al menos un radionucleido 25 en al menos un vial liofilizado y taponado pero aun no sellado, en que dicha cantidad congelada instantaneamente preferentemente se congela en un estante ultra frlo de congelation o en gas licuado, preferentemente nitrogeno, en que dicha evacuation de dicha camara sellable se produce mediante una bomba de vaclo conectada por un tubo de evacuation que pasa a traves de un condensador primario y un condensador secundario que hace descender la presion lo suficiente como para eliminar el potencial explosivo del oxlgeno llquido mientras se mantiene la 30 temperatura de dicho condensador primario por encima del punto de ebullition del oxlgeno, acelerar la elimination de agua de dicha camara sellable activando dicho condensador secundario para reducir dicha temperatura del tubo de evacuacion, que preferentemente hace descender a una temperatura por encima del punto de ebullicion del nitrogeno de aproximadamente -196 grados Celsius, para de ese modo reducir mas rapidamente la presencia de moleculas de agua, incluidas las moleculas de agua degeneradas por radiolisis y reducir el consecuente dano de 35 radicales libres a dicha composicion radiofarmaceutica y aumentar la predictibilidad de la integridad de la composicion radiofarmaceutica y tras haber completado la eliminacion deseada de agua, restablecer la presion ambiental en la camara sellable para cerrarla a la presion atmosferica con un gas farmaceuticamente inerte, y tras dicho restablecimiento de la presion ambiente, sellar dicho al menos un vial para imposibilitar la entrada de fluido externo.
40 US 2007/062162 A1 tambien divulga un metodo de preparacion de viales. Se desea resolver o aminorar una o mas deficiencias o desventajas asociadas con los metodos y los sistemas de preparacion existentes, o al menos proveer una alternativa util a los mismos.
SUMARIO DE LA INVENCION
La invention provee un metodo de preparacion, que comprende:
45 alojar una pluralidad de viales en un ambiente de temperatura controlada, que es un aparato de liofilizacion en el que el condensador esta desactivado, en donde cada uno de la pluralidad de viales tiene un volumen de una sustancia llquida o congelada en el mismo y cada uno define un volumen sin llenar en el mismo, en que cada vial tiene un tapon parcialmente insertado en una abertura del vial de modo que el gas se pueda transferir entre el volumen sin llenar y un volumen externo,
50 aplicar un vaclo al ambiente para reducir la presion en el ambiente y en el volumen sin llenar de cada vial hasta un primer nivel de presion,
ventear un gas inerte en el ambiente para elevar la presion en el ambiente y en el volumen sin llenar de cada vial a un segundo nivel de presion,
permitir que los viales reposen en el ambiente en el segundo nivel de presion durante un perlodo predeterminado,
repetir al menos una vez los pasos de aplicar, ventear y permitir, e
5 insertar completamente el tapon en cada abertura para sellar cada vial despues de la repeticion.
El metodo puede ademas comprender, despues de la repeticion y antes de la insercion completa, repetir solo una vez los pasos de aplicar y ventear. El metodo puede ademas comprender, despues de la insercion completa, poner una tapa a cada vial para retener el tapon en cada vial. El alojamiento comprende alojar los viales en un aparato de liofilizacion en el que el condensador esta desactivado.
10 El metodo puede ademas comprender, antes del paso de aplicar, controlar la temperatura en el ambiente para que este en un punto de ajuste de temperatura o alrededor del mismo. El punto de ajuste de temperatura puede ser un primer punto de ajuste de temperatura y el metodo puede ademas comprender, despues del paso de ventear, controlar la temperatura en el ambiente para que este en un segundo punto de ajuste de temperatura o alrededor del mismo que es diferente al primer punto de ajuste de temperatura. Este control de la temperatura se puede repetir 15 junto con los pasos de aplicar, ventear y permitir.
Por ejemplo, cuando se utiliza un unico punto de ajuste de temperatura, el metodo puede involucrar el paso de controlar repetidamente la temperatura en el ambiente para que este en el punto de ajuste de temperatura o alrededor del mismo mientras se repiten los pasos de aplicar, ventear y permitir. Cuando se utilizan diferentes primero y segundo puntos de ajuste de temperatura, la repeticion puede involucrar el paso de controlar 20 repetidamente la temperatura para que este en el primer punto de ajuste de temperatura o cerca del mismo antes del paso de aplicar el vaclo y controlar repetidamente la temperatura para que este en el segundo punto de ajuste de temperatura o alrededor del mismo despues del venteo y antes o durante el paso de permitir.
El metodo puede involucrar al menos uno de:
el primer punto de ajuste de temperatura es menor que aproximadamente 10 °C, opcionalmente menor que 25 aproximadamente 8 °C, opcionalmente de aproximadamente 5 °C, y
el segundo punto de ajuste de temperatura esta entre aproximadamente 17 °C y aproximadamente 26 °C.
El primer punto de ajuste de temperatura puede estar en una temperatura de congelacion de la sustancia o por debajo de la misma, en cuyo caso el primer nivel de presion puede estar entre aproximadamente 0,0001 mbar y aproximadamente 10 mbar.
30 El metodo puede ademas comprender permitir que los viales reposen en el ambiente durante otro perlodo predeterminado en el segundo punto de ajuste de temperatura o alrededor del mismo. El otro perlodo puede estar entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 45 o 60 minutos, opcionalmente entre aproximadamente 25 y aproximadamente 35 minutos, opcionalmente ser de aproximadamente 30 minutos.
Cuando el primer punto de ajuste de temperatura es mayor que el punto de congelacion, el primer nivel de presion 35 puede ser mayor que aproximadamente 10 mbar y menor que aproximadamente 500 mbar, opcionalmente estar entre aproximadamente 10 mbar y aproximadamente 300 mbar. El segundo nivel de presion puede estar entre aproximadamente 800 mbar y aproximadamente 1000 mbar. El segundo nivel de presion puede estar entre aproximadamente 900 mbar y 950 mbar.
El alojamiento se puede realizar a presion ambiente. La repeticion de los pasos de aplicar, ventear y permitir se 40 puede realizar al menos dos veces. La repeticion de los pasos de aplicar, ventear y permitir se puede realizar al menos ocho veces. La repeticion se puede realizar una cantidad de veces para eficazmente reducir el contenido de oxlgeno disuelto de la sustancia a aproximadamente 0,4% o menor. La repeticion se puede realizar una cantidad de veces para eficazmente reducir el contenido de gas oxlgeno en el volumen sin llenar a menos o igual que aproximadamente 1%. La repeticion se puede realizar una cantidad de veces para eficazmente reducir el contenido 45 de gas oxlgeno a entre aproximadamente 0,01% y aproximadamente 0,6% en el volumen sin llenar.
Antes del paso de aplicar, el volumen sin llenar puede contener un nivel sustancialmente atmosferico de gas oxlgeno y/o la sustancia puede contener un nivel sustancialmente atmosferico de oxlgeno disuelto.
El perlodo de tiempo predeterminado puede estar entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 45 o 60
minutos, opcionalmente entre aproximadamente 25 minutos y ser de aproximadamente 35 minutos.
