BRPI0416611B1 - Espuma compreendendo uma fase líquida e uma fase gasosa - Google Patents

Abstract

"espuma terapêutica". uma espuma terapêutica para o tratamento de, entre outros, veias varicosas, compreende uma solução esclerosante espumada formada com um gás fisiológico tais como dióxido de carbono, oxigênio ou uma mistura destes. a espuma tem um teor de nitrogênio de menos que 0, 8%. ela pode ser gerada usando-se um sistema de lata pressurizada incorporando uma malha fina de dimensões micrométricas através da qual o gás e o líquido esclerosante passam para gerar a espuma. alternativamente, a espuma pode ser gerada por passagem do gás e da solução entre duas seringas através de uma malha fina. são descritas técnicas para minimizar a quantidade de nitrogênio em um produto com base em lata ou seringa. é também descrita uma técnica para gerar e distribuir espuma, simultaneamente, usando um dispositivo com base em seringa.

Description

(54) Título: ESPUMA COMPREENDENDO UMA FASE LÍQUIDA E UMA FASE GASOSA (51) Int.CI.: A61K 9/00 (30) Prioridade Unionista: 07/10/2004 GB 0422307.9, 10/02/2004 US 60/542.866, 10/02/2004 US

60/542.867, 17/11/2003 GB 0326768.9 (73) Titular(es): BTG INTERNATIONAL LIMITED (72) Inventor(es): DAVID DAKIN IORWERTH WRIGHT; ANTHONY DAVID HARMAN; NIKKI ROBINSON; GARRY HODGES; ADIL KADAR; GEOFFREY D.MOGGRIDGE; HUGH VAN LIEW “ESPUMA COMPREENDENDO UMA FASE LÍQUIDA E UMA FASE

GASOSA

Esse pedido reivindica prioridade dos pedidos provisórios US 60/542.867 e US/542.866 depositados em 10 de fevereiro de 2004. O pedido reivindica também prioridade dos pedidos de patente GB 0422307.9 depositado em 7 de outubro de 2004, e GB 0326768.9 depositado em 17 de novembro de 2003. Todos esses pedidos são aqui incorporados a título de referência.

A presente invenção refere-se à produção de espuma que compreende um material esclerosante, particularmente uma solução esclerosante, que é adequada para uso no tratamento de várias condições médicas envolvendo vasos sangüíneos, particularmente, veias varicosas e outros distúrbios que envolvem malformação venosa.

Esclerose de veias varicosas se baseia na injeção nas veias de substâncias esclerosantes líquidas que ao causarem, entre outras, uma reação inflamatória localizada, favorecem a eliminação destas veias anormais. Até recentemente, escleroterapia era uma técnica selecionada em casos de veias varicosas de calibre pequeno e médio, sendo aquelas com diâmetros iguais ou maiores que 7 mm tratadas por cirurgia.

Uma microespuma injetável adequada para uso terapêutico, em veias maiores em particular, foi agora desenvolvida e está descrita em EP-A-0656203 e US 5.676.962 (Cabrera & Cabrera), aqui incorporados a título de referência. Esses descrevem microespuma de baixa densidade produzida com uma substância esclerosante que, quando injetada em uma veia, de 01/12/2017, pág. 27/30 desloca.o sangue e assegura o contato da agente esclerosante com o endotélio do vaso em uma concentração conhecida e por um tempo controlável, conseguindo esclerose do inteiro segmento ocupado.

Antes da data de prioridade dessas patentes, era conhecido por muitos anos que injeção de esclerosante líquido em veias varicosas, especialmente, veias varícosas menores, podia ser eficaz. Era também conhecido por muitos anos injetar uma pequena quantidade de ar em uma veia antes de injetar o líquido esclerosante, sendo o objetivo deslocar o sangue da veia para evitar que o agente esclerosante fosse diluído muito rapidamente. Um desenvolvimento dessa técnica foi fazer uma espuma ou escuma solta e injetar a mesma em vez de ar puro, antes da injeção do líquido esclerosante. Essas técnicas, conhecidas como bloqueio de ar e desenvolvidas por Orbach, eram geralmente eficazes somente para tratar veias menores.

Além disso, há exposições sobre espumas mais finas para tratamento de veias varicosas menores (referências a Fluckíger citadas abaixo), ou um procedimento combinado usando tanto cirurgia como espuma para o tratamento das veias safenas longas: Mayer; Brucke: THE Aetiology and Treatment of Varicosities of the Lower Extremities, Chirurgische Praxis, 521-528, 1957.

Todas essas exposições anteriores sobre tratamento com espuma/escuma descrevem a preparação da espuma/escuma com ar como o componente gasoso. Nenhum desses documentos menciona o ar na espuma injetada acarretando sérios problemas. Uma referência menciona uma embolia gasosa de vida aparentemente curta: P. Fluckiger: Non-surgical retrograde sclerosis of varicose veins with Varsyl foam, Schweizerische Medizinische Wochenschrift N° 48, pp. 1368-1370 (1956). Nesse artigo, o autor indica que ele reduziu o volume de espuma administrado de 15 mL para 10 mL em consequência de um paciente ter sofrido dor no peito no tempo logo após tratamento com 15 mL de espuma. Em uma palestra mais tarde, o mesmo autor disse que ele havia de fato usado subseqüentemente 15 mL de espuma sem observar efeitos maléficos: palestra datada de 1962, intitulada A contribution to techniques for outpatient tretament of varicose veins, dada em Hamburg Dermatological Society. A referência de Mayer e Brucke citada acima parece descrever o uso de no máximo 50 mL de espuma de ar e não menciona quaisquer problemas.

Contudo, é sabido que rápida injeção intravenosa de uma grande quantidade de ar, ao contrário da espuma de ar, pode levar a embolia, que pode ser fatal. Apesar disso, médicos de técnicas de bloqueio de ar e de espuma não reportaram que os volumes de ar envolvidos em suas técnicas eram suficientes para causar sérios problemas.

A técnica de bloqueio de ar caiu bastante em descrédito pelos anos de 1980, e as outras técnicas de espuma mencionadas acima eram virtualmente inauditas.

. Os Cabreras propuseram o uso de uma microespuma, ou seja, de uma microespuma com bolhas microscopicamente pequenas, por exemplo, onde a maioria das bolhas não são visíveis a olho nu, para injeção em veias varicosas. O uso de uma microespuma, em oposição à espuma ou escuma com bolhas maiores, acarreta muitas vantagens em termos de capacidade de controle e capacidade de deslocar sangue mesmo nas maiores veias varicosas, permitindo virtualmente o tratamento de todas veias varicosas sem recorrer à cirurgia. Como usado aqui, o termo espuma engloba espumas com bolhas de todos os tamanhos incluindo microespumas.

O primeiro ensinamento de que problemas potenciais com injeção intravenosa de um produto de microespuma feito com ar são sérios o bastante para justificar mudança é encontrado nas referências patentárias de Cabrera mencionadas acima. Esses documentos indicam que as técnicas anteriores com base em ar são perigosas devido aos efeitos colaterais de nitrogênio atmosférico que ê somente levemente solúvel no sangue, embora não sejam mencionados quais sãos os perigos, nem quais volumes ou taxas de injeção de ar ou de nitrogênio acarretam tais perigos.

Além de ser o primeiro a propor uma microespuma em oposição a uma espuma com bolhas maiores e propor tratamento mesmo de veias maiores sem cirurgia, os Cabreras propuseram também que a microespuma fosse feita com oxigênio ou uma mistura de dióxido de carbono e oxigênio. No contexto desses conhecimentos, a contribuição dos Cabreras pode ser vista como altamente inovadora em vários aspectos - avaliando contra o pensamento prevalente na época (i) o potencial de uma microespuma esclerosante, (ii) a necessidade de gases solúveis, (iii) o uso de oxigênio que não degrade a espuma é ainda absorvida pelo sangue, (iv) a segurança do oxigênio, mas também (iv) a possibilidade de incorporar uma percentagem de dióxido de carbono altamente solúvel.

Desde a publicação da técnica de microespuma dos Cabreras em meados dos anos de 1990, muitos médicos adotaram a espuma, tanto na Europa como nos E.U.A. Na recente conferência mundial de flebologistas em San Diego, em agosto de 2003, aproximadamente um terço dos duzentos e cinquenta ou mais artigos que foi apresentado dizia respeito a tratamento com espuma.

Contudo, quase sem exceção, médicos que usam espuma esclerosante, hoje em dia, o fazem com ar. Opinião varia de quanto de espuma deve ser injetado - alguns defendem tão pouco quanto 5 mL, enquanto outro estão preparados para injetar mais.

A microespuma dos Cabreras é preparada extemporaneamente na clínica imediatamente antes do uso. A preparação envolve bater a solução esclerosante com uma pequena escova girada em lata velocidade, por um motor, sob uma tampa que conectada a uma fonte de oxigênio ou oxigênio e dióxido de carbono. Muitos médicos que têm seguido os Cabreras usam uma técnica alternativa para preparação extemporânea de espuma que envolve passar a solução esclerosante e ar repetidamente entre duas seringas conectadas. Uma outra alternativa ê uma seringa com um segundo êmbolo com orifícios em sua face e que ê índependentemente móvel na barril da seringa para espumar uma mistura de líquido e gãs na seringa. Ambos esses últimos tipos de procedimento são algo inconvenientes e permitem variação da composição da espuma dependendo da pessoa que a prepara: teor de gás, tamanho de bolha, densidade e estabilidade, todos requerem atenção. Essas técnicas requerem um alto grau de cuidado e conhecimento que pode ser difícil de replicar quando sob pressão, i.e., quando o tempo disponível para preparar a espuma é curto.

Um produto que almeje essencialmente reproduzir a microespuma dos Cabreras em um modo mais conveniente e facilmente reproduzível está sendo correntemente desenvolvido e está em experiências clínicas na Europa e nos E.U.A. Esse produto está em um sistema de lata pressurizada, na qual a espuma é produzida passando-se gás e solução esclerosante sob pressão através de várias malhas finas. Nas experiências desses produtos, o objetivo é tratar uma inteira e longa veia safena e seus afluentes em um único tratamento, o que pode significar injeção de 25 mL ou mesmo 50 mL de espuma.

