JP4638553B1 - 二室式容器兼用注射器の製造方法及びフロントストッパー - Google Patents
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Abstract
【課題】滅菌性及び生産性が高く、正確な分量の凍結乾燥製剤が充填された二室式容器兼用注射器の製造方法を提供する。
【解決手段】カートリッジ内にエンドストッパーとミドルストッパーとによって溶解液を封止する溶解液封止工程Ｓ１０と、カートリッジ内に、ミドルストッパーとフロントストッパーとによって凍結乾燥前の注射薬剤溶液を先端側室内に残存する内部気体と共に封止する注射薬剤封止工程Ｓ２０と、注射薬剤溶液を凍結乾燥製剤とする凍結乾燥工程Ｓ３０とを設け、凍結乾燥工程Ｓ３０に、カートリッジを設置した棚と共に外部雰囲気を冷却する冷却処理Ｓ３１と、該冷却処理Ｓ３１後に外部雰囲気の圧力を内部気体の圧力よりも低下させてフロントストッパーをカートリッジに対して半打栓状態として凍結乾燥を行う圧力低下処理Ｓ３２と、凍結乾燥後半打栓状態のフロントストッパーを、カートリッジ内に押し込む密閉処理Ｓ３３とを設ける。
【選択図】図３
【解決手段】カートリッジ内にエンドストッパーとミドルストッパーとによって溶解液を封止する溶解液封止工程Ｓ１０と、カートリッジ内に、ミドルストッパーとフロントストッパーとによって凍結乾燥前の注射薬剤溶液を先端側室内に残存する内部気体と共に封止する注射薬剤封止工程Ｓ２０と、注射薬剤溶液を凍結乾燥製剤とする凍結乾燥工程Ｓ３０とを設け、凍結乾燥工程Ｓ３０に、カートリッジを設置した棚と共に外部雰囲気を冷却する冷却処理Ｓ３１と、該冷却処理Ｓ３１後に外部雰囲気の圧力を内部気体の圧力よりも低下させてフロントストッパーをカートリッジに対して半打栓状態として凍結乾燥を行う圧力低下処理Ｓ３２と、凍結乾燥後半打栓状態のフロントストッパーを、カートリッジ内に押し込む密閉処理Ｓ３３とを設ける。
【選択図】図３
Description
本発明は、二室式容器兼用注射器の製造方法及び当該二室式容器兼用注射器に使用されるフロントストッパーに関する。
近年、新しく開発される注射薬剤としては、制癌剤、抗癌剤等の他に、難病の治療や予防に使用されるものが多い。これら注射薬剤は高価なものが多く、また、投与作業中の取り扱いに注意をしなければならないものが多い。
これら注射薬剤は保存中の薬効の安定性を重視しなければならないものが多い。よって、注射薬剤における薬効成分を長期にわたって安全に安定して保存すべく、注射薬剤の薬効成分を凍結乾燥させて粉末状にした凍結乾燥製剤を調製し、使用時においてこの凍結乾燥製剤を溶解液や懸濁液（以下、単に「溶解液」と総称する）によって溶解、懸濁することで注射薬剤を調製し、患者に投与する方法を採用している。
これら注射薬剤は保存中の薬効の安定性を重視しなければならないものが多い。よって、注射薬剤における薬効成分を長期にわたって安全に安定して保存すべく、注射薬剤の薬効成分を凍結乾燥させて粉末状にした凍結乾燥製剤を調製し、使用時においてこの凍結乾燥製剤を溶解液や懸濁液（以下、単に「溶解液」と総称する）によって溶解、懸濁することで注射薬剤を調製し、患者に投与する方法を採用している。
上記薬効成分を凍結乾燥製剤とするには、溶液に調製した注射薬剤、即ち、注射薬剤溶液をバイアルに充填し、低温、真空の装置の中でバイアルごと凍結乾燥処理を施す。これにより注射薬剤は粉末状の凍結乾燥製剤となり、バイアルをゴム栓とアルミキャップとによって密封することで保存される。そして、患者に対して注射薬剤を投与する際には、凍結乾燥製剤とは別に容器に無菌的に充填された溶解液を、空の注射器により吸引し、バイアルのゴム栓に当該注射器の注射針を穿刺して溶解液をバイアル内に注入する。そして、バイアル内において凍結乾燥製剤を溶解、又は懸濁することで注射薬剤を調製し、この注射薬剤を再度注射器内に吸引することで、初めて患者に投与できる準備が完了することになる。
このように、溶解液を容器から注射器へ吸引する作業、この注射器から凍結乾燥製剤が密封されたバイアルに溶解液を注入する作業、バイアル内で調製された注射薬剤を再度注射器に吸引する作業を段階的に行わなければならないため、大変な手間がかかる上、注射薬剤を移し替えている間に注射薬剤や注射器具が細菌や異物等に汚染される危険性が高いと考えられている。
このような問題を解決するために開発されたものが二室式容器兼用注射器である（例えば特許文献１参照）。この二室式容器兼用注射器は、カートリッジの先端側にフロントストッパーが嵌入されており、カートリッジ内の中央部に嵌入されたミドルストッパーによって該カートリッジ内部が前後２室に分割されている。なお、このカートリッジにおけるミドルストッパーよりも先端側の部分は、カートリッジの内周の一部が拡径するようにして形成されたバイパス部が形成されている。このミドルストッパーの先端側の前室には、凍結乾燥製剤が充填、封入されており、ミドルストッパーの後端側の後室には溶解液が充填されている。なお、この後室内の溶解液は、カートリッジ内のさらに後端側に嵌入されたエンドストッパーによって封入されている。
