JP4536825B1 - 二室式容器兼用注射器の製造方法及び製剤入りスリーブ - Google Patents

Abstract

【課題】正確な分量の凍結乾燥製剤を充填することができるとともに、溶解液封入後の蒸気滅菌を行なうことが可能な二室式容器兼用注射器の製造方法を提供する。
【解決手段】二室式容器兼用注射器１の製造方法であって、カートリッジ２内に、溶解液Ｌを第１ミドルストッパー７とエンドストッパー８とによって封止してなる溶解液入りカートリッジを製造する本体製造工程と、カートリッジ２に挿入可能なスリーブ内に、凍結乾燥製剤Ｓを第２ミドルストッパー６と半打栓部材とによって封止してなる製剤入りスリーブを製造するスリーブ製造工程と、製剤入りスリーブを溶解液入りカートリッジに挿入した状態で、製剤入りスリーブ内における第２ミドルストッパー６と凍結乾燥製剤Ｓとを溶解液入りカートリッジに移動させる製剤充填工程とを設ける
【選択図】図１

Description

本発明は、二室式容器兼用注射器の製造方法に関する。

近年、新しく開発される注射剤としては、制癌剤、抗癌剤等の他に、難病の治療や予防に使用されるものが多い。これら注射剤は高価なものが多く、また、投与作業中の取り扱いに注意をしなければならないものが多い。
これら注射剤は保存中の薬効の安定性を重視しなければならないものが多い。よって、注射剤における薬効成分を長期にわたって安全に安定して保存すべく、注射剤の薬効成分を凍結乾燥させて粉末状にした凍結乾燥製剤を調整し、使用時においてこの凍結乾燥製剤を溶解液や懸濁液（以下、単に「溶解液」と総称する）によって溶解、懸濁することで注射剤を調整し、患者に投与する方法を採用している。

上記薬効成分を凍結乾燥製剤とするには、溶液に調整した注射剤をバイアルに充填し、低温、真空の装置の中で凍結乾燥処理を施す。これにより注射剤は粉末状の凍結乾燥製剤となり、バイアルをゴム栓とアルミキャップとによって密封することで保存される。そして、患者に対して注射剤を投与する際には、凍結乾燥製剤とは別に容器に無菌的に充填された溶解液を、空の注射器により吸引し、バイアルのゴム栓に当該注射器の注射針を穿刺して溶解液をバイアル内に注入する。そして、バイアル内において凍結乾燥製剤を溶解、又は懸濁することで注射剤を調整し、この注射剤を再度注射器内に吸引することで、初めて患者に投与できる準備が完了することになる。

このように、溶解液を容器から注射器へ吸引する作業、この注射器から凍結乾燥製剤が密封されたバイアルに溶解液を注入する作業、バイアル内で調整された注射剤を再度注射器に吸引する作業を段階的に行わなければならないため、大変な手間がかかる上、注射剤を移し替えている間に注射剤や注射器具が細菌や異物等に汚染される危険性が高いと考えられている。

このような問題を解決するために開発されたものが二室式容器兼用注射器である（例えば特許文献１参照）。この二室式容器兼用注射器は、カートリッジの先端側にフロントストッパーが嵌入されており、カートリッジ内の中央部に嵌入されたミドルストッパーによって該カートリッジ内部が前後２室に分割されている。なお、このカートリッジにおけるミドルストッパーよりも先端側の部分は、カートリッジの内周の一部が拡径するようにして形成されたバイパス部が形成されている。このミドルストッパーの先端側の前室には、凍結乾燥製剤が充填、封入されており、ミドルストッパーの後端側の後室には溶解液が充填されている。なお、この後室内の溶解液は、カートリッジ内のさらに後端側に嵌入されたエンドストッパーによって封入されている。

この二室式兼用注射器を使用する際には、カートリッジの先端側に設けられたフロントアセンブリに注射針を取り付けるとともに、カートリッジの後端側からプランジャーロッドを挿入してエンドストッパーに捩じ込むことで固定する。そして、このエンドストッパーを押し込んでいくと、エンドストッパーとミドルストッパーとの間に封入された溶解液がこれら２つのストッパーとともに前進する。ミドルストッパーがカートリッジにおける上記バイパス部内に入ると、当該バイパス部によってミドルストッパーによる溶解液の密封が解除される。これによって、溶解液はバイパス部を通過して凍結乾燥製剤が充填された前室に流入し、溶解液によって凍結乾燥製剤が溶解されることで、患者に投与される注射剤が完成する。これにより、注射薬剤を患者に投与可能な状態となる。