WO 00/72821-A1 (BTG International Limited), incorporado aqui a título de referência, descreve os conceitos fundamentais referentes a esse produto de lata. A espuma é produzida passando gás e líquido esclerosante através de uma ou mais malhas tendo pequenas aberturas medidas em micra. Como as patentes de Cabrera, esse documento tem conhecimento das questões potenciais com ar/nitrogênio e procura reduzir os níveis de nitrogênio na espuma. Uma forma preferida de gás descrita em WO 00/7281-A1 compreende 50% v/v ou mais de oxigênio, o restante sendo dióxido de carbono, ou dióxido de carbono, nitrogênio e gases em traços na proporção encontrada no ar atmosférico.

Em um pedido de patente mais recente, WO 02/41872A1 (BTG International Limited), incorporado aqui a título de referência, o líquido esclerosante e um gás díspersável em sangue, fisiologicamente aceitável, rico em oxigênio são armazenados em recipientes separados até imediatamente antes de uso, quando o gás díspersável em sangue ê introduzido no recipiente que mantém o líquido esclerosante. A mistura de gás díspersável em sangue e líquido esclerosante é então liberada, os componentes da mistura interagem mediante liberação da mistura para formar uma espuma eslerosante. No sistema descrito nesse pedido de patente, uma proporção de nitrogênio (25%) é deliberadamente introduzida na lata de polidocanol. Depois de carregar a lata de líquido esclerosante (polidocanol) com oxigênio proveniente da lata de oxigênio com pressão mais alta, a percentagem de nitrogênio é reduzida para cerca de 7 ou 8%. Acredita-se que esse nível de nitrogênio possa ser tolerado.

O dispositivo descrito em WO 02/41872-Al rende uma boa espuma injetável, uniforme, independente dos gases usados. É preferido o uso de 100% de C0₂ como gás de carga na lata de polidocanol, jã que C0₂ ê bastante solúvel na corrente sángüínea, mas os presentes inventores observaram que aumento da percentagem de CO₂ na mistura de gás final pode causar um decréscimo indesejável da estabilidade da espuma, resultando em um tempo mais curto de meia-separação, a meiavida da espuma pode ficar abaixo do valor de 2,5 minutos que é indicado em WO 00/72821-Al, como sendo preferível.

X

Os presentes inventores continuam a pesquisar aspectos clínicos da injeção de espuma esclerosante bem como desenvolver o produto de espuma de lata e colocá-lo em experimentos clínicos na Europa e nos E.U.A. Intenção tem sido sempre no desenvolvimento de um produto de espuma seguro que seja também definido como possível, mas cuja especificação tenha tolerâncias atingíveis. Existem muitos parâmetros de uma espuma que podem ser variados. Esses incluem, sem limitação: a substância química, sua pureza e resistência da solução; o tamanho das bolhas, ou mais precisamente a distribuição de tamanhos, a densidade (i.e., razão de líquido para gás) ; a longevidade da espuma (medida em termos de meiavída, ou do tempo levado para metade da espuma voltar a ser líquida) e a mistura de gãs.

Nitrogênio, que perfaz até aproximadamente 80% do ar, é difícil, em termos de prática, de ser totalmente excluído de um espuma. Isso é verdade se a espuma é feita usando-se um sistema de lata, em cujo caso nitrogênio tende a se infiltrar na lata durante a fabricação, ou usando qualquer das técnicas de seringa ou a técnica de escova rotativa dos Cabreras, ou na verdade qualquer uma de várias técnicas comuns que foram desenvolvidas desde a revelação da microespuma dos Cabreras.

Em uma técnica de duas seringas, o método provável para introduzir o componente de gás, se uma espuma fosse para ser feita com um gãs diferente de ar, seria conectar uma seringa a uma fonte de gás pressurizado, então desconectar e conectá-la a uma outra seringa contendo esclerosante. Nesse tipo de técnica, as duas seringas são bombeadas para criar espuma e então a seringa carregada de espuma é separada. 0 potencial para ingresso de uma pequena percentagem de ar/nitrogênio durante esse processo é óbvio. Símilarmente, mesmo com a técnica dos Cabreras, pode ser difícil excluir 100% de ar/nitrogênio do ambiente no qual a espuma é preparada .

Um dos objetivos do produto de espuma que está sendo desenvolvido pelos inventores é tratar uma veia safena magna inteira juntamente com afluentes varicosos importantes, em um paciente humano, com uma injeção. Isso requer até 25 mL, 30 mL ou possivelmente mesmo 50 mL de espuma. Correntemente, os usuários mais conservadores de espuma de ar injetam um máximo de 5 mL no sistema venoso, aparentemente sem observar quaisquer efeitos prejudiciais. Os inventores, portanto, deduziram que uma quantidade equivalente de nitrogênio em uma dosagem de espuma relativamente grande necessária para tratar a veia safena inteira deve ser também segura. Portanto, os inventores usaram isso como ponto de partida: 5 mL de ar com 80% de nitrogênio conterá 4 mL de nitrogênio; uma proporção correspondente de nitrogênio em, diga-se, 50 mL de espuma de baixo teor de nitrogênio seria de cerca de

-s .

Até recentemente, os inventores acreditavam que uma espuma com cerca de 8% de nitrogênio seria aceitável do ponto de vista de segurança, e que esta percentagem representava uma tolerância facilmente atingível para níveis de nitrogênio na especificação da espuma. Aceitação desse nível de nitrogênio tem também a vantagem que uma pequena quantidade de nitrogênio seria introduzida deliberadamente na lata de polidocanol para reduzir os efeitos adversos de dióxido de carbono altamente solúvel na estabilidade da espuma (como discutido acima). Essa espuma e um sistema para prepará-la são descritos em WO 02/41872-A1, referido acima.

Como discutido acima, à parte das publicações de patente mencionadas acima, a técnica publicada sobre tratamento de espuma de veias varicosas menciona pouco, quando algum perigo, na injeção de espuma de ar até 15 mL. O único evento notado por Fluckiger foi temporária dor no peito. As publicações de patente mencionadas acima que citam perigos com nitrogênio são omissas com respeito à quantidade de nitrogênio que seria perigosa e quais efeitos danosos podem causar. Numerosos médicos estão usando correntemente espuma com base em ar, embora alguns restrinjam a quantidade injetada para 5 mL. Os inventores se envolveram em uma experiência clínica de fase III, com 650 pacientes de um multicentro europeu, do produto de lata descrito acima contendo 7 a 8% de nitrogênio; nenhum evento adverso sério associado ao componente gasoso da espuma foi observado.

Agora, subseqüente pesquisa em conexão com as experiências clínicas do sistema de lata descrito acima revelou a presença de grandes quantidades de bolhas no coração, algumas das quais perduram por um significante período de tempo. Monitoramento por ultra-som do coração durante tratamento de pacientes nessa experiência tem revelado muitas bolhas no lado direito do coração e nos vasos sanguíneos asso11 ciados. Depois que espuma é injetada na circulação venosa, i.e., aquela conectada ao lado direito do coração, esperouse que algumas bolhas no lado direito do coração fossem observadas. Contudo, o número e persistência das bolhas foram surpreendentes.

Além disso, bolhas têm sido observadas no lado esquerdo do coração em um paciente que foi subseqüentemente mostrado ter um pequeno defeito septal, ou grande forame oval no paciente (PFO), i.e., um orifício no coração. O paciente reportou ter sentido um breve distúrbio visual. Isso é significante porque, uma vez no lado esquerdo da circulação, as bolhas podem progredir para o cérebro, onde podem causar microinfartos.

Acredita-se, presentemente, que seleção de todos os pacientes para até o menor PFO não é realmente factível para um procedimento eletivo tal como tratamento de veia varicosa e pode mesmo não ser possível. As técnicas requeridas seriam razoavelmente sofisticadas e possivelmente bastante invasivas. Além disso, isso aumentaria o tempo requerido para o procedimento e impediría tratamento de pacientes com tais PFOs, os quais, acredita-se, existem em número significativo .

À luz dessas constatações inesperadas, uma subsequente pesquisa considerável e fundamental foi efetuada pelos inventores.

Experimentos usando modelos animais foram executados pelos inventores e especialistas internacionalmente reconhecidos em seu campo foram encarregados de efetuar modelo matemático detalhado do comportamento de bolhas de oxigênio, dióxido de carbono e de nitrogênio no sangue. Trabalho ín vitro para medir a absorção de gases em sangue venoso humano novo tem sido também efetuado pelos inventores. Como resultado, tornou-se claro que, ao contrário do que antes pensavam os inventores, e em completo contraste com o pensamento de quase todo médico que correntemente prepara espuma extemporânea para uso em tratamento de veia varicosa, mesmo o menor volume de nitrogênio pode ser significante para causar bolhas persistentes.

Além do mais, estudos recentes foram publicados confirmando ainda que espumas de ar previamente sugeridas na técnica estão causando algumas complicações em certos grupos de pacientes. Por exemplo, Dr Philip Kritzinger, MD tem apresentado estudos de casos, onde espumas para escleroterapia de veias que foram feitas usando ar, como a fase gasosa, podem levar a ataques e infarto do miocárdio em pacientes idosos ou em pacientes com alto risco de problemas coronarianos,

Os inventores determinaram agora que de modo a produzir um produto adequado para administração a pacientes, sem a necessidade de metodologia maçante de seleção de PFO, pode ser requerido reduzir a quantidade de nitrogênio para limites mais altos que eram previamente não reconhecidos.

Posteriores desenvolvimentos do sistema de lata descrito em WO 00/72821-A1 e WO 02/41872-A1 tem sido planejados, especificamente aumentando a percentagem de dióxido de carbono na espuma e reduzindo o nitrogênio presente na ι>

espuma para próximo a zero. Para compensar os efeitos deletérios do dióxido de carbono altamente solúvel, a dimensão das aberturas na malha foi reduzida de 20 micra para 5 micra. Latas desse projeto têm sido feitas em número razoavelmente maior para teste. Inicialmente, sistemas de lata dupla conforme descritos acima foram preparados inundando as latas com o gás desejado antes da vedação e pressurização delas. Esse produto gerou uma espuma com entre 1% e 2% de nitrogênio. Contudo, subseqüente pesquisa levou os inventores a acreditar que mesmo esse nível pode ser muito alto.