La sustancia en forma liquida puede comprender una solucion sensible al oxigeno. La sustancia en forma liquida puede ser una solucion acuosa libre de constituyentes volatiles. La sustancia en forma liquida puede ser estable a temperaturas de entre aproximadamente 1 °C y aproximadamente 26 °C y presiones de entre aproximadamente 10 5 mbar y 1000 mbar.
Algunas formas de realizacion que se describen pero no se reivindican se relacionan con un aparato de liofilizacion modificado descrito en la presente y con sistemas de preparacion de viales que comprenden tal aparato. Algunas formas de realizacion que se describen pero no se reivindican se relacionan con un sistema y/o un aparato (ya sea utilizable para liofilizacion o no) especificamente configurado para realizar los metodos descritos. Algunas formas de 10 realizacion que se describen pero no se reivindican se relacionan con un vial producido por los procesos descritos y/o producido de acuerdo con el uso descrito de un aparato de liofilizacion.
Algunas formas de realizacion que se describen pero no se reivindican se relacionan con un vial que comprende: un cuerpo que tiene un cuello y una sola abertura definida por el cuello, un tapon parcialmente recibido y sellado en la abertura,
15 un liquido contenido por el cuerpo y el tapon, en donde el liquido comprende una formulacion sensible al oxigeno, y un espacio libre superior definido entre el cuerpo, el liquido y el tapon,
en donde el tapon tiene al menos una saliente que es recibida en la abertura, en donde la saliente define al menos un hueco o abertura que cuando la saliente se inserta parcialmente en la abertura, permite la transferencia de gas entre el espacio libre superior y un volumen externo del vial.
20 El Kquido puede ser una solucion acuosa libre de constituyentes volatiles. El liquido puede ser estable a temperaturas de entre aproximadamente 1 °C y aproximadamente 26 °C y presiones de entre aproximadamente 10 mbar y 1000 mbar. Un contenido de gas oxigeno en el espacio libre superior puede ser menor o igual que aproximadamente 1%. El contenido de gas oxigeno en el espacio libre superior puede estar entre aproximadamente 0,01% y aproximadamente 0,6%. Un contenido de oxigeno disuelto en el Kquido puede ser de aproximadamente 25 0,4% o menor.
El vial puede comprender ademas un sello de tapa para mantener el tapon sobre el cuello. El tapon y el cuerpo del vial pueden estar dispuestos de modo que cuando el tapon esta completamente insertado en la abertura, la parte superior en forma de disco se superpone a un reborde alrededor de la abertura y el al menos un hueco esta completamente ocluido por el reborde, para de ese modo sellar el vial respecto de la transferencia de gas entre el 30 volumen sin llenar y el volumen externo.
Algunas formas de realizacion que se describen pero no se reivindican se relacionan con un vial que comprende: un cuerpo que tiene un cuello y una sola abertura definida por el cuello, un tapon parcialmente recibido y sellado en la abertura,
una sustancia contenida por el cuerpo y el tapon, en donde la sustancia comprende una formulacion sensible al 35 oxigeno, y
un espacio libre superior definido entre el cuerpo, la sustancia y el tapon,
en donde el tapon tiene al menos una saliente recibida en la abertura, en donde la saliente define al menos un hueco o abertura que cuando la saliente se inserta parcialmente en la abertura, permite la transferencia de gas entre el espacio libre superior y un volumen externo del vial.
40 La sustancia puede estar en un estado liquido o un estado congelado. La sustancia en estado liquido puede ser una solucion acuosa libre de constituyentes volatiles. La sustancia en estado liquido puede ser estable a temperaturas de entre aproximadamente 1 °C y aproximadamente 26 °C y presiones de entre aproximadamente 10 mbar y 1000 mbar.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
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35
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La Figura 1 es un diagrama esquematico de un sistema de preparacion de viales,
la Figura 2A es una vista en corte de un vial y un tapon antes de la insercion parcial del tapon en el vial en una abertura definida por el cuello del vial,
la Figura 2B es una vista en corte del vial y el tapon con el tapon parcialmente insertado en la abertura del vial, la Figura 3 es un diagrama de flujo de un metodo de preparacion de viales,
la Figura 4 es un grafico del porcentaje medido del contenido de gas oxlgeno en el espacio libre superior del vial en una serie de experimentos donde se utilizaron viales de 5 ml,
la Figura 5 es un grafico del porcentaje medido del contenido de gas oxlgeno en el espacio libre superior del vial en una serie de experimentos donde se utilizaron viales de 20 ml, y
la Figura 6 es un diagrama de flujo de un metodo alternativo de preparacion de viales.
DESCRIPCION DETALLADA
Las formas de realizacion descritas se relacionan con metodos de preparacion de viales. Algunas formas de realizacion se relacionan con la preparacion de viales que contienen sustancias en solucion sensibles al oxlgeno.
Las formas de realizacion ilustradas se describen en la presente a modo de ejemplo y no de forma limitativa con referencia en particular a las Figuras 1, 2A, 2B, 3 y 6. El alcance de la invencion esta definido por las reivindicaciones.
Ahora con referencia a la Figura 1, se describe con mas detalle un aparato de liofilizacion 100. El aparato de liofilizacion 100 puede normalmente realizar una funcion de deshidratacion por congelacion para liofilizar las soluciones contenidas en viales ubicados dentro de una camara del aparato. Sin embargo, para las presentes formas de realizacion, el aparato de liofilizacion 100 no se utiliza para tal proceso de liofilizacion y la solucion no se deshidrata por congelacion dentro de los viales. Mas bien, el aparato de liofilizacion 100 aloja una pluralidad de viales 120 en estantes 122 dentro de una camara 112 definida por un alojamiento 110 del aparato 100 que mantiene a los viales 120 a una temperatura superior al punto de congelacion y en algunos casos aproximadamente a temperatura ambiente o alrededor de ese rango, tal como entre aproximadamente 17 °C y aproximadamente 26 °C, y opcionalmente entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 25 °C. En algunas formas de realizacion, la camara 112 esta controlada durante parte del proceso para que este en un rango de temperatura menor y por encima de la temperatura de congelacion y menor que aproximadamente 10, 12 o 15 grados C, opcionalmente entre 3 °C y 8 °C, opcionalmente a aproximadamente 5 °C.
El aparato de liofilizacion 100 puede comprender parte de un sistema mas grande de preparacion de viales, tal como un sistema de preparacion de viales automatizado que incluye un equipo de llenado de viales, un equipo de insercion (parcial) de tapones y un equipo para poner tapas a los viales, junto con mecanismos de transporte de viales apropiados para transportar los viales entre tales equipos como parte del proceso global de preparacion.
En algunas formas de realizacion, que se describen pero no se reivindican, el aparato 100 puede no estar configurado como un aparato de liofilizacion, pero en cambio puede comprender un equipo construido y configurado especlficamente con el proposito de realizar las funciones descritas en la presente. Por lo tanto, algunas formas de realizacion descritas en la presente incluyen un aparato que no esta configurado especlficamente para liofilizacion y se debe entender que las funciones y los componentes descritos en la presente en relacion con el aparato de liofilizacion 100 estan comprendidos en algunas formas de realizacion del aparato 100 que no realiza liofilizacion. El aparato de liofilizacion 100 tambien comprende un sensor de presion 114 para detectar el nivel de presion dentro de la camara 112 y un sensor de temperatura 116 para detectar la temperatura dentro de la camara 112. El sensor de presion 114 puede comprender, por ejemplo, un medidor Pirani de conductividad termica. Se pueden utilizar otras formas de sensores de presion para determinar los niveles de presion en la camara 112, pero puede ser necesario modificar las unidades y/o los valores de referencia base de tales sensores para que se correspondan con los valores numericos de presion descritos en la presente.