この二室式兼用注射器を使用する際には、カートリッジの先端側に設けられたフロントアセンブリに注射針を取り付けるとともに、カートリッジの後端側からプランジャーロッドを挿入してエンドストッパーに捩じ込むことで固定する。そして、このエンドストッパーを押し込んでいくと、エンドストッパーとミドルストッパーとの間に封入された溶解液がこれら２つのストッパーとともに前進する。ミドルストッパーがカートリッジにおける上記バイパス部内に入ると、当該バイパス部によってミドルストッパーによる溶解液の密封が解除される。これによって、溶解液はバイパス部を通過して凍結乾燥製剤が充填された前室に流入し、溶解液によって凍結乾燥製剤が溶解されることで、患者に投与される注射薬剤が完成する。
この二室式容器兼用注射器によれば、プランジャーロッドを押し込む動作のみで、カートリッジ内にて凍結乾燥製剤と溶解液とを混合させる作業を行うことができる。したがって、操作が簡便なばかりでなく、混合作業が注射器の中で行われるクローズドシステムであるため、注射薬剤が外気に触れることはなく、細菌や異物による注射薬剤の汚染を回避することができる。
ところで、上記二室式容器兼用注射器における凍結乾燥製剤をカートリッジ内に充填する作業は、例えば投与すべき凍結乾燥製剤の分量を秤量した上で行なうことになるが、当該凍結乾燥製剤は粉末状であるため液体と比べて精密な秤量が困難であるという問題があった。これらの凍結乾燥製剤は、人体に投与されるという薬剤の性質上、正確な量が充填されることが必須の条件となっている。
この点、カートリッジ内に注入した液体の注射薬剤（以下、注射薬剤溶液と称する）に対してカートリッジごと凍結乾燥処理を施すという手法も考えられる。この場合、凍結乾燥処理時は、カートリッジの内外を連通状態として注射薬剤にカートリッジ外部雰囲気を曝す必要がある一方、凍結乾燥処理時以外は、カートリッジ内部の滅菌性を担保すべく、該カートリッジ内部を密封状態として注射薬剤又は凍結乾燥製剤が外部雰囲気との接触を避けなければならない。
さらに、凍結乾燥を行う場合には一度の凍結乾燥工程に数十時間を要するため、作業の効率上の観点から、大量のカートリッジに対して同時に凍結乾燥をすることが好ましい。この場合、所定本数の注射薬剤溶液入りのカートリッジが蓄積されるまである程度の時間を要するため、カートリッジへの注射薬剤溶液の注入作業と該注射薬剤溶液への凍結乾燥作業を連続的に行うことができない。したがって、注射薬剤を注入したカートリッジは、ある程度の時間保管できるように密封性の高いものでなければならない。ところが、従来においては、カートリッジに注射剤を注入して密封状態とした後、凍結乾燥処理時のみにカートリッジ内外を連通状態とする技術が確立されておらず、滅菌性の高い二室式容器兼用注射器を生産性高く製造することができないという問題があった。
この発明は上記課題に鑑みてなされたものであって、滅菌性及び生産性が高く、正確な分量の凍結乾燥製剤が充填された二室式容器兼用注射器の製造方法、並びに、該二室式容器兼用注射器の製造方法に使用されるフロントストッパーを提供することを目的とする。
前記課題を解決するため、この発明は以下の手段を提案している。
即ち、本発明に係る二室式容器兼用注射器の製造方法は、カートリッジの後端側に嵌入されたエンドストッパーとミドルストッパーとの間に溶解液が封止され、前記ミドルストッパーと前記カートリッジの先端側に嵌入されたフロントストッパーとの間に凍結乾燥製剤が封止された二室式容器兼用注射器の製造方法であって、前記カートリッジ内に前記エンドストッパーと前記ミドルストッパーとによって前記溶解液を封止する溶解液封止工程と、前記カートリッジ内に、前記ミドルストッパーと前記フロントストッパーとによって凍結乾燥前の注射薬剤溶液を内部気体とともに封止する注射薬剤封止工程と、前記注射薬剤溶液を凍結乾燥させて前記凍結乾燥製剤とする凍結乾燥工程とを備え、該凍結乾燥工程は、前記カートリッジの外部雰囲気を冷却する外部雰囲気冷却処理と、該外部雰囲気冷却処理後に、前記外部雰囲気の圧力を前記内部気体の圧力よりも低下させることで、半打栓状態時に前記カートリッジ内外を連通させる連通溝を備えた前記フロントストッパーを前記カートリッジに対して半打栓状態とする圧力低下処理と、半打栓状態の前記フロントストッパーを、前記カートリッジ内に押し込む密閉処理とを備えることを特徴とする。