Reconhecendo que sempre haverá impureza não importando que técnica seja adotada para fazer a espuma, os inventores acreditam que uma espuma esclerosante, tendo uma percentagem por volume de gás de nitrogênio dentro da faixa de 0,01% e 0,8% é tanto clinicamente segura como consistentemente reproduzível. Pode ser possível, produzir, rotineiramente, latas com tão pouco quanto 0,0001% de gãs de nitrogênio. Exemplos apresentados abaixo ilustram a fabrica ção/preparação e também os efeitos clínicos de uma tal espuma .

Os inventores também reconhecem que técnicas tais com aquelas descritas acima usando seringas, juntamente com uma variedade de outras técnicas para preparação extemporânea de espuma esclerosante, que tenham sido desenvolvidas após a exposição dos Cabreras, podem ter seu espaço no campo de escleropatia por espuma. Essas técnicas podem claramente proporcionar uma opção menos cara do que um produto de lata. Os inventores acreditam que seja possível preparar espumas

tendo uma percentagem muito baixa de nitrogênio, como estabelecido acima, usando esses tipos de técnicas bem como usando um sistema de lata.

De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma espuma que compreende uma fase líquida e uma fase gasosa, em que a fase líquida compreende pelo menos um agente esclerosante e a fase gasosa consiste essencíalmente em nitrogênio gasoso presente em uma quantidade que varia de 0,0001% a 0,8% em volume e pelo menos um gás fisiologicamente aceitável. Em uma outra modalidade, a fase gasosa pode compreender ainda outros gases tais como gases em traços conforme definidos abaixo, que podem efetuar pelo menos um da densidade, meia-vida, viscosidade e tamanho de bolha da espuma resultante. Como usado aqui consistir essencialmente em significa que um ou mais componentes adicionais podem ser adicionados, tal como gás, que poderíam não efetuar substancialmente pelo menos um da densidade, meia-vida, viscosidade, e tamanho de bolha da espuma resultante.

Gás fisiologicamente aceitável significa gases que são relativamente prontamente absorvidos pelo sangue ou que possam passar rapidamente através das membranas de troca de gás pulmonar. Especificamente, oxigênio, dióxido de carbono, óxido nitroso e hélio são contemplados. Outros gases, que podem ou não se enquadrar nos termos da definição de gases fisiologicamente aceitáveis, podem ser usados pelo menos em pequenas quantidades, por exemplo, xenônio, argônio, néon ou outros. Como usado aqui, uma fase gasosa que é substancialmente um gás específico, tal como substancialmente

Ο₂, refere-se a uma fase gasosa que é 0₂ com as impurezas normalmente encontradas em gás 0₂ de grau médico comercial. Gases que são encontrados somente em concentrações de traços na atmosfera (tais como aqueles recentemente mencionados) podem ser úteis para incorporar na formulação, por exemplo, em concentrações relativamente baixas de entre cerca de 0,1% e 5%, de modo a facilitar a detecção de vazamentos.

Em outra modalidade, o dito outro gás consiste essencialmente em oxigênio. Uma outra possibilidade é para o outro gás consistir em essencialmente oxigênio e uma proporção pequena, preferivelmente 40% ou menos de dióxido de carbono, ainda mais preferivelmente 30% ou menos de dióxido de carbono. Por exemplo, a fase gasosa pode compreender pelo menos 50% de O₂, tais como, por exemplo, 70%, 80%, 90%, e 99% de 0₂. Em outra modalidade, ela pode compreender uma porção maior de CO₂, tal como maior que 50% de CO₂, tais como 70%, 80%, 90% e 99% de C0₂. Nesses casos, entre 0,1% e 5% do outro gás pode ser constituído por gases que são encontrados na atmosfera somente em níveis de traços, por exemplo, argônio, hélio, xenônio, néon. Alternatívamente, o gás pode ser substancialmente 100% de óxido nítroso ou uma mistura de pelo menos dois de oxigênio, óxido nitroso e dióxido de carbono.

Para o propósito desse pedido, os vários outros termos têm as seguintes definições. Um líquido esclerosante é um líquido capaz de esclerosar vasos sanguíneos quando injetados no lúmen dos vasos e inclui, sem limitação, soluções de polidocanol, sulfato de tetradecila, oleato de etanolamí16 lí na, morruato de sódio, soluções hipertônicas glicosadas ou glicossalinas, glicerol cromatado, soluções iodadas. Escleropatía ou escleroterapia refere-se ao tratamento de vasos sanguíneos para elíminã-los. Um aerosol é uma dispersão de líquido, em gás. Uma maior proporção de um gás está acima de 50% v/v. Uma menor proporção de um gás está abaixo de 50% v/v. Uma menor quantidade de um líquido em um outro líquido esta abaixo de 50·^ do volume total. Pressão atmosférica e kgf/cm² (bar) são 1019,72 x 10~³ kgf/cm² manométrico (1.000 mbar manométrico). A meia-vida de uma espuma é o tempo levado para que metade do líquido da espuma reverta para a fase líquida não-espumada.

Como sugerido por Cabrera e discutido acima, oxigênio ou misturas de oxigênio e dióxido de carbono do componente gasoso podem ser usados. Dióxido de carbono é bastante solúvel em água (e logo no sangue) e oxigênio não é muito solúvel em água, mas é absorvido relativamente rápido pela hemoglobina no sangue. Os presentes inventores têm também feito estudos que têm mostrado que C0₂ e 0₂ são absorvidos pelo sangue muito mais rápido que N₂ ou ar. Contudo, espumas feitas somente de dióxido de carbono, ou de outros gases altamente solúveis em água, tendem a ser bastante instáveis, e não resistem o suficiente para serem usáveis. Porque as espumas de C0₂ têm uma meia-vida muito curta, espumas com uma alta concentração de C0₂ não têm sido usadas no passado para preparar espumas para escleroterapia.

Por exemplo, uma mistura gasosa predominantemente insolúvel, tal como ar, renderá uma espuma estável, rígida, e com um tempo de meia-separação de 150 a 200 segundos usando o método de Cabrera. Contudo, atmosferas de gás altamente solúvel, tal como 100% de C0₂, rendem espumas com tempos muito mais curtos de meia-separação. Acredita-se que a rápida dissolução e transporte de CO₂ nas paredes celulares lamelares da espuma seja responsável pela reduzida estabilidade de algumas espumas de CO₂. Isso permite que as bolhas menores da espuma com alta pressão transfiram rapidamente todo o seu teor de gás para as bolhas maiores de baixa pressão, que se elevam através da espuma para irromperem ou se acumularem em uma superfície. Esse processo é chamado de encharcamento de Ostwalt, e com todas as espumas de CO₂ a parede celular líquida não ê mais uma barreira significante à difusão entre bolhas adjacentes sob diferentes pressões de Laplace. Drenagem e separação de espuma em componentes gasosos e líquidos são também influenciadas pela viscosidade do componente líquido.

Espumas de oxigênio não têm esse problema, mas a injeção de gás de oxigênio tem sido reportada com sendo perigosa e, de fato, se tem dito que é quase tão perigosa quanto ar quando é injetado no sistema venoso. Vide, por exemplo, Moore & Braselton Injections of Air and Carbon Díoxide ínto a Pulmonary Vein. Annals of Surgery, Vol. 112, 1940, pp. 212-218. Enquanto um outro estudo sugere que para alguns grupos de pacientes de alto risco altas concentrações de 0₂ em espumas usadas para escleroterapia podem aumentar o risco de efeitos colaterais.

Recentes estudos têm também sugerido que espumas para escleroterapia feitas com altas concentrações de N₂ ou 0₂ pode levar a efeitos colaterais potenciais em certos grupos de pacientes. Mais especificamente, um estudo sugere que altas concentrações de nitrogênio podem levar a um maior risco de embolia arterial em certas populações de pacientes.

Contudo, os presentes inventores têm constatado que é possível fazer uma espuma eficaz para uso em escleroterapia usando-se altas concentrações de C0₂ como a fase ga10 sosa e a adição de um agente intensificador de viscosidade à fase líquida. Contudo, a adição de um agente intensificador de viscosidade embora aumente a meia-vida de uma espuma de C0₂ aumenta também a densidade da espuma. Uma densidade muito alta pode impedir a capacidade das espumas de deslocar sangue e, portanto, de ser uma espuma eficaz para escleroterapia. Foi verificado que um equilíbrio de densidade e meiavida possibilita a produção de uma espuma eficaz. Em uma modalidade, esse equilíbrio de densidade e meia-vida é alcançado aumentando-se o agente intensificador de viscosidade para pelo menos 20% em p/p e usando-se vários métodos, conforme descritos aqui, para produzir a espuma.

Agentes intensificadores de viscosidade incluem qualquer agente que aumentará a viscosidade da fase líquida, tais como PVP e glicerol. Em uma modalidade, pelo menos 20% p/p de agente intensificador de viscosidade está presente na fase líquida, tais como, por exemplo, 25%, 30%, 35%, 40%.

Viscosidade da fase líquida antes da produção da espuma pode ser também um fator na meia-vida da espuma. Por

exemplo, aumentando-se a viscosidade da fase líquida a meiavida da espuma aumentará. Contudo, uma viscosidade mais alta pode elevar a densidade da espuma resultante em alguns sistemas .

Assim, em uma outra modalidade, a espuma da invenção compreende uma fase líquida e uma fase gasosa em que a fase líquida compreende pelo menos um agente esclerosante e é pelo menos 20% p/p de pelo menos um agente intensificador de viscosidade; e a fase gasosa compreende pelo menos 50% de C0₂; e em que a espuma tem uma densidade de menos que 0,25 g/cm e meia-vida de mais que 100 segundos. A fase gasosa pode ser, por exemplo, pelo menos 75% de CO₂, tal como pelo menos 90% de C0₂, tal como pelo menos 99% de CO₂. Em uma modalidade, a fase gasosa consiste em C0₂.