El aparato de liofilizacion 100 ademas comprende un sistema de control automatizado 130 para recibir las senales de datos que corresponden a la salida de los sensores de presion y de temperatura 114, 116. Dichas senales de datos son utilizadas por el sistema de control 130 para asegurar que se logran los puntos apropiados de ajuste de presion y de temperatura el proceso de preparacion de viales.
El sistema de control 130 puede comprender un ordenador que ejecuta un software apropiado y que tiene
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componentes de interfaz apropiados para recibir las entradas de usuario, recibir y procesar senales de instrumentacion y ejercer control sobre los diversos componentes descritos del aparato. El sistema de control 130 puede comprender uno o mas componentes de control adicionales que estan en comunicacion y/o son receptivos al ordenador para interactuar mas directamente con los diversos componentes del sistema que estan asociados con el aparato 1o0.
El aparato de liofilizacion 100 ademas comprende una fuente de gas inerte, filtrado y esteril 132, tal como gas nitrogeno, una bomba de vaclo 134 y un suministro de fluido regulado por temperatura 136. El suministro del gas inerte desde la fuente de gas inerte 132 a la camara 112 se realiza bajo el control del sistema de control 130 que opera el software de control existente, tal como esta comunmente disponible de proveedores de aparatos de liofilizacion. Un regulador de presion (que no se muestra) controlado por el sistema de control 130 se puede conectar entre la fuente de gas inerte 132 y la camara 112 para controlar la presion y la velocidad de flujo a la que se ventea el gas inerte hacia el interior de la camara 112. Por ejemplo, el regulador de presion se puede ajustar por medio del sistema de control 130 para suministrar el gas inerte en el interior de la camara 112 a presiones de entre aproximadamente 1 y 1,5 bar. De manera similar, la bomba de vaclo 134 es operada bajo el control del sistema de control 130 para evacuar el gas de la camara 112 y hacer que el nivel de presion dentro de la camara 112 disminuya a un nivel de presion que es ajustado por el usuario que introduce los datos de configuracion en el sistema de control 130.
El suministro de fluido regulado por temperatura 136 es operado bajo el control del sistema de control 130 para proveer un fluido, tal como aceite, a una temperatura de ajuste a los estantes 122 que soportan los viales 120. El fluido de la temperatura de ajuste es suministrado a los estantes 122 desde el suministro de fluido regulado por temperatura 136 a traves de una pluralidad de conductos de suministro 138 acoplados con los respectivos estantes 122. Por lo tanto, los estantes 122 proveen un medio para controlar la temperatura de los viales 120, y en cierta medida la temperatura del ambiente de la camara dentro de la camara 112. Se pueden proveer medios de control de temperatura adicionales, tales como elementos de calentamiento/enfriamiento adicionales, para controlar mas directamente la temperatura del ambiente dentro de la camara 112.
Como se indico anteriormente, en la invencion reivindicada se utiliza un ambiente de temperatura controlada que es un aparato de liofilizacion en que el condensador esta desactivado. Por lo tanto, se utiliza un aparato de liofilizacion preexistente como el aparato de liofilizacion 100 de las formas de realizacion descritas que incluye un condensador 118 acoplado al alojamiento 110. Para los actuales propositos, no es deseable el uso de dicho condensador 118 en el proceso descrito y el condensador 118 esta desactivado. El condensador esta disenado para extraer vapor de la camara como resultado del diferencial de temperatura (-75 °C), pero debido a que la formulacion esta en la forma de una solucion, no es deseable tener que extraer vapor de la camara ya que aumentarla la evaporacion de la formulacion. Se ha encontrado que la evaporacion de la solucion puede estar en la proximidad de 0,3 - 0,4% cuando se utilizan los metodos y los sistemas descritos. El aumento de esta velocidad de evaporacion puede dar como resultado un efecto indeseable sobre la formulacion.
El aparato de liofilizacion 100 ademas comprende medios para mover los estantes 122 verticalmente de modo de separarlos o juntarlos. En las formas de realizacion descritas, el movimiento de los estantes 122 se puede efectuar mediante uno o mas mecanismos de movimiento hidraulico 124 que actuan directamente o indirectamente sobre los estantes 122. Tal como se describe con mas detalle a continuacion, la compactacion vertical de estantes 122 se utiliza para forzar los tapones que estan parcialmente insertados en los viales 120 para que se inserten completamente en los viales 120.
Ahora con referencia a las Figuras 2A y 2B, se ilustra y describe con mas detalle la disposition de los tapones y los viales 120. Cada vial 120 tiene una forma sustancialmente convencional que tiene un cuerpo sustancialmente cillndrico que incluye una base, unas paredes laterales 220 y un cuello que tiene una abertura 225 definida por un reborde anular o portion de cabezal 222 levemente engrosada (en relation con las paredes 220). Cuando una formulacion llquida 230 esta contenida dentro de las paredes laterales 220, se define un espacio libre superior 232 entre la superficie del llquido 230 y la abertura 225. Bajo condiciones atmosfericas, este espacio libre superior incluira en general un nivel atmosferico de gas oxlgeno que es deseablemente eliminado del espacio libre superior 232 cuando el llquido 230 es una formulacion sensible al oxlgeno.
El llquido puede comprender una solucion acuosa libre de constituyentes volatiles y estable a temperaturas (al menos durante el proceso de preparation descrito) de entre aproximadamente 1°C y aproximadamente 26°C y presiones de entre aproximadamente 10 mbar y 1000 mbar. A modo de ejemplo y en forma no limitativa, la formulacion llquida puede ser apropiada para ser utilizada como una composition farmaceutica y puede comprender una formulacion sensible al oxlgeno de tratamiento para el cancer, una formulacion sensible al oxlgeno para tratamiento cardiovascular, una formulacion sensible al oxlgeno anestesica, una formulacion sensible al oxlgeno para el tratamiento del dolor o una formulacion sensible al oxlgeno antibiotica.
Cada tapon 210 es de un tipo comunmente disponible que comprende caucho u otros materiales apropiados, en que
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la parte superior del tapon 210 tiene forma sustancialmente de disco y tiene un par de salientes descendentes 212 que definen una ranura o hueco diametralmente recto 215 entre las mismas. Por lo tanto, el hueco diametral 215 se extiende a lo largo de una linea del diametro a traves de lo que de otro modo seria una protuberancia cilindrica que se extiende hacia abajo desde la parte superior en forma de disco. Las salientes descendentes 212 se asemejan a segmentos circulares dispuestos de modo opuesto a traves del hueco diametral 215, como se ilustra en las Figuras 2A y 2B.