即ち、本発明に係る二室式容器兼用注射器の製造方法は、カートリッジの後端側に嵌入されたエンドストッパーとミドルストッパーとの間に溶解液が封止され、前記ミドルストッパーと前記カートリッジの先端側に嵌入されたフロントストッパーとの間に凍結乾燥製剤が封止された二室式容器兼用注射器の製造方法であって、前記カートリッジ内に前記エンドストッパーと前記ミドルストッパーとによって前記溶解液を封止する溶解液封止工程と、前記カートリッジ内に、前記ミドルストッパーと前記フロントストッパーとによって凍結乾燥前の注射薬剤溶液を内部気体とともに封止する注射薬剤封止工程と、前記注射薬剤溶液を凍結乾燥させて前記凍結乾燥製剤とする凍結乾燥工程とを備え、該凍結乾燥工程は、前記カートリッジの外部雰囲気を冷却する外部雰囲気冷却処理と、該外部雰囲気冷却処理後に、前記外部雰囲気の圧力を前記内部気体の圧力よりも低下させることで、半打栓状態時に前記カートリッジ内外を連通させる連通溝を備えた前記フロントストッパーを前記カートリッジに対して半打栓状態とする圧力低下処理と、半打栓状態の前記フロントストッパーを、前記カートリッジ内に押し込む密閉処理とを備えることを特徴とする。
このような特徴の二室式容器兼用注射器の製造方法によれば、注射薬剤溶液が密封されたカートリッジを設置した棚や外部雰囲気を冷却した後、当該外部雰囲気の圧力をカートリッジ内におけるミドルストッパーとフロントストッパーとの間の内部気体よりも低下させることで、これら外部雰囲気と内部気体との間に圧力差を生じさせる。そして、この圧力差がフロントストッパーに作用することで、該フロントストッパーはカートリッジの先端側に向かって移動し、その結果、フロントストッパーがカートリッジに対して半打栓状態となる。これにより、カートリッジ内外が連通状態となるため、冷却された外部雰囲気や棚から熱伝導及び輻射並びに減圧により該注射薬剤溶液を凍結乾燥させることができる。また、凍結乾燥が終了した後には、フロントストッパーをカートリッジ内に押し込むことで注射薬剤溶液が凍結乾燥されてなる凍結乾燥製剤を密封状態にて保持することができる。
また、本発明に係る二室式容器兼用注射器の製造方法においては、前記凍結乾燥工程が、前記圧力低下処理と前記密閉処理との間に、前記外部雰囲気を換気する換気処理を備えることを特徴とする。
これにより、注射薬剤溶液から蒸発した水分を外部雰囲気から除去することができるため、カートリッジ内部に水分が残存することを避けて、凍結乾燥製剤の品質を高く維持することができる。
さらに、本発明に係る二室式容器兼用注射器の製造方法において、前記溶解液封止工程は、前記エンドストッパーが嵌入された前記カートリッジ内における該エンドストッパー上に溶解液を注入し、前記溶解液に空気が含まれないように、前記カートリッジに前記ミドルストッパーを嵌入して前記溶解液を封止し、その後、蒸気による滅菌処理を施す工程であることを特徴とする。
これによって、カートリッジ内に確実に溶解液を封止することができ、かつ、溶解液の無菌性を担保することができる。
また、本発明に係る二室式容器兼用注射器の製造方法において、前記注射薬剤封止工程は、前記カートリッジ内における前記ミドルストッパー上に前記注射薬剤を注入し、その後、前記カートリッジに前記フロントストッパーを嵌入して、前記注射薬剤を前記内部気体とともに封止する工程であることを特徴とする。
これにより、カートリッジ内に注射薬剤溶液及び内部気体を密封状態で保持することができる。
これにより、カートリッジ内に注射薬剤溶液及び内部気体を密封状態で保持することができる。
さらに、本発明に係る二室式容器兼用注射器の製造方法は、前記凍結乾燥工程の後に、前記カートリッジにフィンガーグリップとフロントアセンブリを取り付ける組み立て工程を備えることを特徴とする。
これにより、完成した二室式容器兼用注射器を得ることができる。
これにより、完成した二室式容器兼用注射器を得ることができる。
また、本発明に係るフロントストッパーは、上記いずれかの二室式容器兼用注射器の製造方法に使用され、前記カートリッジ内の先端側室内の内部気体と該カートリッジ外の外部雰囲気との圧力差によって、該カートリッジ内における嵌入状態から前記カートリッジの端部における半打栓状態に移動するフロントストッパーであって、前記カートリッジの内径よりも大きな外径を有し、前記カートリッジ内に嵌入された際に外径が弾性収縮して前記カートリッジの内周面に密着する密閉用リブと、該密閉用リブよりも後端側に位置し、前記カートリッジの内径と略同一の外径を有する位置決め用リブと、前記位置決め用リブから前記密閉用リブにわたって形成され、前記半打栓状態時に前記カートリッジの内外を連通させる連通溝とを備えることを特徴とする。