A espuma, por exemplo, pode ter uma meia-vida de pelo menos 90 segundos, tal como pelo menos 100 segundos, tal como pelo menos 110 segundos, tal como pelo menos 12 0 segundos, tal como pelo menos 130 segundos, tal como pelo menos 14 0 segundos, tal como pelo menos 150 segundos, tal como pelo menos 160 segundos, tal como pelo menos 170 segundos, tal como pelo menos 180 segundos, e tal como pelo menos 3,5 minutos. A densidade da espuma pode variar de 0,07 a 0,22, tal como 0,07 a 0,19 g/mL, tal como 0,07 a 0,16 g/mL, tal como 0,08 a 0,14 g/ml, também tal como 0,8 a 0,15 g/mL, tal como 0,9 a 0,13 g/mL e tal como 0,10 a 0,14 g/mL. A fase gasosa pode compreender ainda um outro gás fisiologicamente aceitável que é dispersãvel em sangue, tal como O₂. A viscosidade da fase líquida pode variar de 2,0 a 10 cP, tal como

2,0 a 7,0 cP, tal como 2,0 a 5,0 cP, tal como 2,0 a 3,5 cP, tal como 2,0 a 3,0 cP, tal como 2,0 a 2,5 cP.

FIGURAS

A Figura 1 é uma representação esquemática de uma parte de um barril de seringa de uma primeira modalidade de dispositivo de acordo com o primeiro aspecto da invenção, mostrando-o em um estado vedado para armazenagem;

A Figura 2 é uma representação esquemática de um cartucho para uso com o barril de seringa da Figura 1;

A Figura 3 é uma representação esquemática de um cartucho modificado para uso com o barril de seringa da Figura 1 ;

A Figura 4 é ainda uma representação esquemática do barril de seringa da Figura 1 com um cartucho do tipo mostrado na Figura 3 que está sendo instalado;

A Figura 5 é ainda uma representação esquemática do barril de seringa da Figura 1 com uma unidade formadora de espuma e uma haste de êmbolo encaixada;

A Figura 6 é uma representação esquemática da seringa, cartucho e dispositivo formador de espuma da Figura 5, cora a haste do êmbolo da seringa parcialmente abaixado;

A Figura 7 ê uma representação esquemática de uma segunda modalidade do dispositivo de acordo com o primeiro aspecto da invenção, que compreende seringa carregada com unidade formadora de espuma encaixada;

A Figura 8 é uma representação esquemática do dispositivo da Figura 7 instalado em um acionador de seringa para geração e distribuição de espuma em uma taxa cont^rola da;

A Figura 9 é uma representação esquemática de uma terceira modalidade do dispositivo de acordo com a invenção;

A Figura 10 é uma representação esquemática Ho dispositivo da Figura 9 encaixado a um acionador motorizado;

A Figura 11 é uma vista plana de um elemento ^de malha de uma modalidade de uma parte formadora da unidade formadora de espuma de presente invenção.

A Figura 12 é uma vista em seção lateral ao longo da linha 1-1 da Figura 11; e

A Figura 13 é uma vista em seção lateral de ^uma modalidade de parte formadora da unidade formadora de esp^uma da invenção. ·

A Figura 14 mostra uma vista em seção transversal de um recipiente prê-pressurizado para geração de espuma terapêutica de acordo com a invenção, como mostrado em '^Λ’° 00/72821-A1 e subseqüentemente descrito abaixo.

A Figura 15 mostra uma vista em seção transversal de um dispositivo que compreende um recipiente provido de dispositivo de engate e uma lançadeira com pilha de telas de acordo com a invenção, conforme mostrada em WO 02/41872-Al ^θ ainda descrita abaixo.

A Figura 16 mostra um gráfico para comparar os r'^e~ sultados das quatro condições de dois tambores testadas ⁿ° Exemplo 3 abaixo, mostrando o efeito da mistura gasosa·, pressão de gás e malha da lançadeira na densidade da espuma e meia-vida. Controle 1 usa uma mistura gasosa de 75% <d^e

CO₂/25% de N₂ em uma lata de 0,051 kgf/cm² (0,5 bar) com malha de 5 pm? Teste 1 usa a mesma mistura gasosa com urna malha de 5 pm; Controle 2 usa 100% de CO₂ em uma lata de 1,224 kgf/cm² (1,2 bar) com a malha de 20 pm; Teste 2 usa o mesmo gás com uma malha de 5 pm.

A Figura 17 mostra um gráfico do número médí° be bolhas por diâmetro das quatro condições de bi-lata testadas abaixo.

A Figura 18 mostra um gráfico da proporção de bolhas por diâmetro das quatro condições de bi-lata testadas abaixo.

A Figura 19 mostra um gráfico do volume de bolhas por diâmetro das quatro condições de bi-lata testadas abaixo .

A Figura 20 mostra um gráfico da proporção de bolhas por diâmetro das quatro condições de bi-lata testadas abaixo.

A Figura 21 mostra um gráfico para comparar os resultados das quatro condições de bi-lata testadas abaiJto, mostrando o efeito do tamanho de malha da lançadeira no tempo de meia-separação e densidade.

A Figura 22 mostra os efeitos de (a) concentração de glicerol na viscosidade da fase líquida antes de misturar com a fase gasosa para formar uma espuma e (b) os efeitos de vários agentes intensificadores de viscosidade na viscosidade da fase líquida.

5)

A Figura 23 (a, b e c) mostra os efeitos de vários agentes intensificadores de viscosidade na densidade e meiavida de uma espuma de Cabrera.

Descrição Detalhada

Para a finalidade desse pedido, o termos têm as seguintes definições: Um líquido esclerosante que ê um líquido que é capaz de esclerosar vasos sanguíneos quando injetados no lúmen do vaso. Escleropatia ou escleroterapia refere-se ao tratamento de vasos sangüíneos para eliminá-los. Um aerosol é uma dispersão de líquido em gás. Uma maior proporção de um gás está acima de 50% v/v. Uma menor proporção de um gás está abaixo de 50% v/v. Uma menor quantidade de um líquido em um outro líquido está abaixo de 50% do volume total. Pressão atmosférica e kgf/cm² (bar) são 1,020 kgf/cm² manométrico (1.000 mbar manométrico), Meia-vida de uma espuma é o tempo requerido para metade do líquido na espuma reverter para fase líquida não-espumada.

Em uma modalidade, a espuma é tal que 50% ou mais em número de suas bolhas de gás de 25 pm de diâmetro e acima não são mais que 200 pm de diâmetro.

Meia-vida é convenientemente medida carregando-se o vaso com um volume e peso conhecidos de espuma e deixando que o líquido deste drene em um vaso graduado, a quantidade drenada em um dado tempo permite o cálculo da meia-vida, i.e., de conversão de espuma de volta para suas fases líquida e gasosa. Isso é, preferencialmente, executado a temperatura e pressão padrão, mas na prática as condições ambientais da'clínica ou laboratório serão suficientes.

Como usado aqui, a viscosidade é determinada P^or Brookfield DVII+Pro feito por Brookfield Engineering Labs, a temperatura ambiente.

Em uma modalidade, a razão gás/líquido na mistura é controlada de modo que a densidade da espuma seja de °/°⁹ g/mL a 0,16 g/mL, mais preferivelmente 0,11 g/mL a 0,14 g/mL.

Em outra modalidade, a espuma tem uma meia-vida de pelo menos 100 segundos, tais como, por exemplo, 2 minutos, 2,5 minutos e 3 minutos. A meia-vida pode ser tão alta quanto 1 ou 2 horas ou mais, mas é preferivelmente menos de 60 minutos, mais preferivelmente menos que 15 minutos e mais preferivelmente menos que 10 minutos.

Em uma modalidade, a mistura de gás e líquido esclerosante está na forma de um aerosol, uma dispersão de bolhas em líquido ou uma macroespuma. Por macroespuma entendese uma espuma que tem bolhas de gás que são medidas na mai°^r dimensão em milímetros, por exemplo, aproximadamente 1 mm e acima, e acima de tal modo que possa ser produzida por l©^ve agitação das duas fases, por agitação. Em uma outra modalidade, o gás e o líquido são providos na forma de um aerosol, onde uma fonte de gás pressurizado e um dispositivo pa^ra misturar os dois são proporcionados no ponto de uso. Pode ser que uma macroespuma seja primeiramente produzida onde ° líquido e o gás são juntados somente no ponto de uso.

A razão de gás para líquido usada na mistura pode ser importante de modo a controlar a estrutura da espuma produzida de modo que sua estabilidade seja otimizada para ° /

procedimento e as circunstâncias em que ela está sendo produzida. Por algumas razões, 1 g de líquido esclerosante com de aproximadamente 6,25 a 14,3 volumes (CNTP), mais preferivelmente 7 a 12 volumes (CNTP), de gás podem ser misturados.

Em uma modalidade, o gás dispersãvel no sangue fisiologicamente aceitável compreende uma proporção maior de dióxido de carbono e/ ou oxigênio. Em algumas modalidades, a espuma pode compreender uma proporção menor de nitrogênio. Embora uma proporção de nitrogênio possa estar presente, como no ar, a presente invenção proporciona o uso de dióxido de carbono e/ ou oxigênio sem a presença de nitrogênio.

Em uma forma o gãs usado é uma mistura de dióxido de carbono e outros gases fisiológicos, particularmente contendo 3% v/v ou mais de dióxido de carbono, tal como de 10 a 90% de dióxido de carbono, tal como de 3 0 a 50% de dióxido de carbono. Os outros componentes desse gás podem ser oxigênio .

Uma outra forma de gás compreende 50% v/v ou mais de oxigênio, sendo o restante dióxido de carbono ou dióxido de carbono, nitrogênio e gases em traços na proporção encontrada no ar atmosférico. Um gãs é 60 a 90% v/v de oxigênio e 40 a 10% v/v de dióxido de carbono; um outro é 70 a 80% v/v de oxigênio e 30 a 20% v/v de dióxido de carbono. Uma modalidade é 99% ou mais de oxigênio.