Las formas de realizacion del tapon 210 pueden incluir una o mas aberturas 215 formadas en una o mas salientes descendentes 212 desde la parte superior en forma de disco. La disposicion de las aberturas 215 es menos importante a que la al menos una abertura 215 permita la transferencia de gas apropiada entre el espacio libre superior 232 y un volumen externo (es decir, la camara 112) cuando el tapon 210 esta parcialmente insertado y bajo las condiciones de temperatura y presion descritas. Algunas formas de realizacion del tapon 210 pueden emplear una sola abertura ensanchada 215 en lugar de dos aberturas opuestas 215 dispuesta para definir dos extremos de un hueco o ranura.
Los viales 120 utilizados para contener el Kquido 230 pueden ser viales de vidrio o similar a vidrio u otros viales transparentes esteriles apropiados que estan disponibles comercialmente de diversos proveedores que incluyen, por ejemplo, a Nuova Ompi o Daikyo Seiko, Ltd. Ademas, los tapones 210 pueden ser tapones elastomericos apropiados, disponibles comercialmente, tales como los fabricados o distribuidos por Daikyo Seiko, Ltd o West Pharmaceutical Services, Inc. Como se indico anteriormente, en algunas formas de realizacion los tapones 210 pueden definir una unica abertura 215 o como en otras formas de realizacion, mas de una abertura 215.
La Figura 2A ilustra el vial 120 justo antes de la insertion parcial del tapon 210 en la abertura 225, mientras que la Figura 2B ilustra el vial 120 con el tapon 210 parcialmente insertado en la abertura 225. La insercion parcial del tapon 210 se realiza de manera que el hueco diametral 215 entre las dos salientes 212 sea solo parcialmente ocluido por el reborde y permita asi el flujo de gas entre el espacio libre superior 232 y volumenes que son externos al vial 120. En el estado parcialmente insertado, hay friction entre las salientes 212 y la superficie interior del reborde 222. Esta disposicion permite que gas, tal como el gas oxigeno, dentro del espacio libre superior 232 sea evacuado y posteriormente reemplazado con un gas inerte, tal como gas nitrogeno, de acuerdo con el proceso descrito a continuation en relation con la Figura 3.
Una vez que se completa el proceso de transferencia de gas, los tapones 210 parcialmente insertados son empujados hacia los viales 120 por los estantes 122 de manera que las salientes 212 del tapon 210 se insertan completamente dentro de la abertura 225 y el hueco diametral 215 quede completamente ocluido por el reborde anular 222 para de ese modo finalizar la transferencia de gas entre el espacio libre superior 232 y los volumenes que son externos al vial 120. Por lo tanto, cuando el tapon 210 esta completamente insertado en la abertura del vial 120, las porciones circunferenciales externas del tapon 210 estan superpuestas con el reborde anular engrosado 222 y se sellan sustancialmente con el mismo. A continuacion, se puede colocar una tapa (que no se muestra) alrededor del tapon 210 y el reborde anular 222 para asegurar que el sello entre el tapon 210 y el cuello del vial 120 permanezca intacto.
Ahora con referencia a la Figura 3, se describe con mayor detalle un metodo 300 de preparation de viales 120. El metodo 300 comienza en el paso 305, en que los viales 120 se llenan con una solution 230 utilizando un equipo de llenado conocido y luego se taponan parcialmente utilizando unos tapones 210 (tal como se muestra en la Figura 2B) u otros cierres apropiados utilizando el equipo de insercion de tapones conocido.
En el paso 310, los viales llenos 210 se transfieren a la camara 112 del aparato de liofilizacion 100. La temperatura de los estantes 122 se puede ajustar entonces en el paso 315 mediante el sistema de control 130 que transmite senales de control apropiadas al suministro de fluido regulado por temperatura 136. El paso 315 se puede realizar antes del paso 310 o simultaneamente con el mismo en formas de realizacion alternativas. El paso 315 tambien puede involucrar la manipulation de otros medios de control de temperatura, tales como un calentador y/o un enfriador, para alcanzar la temperatura de ajuste deseada del ambiente dentro de la camara 112.
En el paso 320, se hace funcionar la bomba de vacio 134 bajo el control del sistema de control 130 para evacuar la camara 112 y asi reducir la presion en la camara a un primer nivel de presion (punto de ajuste) entre aproximadamente 200 mbar y aproximadamente 500 mbar, preferentemente entre aproximadamente 300 mbar y 350 mbar. Esto tiene el efecto de eliminar la mayor parte o la totalidad del gas oxigeno de la camara 112 que incluye el gas oxigeno en el espacio libre superior 232 de los viales 120 que se extrae a traves del hueco diametral 215 parcialmente ocluido.
A continuacion, en el paso 325, el sistema de control 130 controla el suministro de gas inerte desde la fuente de gas inerte 132 para ventear el gas inerte hacia el interior de la camara 112 para de ese modo aumentar la presion en la camara 112 a un segundo nivel (punto de ajuste) entre aproximadamente 800 mbar y 1000 mbar. Preferentemente, el segundo nivel de presion es levemente menor que la presion atmosferica (es decir, entre aproximadamente 900
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Una vez que el nitrogeno (u otro gas inerte, tal como, por ejemplo, argon, helio o dioxido de carbono) se ha venteado hacia el interior de la camara 112 en el paso 325, se permite que los viales 120 se equilibren durante un perlodo de tiempo preconfigurado en el paso 330. Este perlodo de tiempo puede estar en el orden de entre 15 y 45 o 60 minutos o entre 20 y 40 minutos, preferentemente entre aproximadamente 25 y 35 minutos y opcionalmente durante aproximadamente 30 minutos. Este equilibrio permite que el oxlgeno disuelto en la solucion 230 se equilibre con el menor nivel de oxlgeno en el espacio libre superior 232, para de ese modo disminuir el oxlgeno disuelto en la solucion 230 y aumentar el contenido de gas oxlgeno en el espacio libre superior 232. Este aumento de contenido de gas oxlgeno en el espacio libre superior 232 se puede entonces extraer en la siguiente evacuacion de la camara 112 y as! reducir gradualmente el contenido de oxlgeno de una forma asintotica no lineal a medida que se repiten los pasos de evacuar y ventear.
En el paso 335, el sistema de control 130 determina si se requiere un ciclo adicional para reducir la presion, ventear y equilibrar el gas inerte (es decir, los pasos 320 a 330) de acuerdo con los parametros de proceso preconfigurados. Si se requiere un ciclo adicional, se repiten los pasos 320 a 335. De lo contrario, el sistema de control 130 pasa al paso 340, en que nuevamente la presion en la camara 112 se reduce a entre aproximadamente 200 y 500 mbar (opcionalmente entre 300 y 350 mbar) al igual que en el paso 320. El sistema de control 130 ventea entonces la camara con un gas inerte en el paso 345, al igual que en el paso 325.
Los pasos 340 y 345 son por lo tanto una repetition unica de los pasos 320 y 325 como un paso final (sin permitir el equilibrio) de la extraction de oxlgeno antes que los viales 120 tengan sus tapones completamente insertados por medio de la compactacion de los estantes 122 en el paso 350. Como parte del paso 350, el sistema de control 130 hace que los mecanismos de movimiento hidraulico 124 junten verticalmente los estantes 122 que de esta manera empujan completamente a los viales parcialmente taponados 120 (es decir, tal como en la Figura 2B) hacia las aberturas 225 de los viales, para as! sellar el espacio libre superior 232 para impedir una transferencia de gas adicional.