この二室式容器兼用注射器によれば、プランジャーロッドを押し込む動作のみで、カートリッジ内にて凍結乾燥製剤と溶解液とを混合させる作業を行うことができる。したがって、操作が簡便なばかりでなく、混合作業が注射器の中で行われるクローズドシステムであるため、注射剤が外気に触れることはなく、細菌や異物による注射剤の汚染を回避することができる。

特公平４−４６１５２号公報

ところで、上記二室式容器兼用注射器における凍結乾燥製剤をカートリッジ内に充填する作業は、例えば投与すべき凍結乾燥製剤の分量を秤量した上で行なうことになるが、当該凍結乾燥製剤は粉末状であるため液体と比べて精密な秤量が困難であるという問題があった。これらの凍結乾燥製剤は、人体に投与されるという薬剤の性質上、正確な量が充填されることが必須の条件となっている。

この点、例えばカートリッジ内に液状の注射剤を注入し、この注射剤に対してカートリッジごと凍結乾燥処理を施すという手法も考えられる。ところが、注射剤を凍結乾燥した後、凍結乾燥装置内で凍結乾燥製剤を密封することは非常に難しく、その作業は著しい困難を伴うものであった。又、先に溶解液がカートリッジに封入されている場合、注射剤のみならず溶解液をも低温環境にさらすことになるため、溶解液が凍結することで膨張してカートリッジに支障を来たす恐れもあった。

一方、最初にカートリッジ内に液状の注射剤を注入して、カートリッジに溶解液を封入する前に、凍結乾燥処理を施すことも考えられるが、凍結乾燥を行う場合には注射剤に限らず１回の凍結乾燥に数十時間を要するため、作業の効率上からも装置の中に１度に大量の製品を挿入して凍結乾燥をしなければならない。複雑な治具や装置を凍結乾燥装置の中に入れて、細くて長いカートリッジの中に一度に大量のミドルストッパーを遠隔操作によって挿入することは至難の業であって、未だ実行されたという話を聞いていない。又、凍結乾燥を先に行い、後から溶解液を充填、密封する場合、既にカートリッジの先端に凍結乾燥された製剤が充填されているために、充填された溶解液を蒸気滅菌することができなくなってしまう。即ち、注射剤の凍結乾燥後、溶解液を無菌的に充填し密封しなければならなくなり、作業は更に困難を極めることになる。

この発明は上記課題に鑑みてなされたものであって、溶解液はカートリッジに充填、密封した後で蒸気滅菌を行なうことを可能にし、別にスリーブを用いて正確な分量の凍結乾燥を行って得られた凍結乾燥製剤をスリーブから直接カートリッジ内に移送、充填する二室式容器兼用注射器の製造方法を提供することを目的としている。

前記課題を解決するため、この発明は以下の手段を提案している。
即ち、本発明に係る二室式容器兼用注射器の製造方法は、カートリッジ内に嵌入されたエンドストッパーと第１ミドルストッパーとの間に溶解液が封止され、第１ミドルストッパーの先端側に当接する第２ミドルストッパーとフロントストッパーとの間に凍結乾燥製剤が封止される二室式容器兼用注射器の製造方法であって、カートリッジ内に、前記溶解液を前記第１ミドルストッパーと前記エンドストッパーとによって封止してなる溶解液入りカートリッジを製造する本体製造工程と、前記カートリッジに挿入可能な外径のスリーブ内に、凍結乾燥製剤を前記第２ミドルストッパーと半打栓部材とによって封止してなる製剤入りスリーブを製造するスリーブ製造工程と、前記製剤入りスリーブを前記溶解液入りカートリッジに挿入した状態で、製剤入りスリーブ内における第２ミドルストッパーと凍結乾燥製剤とを前記溶解液入りカートリッジに移動させる製剤充填工程とを備え、前記製剤充填工程は、前記製剤入りスリーブを前記溶解液入りカートリッジに挿入し、前記半打栓部材を押圧することで、前記スリーブ内から前記第２ミドルストッパー及び前記凍結乾燥製剤を前記カートリッジ内に移動させ、その後、前記半打栓部材のみが嵌入した前記スリーブを前記カートリッジ内から抜き出す工程であることを特徴とする。