Preferivelmente, o agente esclerosante é uma solução de polidocanol ou tetradecilsulfato de sódio em um veículo aquoso, por exemplo, água, particularmente em uma solução salina. Mais preferivelmente, a solução é 0,5 a 5% v/v de polidocanol, preferivelmente em água estéril ou uma solução salina fisiologicamente aceitável, por exemplo, em 0,5 a 1,5% v/v de solução salina. A concentração de esclerosante na solução será vantajosamente aumentada para certas anormalidades tal como síndrome de Klippel-Trenaunay.

Polidocanol ê uma mistura de éteres monolauríli^cos de macrogéis de fórmula Citffs ÍOCH2CH2) _nOH com um valor médio de n de 9. Será percebido que mistura com outras cadeias alquílicas, unidades de repetição de oxialquila e/ ou valores médios de n podem também ser usados, por exemplo, 7 a H, mas 9 é o mais conveníentemente obtenível, por exemplo, de Kreussler, Alemanha, por exemplo, como Aethoxysklerol ^uma solução tamponada diluída de polidocanol.

A concentração de esclerosante no líquido aquoso é uma solução de 1 a 3% v/v, tal como de polidocanol, em água ou solução salina, tal como cerca de 1%, v/v. A água ou solução salina, em alguns casos, contêm -elo menos de 2 a 4% v/v de álcool fisiologicamente aceitável, por exemplo, etanol. Solução salina pode ser tamponada. Uma solução tamponada é solução salina tamponada com fosfato. O pH do tampão pode ser ajustado para ser fisiológico, por exemplo, de P^H 6,0 a pH 8,0, mais preferivelmente cerca de pH 7,0.

O esclerosante pode conter também componentes adicionais, tais como agentes estabilizantes, por exemplo, ^a~ gentes estabilizantes de espuma, por exemplo, tal como glicerol. Outros componentes podem incluir álcoois tal como tanol.

Em uma modalidade, faixas para o volume de nitrogênio gasoso são 0,0001% a 0,75%, tal como 0,7%, tal como 0,6%, e tal como 0,5%. Embora do ponto de vista teórico possa ser desejável eliminar o máximo possível de nitrogênio, é também entendido que já que se vive em uma atmosfera de 80* de nitrogênio, existirão dificuldades em fazer consistentemente uma espuma com um grau muito alto de pureza com respeito ao nitrogênio gasoso. Por conseguinte, o extremo inferior para a faixa de pureza de nitrogênio que é preferível (do ponto de vista de ser mais fácil e/ ou menos caro para fabricação) é de 0,0005%, mais preferivelmente 0,001%, ainda mais preferivelmente 0,005%, 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3% ou 0,4%.. Como ficará aparente dos exemplos abaixo, cada aumento incrementai no extremo inferior da faixa pode resultar em uma etapa de purificação que está sendo retirada do procedimento de fabricação, com resultante economia de custoTambém de acordo com a invenção ê proporcionado um sistema de lata adaptado para dispensar uma espuma e cujo conteúdo consiste em uma fase líquida e uma fase gasosa, em que a fase líquida compreende um agente esclerosante e a £^a_ se gasosa consiste em uma proporção menor de nitrogênio gasoso e uma proporção maior de outro gás, preferivelmente gás fisiologicamente aceitável, de modo que a fase gasosa de uma espuma produzida pelo sistema de lata consiste em entre 0,0001% e 0,8% de nitrogênio gasoso. As outras faixas possíveis para o componente de nitrogênio gasoso, como mencionadas acima, também se aplicam.

Será apreciado que o termo sistema de lata pode significar ou uma lata simples contendo um líquido e um gás para dispensação para gerar uma espuma, ou uma disposição de duas latas conforme descrição acima, onde o gás é estocado em uma lata e líquido, opcionalmente junto com gás, no outro .

Em outra modalidade, a dita menor proporção de nitrogênio gasoso na lata é também 0,0001% a 0,8% em volume do volume total de gás na lata, ou opcionalmente as outras fai10 xas mencionadas acima.

Em outra modalidade, a lata inclui um elemento através do qual o conteúdo de líquido e gás passa de modo a dispensar espuma. Em uma modalidade, esse elemento tem aberturas de aproximadamente 0,1 a 15 micra de diâmetro, mais preferivelmente de 1 a 7 micra, ainda mais preferivelmente de cerca de 5 micra.

Um outro aspecto da presente invenção é um método para produzir uma espuma adequada para uso em escleropatia de vasos sanguíneos, particularmente, veias, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende passar uma mistura de gás e um líquido esclerosante aquoso através de uma ou mais passagens tendo pelo menos uma dimensão de seção transversal de 0,1 a 15 pm, a razão de gás para líquido sendo controlada de modo que uma espuma é produzida tendo uma densidade de entre 0,07 g/mL e 0,19 g/mL e uma meia-vida de pelo menos 100 segundos, tal como 2 minutos, tal como 2,5 minutos.

A

Preferivelmente, a dita uma ou mais passagens têm pelo menos uma dimensão de seção transversal de 1 a 7 micra, mais preferivelmente, cerca de 5 micra.

De acordo com a especificação original (como esta5 belecido em WO 00/72821-Al), a espuma é preferivelmente tal que 50% ou mais em número de suas bolhas de gás de 25 pm de diâmetro e acima são não mais que 200 pm de diâmetro. De novo, de acordo com a especificação original em WO 00/72821Al, o método preferivelmente proporciona uma espuma caracte10 rizada pelo fato de que pelo 50% em número de suas bolhas de gás de 25 pm de diâmetro e mais são de não mais que 150 pm de diâmetro. Mais preferivelmente, pelo menos 95% dessas bolhas de gás em número são de não mais que 280 pm de diâmetro. Ainda mais preferivelmente pelo menos 50% em número dessas bolhas de gãs são de não mais que 130 pm de diâmetro e ainda mais preferivelmente pelo menos 95% dessas bolhas de gãs em número são de não mais que 250 pm de diâmetro.

Em uma modalidade, o gãs compreende de 1% a 50% de dióxido de carbono, preferivelmente de 10% a 40%, mais pre20 ferivelmente de 20% a 30%. Surpreendentemente, tem sido verificado que o uso de um tamanho de abertura menor para a malha, espumas tendo a especificação estabelecida em WO 00/72821-A1 podem ser feitas com misturas gasosas tendo pro. porções mais altas de dióxido de carbono e correspondente25 mente proporções menores de gases insolúveis, tal como nitrogênio. Dióxido de carbono pode ser um componente desejável da mistura gasosa devido à sua extrema solubilidade, maior que a do oxigênio.

b.0

Também, de acordo com a invenção, um método para tratamento angíológico compreende injetar uma quantidade eficaz de uma espuma esclerosante cujo componente gasoso consiste em 0,0001% e 0,8% em volume de nitrogênio gasoso, sendo o balanço outro gás, preferivelmente gás fisiologicamente aceitável. As outras faixas possíveis mencionadas acima para a percentagem de nitrogênio se aplicam e as opções para os outros gases mencionados acima se aplicam.

Preferivelmente, o método de tratamento compreende a injeção de 10 mL a 50 mL de espuma em uma única injeção, preferivelmente 15 mL a 50 mL, mais preferivelmente 20 mL a 50 mL, ainda mais preferivelmente 30 mL a 50 mL de espuma.

De acordo com a invenção, um método de tratamento da veia safena magna humana compreende tratar substancialmente toda a veia safena magna de uma perna com uma única injeção de espuma conforme descrito acima.

De acordo com a invenção, um método de tratamento de um vaso sangüíneo de 7 mm de diâmetro ou maior de modo a provocar lesão ao endotélio de vaso compreende injetar espuma como descrito acima.

üm outro fator no entendimento do progresso dos inventores sobre o comportamento no sangue de bolhas que compreendem gases solúveis é o fenômeno de difusão de nitrogênio fora do sangue e tecidos adjacentes e nas bolhas devido a uma diferença na pressão parcial de nitrogênio nas bolhas em comparação com aquela no sangue e tecidos circundantes. Esse fenômeno geralmente só ocorrerá quando a pressão parcial de nitrogênio na bolha for inferior àquela no sangue e tecidos circundantes.

Parece que dióxido de carbono, e em uma menor extensão oxigênio difundir-se-ão fora da bolha e entrarão na solução no sangue circundante relativamente de forma muito rápida, de modo que a bolha alcançará muito rapidamente um ponto onde a pressão parcial de nitrogênio na bolha sera maior que aquela no sangue e tecidos circundantes e, por último, a bolha tornar-se-á nitrogênio substancialmente puro. Tão logo o gradiente de pressão parcial de nitrogênio seja revertido, nitrogênio sairá da bolha e entrará em solução no sangue, embora isto ocorrerá de modo relativamente lento devido à lenta solubilidade do nitrogênio. Esse fenômeno será também influenciado por aumento na saturação do sangue circundante com nitrogênio, se isto ocorrer em uma extensão significativa. Esse fenômeno afeta potencialmente o gradiente de pressão parcial de nitrogênio no sangue e pode também significar que um limite para dissolução de nitrogênio é alcançado se o sangue circundante ficar inteiramente saturado de nitrogênio.

No presente não se tem entendido a que extensão a saturação localizada do sangue com nitrogênio é um fator na dissolução das bolhas em uma espuma em dispersão. Contudo, já que a corrente sangüínea está em constante movimento, assume-se que esse efeito será somente invariavelmente transitório e não afetará o quadro total de dissolução de nitrogênio .

Parece que a fase inicial de rápida dissolução de dióxido de carbono e/ ou oxigênio é crítica: quanto mais curto este período, menor o volume de nitrogênio que é capaz de se difundir na bolha.

Existem várias possibilidades para eliminar bolhas residuais ou reduzi-las de tamanho e/ ou de número (à parte de reduzir a quantidade inicial de nitrogênio na fase gasosa da espuma). Uma dessas é fazer a bolhas tão pequenas quanto possível na prática. Quanto menor a bolha mais rapidamente o dióxido de carbono e/ ou oxigênio se dissolverão da bolha e, portanto, mais curto será o tempo disponível para nitrogênio da bolha se difundir na bolha antes que o gradiente de pressão parcial para o nitrogênio se reverta em favor da difusão do nitrogênio para fora da bolha.