Una vez que los estantes 122 se han compactado para sellar los viales 120, el sistema de control 130 hace que el mecanismo de movimiento hidraulico 124 expanda los estantes 122 y permite que los viales sean descargados de la camara 112 para su transferencia a una maquina para poner tapas (que no se muestra) en el paso 355. La aplicacion de las tapas asegura el mantenimiento del sello entre el tapon 210 y el cuello del vial 120.
En general, el metodo 300 puede involucrar la repeticion de al menos 8 ciclos de los pasos 320 a 330, por ejemplo, para viales pequenos de hasta aproximadamente 5 ml o 10 ml y de al menos 12 ciclos para viales mas grandes, por ejemplo, de hasta aproximadamente 20 ml. Para tamanos de viales aun mas grandes, la cantidad de ciclos se puede incrementar aun mas. Se considera que tales cantidades de repeticiones del ciclo son apropiadas para reducir el contenido de gas oxlgeno en el espacio libre superior 232 desde los niveles de gas oxlgeno atmosferico hasta aproximadamente entre 0,5 y 0,6%, lo que es un nivel deseable, aunque se considera que niveles del contenido de gas oxlgeno de 1% o menores son apropiados. Tales cantidades de ciclos tambien son eficaces para reducir el contenido de oxlgeno disuelto en la solucion desde niveles atmosfericos de entre aproximadamente 7 y 8 ppm hasta entre aproximadamente 0,3 y 0,4%, lo que se considera un nivel aceptable para las soluciones sensibles al oxlgeno.
Ahora con referencia a la Figura 6, se describe con mayor detalle un metodo alternativo 600 de preparation de viales 120. El metodo 600 comienza en el paso 605, en que los viales 120 se llenan con una solucion 230 utilizando un equipo de llenado conocido y luego se taponan parcialmente utilizando unos tapones 210 (tal como se muestra en la Figura 2B) u otros cierres apropiados utilizando el equipo de insertion de tapones conocido.
En el paso 610, los viales llenos 210 se transfieren a la camara 112 del aparato de liofilizacion 100. Los pasos 610 a 665 no necesitan realizarse en la misma localization que el paso 605. La temperatura de almacenamiento de los estantes 122 se puede ajustar entonces a un primer punto de ajuste de temperatura deseado en el paso 615 por el sistema de control 130 que transmite senales de control apropiadas al suministro de fluido regulado por temperatura 136. El primer punto de ajuste puede ser una temperatura menor que la temperatura ambiente, por ejemplo, por encima o por debajo del punto de congelation pero menor que, por ejemplo, aproximadamente 15 °C o menor que aproximadamente 10 °C o 12 °C.
El paso 615 se puede realizar antes del paso 610 o simultaneamente con el mismo en unas formas de realization alternativas. El paso 615 tambien puede involucrar manipular otros medios de control de temperatura, tales como un calentador y/o un enfriador, para alcanzar la temperatura de ajuste deseada del ambiente dentro de la camara 112.
Como parte del paso 615 o como un paso separado, se permite que los viales 210 reposen en el primer punto de ajuste de temperatura durante un perlodo predeterminado, tal como entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 45 o 60 minutos, opcionalmente entre aproximadamente 25 minutos y aproximadamente 35
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En el paso 620, se hace funcionar la bomba de vaclo 134 bajo el control del sistema de control 130 para evacuar la camara 112 para de ese modo reducir la presion en la camara a un primer nivel (punto de ajuste) de entre aproximadamente 10 mbar y aproximadamente 500 mbar, opcionalmente de entre aproximadamente 40 o 50 mbar y 300 mbar, opcionalmente de entre 50 mbar y 100 mbar. Esto tiene el efecto de eliminar la mayor parte o la totalidad del gas oxlgeno de la camara 112 que incluye el gas oxlgeno en el espacio libre superior 232 de los viales 120 que se extrae a traves del hueco diametral 215 parcialmente ocluido. El paso 620 solo es necesario realizarlo durante un tiempo corto (por ejemplo, de al menos un orden de magnitud menor) en comparacion con el tiempo de reposo requerido en el siguiente paso 640.
Cuando la temperatura en la camara 112 o en los viales 120 antes del paso 620 es la temperatura de congelacion o menor (es decir, cuando la sustancia esta congelada), el primer punto de ajuste de presion durante el paso de evacuacion 620 se puede seleccionar para que sea menor que cuando la sustancia esta en un estado llquido. Por lo tanto, el primer nivel de presion en tales circunstancias puede ser tan bajo como de entre 0,0001 mbar y 10 mbar. Dichas bajas presiones pueden ayudar a eliminar mas eficazmente el oxlgeno del espacio libre superior 232. Sin embargo, tales bajos niveles de presion no serlan propicios para retener un llquido en los viales y por lo tanto se deben evitar para las sustancias no congeladas en los viales 120. Si el primero punto de ajuste de temperatura es de congelacion o menor, entonces de acuerdo con dichas formas de realizacion, la solucion 230 harla la transicion repetidamente entre un estado llquido y un estado congelado durante el proceso. En funcion de la sensibilidad de la solucion 230 a tales cambios repetidos, esto puede ser o no deseable. Ademas, el tiempo adicional necesario para la transicion entre los estados llquido y congelado puede ser significativo, en particular, cuando se lo multiplica por la cantidad de ciclos que se realizaran en el proceso 600.
A continuation, en el paso 625, el sistema de control 130 controla el suministro de gas inerte desde la fuente de gas inerte 132 para ventear el gas inerte en la camara 112 para de ese modo aumentar la presion en la camara 112 a un segundo nivel (punto de ajuste) de entre aproximadamente 800 mbar y 1000 mbar. Preferentemente, el segundo nivel de presion es levemente menor que la presion atmosferica (es decir, de entre aproximadamente 900 mbar y aproximadamente 950 mbar), de modo que la camara 112 permanece a una presion levemente negativa en relation con la atmosfera externa.
De forma simultanea con el aumento de presion en el paso 625 o a continuacion del mismo, la temperatura de almacenamiento y/o la temperatura de la camara se pueden ajustar en el paso 630 a un segundo punto de ajuste de temperatura que es aproximadamente la temperatura ambiente, tal como entre 17 °C y 26 °C, opcionalmente entre 22 °C y 24 °C.