このような特徴のフロントストッパーによれば、カートリッジに嵌入された状態においては密閉用リブがカートリッジの内周面と密着することにより、該カートリッジ内の気密液密性を担保することができる。また、カートリッジの内外の圧力差によってフロントストッパーがカートリッジの先端まで移動して半打栓状態となった際には、連通溝によってカートリッジ内外が連通される。これによって、カートリッジ内部の注射薬剤溶液に対して確実に凍結乾燥を施すことができる。また、半打栓状態において密閉用リブがカートリッジ外部に脱出した場合であっても、位置決め用リブはカートリッジ内に入り込んだ状態となるため、フロントストッパーがカートリッジから不用意に外れてしまうことはない。したがって、凍結乾燥工程後の密閉工程を容易に行うことができる。
また、本発明に係るフロントストッパーにおいては、前記密閉用リブが、後端側から先端側に向かうに従って漸次拡径するとともに、周方向にわたって延在する傾斜面を備えていることを特徴とすることが好ましい。
これにより、密閉用リブがカートリッジから完全に脱出する前に連通溝によってカートリッジ内外が連通状態となった場合であっても該密閉用リブの弾性及び傾斜面によって、密閉用リブのカートリッジからの脱出を促すことができる。このように密閉用リブがカートリッジ内部から脱出することで、該密閉用リブがカートリッジの先端に載置されるため、半打栓状態時のフロントストッパーの安定性を向上させ、凍結乾燥を確実に行うことができる。
これにより、密閉用リブがカートリッジから完全に脱出する前に連通溝によってカートリッジ内外が連通状態となった場合であっても該密閉用リブの弾性及び傾斜面によって、密閉用リブのカートリッジからの脱出を促すことができる。このように密閉用リブがカートリッジ内部から脱出することで、該密閉用リブがカートリッジの先端に載置されるため、半打栓状態時のフロントストッパーの安定性を向上させ、凍結乾燥を確実に行うことができる。
本発明の二室式容器兼用注射器の製造方法及びフロントストッパーによれば、注射薬溶液を凍結乾燥させる際のみ、カートリッジ内外を容易に連通状態とすることができるため、滅菌性及び生産性が高く、正確な分量の凍結乾燥製剤が充填された二室式容器兼用注射器を製造することが可能となる。
以下、本発明の実施の形態について、図面を参照して詳細に説明する。まず、実施形態に係る二室式容器兼用注射器の製造方法により製造される二室式容器兼用注射器（以下、単に「容器兼用注射器と称する」）１について図１を用いて説明する。
図１に示すように、容器兼用注射器１は、カートリッジ２と、その先端側（図１における上側）に取り付けられたフロントアセンブリ３と、カートリッジ２の後端側の外周に嵌着された合成樹脂製のフィンガーグリップ４と、カートリッジ２内に先端側から順に嵌入されたフロントストッパー５、ミドルストッパー６及びエンドストッパー８とを備えている。
また、フロントストッパー５とミドルストッパー６との間には凍結乾燥製剤Ｓが封入されており、ミドルストッパー６とエンドストッパー８との間には溶解液Ｌが封入されている。なお、カートリッジ２におけるミドルストッパー６の配置箇所の先端側には、該カートリッジ２の内周面の一部が拡径するようにして形成されたバイパス部２ａが設けられている。
上記凍結乾燥製剤Ｓは、注射薬剤溶液（薬効成分）Ｍに凍結乾燥処理を施すことで粉末状に調製したものであり、上記溶解液Ｌはこの凍結乾燥製剤Ｓを溶解又は懸濁して注射薬剤溶液を再調製するために使用されるものである。
この容器兼用注射器１においては、図示しないプランジャーロッドによりエンドストッパー８を先端側に向かって押し込んでいくと、エンドストッパー８とミドルストッパー６との間に封入された溶解液Ｌがこれらエンドストッパー８及びミドルストッパー６とともに前進する。そして、ミドルストッパー６がカートリッジ２における上記バイパス部２ａに至ると、当該バイパス部２ａによってミドルストッパー６による溶解液Ｌの密封が解除される。これによって、溶解液Ｌはバイパス部２ａを通過して凍結乾燥製剤Ｓが充填された側に流入し、この溶解液Ｌによって凍結乾燥製剤Ｓが溶解されることで、患者に投入される注射薬剤が完成する。これにより、注射薬剤を患者に投与可能な状態となる。
ここで、フロントストッパー５の構成についてより詳細に説明する。
フロントストッパー５は、図１に示すように、カートリッジと同様の中心軸線Ｏを有する略円筒形状をなしており、例えばブチルゴム等の薬液に耐食性を備えた医療用ゴムから成形されている。
フロントストッパー５は、図１に示すように、カートリッジと同様の中心軸線Ｏを有する略円筒形状をなしており、例えばブチルゴム等の薬液に耐食性を備えた医療用ゴムから成形されている。
このフロントストッパー５は、図２に示すように、その外周面に後端側から先端側に向かって順に、位置決め用リブ５ａ、第一密閉用リブ５ｂ及び第二密閉用リブ５ｃが形成されている。これら位置決め用リブ５ａ、第一密閉用リブ５ｂ及び第二密閉用リブ５ｃは、フロントストッパー５の外周面が拡径するようにして形成されており、即ち、周方向全域にわたって延在するリブ状をなしている。