Uma outra é que o paciente respirando oxigênio ou ar enriquecido com oxigênio, que tem o efeito de aumentar a pressão parcial de oxigênio no sangue à custa da pressão parcial do nitrogênio. Essa técnica é conhecida nos campos de mergulho e exploração espacial, onde tem sido usada para reduzir o risco das curvas, i.e., a tendência na despressurização de nitrogênio para sair da solução em tecidos do corpo (em oposição ao sangue nos vasos sanguíneos, que é com isso que se está aqui preocupado) . Até onde os inventores têm conhecimento, nunca foi anteriormente proposto o uso dessa técnica em conexão com gases de injeção no sistema vascular.

De acordo com um aspecto da invenção, uma espuma esclerosante é composta de bolhas das quais, sem contar bo33 lhas de 1 pm de diâmetro ou menor, 95% ou mais são de diâmetro de 150 micra ou menos e 50% ou mais são de 100 micra de diâmetro ou menos. Preferivelmente, 95% ou mais das bolhas são de 100 micra de diâmetro ou menos e 50% ou mais das bolhas são de 50 micra de diâmetro ou menos. Mais preferivelmente, 95% ou mais das bolhas são de 75% micra de diâmetro ou menos e 50% ou mais das bolhas são de 30 micra de diâmetro ou menos. Ainda mais preferivelmente, 95% ou mais das bolhas são de 60 micra de diâmetro ou menos e 70% ou mais das bolhas são de 30 micra ou menos. Exemplos são apresentados abaixo mostrando como espumas com esses tipos de distribuição de bolhas foram feitas.

Essas espumas com bolhas muito pequenas têm sido até hoje somente obtidas pelos inventores por terem um formulação relativamente densa da ordem de 0,3 a 0,5 g/mL, com uma razão relativamente alta de líquido para gãs. Tal espuma úmida é ainda consideravelmente menos densa que sangue e, portanto, será flutuante quando em um vaso cheio de sangue. Especula-se que essa característica de flutuação pode ser até certo ponto responsável pelo comportamento vantajoso da espuma no sistema vascular em termos de deslocamento de sangue. Contudo, as espumas densas produzidas até hoje pelos inventores se comportam essencialmente como um líquido, em termos de suas propriedades reológicas - elas não enrijecem .

Não é impossível que essas espumas densas, mas algo fluidas, possam ter um efeito terapêutico suficientemente bom e possam também eliminar ou reduzir o problema de gás ίί residual. Contudo, é provável que as propriedades reológicas da espuma no sangue sejam importantes, e que uma espuma rígida seja efetivamente desejável para deslocar sangue e ^as~ sim permitir aplicação uniforme e consistente do ingrediente ativo no interior da parede do vaso. Por essa razão, pode ser desejável adicionar um outro ingrediente à espuma de modo a aumentar sua rigidez/viscosidade, seja pela adição, à formulação, de um aditivo intensificador de viscosidade seja pela adição de um agente que aumente a capacidade de forma10 ção de espuma da formulação.

Tais ingredientes podem ser, sem limitação, polisorabato 20, Polisorbato 80 ou Poligelina. Alternativamente, glicerol e PVC podem ser adicionados.

Uma espuma com uma distribuição de tamanho de bc>~ lha que- se enquadra nas definições estabelecidas acima pode ser gerada passando-se gás e líquido repetidamente através de uma malha fina, por exemplo, uma malha de 5 micra. Passagens repetidas através da malha reduzem o tamanho da bolha, embora pareça haver um limite nisto.

É considerado que outras técnicas conhecidas para agitar uma mistura de gás e líquido a alta energia poderíam ser aplicadas para fazer bolhas mesmo mais finas. Por exemplo, agitação sônica ou ultra-sônica de uma corrente de mistura de gás e líquido podería ser usada, ou alternativamen25 te, uma mistura de bater o gás e líquido por meios mecânicos, suplementada pela aplicação de energia sônica ou ultrasônica .

ÍP)

Os inventores têm também preparado uma espuma tendo um tamanho medido de bolha na faixa de 50 a 80 micra por adaptação de uma lata para alterar a razão de líquido e gãs que estão passando através de uma malha.

Um outro aspecto da invenção é um produto de lata pressurizada adaptada para dispensar uma mistura de gãs estéril e líquido esclerosante em proporções predeterminadas em uma seringa, como uma solução para alguns dos problemas com preparação extemporânea de espuma. Assim, uma lata pres10 surizada é fornecida - que pode ter qualquer material adequado tal como alumínio anodisado ou mesmo vidro - contendo gás estéril e liquido esclerosante e disposto para dispensar o volume correto de líquido e gás em uma seringa. É considerado que a lata conteria gãs estéril com uma concentração muito baixa de nitrogênio etc., como definida acima. A lata pode ter um septo perfurãvel com uma agulha hipodérmica, ou pode ter uma vedação rompível que é disposta para ser rompida pela inserção de um bocal Luer de seringa.

No último caso, um bocal Luer de seringa pode ser inserido na lata em um modo vedante, com o bocal de seringa apontando para cima. Líquido na lata seria dispensado inicialmente sob pressão, seguido por equalização da pressão na lata e seringa. A pressão e volume de gãs na lata podem ser, . naturalmente, arranjadas de modo que as corretas proporções 25 de gãs e líquido sejam dispensadas. Alternativamente, a lata pode ser proporcionada com um tubo de imersão interno de modo que o mesmo efeito seja alcançado com a lata em uma orientação vertical.

Também, de acordo com a invenção, é proporcionado um método para preparar um espuma esclerosante que inclui a etapa de resfriar os ingredientes da espuma para uma temperatura subambiente antes da geração da espuma. Uma faixa de temperatura adequada pode ser de 0 a 15°C, preferivelmente de 0 a 10°C, mais preferivelmente de 3 a 7°C. Temperatura decrescente aumenta a viscosidade do líquido e, assim, os inventores acreditam que a meia-vida da espuma pode ser prolongada. Já que, durante decaimento de uma espuma, o tamanho da bolha tende a aumentar, essa metodologia pode auxiliar a reduzir, com o tempo, o tamanho médio das bolhas no corpo e reduzir assim bolhas residuais.

Também de acordo com a invenção, e na mesma linha do arrazoado apresentado anteriormente, um método para tratamento angiológico de um paciente compreende fazer com que o paciente inspire oxigênio gasoso ou ar enriquecido com oxigênio por um período pré-definido antes da injeção de espuma, conforme descrição acima. Preferivelmente, um período pré-definido é de 1 a 60 minutos, mais preferivelmente de 1 a 20 minutos, mais preferivelmente, de 5 a 10 minutos.

Uma outra modalidade da presente invenção proporciona uma espuma que pode, por exemplo, ser usada na eliminação de vasos sangüíneos e malformações vasculares, que é disponível pelo método e dispositivos da invenção, compreendendo um gás fisiologicamente aceitável que é prontamente dispersãvel em sangue juntamente com um líquido esclerosante aquoso, em que aquela espuma tem uma densidade de 0,07 a 0,19 g/cm.

Em uma modalidade, a espuma é capaz de ser passada em uma agulha de calibre 22 sem reverter de novo a gãs ^e l²-quido por mais que 10%, com base em teor de líquido que esta revertendo de novo para a fase líquida não espumada.

Meia-vida é convenientemente medida carregando-se um vaso com um volume conhecido e peso conhecido de esp^{urna e} deixando o líquido deste drenar em um vaso graduado, em que a quantidade drenada em um dado tempo permite o cálcul° da meia-via, í.e., a conversão de microespuma de novo em seus componentes de fases líquida e gasosa. Isso é preferivelmente efetuado em temperatura e pressão padrão, mas na prática as condições ambientes de clínica e laboratório serão suficientes.

Mais convenientemente, o funil é pré-equilib^rad° em um banho de água para assegurar uma temperatura de 25°C antes da secagem e aplicação da espuma. Colocação de uma ^se_ ringa cheia de espuma de cabeça para baixo, sem seu êmb<ol°' acima do funil que leva para um receptáculo graduado permite medição conveniente desse parâmetro.

Em uma modalidade, a espuma, na passagem através da referida agulha, não retorna novamente para o líquido não-espumado por mais de 5% com base no teor de líquido, ^a~ inda mais preferivelmente por não mais que 2%. Isso ê medido por medição da alteração de volume da espuma versus do li25 quido.

Em uma modalidade, a espuma é capaz de ser passada em uma agulha enquanto retêm pelo menos 50% em número de stas bolhas de gás de pelo menos 25 pm de diâmetro a não mai^s

d que 200 pm de diâmetro. Isso é convenientemente medido sob condições ambientes, mais preferivelmente em CNTP.

Em uma modalidade, o gãs inclui menos que cerca de 40% v/v de nitrogênio. Preferivelmente, a densidade da espu5 ma é de 0,09 a 0,16 g/mL, mais preferivelmente 0,11 g/mL a 0,14 mL.

Em uma modalidade, a densidade da espuma, que é uma medida da razão líquido/gâs, é de 0,13 a 0,14 g/cm e a meia-vida é pelo menos 2,5 minutos. Mais preferivelmente, a espuma não sai destes parâmetros de tamanho de bolha estabelecidos acima, em tal tempo.

Em uma modalidade, o gãs consiste em pelo menos 50% de oxigênio ou dióxido de carbono, mais preferivelmente 75% ou mais de oxigênio ou dióxido de carbono e, mais prefe15 rivelmente pelo menos 99% de oxigênio ou dióxido de carbono, por exemplo, substancialmente 100% de oxigênio ou dióxido de carbono. Preferivelmente, o oxigênio ou dióxido de carbono é de grau médico.

Como discutido acima, adição de glicerol ao escle20 rosante mencionado acima confere uma meia-vida mais longa à espuma resultante. Contudo, glicerol pode aumentar a densidade e produz também uma tendência a que as malhas bloqueiem quando se usa um dispositivo de malha conforme descrito aci. ma, devendo desse modo ser utilizado com cuidado onde o dis25 positivo da qual ela é produzida pode ser empregado muitas vezes ou se usa o conceito de bolsa-em-válvula.

A invenção proporciona também:

um método para tratar um paciente que necessite de escleropatia de um vaso sanguíneo que compreende administrar uma espuma conforme descrita acima ao vaso sangüíneo; uso de uma espuma descrita acima para a fabricação de um medicamento para escleropatia; e uma espuma conforme descrita acima para uso em terapia.