Una vez que el nitrogeno (u otro gas inerte, tal como, por ejemplo, argon, helio o dioxido de carbono) se ha venteado hacia el interior de la camara 112 en el paso 625, se permite que los viales 120 se equilibren durante un perlodo de tiempo preconfigurado en el paso 640. Este perlodo de tiempo puede estar en el orden de entre 15 y 45 o 60 minutos o entre 20 y 40 minutos, preferentemente entre aproximadamente 25 y 35 minutos y opcionalmente durante aproximadamente 30 minutos. El perlodo de equilibrio puede comenzar una vez que la temperatura de almacenamiento alcanza el segundo punto de ajuste o puede comenzar, por ejemplo, una vez que la presion alcanza su punto de ajuste recien aumentado. El perlodo de equilibrio del paso 640 puede en cambio comenzar una vez que el segundo punto de ajuste de temperatura se ajusta en el paso 630 pero antes de que los estantes 122 y/o la camara 112 alcancen ese segundo punto de ajuste de temperatura. Este equilibrio permite que el oxlgeno disuelto en la solucion 230 se equilibre con el menor nivel de oxlgeno en el espacio libre superior 232 para de ese modo disminuir el oxlgeno disuelto en la solucion 230 y aumentar el contenido de gas oxlgeno en el espacio libre superior 232. Este aumento de contenido de gas oxlgeno en el espacio libre superior 232 se puede entonces extraer en la siguiente evacuacion de la camara 112 y as! reducir gradualmente el contenido de oxlgeno de una forma asintotica no lineal a medida que se repiten los pasos de evacuar y ventear.
En el paso 645, el sistema de control 130 determina si se requiere un ciclo adicional para reducir la presion y la temperatura, ventear el gas inerte, aumentar y equilibrar la temperatura (es decir, los pasos 615 a 640) de acuerdo con los parametros de proceso preconfigurados (en el sistema de control 130). Si se requiere un ciclo adicional, se repiten los pasos 615 a 640. El sistema de control 130 ventea entonces la camara con un gas inerte en el paso 655, al igual que en el paso 625.
Los pasos 650 y 655 son por lo tanto una repetition unica de los pasos 620 y 625 como un paso final (sin permitir el equilibrio) de la extraction de oxlgeno antes que los viales 120 tengan sus tapones completamente insertados por medio de la compactacion de los estantes 122 en el paso 660. Como parte del paso 660, el sistema de control 130 hace que los mecanismos de movimiento hidraulico 124 junten verticalmente los estantes 122 que de esta manera empujan completamente a los viales parcialmente taponados 120 (es decir, tal como en la Figura 2B) hacia las aberturas 225 de los viales, para as! sellar el espacio libre superior 232 para impedir una transferencia de gas adicional.
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Una vez que los estantes 122 se han compactado para sellar los viales 120, el sistema de control 130 hace que el mecanismo de movimiento hidraulico 124 expanda los estantes 122 y permite que los viales sean descargados de la camara 112 para su transferencia a una maquina para poner tapas (que no se muestra) en el paso 665. La aplicacion de las tapas asegura el mantenimiento del sello entre el tapon 210 y el cuello del vial 120.
En general, el metodo 600 puede involucrar la repeticion de al menos 8 ciclos de los pasos 615 a 640, por ejemplo, para viales pequenos de hasta aproximadamente 5 ml o 10 ml y de al menos 12 ciclos para viales mas grandes, por ejemplo, de hasta aproximadamente 20 ml. Para tamanos de viales aun mas grandes, la cantidad de ciclos se puede incrementar aun mas. Se considera que tales cantidades de repeticiones del ciclo son apropiadas para reducir el contenido de gas oxlgeno en el espacio libre superior 232 desde los niveles de gas oxlgeno atmosferico hasta menos que 0,6%, por ejemplo, entre aproximadamente 0,01 y 0,3%, lo que es un nivel deseable, aunque se considera que niveles del contenido de gas oxlgeno de 1% o menores son aceptables. Tales cantidades de ciclos tambien son eficaces para reducir el contenido de oxlgeno disuelto en la solucion desde niveles atmosfericos de entre aproximadamente 7 y 13 ppm hasta entre aproximadamente 0,01 y 0,6, lo que se considera un nivel aceptable para las soluciones sensibles al oxlgeno.
El bajo nivel de gas oxlgeno en el espacio libre superior 232 que se puede lograr utilizando las tecnicas descritas, se considera que esta sustancialmente por debajo de los niveles que se pueden obtener utilizando otras tecnicas en las que hay una formulacion llquida en el vial. Ademas, los metodos descritos permiten que el volumen de llquido de la formulacion permanezca sustancialmente igual durante todo el proceso de preparacion del vial, aparte de una leve evaporacion, por ejemplo, en el orden de 0,3 - 0,4% en peso o menor.
En funcion del tamano del vial y el contenido de partida del gas oxlgeno en el espacio libre superior 232, puede ser deseable mayor o menor cantidad de ciclos de los pasos 320 a 330 o los pasos 615 a 640. Se considera que en algunas circunstancias, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10 o 11 ciclos van a producir resultados beneficiosos en terminos de reducir el posible efecto perjudicial del gas oxlgeno que esta contenido en el espacio libre superior 232 a la solucion sensible al oxlgeno 230.
Si bien las formas de realizacion se describen en el contexto de la utilizacion del aparato de liofilizacion 100 para llevar a cabo los metodos descritos, se pueden utilizar otros aparatos apropiados que no estan especlficamente configurados para liofilizacion, siempre que tal aparato tenga: una camara sellable, una bomba de vaclo que puede ser controlada de modo de lograr presiones desde aproximadamente 0,0001 mbar (si se utilizan temperaturas de congelacion) o desde aproximadamente 10 mbar (para temperaturas por encima del punto de congelacion) y la presion atmosferica (de aproximadamente 1000 mbar) en la camara, la capacidad de ventear el gas inerte, un control de temperatura ambiental de entre 17 y 26 °C (preferentemente de entre 20 °C y 25 °C) y medios mecanicos (tales como estantes hidraulicos) para insertar completamente los tapones parcialmente insertados en los viales para sellado. Este sellado de los viales se realizara antes que los viales 120 sean expuestos a niveles atmosfericos del gas oxlgeno.
Se hace notar que los tamanos de viales indicados no necesariamente contienen la cantidad de llquido 230 que se corresponde con el tamano del vial, si no que pueden contener alrededor de la capacidad nominal indicada del vial 120. Por ejemplo, los viales de 5 ml y 10 ml pueden respectivamente contener aproximadamente 4 ml y 9 ml del llquido 230, mientras que el tamano de vial de 20 ml puede contener aproximadamente 15 ml del llquido 230. Por lo tanto, los tamanos de viales estan referenciados como para ser indicativos de la capacidad aproximada (con un nivel por debajo del hombro del vial) en lugar de indicar necesariamente el volumen real del llquido 230 contenido dentro de tales viales 120.
EJEMPLOS
Se han realizado algunos experimentos con el fin de verificar los niveles de gas oxlgeno deseables en el espacio libre superior dentro de una cantidad practica de ciclos de los pasos 320 a 330 y los resultados de estos experimentos se muestran en los graficos de la Figura 4 (para viales de 5 ml) y la Figura 5 (para viales de 20 ml), cuyos datos estan respectivamente tabulados a continuacion en la Tabla 1 y la Tabla 2. Mediante el uso del mismo aparato de liofilizacion, algunos de los experimentos se llevaron a cabo en equipos en una escala de laboratorio pequena (es decir, unos 10 viales), y algunos experimentos adicionales se llevaron a cabo en una escala de laboratorio mas grande, en una escala que es aproximadamente diez veces la escala de laboratorio pequena (es decir, 100 - 150 viales). Tambien se realizaron experimentos a escala de laboratorio con viales de 10 ml, cuyos resultados estan tabulados a continuacion en la Tabla 3. Estos viales de 10 ml tienen un tamano de cuello de 20 mm de diametro (exterior).