位置決め用リブ５ａの外径は、カートリッジ２の内径と略同一に設定されている。第一密閉用リブ５ｂ及び第二密閉用リブ５ｃの外径は、カートリッジ２の内径よりも大きく設定されている。このような第一密閉用リブ５ｂ及び第二密閉用リブ５ｃは、弾性縮径することによってカートリッジ２内に嵌入され、これら第一密閉用リブ５ｂ及び第二密閉用リブ５ｃがカートリッジ２の内周面に密着することによって、該フロントストッパー５よりも後端側の気密液密性が担保される。
また、位置決め用リブ５ａと第一密閉用リブ５ｂとの間には、これら位置決め用リブ５ａ及び第一密閉用リブ５ｂよりも小径となる第一谷部５ｄが形成されており、第一密閉用リブ５ｂと第二密閉用リブ５ｃとの間には、これら第一密閉用リブ５ｂと第二密閉用リブ５ｃよりも小径となる第二谷部５ｅが形成されている。
さらに、上記第一密閉用リブ５ｂの外縁は、中心軸線Ｏを含む断面において、該中心軸線Ｏの径方向外側に向かって凸となる円弧線状をなしており、これによって、第一密閉用リブ５ｂには、後端側から先端側に向かうに従って中心軸線Ｏの径方向外側に漸次拡径するとともに、中心軸線Ｏの全周にわたって延在する傾斜面５ｆが形成されている。なお、本実施形態においては、この傾斜面５ｆが中心軸線Ｏを含む断面において円弧線状をなしているが、これに限定されず、中心軸線Ｏに対して傾斜する直線状をなしていてもよい。
そして、本実施形態のフロントストッパー５には、その外周面に後端側から先端側に向かって延在する連通溝５ｇが周方向に等間隔をあけて複数（本実施形態では４つ）形成されている。これら連通溝５ｇは、フロントストッパー５の後端、即ち、位置決め用リブ５ａから第一密閉用リブ５ｂにわたって形成されており、即ち、連通溝５ｇは、フロントストッパーの後端及び径方向外側に向かって開口している。
なお、本実施形態においては、上記連通溝５ｇは、第一密閉用リブ５ｂの中心軸線Ｏ方向略中央まで延びており、さらに、側面視において略矩形状をなしている。
なお、本実施形態においては、上記連通溝５ｇは、第一密閉用リブ５ｂの中心軸線Ｏ方向略中央まで延びており、さらに、側面視において略矩形状をなしている。
次に、上記構成の容器兼用注射器１の製造方法について、図３のフローチャートを参照して順を追って説明する。この製造方法は、主として溶解液封止工程Ｓ１０と、注射薬剤封止工程Ｓ２０と、凍結乾燥工程Ｓ３０と、組み立て工程Ｓ４０とを備えている。
まず、図４（ａ）に示すように、後端側にエンドストッパー８が嵌入されたカートリッジ２を準備する（Ｓ１）。そして、このエンドストッパー８を備えたカートリッジ２に対して、溶解液封止工程Ｓ１０が施される。なお、溶解液封止工程Ｓ１０は、クリーンルームＲ１内で行われる。
この溶解液封止工程Ｓ１０においては、まず、カートリッジ２の先端側を上方に向けた状態で、当該カートリッジ２内部に溶解液Ｌを注入する（Ｓ１１）。この際、カートリッジ２内部の後端側がエンドストッパー８に閉塞されていることにより、溶解液Ｌがカートリッジ２の内部においてエンドストッパー８上に注入されることになる。
続いて、カートリッジ２の先端側からミドルストッパー６を嵌入し（Ｓ１２）、溶解液Ｌを当該ミドルストッパー６とエンドストッパー８との間に封止する。この作業は、ミドルストッパー６が嵌入されるカートリッジ２内部の空気を吸引しながら、即ち、カートリッジ２内部を真空状態としながら行われる。これによって、ミドルストッパー６とエンドストッパー８との間に空気が入り込んでしまうことを回避し、図４（ｂ）に示すように、これらミドルストッパー６とエンドストッパー８との間に溶解液Ｌのみを封止することができる。即ち、このようなバブルフリー充填を施すことによって、ミドルストッパー６とエンドストッパー８との間の溶解液Ｌに気泡が混入してしまうことを回避しているのである。
そして、このように溶解液Ｌが封止されたカートリッジ２に対して高圧蒸気滅菌を施す（Ｓ１３）。これによって、溶解液封止工程Ｓ１０が完了する。
そして、このように溶解液Ｌが封止されたカートリッジ２に対して高圧蒸気滅菌を施す（Ｓ１３）。これによって、溶解液封止工程Ｓ１０が完了する。
次に、上記のように溶解液Ｌが封止されたカートリッジ２に対して、注射薬剤封止工程Ｓ２０が施される。この注射薬剤封止工程Ｓ２０も、上記溶解液封止工程Ｓ１０と同様、クリーンルームＲ１内で行われる。
この注射薬剤封止工程Ｓ２０においては、カートリッジ２の先端側を上方に向けた状態で、当該カートリッジ２内部に注射薬剤溶液Ｍを注入する（Ｓ２１）。この際、カートリッジ２内部の中心軸線Ｏ方向略中央がミドルストッパー６に閉塞されていることにより、図５（ａ）に示すように、注射薬剤溶液Ｍがカートリッジ２の内部においてミドルストッパー６上に注入されることになる。