Por conseguinte, um aspecto da presente invenção proporciona um método para produzir uma espuma adequada para uso em escleropatia de vasos sanguíneos, particularmente veias, caracterizado pelo fato de que compreende passar uma mistura de um gás dispersãvel em sangue fisiologicamente aceitável e um líquido esclerosante aquoso através de uma ou mais passagens tendo pelo menos uma dimensão em seção transversal de 0,1 a 15 pm, a razão de gás para líquido sendo controlada de modo que a espuma seja produzida tendo uma densidade de entre 0,07 g/mL e 0,10 g/mL e uma meia-vida de pelo menos 100 segundos.

Aparelhos para gerar espuma

Existem numerosas questões com a prática corrente de preparação extemporânea de espuma, sendo o uso de ar como gás uma delas. Outras questões são a consistência do produto, que é por natureza altamente variável, porque depende do clínico que está selecionando a razão de gás para líquido e então bombeando a mistura de ar e gás um dado número de vezes e/ ou em uma dada velocidade para obter o produto correto. Espumas são altamente variáveis e diferentes tamanhos de bolhas e densidades terão diferentes perfis de segurança e eficácia.

Muito recentemente, uma máquina se tornou disponível, a qual é projetada para receber duas seringas e aplicar um dado número de bombeamentos a uma dada taxa para obtenção de um produto aproximadamente consistente. A máquina é cha5 mada Turbofoam® mas os inventores não têm presentemente conhecimento de quem está colocando a máquina no mercado. Duas seringas são carregadas nela (uma das quais é carregada com solução esclerosante). Quanto ativada, a máquina puxa , automaticamente uma quantidade predeterminada de gás atmos10 férico para as seringas e gira as seringas até que uma espuma tendo as propriedades desejadas seja preparada.

Claramente, o arranjo descrito acima está pelo menos direcionado às questões de reprodutibilidade da espumas com respeito â razão de gás/líquido (desde que a quantidade correta de líquido seja carregada inicialmente pelo usuário) e também o número e velocidade de ciclos. Contudo, ê também, obviamente, bastante inconveniente em muitos aspectos e esterilidade pode ser também comprometida pela incrustação de bactérias nos canais de gãs da máquina, por exemplo.

A solução proposta pelos inventores é proporcionar um pacote estéril contendo uma ou duas seringas, opcionalmente juntas com alguns conectores etc. A seringa ou seringas é/são pré-carregadas com os corretos volumes de gás e . líquido esclerosante. A maioria das seringas é feita de raa25 terial de plástico tal como polipropileno, que permite que gãs permeie através dele com o tempo. Portanto, a embalagem é de forma preferível substancialmente impermeável a gás e a atmosfera na embalagem é preferivelmente substancialmente a □ / mesma composição que o gás pré-carregado na seringa. Esse tipo de embalagem é bem conhecido por si mesmo e exemplos incluem folhas plásticas metalizadas, por exemplo, um laminado de alumínio e polietileno.

De acordo com um aspecto da invenção é proporcionada uma embalagem estéril compreendendo;

uma seringa carregada com um agente esclerosante líquido e uma mistura gasosa que compreende gãs fisiologi^ca~ mente aceitável, tal como, por exemplo, entre 0,0001% e 0,8% de nitrogênio gasoso com o balanço sendo outro gãs, tal como gás fisiologicamente aceitável; e uma atmosfera gasosa dentro da embalagem tendo substancialmente a mesma composição que a dita mistura gasosa na seringa.

15. Em uma modalidade, a mistura gasosa consiste em

0,001% a 0,8% de nitrogênio gasoso, preferivelmente 0,01% a 0,8%, mais preferivelmente, 0,01% a 0,7%, ainda mais preferivelmente, 0,01% a 0,6%.

Em uma modalidade, o dito outro gãs é oxigênio, dióxido de carbono ou uma mistura destes. Opcíonalmente, uma percentagem pequena (por exemplo, 0,1 a 5%) de um gãs traçador, que não é encontrado em quantidades significativas na atmosfera, é adicionada para permitir que vazamentos sej^am detectados. Um tal gãs pode ser, por exemplo, hélio, néon,

5 argônio, xenônio ou qualquer outro gás que é encontrado em traços de concentração (0,01%) no ar atmosférico.

Para evitar contaminação, o conteúdo da embalagem pode estar levemente acima da pressão atmosférica. Isso pode

V\ ser conseguido por fabricação da embalagem em uma temperatura ambiente abaixo da temperatura ambiente padrão. Uma vez que a embalagem entra nas vizinhanças ambientes normais, θ aumento de temperatura da atmosfera dentro da embalagem as5 segura uma leve sobrepressão.

Fabricação do produto embalado seria efetuada em condições assépticas, usando-se técnicas padrão naquele campo.

Esse produto prê-embalado pode incluir uma seringa 10 do tipo compreendendo um barril, um primeiro embolo e uw segundo êmbolo, tendo o segundo êmbolo um cabeçote de êmbolo com aberturas, o qual é adaptado para ser móvel dentro do barril independentemente do primeiro êmbolo.

Alternativamente, a seringa pode ser uma conven15 cional, contendo uma quantidade apropriada de gãs conforme descrição acima. Uma outra seringa contendo agente esclerosante pode ser proporcionada na mesma ou em uma embalag©^m diferente, juntamente com os conectores, válvulas de três vias, etc. necessários à realização de qualquer das técnicas conhecidas para preparação extemporânea de espuma.

Em uso, a embalagem é aberta e a técnica usual seguida para gerar espuma, sem a necessidade de medir líquido ou gás. No caso de uma técnica de duas seringas, as seringas podem ser fornecidas prontamente conectadas para aumentar conveniência e remover uma fonte potencial de contaminação.

Opcionalmente, a embalagem pode incluir um conector de seringa que incorpora uma malha fina com aberturas de 1 a 200 micra, preferivelmente de 2 a 50 micra, mais prefe43 rivelmente de 3 a 20 micra de dimensões máximas. Alternativamente, se um dispositivo de seringa simples é usado, as aberturas no embolo podem ser proporcionadas por uma malha com poros dessas proporções.

Opcionalmente, a embalagem poderia constituir um cartucho para uma máquina geradora de espuma similar à Turbofam® descrita acima.

Uma outra solução para as questões relacionadas à preparação de espuma extemporânea foi proposta pelos inventores. Isto é, proporcionar uma lata pressurizada - que pode ser de qualquer material adequado tal como alumínio anodisado ou mesmo vidro - contendo gás estéril e líquido esclerosante e disposta para dispensar o volume correto de líquido e gás em uma seringa. É contemplado que a lata conterá gás estéril como definido acima. A lata pode ter um septo perfurável para perfuração com uma agulha hipodérmica, ou ele pode ter uma vedação rompível que é disposta para ser rompida por um bocal Luer de seringa.

No último caso, o bocal Luer de seringa pode ser inserido na lata em um modo de vedação, com o bocal da seringa apontando para cima. Líquido na lata seria primeiramente dispensado sob pressão, seguido por equalização da pressão na lata e seringa. A pressão e volume de gãs na lata podem, naturalmente, ser arranjados de modo que corretas proporções de gás e líquido sejam dispensadas. Alternativamente, a lata poderia ser provida de um tubo de imersão interno de modo que o mesmo efeito seja obtido com a lata em uma orientação vertical.

É constatado que passagem de uma corrente do líquido esclerosante e gás sob pressão através de uma ou mais passagens de 0,1 pm a 15 pm conforme descrito proporciona uma espuma injetável, esclerosante, com base em gás dispersável em sangue, estável que anteríormente se pensou ser somente produzível por suprimento de grandes quantidades de energia usando escovas e misturadores de alta velocidade.

O aerosol, dispersão ou macroespuma é preferivelmente produzido por mistura do gás e líquido de fluxos respectivos sob pressão. A mistura é convenientemente efetuada em um elemento de interface de gãs-líquido de modo que pode ser encontrado em latas de aerosol. 0 dispositivo de interface pode, contudo, ser muito simples, tal como uma câmara única ou passagem de dimensões milimétricas, i.e., de 0,5 a 20 mm de diâmetro, preferivelmente de 1 a 15 mm de diâmetro, no qual entradas separadas deixam gás e líquido entrar. Convenientemente, a interface é de desenho que é comumente encontrado em latas de aerosol, mas que é selecionado de modo a permitir que a correta razão de gás para líquido possibilite formação de uma espuma da densidade presentemente definida. Inserções adequadas são disponíveis de válvulas da Precísion Valves (Peterborough, UK) sob o nome Ecosol e são selecionadas para produzir a razão especificada pelo método acima.

Contudo, a mistura de gás e líquido pode ser também efetuada dentro de um tubo de imersão começando da solução esclerosante localizada no fundo de um recipiente pressurizado onde orifícios no tubo de imersão permitem que o

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gãs entre em uma corrente líquida entrando a partir do fundo do tubo. Nesse caso, os orifícios podem ser de diâmetro similar aos orifícios do Ecosol. Tais orifícios podem ser convenientemente produzidos por perfuração a laser do tubo de imersão,

A uma ou mais passagens através das quais o aerosol ou macroespumas assim preparados são passados para produzir a espuma estável têm preferivelmente diâmetro de 4 pm a 22 pm, mais preferivelmente de 5 pm a 11 pm, onde as pas10 sagens são providas, tais como providas pelas aberturas em uma malha ou tela, por exemplo, de metal ou de plástico, colocadas de forma perpendicular ao fluxo da mistura de gãs/líquido. A passagem é convenientemente de seção transversal circular ou elíptica, mas não é necessariamente assim limitada. Várias de tais malhas ou telas podem ser empregadas ao longo da direção de fluxo.