また、本発明に係る製剤入りスリーブは、カートリッジ内に嵌入されたエンドストッパーと第１ミドルストッパーとの間に溶解液が封止され、該第１ミドルストッパーの先端側に当接する第２ミドルストッパーとフロントストッパーとの間に凍結乾燥製剤が封止される二室式容器兼用注射器を製造する際に、前記第２ミドルストッパー及び前記凍結乾燥製剤を前記溶解液が封止された前記カートリッジ内に充填させるために用いられる製剤入りスリーブであって、前記カートリッジに同軸に挿入可能なスリーブと、該スリーブの下端側に嵌入された前記第２ミドルストッパーと、前記スリーブ内に充填された前記凍結乾燥製剤と、前記スリーブの上端側に、該スリーブの内外を連通させる半打栓状態とスリーブ内外を密封する閉塞状態とを選択可能に嵌入される半打栓部材とを備え、先端側が上方を向き後端側が下方を向くように直立した状態で支持された前記カートリッジの先端側から前記スリーブを挿入し、該スリーブの上端側から前記半打栓部材を下方に向かって押圧することで、前記スリーブ内から前記第２ミドルストッパー及び前記凍結乾燥製剤を前記カートリッジ内に移動させることを特徴とする。

このような二室式容器兼用注射器の製造方法においては、溶解液が封止された溶解液入りカートリッジとは別に、凍結乾燥製剤が封止された製剤入りスリーブを製造し、該製剤入りスリーブを溶解液入りカートリッジに挿入して凍結乾燥製剤をカートリッジに移し替えるという手法を採用している。
したがって、製剤入りスリーブにおけるスリーブ内に注射剤溶液を注入して凍結乾燥処理を行うことで、注射剤の分量を粉末状の凍結乾燥製剤として充填するよりも正確に注入することができる。また、当該凍結乾燥処理は溶解液入りカートリッジとは別に行なわれるため、凍結乾燥処理に要する装置内のスペースが著しく節約できると同時に凍結乾燥、密封の操作が容易に行える。
さらに、溶解液入りカートリッジに製剤入りスリーブを挿入する前段階において、当該溶解液入りカートリッジに対して蒸気滅菌を施すことが可能となるため、溶解液Ｌの無菌性を確実なものとすることができる。
そして、凍結乾燥製剤のカートリッジへの充填作業は、製剤入りスリーブが溶解液入りカートリッジに挿入された状態で行われるため、凍結乾燥製剤が外気に接触することが極めて少なく無菌性を保持することが容易となる。

また、本発明に係る二室式容器兼用注射器の製造方法において、前記スリーブ製造工程は、前記スリーブに前記第２ミドルストッパーを嵌入し、前記スリーブ内に凍結乾燥前の注射薬剤溶液を注入し、前記スリーブに前記半打栓部材を半打栓状態にて嵌入し、凍結乾燥処理を施すことで前記注射薬剤溶液を前記凍結乾燥製剤とし、前記半打栓部材を凍結乾燥装置内の閉塞状態にて嵌入することができる。
これによって、製剤入りスリーブ内に分量の正確な凍結乾燥製剤を確実に封入することができる。

また、本発明に係る二室式容器兼用注射器の製造方法において、前記本体製造工程は、前記カートリッジに前記第１ミドルストッパーを嵌入し、前記カートリッジ内に溶解液を注入し、前記カートリッジに前記エンドストッパーを嵌入し、その後、蒸気による滅菌処理を施すことができ、溶解液の無菌性を担保することができる。

さらに、本発明に係る二室式容器兼用注射器の製造方法は、前記充填工程の後に前記カートリッジにフィンガーグリップとフロントアセンブリを取り付ける組み立て工程を備えることを特徴とする。
これにより、凍結乾燥製剤の分量が正確であるとともに無菌性を確実にした二室式容器兼用注射器を得ることができる。

なお、スリーブの材質がステンレス等の金属であってもよい。
また、スリーブの内面に医薬品の成分に影響を及ぼさない合成樹脂製のコーティングが施されていてもよい。
また、スリーブの材質がフッ素樹脂等医薬品に対して材質的に影響を及ぼさない合成樹脂製であってもよい。
また、カートリッジの材質が医療用医薬品の容器に適した組成であるガラス製であってもよい。或いは、カートリッジの材質が医療用医薬品の容器に適した組成であり、蒸気滅菌の温度に耐えることのできる合成樹脂製であってもよい。