この注射薬剤封止工程Ｓ２０においては、カートリッジ２の先端側を上方に向けた状態で、当該カートリッジ２内部に注射薬剤溶液Ｍを注入する（Ｓ２１）。この際、カートリッジ２内部の中心軸線Ｏ方向略中央がミドルストッパー６に閉塞されていることにより、図５（ａ）に示すように、注射薬剤溶液Ｍがカートリッジ２の内部においてミドルストッパー６上に注入されることになる。
続いて、図５（ｂ）に示すように、カートリッジ２の先端側からフロントストッパー５を嵌入し（Ｓ２２）、注射薬剤溶液Ｍを当該フロントストッパー５とミドルストッパー６との間に注射薬剤溶液Ｍを封止する。この際、注射薬剤溶液Ｍとともに、カートリッジ２のフロントストッパー５とミドルストッパー６との間には、クリーンルームＲ１内の気体も封止され、即ち、カートリッジ２内には注射薬剤溶液Ｍと内部空気Ａとが封止される。これによって、注射薬剤封止工程Ｓ２０が完了する。
次に、クリーンルームＲ１内にて、上記の溶解液封止工程Ｓ１０及び注射薬剤封止工程Ｓ２０を経たカートリッジ２がタブ（図示省略）に収納される。当該タブ内には、複数のカートリッジ２を保持可能なネストが設けられており、溶解液封止工程Ｓ１０及び注射薬剤封止工程Ｓ２０を経たカートリッジ２が順次タブ内に収納されていく。そして、所定の数のカートリッジ２が蓄積された時点で、タブが密閉され、即ち、複数のカートリッジ２が密閉収納される（Ｓ２）。
そして、上記のように複数のカートリッジ２が収納されたタブは、凍結乾燥機室Ｒ２に移送され、当該凍結乾燥機室Ｒ２内にてタブが開封される（Ｓ３）。このように、移送時にタブ内に密閉収納されていることにより、カートリッジ２の滅菌性を保持することができる。
続いて、凍結乾燥機室内Ｒ２において凍結乾燥工程Ｓ３０が行われる。この凍結乾燥工程Ｓ３０は、カートリッジ２の先端側が上側を向くように該カートリッジ２が配置された状態で行われる。
この凍結乾燥工程Ｓ３０においては、まず、凍結乾燥機室Ｒ２内の温度、即ち、カートリッジ２を設置した棚及び外部雰囲気を冷却する冷却処理Ｓ３１が行われる。なお、この外部雰囲気冷却処理においては、カートリッジ２を設置した棚温度及び外部雰囲気を−４０℃以下、好ましくは−５０℃まで冷却することが好ましい。これによって、カートリッジ２内の溶解液Ｌ及び注射薬剤溶液Ｍが凍結する。
この凍結乾燥工程Ｓ３０においては、まず、凍結乾燥機室Ｒ２内の温度、即ち、カートリッジ２を設置した棚及び外部雰囲気を冷却する冷却処理Ｓ３１が行われる。なお、この外部雰囲気冷却処理においては、カートリッジ２を設置した棚温度及び外部雰囲気を−４０℃以下、好ましくは−５０℃まで冷却することが好ましい。これによって、カートリッジ２内の溶解液Ｌ及び注射薬剤溶液Ｍが凍結する。
そして、カートリッジ２を設置した棚や外部雰囲気が十分に冷却された後、凍結乾燥機室Ｒ内を減圧させることによって当該外部雰囲気の圧力を低下させる圧力低下処理Ｓ３２が行われる。この際、外部雰囲気の圧力の値は、カートリッジ２内のミドルストッパー６とフロントストッパー５との間における内部気体Ａの圧力よりも十分に低下させられる。これによって、カートリッジ２内に嵌入されているフロントストッパー５には、内部気体Ａと外部雰囲気との圧力差が作用し、即ち、図６の左側に示すように、フロントストッパー５に対してカートリッジ２の先端側（上方側）に向かっての圧力Ｐが作用する。
このようにフロントストッパー５に圧力Ｐが作用することで、該フロントストッパー５は上方に向かって、即ち、カートリッジ２の先端側に向かって移動する。そして、フロントストッパー５がカートリッジ２の先端に達すると、詳しくは図７に示すように、第一密閉用リブ５ｂ及び第二密閉用リブ５ｃがカートリッジ２内から脱出するとともに、連通溝５ｇがカートリッジ２外部に露出することで、該連通溝５ｇを介してカートリッジ２の内外が連通状態となる。即ち、フロントストッパー５がカートリッジ２に対して半打栓状態となることにより、カートリッジ２内外の圧力が平衡状態となる。これによって、フロントストッパー５に作用した圧力Ｐが消失するため、該フロントストッパー５の移動は、位置決め用リブ５ａで制止され、カートリッジ２の先端にて停止する。
また、フロントストッパー５がカートリッジ２の先端まで移動した際には、位置決め用リブ５ａはカートリッジ２の内部に嵌入された状態にあり、また、第一密閉用リブ５ｂは弾性収縮が解消されたことにより拡径し、カートリッジ２の先端部２ｂに載置された状態となる。
そして、図６の中央に示すように、注射薬剤溶液Ｍの水分が連通溝５ｇを介して外部へと放出され、しばらくこの状態で放置することによって、図６の右側に示すように、注射薬剤溶液Ｍが凍結乾燥製剤Ｓへと変化する。
その後、凍結乾燥機室Ｒ２内を、予め定められた水準の純窒素（例えば、約８００ｍｂａｒ）で換気する換気処理Ｓ３３を行う。これによって、凍結乾燥機室Ｒ２内の水分が除去されるとともに、カートリッジ２内に連通溝５ｇを介して純窒素が充填される。