Se utilizaron diferentes puntos de ajuste de temperatura (aplicados tanto a presion reducida como a 900 mbar) en los experimentos realizados de acuerdo con el metodo 300 y se encontro que dentro de un rango de entre 18 y 24 °C, temperaturas de entre aproximadamente 22 °C y 24 °C, se facilitan porcentajes en general mas bajos del contenido de gas oxlgeno en el espacio libre superior 232 y esto se considera que se debe a la disminucion de la
solubilidad del gas oxlgeno en solucion a temperaturas mas altas. Tambien se ha encontrado que un mayor numero de ciclos resulta en general en un menor contenido de gas oxlgeno en el espacio libre superior 232.
Tabla 1
Resultados de oxlgeno en espacio libre superior (% O2)
Vial de 5 ml - Escala de Laboratorio
Vial de 5 ml - Aumento de Escala (x10) Vial de 5 ml - Escala de Produccion
8 ciclos - 18 °C
12 ciclos - 18 °C 8 ciclos - 20 °C 8 ciclos - 22 °C 8 - 10 ciclos - (5 °C - 22 °C) (tal como el ciclo de la Figura 6)
0,278
0,378 0,769 0,640
0,737
0,440 0,854 0,288
0,444
0,453 0,647 0,353 Promedio de 8 ciclos = 0,76%
0,217
0,651 0,936 0,572
0,507
0,356 0,367 0,185
0,061
0,671 0,778 0,745
0,558
0,717 1,466 0,596
0,317
0,563 1,281 0,544 Promedio de 10 ciclos = 0,74%
0,399
0,434 0,758 0,190
0,864
0,514 0,894 0,985
Tabla 2
Resultados de oxlgeno en espacio libre superior (% O2)
Vial de 20 ml - Escala de Laboratorio
Vial de 20 ml - Aumento de Escala (x10) Vial de 20 ml - Escala de Produccion
8 ciclos - 18 °C
12 ciclos - 18 °C 12 ciclos - 24 °C 8 - 12 ciclos - (5 °C - 24 °C) (tal como el ciclo de la Figura 6)
1,223
1,135 0,607 Promedio de 8 ciclos = 0,45%
1,447
0,970 0,661
1,303
1,002 0,638
Resultados de oxlgeno en espacio libre superior (% O2)
Vial de 20 ml - Escala de Laboratorio
Vial de 20 ml - Aumento de Escala (x10) Vial de 20 ml - Escala de Produccion
8 ciclos - 18 °C
12 ciclos - 18 °C 12 ciclos - 24 °C 8 - 12 ciclos - (5 °C - 24 °C) (tal como el ciclo de la Figura 6)
1,228
1,123 0,690
1,456
1,238 0,619
1,413
1,054 0,720 Promedio de 12 ciclos = 0,21%
0,974
1,188 0,552
1,397
1,045 0,718
1,429
1,114 0,600
1,528
1,043 0,554
Tabla 3
Resultados de oxlgeno en espacio libre superior (% O2)
Vial de 10 ml - Escala de Laboratorio
6 ciclos - (5 °C - 22 °C)
0,25%
0,12%
0,06%
0,20%
0,09%
0,33%
0,20%
0,18%
5
10
15
20
25
Resultados de oxlgeno en espacio libre superior (% O2)
Vial de 10 ml - Escala de Laboratorio
0,13%
0,19%
Promedio = 0,18%
Las condiciones del ciclo (de acuerdo con el proceso de la Figura 6) utilizadas para el vial de 10 ml fueron:
1. Temperatura de Estante: 5 °C
2. Equilibrio: 30 minutos
3. Presion: 100 mbar
4. Presion de Venteo (Nitrogeno): 900 mbar
5. Temperatura de Estante: 22 °C
6. Equilibrio: 30 minutos
7. Repetir los pasos: 1 a 6 (6 veces)
Se observo que el proceso funcionaba de manera mas eficiente con un tamano de cuello de vial de 20 mm (diametro exterior) en oposicion a un tamano de cuello de vial de 13 mm (diametro exterior) en relacion con la velocidad de evaporacion. Tambien se encontro que el uso de un tapon con forma de iglu (es decir que tiene una unica abertura mas ancha que las dos aberturas opuestas de otros tapones) reduce la velocidad de evaporacion.
Aunque teoricamente un contenido de gas oxlgeno casi cero en el espacio libre superior 232 se podrla lograr mediante la ejecucion de una gran cantidad de ciclos (es decir, mas que, por ejemplo, 30) de los pasos 320 a 330 o 615 a 640, hay limitaciones practicas para hacerlo, dado que cada ciclo requiere un perlodo de tiempo para permitir el equilibrio de los niveles de gas oxlgeno entre la solucion 230 y el espacio libre superior 232.
Se realizaron algunos ensayos de escala mas grandes (utilizando 336 viales de 20 ml y 1666 viales de 5 ml) con el metodo 600 descrito en relacion con la Figura 6. La metodologla modificada se empleo con el fin de aumentar la probabilidad de alcanzar un nivel de gas oxlgeno suficientemente bajo en el espacio libre superior a escala de produccion comercial.
Una comparacion de los niveles medidos de gas oxlgeno en el espacio libre superior siguiendo los ensayos de los metodos 300 y 600 (Figuras 3 y 6, respectivamente) se provee a continuacion en la Tabla 4. Los resultados para el "Ciclo de la Figura 3" en la Tabla 4 se han extraldo de los datos de las columnas etiquetadas "Aumento de escala x10" de las Tablas 1 y 2 anteriores.
Tabla 4
Experimento
Tamano de vial N° de Ciclos Temperatura de estantes Oxlgeno promedio en espacio libre superior Perdida de peso promedio
Ciclo de la Figura 3
5 ml 8 22 °C 0,54% 0,41%
Ciclo de la Figura 6
5 ml 8 a 12 5 °C - 22 °C 0,20% 0,43%
5
10
15
20
25
Experimento
Tamano de vial N° de Ciclos Temperatura de estantes Oxlgeno promedio en espacio libre superior Perdida de peso promedio
Ciclo de la Figura 3
20 ml 12 24 °C 0,64% 0,38%
Ciclo de la Figura 6
20 ml 8 a 12 5 °C - 24 °C 0,30% 0,37%
Ciclo de la Figura 6
10 ml 6 5 °C - 22 °C 0,18% 0,38%
Los niveles de gas oxlgeno en el espacio libre superior de 0,20% y 0,30% son promedios donde los datos subyacentes varlan por encima y por debajo de tales niveles. El nivel mas bajo logrado de gas oxlgeno en el espacio libre superior en los ensayos del metodo 600 estuvo cerca de 0,01%.