本発明の二室式容器兼用注射器の製造方法によれば、正確な分量の凍結乾燥製剤を封入することができるとともに、溶解液封入後の蒸気滅菌を行なうことが可能となる。

二室式容器兼用注射器の概略構成図である。 二室式容器兼用注射器の製造方法の概略を説明するフロー図である。 本体製造工程を説明する図である。 本体製造工程を説明する図である。 本体製造工程によって製造された溶解液入りカートリッジの概略構成図である。 溶解液入りカートリッジを蒸気滅菌用容器に収納した状態を示す図である。 スリーブ製造工程を説明する図である。 スリーブ製造工程を説明する図である。 スリーブ製造工程における凍結乾燥、打栓処理を説明する図である。 スリーブ製造工程によって製造された凍結乾燥製剤入りスリーブを説明する図である。 製剤入りスリーブを滅菌保持容器に収納した状態を示す図である。 製剤充填工程を説明する図である。 製剤充填、密封工程を説明する図である。 製剤充填工程によって製造された溶解液及び凍結乾燥製剤が密封されたカートリッジの概略構成図である。 シリンジ組立工程を説明する図である。 溶解液入りカートリッジの他の支持方法を説明する図である。 半打栓部材の変形例を示す図であり、（ａ）は側面図、（ｂ）は部分断面図である。

以下、本発明の実施の形態について、図面を参照して詳細に説明する。まず、実施形態に係る二室式容器兼用注射器の製造方法により製造される二室式容器兼用注射器（以下、単に「容器兼用注射器と称する」）１について図１を用いて説明する。

図１に示すように、容器兼用注射器１は、カートリッジ２と、その先端側（図１における下側）に取り付けられたフロントアセンブリ３と、カートリッジ２の後端側の外周に嵌着された合成樹脂製のフィンガーグリップ４と、カートリッジ２内に先端側から順に嵌入されたフロントストッパー５、第２ミドルストッパー６、第１ミドルストッパー７及びエンドストッパー８とを備えている。

また、フロントストッパー５と第２ミドルストッパー６との間には凍結乾燥製剤Ｓが封入されており、第１ミドルストッパー７とエンドストッパー８との間には溶解液Ｌが封入されている。なお、第２ミドルストッパー６と第１ミドルストッパー７とは互いに当接しており、第２ミドルストッパー６の先端側には、カートリッジ２の内周面の一部が拡径するようにして形成されたバイパス部２ａが設けられている。

上記凍結乾燥製剤Ｓは、注射剤溶液（薬効成分）Ｍに凍結乾燥処理を施すことで粉末状に調整したものであり、上記溶解液Ｌはこの凍結乾燥製剤Ｓを溶解又は懸濁して注射剤溶液を再調整するために使用されるものである。

この容器兼用注射器１においては、図示しないプランジャーロッドによりエンドストッパー８を先端側に向かって押し込んでいくと、エンドストッパー８と第１ミドルストッパー７との間に封入された溶解液Ｌがこれらとともに前進する。第１ミドルストッパー７がカートリッジ２における上記バイパス部２ａに至ると、当該バイパス部２ａによって第１ミドルストッパー７による溶解液Ｌの密封が解除される。これによって、溶解液Ｌはバイパス部２ａを通過して凍結乾燥製剤Ｓが充填された側に流入し、この溶解液Ｌによって凍結乾燥製剤Ｓが溶解されることで、患者に投入される注射剤が完成する。これにより、注射剤を患者に投与可能な状態となる。

次に、上記構成の容器兼用注射器１の製造方法について順を追って説明する。この製造方法は、図２に示すように、後述する溶解液入りカートリッジ２０を製造する本体製造工程Ｓ１と、後述する凍結乾燥製剤入りスリーブ３０を製造するスリーブ製造工程Ｓ２と、凍結乾燥製剤入りスリーブ３０から溶解液入りカートリッジ２０に凍結乾燥製剤Ｓを移動させて充填する凍結乾燥製剤充填工程Ｓ３と、容器兼用注射器１を組み立てる組立工程Ｓ４とを備えている。

本体製造工程Ｓ１について図３及び図４を用いて説明する。
まず、予め洗浄、シリコーン処理及び滅菌を施したカートリッジ２を、図３（ａ）に示すように、支持器具１００に複数整列させる。この際、カートリッジ２の先端側（容器兼用注射器１を構成した際にフロントアセンブリ３が取り付けられる側）を下方に向けるとともに、後端側（容器兼用注射器１を構成した際にフィンガーグリップ４が取り付けられる側）を上方に向けるように支持する。

そして、各カートリッジ２の上方に、該カートリッジ２に挿入可能な外径を備えた管状のストッパー挿入用スリーブ４１を配置するとともに、該ストッパー挿入用スリーブ４１の上方に、予め洗浄、シリコーン処理及び滅菌を施した第１ミドルストッパー７を配置し、さらに、該第１ミドルストッパー７の上方に、挿入用ロッド４２を配置する。