続いて、密閉処理Ｓ３４を行う。ここでは、図８の左側に示すように、凍結乾燥機室Ｒ２におけるカートリッジ２の上方に設置された棚板１００を、水平状態に維持したまま下方に移動させる。これにより、複数のカートリッジ２におけるフロントストッパー５にそれぞれ棚板１００を当接させ、該フロントストッパー５をカートリッジ２内に押し込む。そして、このようにカートリッジ２内に押し込まれたフロントストッパー５は、図８の中央に示すように、カートリッジ２内外の圧力差によって下方に移動し、最終的には、図８の右側に示すように、フロントストッパー５の配置箇所として適した箇所に位置することになる。
その後、組み立て工程Ｓ４０として、カートリッジ２の先端側にフロントアセンブリ３を装着するとともに、後端側にフィンガーグリップ４を装着することで、図１に示すような容器兼用注射器１が完成する。
以上のような容器兼用注射器１の製造方法によれば、凍結乾燥工程Ｓ３０にて、注射薬剤溶液Ｍが密封されたカートリッジ２を設置した棚や外部雰囲気を冷却した後、当該外部雰囲気の圧力をカートリッジ２内におけるミドルストッパー６とフロントストッパー５との間の内部気体Ａよりも低下させることで、これら外部雰囲気と内部気体Ａとの間に圧力差を生じさせる。そして、この圧力差がフロントストッパー５に作用することで、該フロントストッパー５はカートリッジ２の先端側に向かって移動し、その結果、フロントストッパー５がカートリッジ２に対して半打栓状態となる。これにより、カートリッジ２内外が連通状態となり、さらに減圧されるため該注射薬剤溶液Ｍを凍結乾燥させることができる。
ここで、凍結乾燥工程Ｓ３０には、例えば数十時間を要してしまうため、作業の効率上の観点から、大量のカートリッジ２に対して同時に凍結乾燥をすることが好ましい。この場合、所定本数の注射薬剤溶液Ｍ入りのカートリッジ２が蓄積されるまである程度の時間を要するため、カートリッジ２への注射薬剤溶液Ｍの注入作業と該注射薬剤溶液Ｍへの凍結乾燥を連続的に行うことができない。したがって、注射薬剤溶液Ｍを注入したカートリッジ２は、ある程度の時間保管できるように密封性の高いものでなければならない。
この点、本実施形態においては、凍結乾燥工程Ｓ３０前までは、カートリッジ２内部の密封状態を担保することができる一方、注射薬剤溶液Ｍを凍結乾燥させる際のみカートリッジ２内外を容易に連通状態とすることができるため、滅菌性及び生産性が高く、正確な分量の凍結乾燥製剤が充填された二室式容器兼用注射器を製造することが可能となる。
また、注射薬剤溶液Ｍを凍結乾燥させた後、換気処理Ｓ３３を行うことによって、該注射薬剤溶液Ｍから蒸発した水分を外部雰囲気から除去することができるため、カートリッジ２内部に水分が残存することを避けて、凍結乾燥製剤Ｓの品質を高く維持することができる。
さらに、凍結乾燥工程Ｓ３０の最後に密閉処理Ｓ３４を行い、フロントストッパー５をカートリッジ２内に押し込むことで、注射薬剤溶液Ｍが凍結乾燥されてなる凍結乾燥製剤Ｓを密封状態にて確実に保持することができる。
また、本実施形態のフロントストッパー５によれば、カートリッジ２に嵌入された状態においては第一密閉用リブ５ｂ及び第二密閉用リブ５ｃがカートリッジ２の内周面と密着することにより、該カートリッジ２内の気密液密性を担保することができる。また、カートリッジ２の内外の圧力差によってフロントストッパー５がカートリッジ２の先端まで移動して半打栓状態となった際には、連通溝５ｇによってカートリッジ２内外を連通とすることができる。これによって、カートリッジ２内部の注射薬剤溶液Ｍに対して確実に凍結乾燥を施すことができる。
また、半打栓状態において第一密閉用リブ５ｂ及び第二密閉用リブ５ｃがカートリッジ２外部に脱出した場合であっても、位置決め用リブ５ａはカートリッジ内に入り込んだ状態となるため、フロントストッパー５がカートリッジ２から不用意に外れてしまうことはない。したがって、凍結乾燥工程Ｓ３０における密閉処理Ｓ３４を確実に行うことができる。
さらに、第一密閉用リブ５ｂが、傾斜面５ｆを備えているため、該第一密閉用リブ５ｂがカートリッジ２から完全に脱出する前に連通溝５ｇによってカートリッジ２内外が連通状態となった場合であっても、該第一密閉用リブ５ｂの弾性及び傾斜面５ｆによって、第一密閉用リブ５ｂのカートリッジ２からの脱出を促すことができる。このように第一密閉用リブ５ｂがカートリッジ２内部から脱出することで、該第一密閉用リブ５ｂがカートリッジ２の先端に載置されるため、半打栓状態時のフロントストッパー５の安定性を向上させることができる。
以上、本発明の実施の形態について詳細に説明したが、本発明の技術的思想を逸脱しない限り、これらに限定されることはなく、多少の設計変更等も可能である。
１ 容器兼用注射器
２ カートリッジ