Todos los experimentos se realizaron utilizando un aparato de liofilizacion fabricado por Leybold-Heraeus GmbH que tiene las siguientes caracterlsticas:
■ Dimensiones internas de la camara: 950 x 800 x 4 mm (diametro x longitud x espesor)
■ Estantes del producto: 7 estantes, 1 placa de radiacion de 600 x 450 mm
■ Medio de transferencia de calor: Aceite de silicona Baysilon M3
■ Velocidad de flujo nominal de bomba de vaclo: 38 m2/hora (a presion atmosferica)
■ Entrada de aire conectada al suministro de gas nitrogeno
La medicion del contenido de gas oxlgeno se realizo utilizando una tecnica de ensayo no destructiva basada en laser. El nivel de oxlgeno disuelto en la solucion se calculo a partir del contenido de gas oxlgeno medido.
A traves de toda esta memoria descriptiva se entendera que el termino "comprende", o variaciones tales como "comprenden" o "que comprende" implican la inclusion de un elemento, numero entero o paso, o grupo de elementos, numeros enteros o pasos, pero no la exclusion de cualquier otro elemento, numero entero o paso, o grupo de elementos, numeros enteros o pasos.
Cualquier descripcion de documentos, actas, materiales, dispositivos, artlculos o similares que se haya incluido en la presente memoria descriptiva tiene unicamente el proposito de proveer un contexto para la presente invention. No se debe tomar como una admision de que alguna o todas estas cuestiones forman parte de la base de la tecnica anterior o son parte del conocimiento general comun en el campo relevante de la presente invencion, tal como existla previamente a la fecha de prioridad de cada revindication de esta solicitud.
El alcance de la invencion esta definido por las reivindicaciones. Se pueden hacer algunas variaciones y/o modificaciones a las formas de realization descritas sin apartarse del alcance de la invencion, tal como esta ampliamente descrita. Por lo tanto, las formas de realizacion descritas se deben considerar en todos los aspectos como ilustrativas y no restrictivas.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un metodo de preparacion, que comprende:
    alojar una pluralidad de viales (120) en un ambiente de temperatura controlada, que es un aparato de liofilizacion (100) en el que el condensador (118) esta desactivado, en donde cada uno de la pluralidad de viales (120) tiene un 5 volumen de una sustancia llquida o congelada en el mismo y cada uno define un volumen sin llenar (232) en el mismo, en que cada vial (120) tiene un tapon (210) parcialmente insertado en una abertura (225) del vial (120) de modo que el gas se pueda transferir entre el volumen sin llenar (232) y un volumen externo,
    aplicar un vaclo al ambiente para reducir la presion en el ambiente y en el volumen sin llenar de cada vial (120) a un primer nivel de presion,
    10 ventear un gas inerte en el ambiente para elevar la presion en el ambiente y en el volumen sin llenar (232) de cada vial (120) a un segundo nivel de presion,
    permitir que los viales (120) reposen en el ambiente en el segundo nivel de presion durante un perlodo predeterminado,
    repetir los pasos de aplicar, ventear y permitir al menos una vez, e 15 insertar completamente el tapon (210) en cada abertura para sellar cada vial (120) despues de la repeticion.
  2. 2. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1,
    que ademas comprende, antes de la insercion completa, repetir solo una vez los pasos de aplicar y ventear, o
    que ademas comprende, despues de la insercion completa, poner una tapa a cada vial (120) para retener el tapon en cada vial (120).
    20 3. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en donde los viales (120) estan alojados en
    una camara cerrada (112) del aparato de liofilizacion (100).
  3. 4. El metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que ademas comprende, antes del paso de aplicar, controlar la temperatura en el ambiente para que este en un punto de ajuste de temperatura o alrededor del mismo,
    25 en donde opcionalmente la repeticion comprende repetir el control.
  4. 5. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 4, en donde el punto de ajuste de temperatura es un primer punto de ajuste de temperatura y el metodo ademas comprende, despues de ventear, controlar la temperatura en el ambiente para que este en un segundo punto de ajuste de temperatura o alrededor del mismo que es diferente al primer punto de ajuste de temperatura,
    30 en donde opcionalmente al menos uno de:
    el primer punto de ajuste de temperatura es menor que aproximadamente 10 °C, opcionalmente menor que aproximadamente 8 °C, opcionalmente es aproximadamente 5 °C, y
    el segundo punto de ajuste de temperatura esta entre aproximadamente 17 °C y aproximadamente 26 °C.
  5. 6. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 5,
    35 en donde el primer punto de ajuste de temperatura esta en una temperatura de congelacion de la sustancia o por debajo de la misma, en donde opcionalmente el primer nivel de presion esta entre aproximadamente 0,0001 mbar y aproximadamente 10 mbar, o
    en donde el punto de ajuste de temperatura esta por encima de una temperatura de congelacion de la sustancia y en donde el primer nivel de presion es mayor que aproximadamente 10 mbar y menor que aproximadamente 500 mbar, 40 opcionalmente esta entre aproximadamente 10 mbar y aproximadamente 300 mbar.
  6. 7. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 5 o la reivindicacion 6, que ademas comprende permitir que los viales
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    (120) reposen en el ambiente durante otro perlodo predeterminado en el segundo punto de ajuste de temperatura o alrededor del mismo,
    en donde opcionalmente el otro perlodo esta entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 45 o 60 minutos, opcionalmente entre aproximadamente 25 y aproximadamente 35 minutos, opcionalmente es de aproximadamente 30 minutos.
  7. 8. El metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde al menos uno de:
    el segundo nivel de presion esta entre aproximadamente 800 mbar y aproximadamente 1000 mbar, opcionalmente entre aproximadamente 900 mbar y 950 mbar,
    el alojamiento se realiza a presion ambiente,
    la repeticion de los pasos de aplicar, ventear y permitir se realiza al menos dos veces, en donde opcionalmente la repeticion de los pasos de aplicar, ventear y permitir se realiza al menos ocho veces,
    la repeticion se realiza una cantidad de veces para reducir eficazmente un contenido de oxlgeno disuelto de la sustancia a aproximadamente 0,4% o menor, y
    la repeticion se realiza una cantidad de veces para reducir eficazmente un contenido de gas oxlgeno en el volumen sin llenar a menos o igual que aproximadamente 1%, en donde opcionalmente la repeticion se realiza una cantidad de veces para reducir eficazmente el contenido de gas oxlgeno en el volumen sin llenar a entre aproximadamente 0,01% y aproximadamente 0,6%.
  8. 9. El metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8,
    en donde antes del paso de aplicar, el volumen sin llenar contiene un nivel sustancialmente atmosferico de gas oxlgeno y/o la sustancia contiene un nivel sustancialmente atmosferico de oxlgeno disuelto, o
    en donde un volumen de la sustancia en forma llquida permanece sustancialmente igual entre el alojamiento y la completa insercion, aparte de una leve cantidad de evaporacion.
  9. 10. El metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el perlodo de tiempo predeterminado esta entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 45 o 60 minutos, opcionalmente entre aproximadamente 25 minutos y aproximadamente 35 minutos.
  10. 11. El metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde al menos uno de: la sustancia en forma llquida comprende una solucion sensible al oxlgeno,
    la sustancia en forma llquida es una solucion acuosa libre de constituyentes volatiles, y
    la sustancia en forma llquida es estable a temperaturas de entre aproximadamente 1 °C y aproximadamente 26 °C y presiones de entre aproximadamente 10 mbar y 1000 mbar.
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