次に、図３（ｂ）に示すように、ストッパー挿入用スリーブ４１をカートリッジ２内に上方から挿入する。この際、ストッパー挿入用スリーブ４１の下端の上下方向位置は、カートリッジ２内における第１ミドルストッパー７が配置されるべき箇所まで挿入される。そして、ストッパー挿入用スリーブ４１の上端側から第１ミドルストッパー７が挿入され、該第１ミドルストッパー７は挿入用ロッド４２によって下方に向かって押圧される。これにより、第１ミドルストッパー７はストッパー挿入用スリーブ４１の下端側から脱出し、カートリッジ２内に第１ミドルストッパー７が嵌入された状態となる。
その後、図３（ｃ）に示すように、第１ミドルストッパー７が脱出したストッパー挿入用スリーブ４１は、挿入用ロッド４２とともにカートリッジ内から抜き出される。

次いで、図４（ａ）に示すように、カートリッジ２内にその上方から溶解液導入管４３が挿入され、該溶解液導入管４３を介して溶解液Ｌがカートリッジ２内に注入される。これにより、カートリッジ２内の第１ミドルストッパー７上に溶解液Ｌが保持された状態となる。
その後、各カートリッジ２の上方に、ストッパー挿入用スリーブ４４を配置するとともに、該ストッパー挿入用スリーブ４４の上方に、予め洗浄、シリコーン処理及び滅菌を施したエンドストッパー８を配置し、さらに、該エンドストッパー８の上方に、挿入用ロッド４５を配置する。

そして、上記同様、ストッパー挿入用スリーブ４４内にエンドストッパー８が導入され、該エンドストッパー８が挿入用ロッド４５により下方に向かって押圧されることで、ストッパー挿入用スリーブ４４から脱出したエンドストッパー８がカートリッジ２内に嵌入された状態となる。
これにより、図５に示すように、カートリッジ２内において第１ミドルストッパー７とエンドストッパー８とにより溶解液Ｌが封止された溶解液入りカートリッジ２０が完成する。

なお、上記第１ミドルストッパー７及びエンドストッパー８のカートリッジ２内における位置は、ストッパー挿入用スリーブ４１，４４のカートリッジ２への挿入長さを変えることにより任意に定めることができる。即ち、ストッパー挿入用スリーブ４１，４４によって第１ミドルストッパー７及びエンドストッパー８の位置決めを行なうことができる。
また、このように溶解液入りカートリッジ２０を製造する場合、複数の溶解液入りカートリッジ２０を一度に製造することができるため、生産性を高めることができる。

このように製造された溶解液入りカートリッジ２０には、図６に示すように、支持器具１００ごと蒸気滅菌用容器１０１に入れた状態で蒸気滅菌処理が施される。また、この蒸気滅菌処理を施す際には、カートリッジ２内の第１ミドルストッパー７及びエンドストッパー８が溶解液Ｌ中に残存した気体の膨張によって移動することのないよう、加圧した状態で行なわれる。

スリーブ製造工程Ｓ２について図７〜図９を用いて説明する。
まず、図７（ａ）に示すように予め洗浄、シリコーン処理及び滅菌を施したスリーブ３１を、支持器具１１０に挿入し、図７（ｂ）に示すように、当該支持器具１１０に対して複数整列させる。なお、このスリーブ３１の上端の外周部にはフランジ部材３２が嵌着されており、当該フランジ部材３２が支持器具１１０に当接することで支持器具１１０に対するスリーブ３１の位置決めがなされるようになっている。なお、スリーブ３１は、カートリッジ２の内径と略同一か僅かに小さい外径を有する円筒状をなしている。

次に、図７（ｃ）に示すように、スリーブ３１の上方に第２ミドルストッパー６及び挿入用ロッド５１を配置し、図７（ｄ）に示すように、第２ミドルストッパー６をスリーブ３１内にその上方から挿入するとともに挿入用ロッド５１によって下方に向かって押圧する。これにより、第２ミドルストッパー６がスリーブ３１の最下端に嵌入した状態とする。

その後、図８（ａ）に示すように、スリーブ３１内に薬液導入管５２を挿入し、該薬液導入管５２を介してスリーブ３１内に注射剤溶液Ｍを導入する。これにより図８（ｂ）に示すように、スリーブ３１内の第２ミドルストッパー６上に注射剤溶液Ｍが保持された状態となる。

そして、図８（ｃ）に示すように、スリーブ３１の上端に半打栓部材３３を半打栓状態にて嵌入する。即ち、この半打栓部材３３は、そのスリーブ３１の内周面に密着可能な外径を有している一方、その下端面には、上端側に向かって窪むとともにこの半打栓部材３３の直径方向に延びるＵ字溝３３ａが形成されている。そして、このＵ字溝３３ａがスリーブ３１外部に露呈するように半打栓部材３３をスリーブ３１の上端側に嵌め込むことで、Ｕ字溝３３ａを介してスリーブ３１内外が連通状態となる。