２ａ バイパス部
２ｂ 先端部
３ フロントアセンブリ
４ フィンガーグリップ
５ フロントストッパー
５ａ 位置決め用リブ
５ｂ 第一密閉用リブ
５ｃ 第二密閉用リブ
５ｄ 第一谷部
５ｅ 第二谷部
５ｆ 傾斜面
５ｇ 連通溝
６ ミドルストッパー
８ エンドストッパー
Ｓ１０ 溶解液封止工程
Ｓ２０ 注射薬剤封止工程
Ｓ３０ 凍結乾燥工程
Ｓ３１ 冷却処理
Ｓ３２ 圧力低下処理
Ｓ３３ 換気処理
Ｓ３４ 密閉処理
Ｓ４０ 組み立て工程
Ｌ 溶解液
Ｍ 注射薬剤溶液
Ｓ 凍結乾燥製剤
Ｏ 中心軸線
２ カートリッジ
２ａ バイパス部
２ｂ 先端部
３ フロントアセンブリ
４ フィンガーグリップ
５ フロントストッパー
５ａ 位置決め用リブ
５ｂ 第一密閉用リブ
５ｃ 第二密閉用リブ
５ｄ 第一谷部
５ｅ 第二谷部
５ｆ 傾斜面
５ｇ 連通溝
６ ミドルストッパー
８ エンドストッパー
Ｓ１０ 溶解液封止工程
Ｓ２０ 注射薬剤封止工程
Ｓ３０ 凍結乾燥工程
Ｓ３１ 冷却処理
Ｓ３２ 圧力低下処理
Ｓ３３ 換気処理
Ｓ３４ 密閉処理
Ｓ４０ 組み立て工程
Ｌ 溶解液
Ｍ 注射薬剤溶液
Ｓ 凍結乾燥製剤
Ｏ 中心軸線
Claims (7)
- カートリッジの後端側に嵌入されたエンドストッパーとミドルストッパーとの間に溶解液が封止され、前記ミドルストッパーと前記カートリッジの先端側に嵌入されたフロントストッパーとの間に凍結乾燥製剤が封止された二室式容器兼用注射器の製造方法であって、
前記カートリッジ内に前記エンドストッパーと前記ミドルストッパーとによって前記溶解液を封止する溶解液封止工程と、
前記カートリッジ内に、前記ミドルストッパーと前記フロントストッパーとによって凍結乾燥前の注射薬剤溶液を内部気体とともに封止する注射薬剤封止工程と、
前記注射薬剤溶液を凍結乾燥させて前記凍結乾燥製剤とする凍結乾燥工程とを備え、
該凍結乾燥工程は、
前記カートリッジの外部雰囲気を冷却する外部雰囲気冷却処理と、
該外部雰囲気冷却処理後に、前記外部雰囲気の圧力を前記内部気体の圧力よりも低下させることで、半打栓状態時に前記カートリッジ内外を連通させる連通溝を備えた前記フロントストッパーを前記カートリッジに対して半打栓状態とする圧力低下処理と、
半打栓状態の前記フロントストッパーを、前記カートリッジ内に押し込む密閉処理とを備えることを特徴とする二室式容器兼用注射器の製造方法。 - 前記凍結乾燥工程が、
前記圧力低下処理と前記密閉処理との間に、前記外部雰囲気を換気する換気処理を備えることを特徴とする請求項１に記載の二室式容器兼用注射器の製造方法。 - 前記溶解液封止工程は、
前記エンドストッパーが嵌入された前記カートリッジ内における該エンドストッパー上に溶解液を注入し、
前記溶解液に空気が含まれないように、前記カートリッジに前記ミドルストッパーを嵌入して前記溶解液を封止し、
その後、高圧蒸気滅菌処理を施す工程であることを特徴とする請求項１又は２のいずれか一項に記載の二室式容器兼用注射器の製造方法。 - 前記注射薬剤封止工程は、
前記カートリッジ内における前記ミドルストッパー上に前記注射薬剤溶液を注入し、
その後、前記カートリッジに前記フロントストッパーを嵌入して、前記注射薬剤溶液を前記内部気体とともに封止する工程であることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の二室式容器兼用注射器の製造方法。 - 前記凍結乾燥工程の後に、前記カートリッジにフィンガーグリップとフロントアセンブリを取り付ける組み立て工程を備えることを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の二室式容器兼用注射器の製造方法。
- 請求項１から５のいずれか一項に記載の二室式容器兼用注射器の製造方法に使用され、前記カートリッジ内の内部気体と該カートリッジ外の外部雰囲気との圧力差によって、該カートリッジ内における嵌入状態から前記カートリッジの先端における半打栓状態に移動するフロントストッパーであって、
前記カートリッジの内径よりも大きな外径を有し、前記カートリッジ内に嵌入された際に外径が弾性収縮して前記カートリッジの内周面に密着する密閉用リブと、
該密閉用リブよりも後端側に位置し、前記カートリッジの内径と略同一の外径を有する位置決め用リブと、
前記位置決め用リブから前記密閉用リブにわたって形成され、前記半打栓状態時に前記カートリッジの内外を連通させる連通溝とを備えることを特徴とするフロントストッパー。 - 前記密閉用リブが、後端側から先端側に向かうに従って漸次拡径するとともに、周方向にわたって延在する傾斜面を備えていることを特徴とする請求項６に記載のフロントストッパー。
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