そして、このように半打栓部材３３が嵌め込まれたスリーブ３１を、図９（ａ）に示すように、支持器具１１０ごと凍結乾燥機９０内に収納し、所定時間にわたって凍結乾燥処理を施す。これにより、注射剤溶液Ｍはその水分が凍結されたまま真空により直接昇華されることで粉末状に変化し、凍結乾燥製剤Ｓが得られる。

この凍結乾燥が終了した後に、凍結乾燥機９０内に例えば窒素等の不活性ガスを導入して真空度を調整する。その後、図９（ｂ）に示すように凍結乾燥機９０内におけるスリーブ３１の上方に配置された加圧板９１を下降させることで、半打栓部材３３をスリーブ３１下方に向かって嵌入させ、該スリーブ３１の状態を完全な密封状態とする。これにより、図１０に示すように、下端側に第２ミドルストッパー６が嵌入されるとともに上端側に半打栓部材３３が嵌入され、スリーブ３１内におけるこれら第２ミドルストッパー６と半打栓部材３３との間に凍結乾燥製剤Ｓが充填された製剤入りスリーブ３０が完成する。
このような製剤入りスリーブ３０は図１１に示すように、支持器具１１０ごと滅菌保持容器１１１に入れた状態で保管される。

次に、製剤充填工程Ｓ３について図１２及び図１３を参照して説明する。
まず、蒸気滅菌用容器１０１から溶解液入りカートリッジ２０を取り出し、ターンテーブル（図示省略）上に、溶解液入りカートリッジ２０を反転させて、即ち、カートリッジ２の先端側が上方を向き後端側が下方を向くように直立した状態で支持する。そして、図１２（ａ）に示すように、製剤入りスリーブ３０の外周に嵌着されたフランジ部材３２を、例えばアーム１２０で保持することで、溶解液入りカートリッジ２０の上方に同軸に配置する。

そして、アーム１２０を移動させることで凍結乾燥製剤入りスリーブ３０をカートリッジ２の上端側、即ち、カートリッジの先端側からに挿入する。これと同時に、充填用ロッド１２１を製剤入りスリーブ３０のスリーブ３１上端側から挿入して、半打栓部材３３を下方に向かって押圧する。これによって、半打栓部材３３の下方への移動とともに、凍結乾燥製剤Ｓ及び第２ミドルストッパー６も下方に向かって移動する。すると、これら凍結乾燥製剤Ｓ及び第２ミドルストッパー６は、半打栓部材３３により押し出されるようにしてスリーブ３１内から脱出し、図１２（ｂ）に示すように、カートリッジ２内に移入する。よって、カートリッジ２内にて、第１ミドルストッパー７に第２ミドルストッパー６が当接し、該第２ミドルストッパー上に凍結乾燥製剤Ｓが充填された状態となる。この後、スリーブ３１及び充填用ロッド１２１をスリーブ３１内から取り除く。

次いで、図１３（ａ）に示すように、カートリッジ２の上方に、挿入用スリーブ１２２を配置するとともに、該挿入用スリーブ１２２の上方に、予め洗浄、シリコーン処理及び滅菌を施したフロントストッパー５を配置し、さらに、該第１ミドルストッパー７の上方に、挿入用ロッド１２３を配置する。

その後、フロントストッパー５を挿入用スリーブ１２２内にその上方から挿入するとともに挿入用ロッド１２３によって下方に向かって押圧する。これにより、フロントストッパー５がカートリッジ２内の凍結乾燥製剤Ｓの上方に嵌入された状態となり、即ち、凍結乾燥製剤Ｓが当該フロントストッパー５と第２ミドルストッパー６とによって封止された状態となる。その後、挿入用スリーブ１２２と挿入用ロッド１２３はカートリッジ２内から抜き出され、これによって、図１４に示すように、凍結乾燥製剤Ｓ及び溶解液Ｌが充填、封止されたカートリッジ２が完成する。

その後、組立工程Ｓ４として、図１５に示すように、カートリッジ２の先端側にフロントアセンブリ３を装着するとともに、後端側にフィンガーグリップ４を装着することで、図１に示すような容器兼用注射器１が完成する。

以上のように、容器兼用注射器の製造方法においては、溶解液Ｌが封止された溶解液入りカートリッジ２０とは別に、凍結乾燥製剤Ｓが封止された製剤入りスリーブ３０を製造し、該製剤入りスリーブ３０を溶解液入りカートリッジ２０に挿入して凍結乾燥製剤Ｓをカートリッジ２に移し替えるという手法を採用している。

したがって、スリーブ３１内に注射剤溶液Ｍを注入して凍結乾燥処理を行うことで、注射剤の分量を粉末製剤等を充填するよりも正確に注入することができる。また、当該凍結乾燥処理は溶解液入りカートリッジ２０とは別に行なわれるため、凍結乾燥時に溶解液Ｌの凍結によってカートリッジやストッパーなどが受ける問題を回避することができる。

さらに、溶解液入りカートリッジ２０に製剤入りスリーブ３０を挿入する前段階において、当該溶解液入りカートリッジ２０に対して蒸気滅菌を施すことが可能となるため、溶解液Ｌの無菌性を確実なものとすることができる他、当該蒸気滅菌による凍結乾燥製剤Ｓの変性の問題についても回避することができる。

また、凍結乾燥製剤Ｓのカートリッジ２への充填作業は、製剤入りスリーブ３０が溶解液入りカートリッジ２０に挿入された状態で行われるため、凍結乾燥製剤Ｓが外気に接触することを極力抑えることができ、無菌性を担保することができる。
そして、本実施形態の製剤入りスリーブ３０によれば、上記製造方法に用いることにより、正確な分量の凍結乾燥製剤Ｓを容器兼用注射器１に充填することができる。

以上、本発明の実施形態について詳細に説明したが、本発明の技術的思想を逸脱しない限り、これらに限定されることはなく、多少の設計変更等も可能である。
例えば実施形態における本体製造工程Ｓ１においては、カートリッジ２の先端側を下方に向けるとともに下端側を上方を向けた状態で当該カートリッジを支持器具１００に配列したが、この逆であってもよい。即ち、図１６に示すように、カートリッジ２の先端側を上方に向けるとともに後端側を下方に向けた状態で当該カートリッジ２を支持器具１３０に配列し、その後、このカートリッジ２内に、エンドストッパー８、溶解液Ｌ及び第１ミドルストッパー７の順で嵌入又は注入していく手順であってもよい。この場合、製剤充填工程Ｓ３において、溶解液入りカートリッジ２０を反転させる必要がないため、工程をより簡易なものとすることができる。

また、半打栓部材３３の変形例として、図１７に示すような半打栓部材３５を用いても良い。この半打栓部材３５は、下端側の外周が全周に亘ってスリーブ３０の内壁に密着できる円筒形状とし、下端から上方側に一定の距離を空けた位置に凍結乾燥のための通気孔３５ａを例えば複数個等間隔に設ける構成を採用しても良い。これにより凍結乾燥製剤Ｓをスリーブ３０からカートリッジ２へ移動させる場合、スリーブ内壁に半打栓部材３５の下端が密着した状態で移動するためにスリーブ３０内の凍結乾燥製剤Ｓを確実に全量カートリッジ２内に移動させることができる。
更に、半打栓部材３５の下端先端部にフッ素樹脂等をラミネートすることによって、凍結乾燥製剤Ｓの半打栓部材３５への付着を防止することができる。

１ 容器兼用注射器
２ カートリッジ
２ａ バイパス部
３ フロントアセンブリ
４ フィンガーグリップ
５ フロントストッパー
６ 第２ミドルストッパー
７ 第１ミドルストッパー
８ エンドストッパー
２０ 溶解液入りカートリッジ
３０ 製剤入りスリーブ
３１ スリーブ
３２ フランジ部材
３３ 半打栓部材
４１ ストッパー挿入用スリーブ
４２ 挿入用ロッド
４３ 溶解液導入管
４４ ストッパー挿入用スリーブ
４５ 挿入用ロッド
５１ 挿入用ロッド
５２ 薬液導入管
１００ 支持器具
１０１ 蒸気滅菌用容器
１１０ 支持器具
１１１ 滅菌保持容器
１２０ アーム
１２１ 充填用ロッド
１２２ 挿入用スリーブ
１２３ 挿入用ロッド
Ｓ 凍結乾燥製剤
Ｍ 注射剤（注射剤溶液）
Ｌ 溶解液
Ｓ１ 本体製造工程
Ｓ２ スリーブ製造工程
Ｓ３ 製剤充填工程
Ｓ４ 組立工程

Claims (10)

1. カートリッジ内に嵌入されたエンドストッパーと第１ミドルストッパーとの間に溶解液が封止され、該第１ミドルストッパーの先端側に当接する第２ミドルストッパーとフロントストッパーとの間に凍結乾燥製剤が封止される二室式容器兼用注射器の製造方法であって、
   前記カートリッジ内に、前記溶解液を前記第１ミドルストッパーと前記エンドストッパーとによって封止してなる溶解液入りカートリッジを製造する本体製造工程と、
   前記カートリッジに挿入可能なスリーブ内に、前記凍結乾燥製剤を前記第２ミドルストッパーと半打栓部材とによって封止してなる製剤入りスリーブを製造するスリーブ製造工程と、
   前記製剤入りスリーブを前記溶解液入りカートリッジに挿入した状態で、前記製剤入りスリーブ内における第２ミドルストッパーと前記凍結乾燥製剤とを前記溶解液入りカートリッジに移動させる製剤充填工程とを備え、
   前記製剤充填工程は、
   前記製剤入りスリーブを前記溶解液入りカートリッジに挿入し、
   前記半打栓部材を押圧することで、前記スリーブ内から前記第２ミドルストッパー及び前記凍結乾燥製剤を前記カートリッジ内に移動させ、
   その後、前記半打栓部材のみが嵌入した前記スリーブを前記カートリッジ内から抜き出す工程であることを特徴とする二室式容器兼用注射器の製造方法。
2. 前記スリーブ製造工程は、
   前記スリーブに前記第２ミドルストッパーを嵌入し
   前記スリーブ内に凍結乾燥前の注射薬剤溶液を注入し、
   前記スリーブに前記半打栓部材を半打栓状態にて嵌入し、
   凍結乾燥処理を施すことで前記注射薬剤溶液を前記凍結乾燥製剤とし、
   前記半打栓部材を閉塞状態にて嵌入する工程であることを特徴とする請求項１に記載の二室式容器兼用注射器の製造方法。
3. 前記本体製造工程は、
   前記カートリッジに前記第１ミドルストッパーを嵌入し、
   前記カートリッジ内に溶解液を注入し、
   前記カートリッジに前記エンドストッパーを嵌入し、
   その後、蒸気による滅菌処理を施す工程であることを特徴とする請求項１又は２に記載の二室式容器兼用注射器の製造方法。
4. 前記充填工程の後に、
   前記カートリッジにフィンガーグリップとフロントアセンブリを取り付ける組み立て工程を備えることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の二室式容器兼用注射器の製造方法。
5. 前記スリーブの材質がステンレス等の金属である請求項１から４のいずれか一項に記載の二室式容器兼用注射器の製造方法。
6. 前記スリーブの内面に医薬品の成分に影響を及ぼさない合成樹脂製のコーティングが施されていることを特徴とした請求項１から５のいずれか一項に記載の二室式容器兼用注射器の製造方法。
7. 前記スリーブの材質がフッ素樹脂等医薬品に対して材質的に影響を及ぼさない合成樹脂製であることを特徴とした請求項１から６のいずれか一項に記載の二室式容器兼用注射器の製造方法。
8. 前記カートリッジの材質が医療用医薬品の容器に適した組成であるガラス製であることを特徴とした請求項１から７のいずれか一項に記載の二室式容器兼用注射器の製造方法。
9. 前記カートリッジの材質が医療用医薬品の容器に適した組成であり、蒸気滅菌の温度に耐えることのできる合成樹脂製であることを特徴とした請求項１から７のいずれか一項に記載の二室式容器兼用注射器の製造方法。
10. カートリッジ内に嵌入されたエンドストッパーと第１ミドルストッパーとの間に溶解液が封止され、該第１ミドルストッパーの先端側に当接する第２ミドルストッパーとフロントストッパーとの間に凍結乾燥製剤が封止される二室式容器兼用注射器を製造する際に、前記第２ミドルストッパー及び前記凍結乾燥製剤を前記溶解液が封止された前記カートリッジ内に充填させるために用いられる製剤入りスリーブであって、
    前記カートリッジに同軸に挿入可能なスリーブと、
    該スリーブの下端側に嵌入された前記第２ミドルストッパーと、
    前記スリーブ内に充填された前記凍結乾燥製剤と、
    前記スリーブの上端側に、該スリーブの内外を連通させる半打栓状態とスリーブ内外を密封する閉塞状態とを選択可能に嵌入される半打栓部材とを備え、
    先端側が上方を向き後端側が下方を向くように直立した状態で支持された前記カートリッジの先端側から前記スリーブを挿入し、該スリーブの上端側から前記半打栓部材を下方に向かって押圧することで、前記スリーブ内から前記第２ミドルストッパー及び前記凍結乾燥製剤を前記カートリッジ内に移動させることを特徴とする製剤入りスリーブ。

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