Com maior preferência, as passagens são fornecidas como aberturas múltiplas em um ou mais elementos colocados através do fluxo. Preferivelmente, os elementos são de 2 a 3 mm de diâmetro, mais preferivelmente de 6 a 15 mm de diâmetro, frente para o fluxo, com 5 a 65% de área aberta, por exemplo, 2 a 20% de área aberta para malhas tecidas e 20% a 70% de área aberta para membranas microporosas. Aberturas em . um material poroso, tal como proporcionado em um corpo per25 furado,preferivelmente proporcionam várias centenas ou mais de tais passagens, mais preferivelmente dezenas ou centenas de milhares de tais passagens, por exemplo, 10.000 a 500.000, apresentadas para a mistura de gãs líquido conforme flui. Tal material pode ser uma folha perfurada ou membrana, uma malha, tela ou tufo. Ainda, mais preferivelmente, vários conjuntos de material poroso são proporcionados e dispostos seqüencialmente de modo que o gás e líquido passem através das passagens de cada conjunto. Isso leva à produção de uma espuma mais uniforme.

Se vários elementos são usados em série, estes são preferivelmente espaçados de uma distância de 1 a 5 mm, mais preferivelmente de uma distância de 2 a 4 mm, por exemplo, uma distância de 3 a 3,5 mm de distância. Para algumas modalidades da presente invenção, verificou-se que a passagem toma a forma de um vão entre fibras em uma folha fibrosa colocada através do trajeto do fluxo do gás/líquido, e a dimensão descrita não ê necessariamente o diâmetro maior, mas é a largura do vão através do qual o aerosol de gás/líquido ou macroespuma deve fluir.

Alternativamente, o método fornece passagem da mistura de gás e líquido através do mesmo conjunto de passagens, por exemplo, conforme proporcionados por um ou mais de tais corpos porosos, várias vezes, por exemplo, de 2 a 2.000, mais preferivelmente de 4 a 200 vezes, ou quantas vezes conforme resulte convenientemente em uma espuma da distribuição de tamanho de bolha requerida estabelecida acima. Será percebido que quanto mais a espuma passar através das malhas, mais uniforme ela ficará. Se passagens múltiplas através das malhas são possíveis, um tamanho grande de malha pode ser desejável, por exemplo, de 20 a 300 μ, tal como de 40 a 200 pm, tal como 60 a 150 pm.

A pressão do gás usado conforme ele passa atraves das passagens dependerá da natureza do mecanismo usado para produzir a espuma. Se o gás está contido em uma câmara pressurizada e passa somente uma vez através da malha, tal como em uma lata de aerosol, em contato com o líquido, pressões adequadas estão tipicamente na faixa de 0,01019 a 9,1774 kgf/cm² (0,01 a 9 bar) acima da atmosfera. Para uso de malhas, por exemplo, 1 a 8 malhas dispostas em série, tendo abertura de 10 a 20 pm de diâmetro, 0,1 a 5 atmosferas acima de 1,0197 kgf/cm² (bar) serão, entre outras, adequadas. Para uso de 3 a 5 malhas de 20 pm de abertura verificou-se que 1,5295 a 1,7335 kgf/cm² (1,5 a 1,7 bar) é suficiente para produzir uma boa espuma. Para uma membrana de tamanho de poro de 0,1 pm, uma pressão de 5,0986 kgf/cm² (5 bar) ou mais acima da pressão atmosférica é preferida.

Em uma forma preferida da invenção, as passagens estão na forma de uma membrana, por exemplo, de polímero tal como politetrafluoretileno, em que a membrana é formada de fibras aleatoriamente conectadas e tem um tamanho de poro estimado que pode ser muitas vezes menor que seu tamanho de poro aparente. Uma forma particularmente adequada desta é um filme de PTPE bíaxialmente orientado fornecido por Tetratec”, E.U.A,, sob a marca registrada Tetratex™, classificações padrão sendo de 0,1 a 10 pm de porosidade. Tamanhos de poro preferidos para o presente método e dispositivos são de 3 a 7 pm. Esse material pode ser laminado com uma material de forro poroso para proporcionar resistência e tem a vantagem de que uma trespasse pode ser suficiente para produzir

uma espuma que satisfaz as especificações de uso estabelecidas acima com respeito a estabilidade. Contudo, ficará evidente para aqueles versados na técnica que uso de mais que uma de tal membrana em série renderá uma espuma ainda mais uniforme para dado conjunto de condições.

Acredita-se que a combinação de provisão de uma corrente de solução e gás sob pressão através de uma válvula de aerosol e então escoamento através das passagens, por exemplo, em uma malha, tela, membrana ou tufo proporciona energia suficiente para produzir uma espuma esclerosante com base em gás solúvel líquido aquoso estável, por exemplo, dióxido de carbono e/ ou oxigênio, que foi previamente considerada como sendo reproduzível somente por suprimento de altas quantidades de energia usando escovas e misturadores de alta velocidade conforme descritos na técnica anterior.

Um método mais preferido da invenção proporciona um invólucro onde fica situada uma câmara pressurizável. Para fins de suprimento estéril,, essa ficará pelo menos parcialmente cheia de uma solução estéril e isenta de pirogênio do agente esclerosante em um solvente fisiologicamente aceitável, mas pode ser de outro modo carregada com tal no momento de uso. Esse método conveniente proporciona um percurso pelo qual a solução passa da câmara pressurizável para o exterior do invólucro através de uma saída e mais preferivelmente um mecanismo pelo qual o percurso da câmara para o exterior pode ser aberto ou fechado de modo que, quando o recipiente está pressurizado, fluido será forçado ao longo da passagem e através de um ou mais orifícios de saída.

O método é particularmente caracterizado pelo fato de que o invólucro incorpora uma ou mais (a) fontes pressurizadas do gás fisiologicamente aceitável que é prontamente dispersável no sangue, e (b) uma entrada para a admissão de uma fonte do dito gás; sendo o gãs contatado com a solução mediante ativação do mecanismo.

gás e a solução são levados a passar ao longo do percurso para o exterior do invólucro através de uma ou mais, preferivelmente múltiplas passagens de dimensão definida acima, através da(s) qual (quais) a solução e o gás devem passar para atingir o exterior, por meio do que em contato com, por exemplo, o fluxo através das passagens, a solução e o gãs formam uma espuma.

Preferivelmente, o gás e o líquido passam através de um mecanismo de interface de gás líquido, sendo tipicamente uma junção entre uma passagem e uma ou mais passagens contíguas, e são convertidas em um aerosol, dispersão de bolhas ou macroespuma antes de passarem através das passagens, mas como explicado, eles podem ser convertidos primeiramente em uma espuma, por exemplo, por agitação do dispositivo, por exemplo, manualmente, ou dispositivo de agitação mecânica.

Em um outro aspecto da presente invenção, ê proporcionado um dispositivo para produzir uma espuma adequada para uso em escleropatia de vasos sangüíneos, particularmente veias, compreendendo um invólucro no qual está situado uma câmara pressurizável contendo uma solução do agente esclerosante em um solvente fisiologicamente aceitável referido no primeiro aspecto; um percurso com ou mais orifícios de saída pelo(s) qual (quais) a solução pode passar da câmara pressurizável para o exterior do dispositivo através do dito um ou mais orifícios de saída e um mecanismo pelo qual o percurso da câmara para o exterior pode ser aberto ou fechado de modo que, quando o recipiente está pressurizado e o percurso está aberto, fluido será forçado ao longo do percurso e através de o um ou mais orifícios de saída, o dito invólucro incorporando uma ou mais (a) de uma fonte pressurizada de gás fisiologicamente aceitável que é dispersãvel no sangue e (b) uma entrada para a admissão do referido gás; estando o gãs em contato com a solução mediante ativação do mecanismo de modo a produzir um mistura de gás solução, o dito percurso para o exterior do invólucro incluindo um ou mais elementos que definem uma ou mais passagens de dimensão de seção transversal, preferivelmente de 0,1 pm a 15 pm de diâmetro, através da(s) qual (quais) a mistura de solução e gãs é passada para alcançar o exterior do dispositivo, a dita passagem da mistura através das passagens formando uma espuma de 0,07 a 0,19 g/mL de densidade e meia-vida de pelo menos 2 minutos.

Preferivelmente, o aparelho inclui uma câmara, por exemplo, tal como uma lata vedada carregada do gãs dispersável em sangue e o líquido esclerosante, por exemplo, em uma câmara única, em que o percurso do dispositivo inclui um tubo de imersão com uma abertura de entrada sob o nível do líquido nesta câmara quando o dispositivo está posicionado na vertical. Preferivelmente, o tubo de imersão tem uma abertu51 ra de saída em uma junção de interface gás líquido onde o gás, que reside na câmara acima do líquido, tem acesso ao percurso da saída do dispositivo. 0 percurso é aberto ©^{u fe}“ chado por um elemento de válvula que ê abaixado ou inclinado para abrir um percurso para o exterior do dispositivo, P^or meio do que o líquido eleva o tubo de imersão sob pressão de gás e é misturado na junção de interface com aquele gás para produzir um aerosol, dispersão de bolhas em líquido ou macroespuma.

Seja dentro a câmara pressurizãvel no percurso P^a~ ra a válvula, seja na lateral a jusante da válvula, é proporcionado um elemento tendo a uma ou mais passagens descritas acima no primeiro aspecto montado de modo que a mistura de gás líquido, i.e., dispersão de bolhas em líquido, aerosol ou macroespuma, passa através da passagem ou passagens e é levado a formar espuma. Esse elemento pode ser converÁ® temente localizado na tampa da lata entre a montagem da válvula e um bocal de saída. Convenientemente, depressão da tampa opera a válvula. Alternativamente, o elemento esta dentro da lata montada acima da interface de gás líquido.

Em uma modalidade alternativa desse dispositivo, ^a interface de gás líquido pode compreender orifícios no tubo de imersão acima do nível do liquido na câmara interna da lata.

A pressão de gás empregada dependerá dos materiais que estão sendo usados, mas convenientemente será de 0,01020 a 3,0591 kgf/cm² (0,01 a 9 bar) acima da pressão atmosférica, mais preferivelmente 0,1020 a 3,0591 kgf/cm² (0,1 a 3 bar) acima da pressão atmosférica, e ainda mais preferivelmente 1,5296 a 1,7335 kgf/cm² (1,5 a 1,7 bar) acima da pressão atmosférica.

Um dispositivo preferido desse aspecto da invenção ê do tipo bolsa-em-válvula . Tal dispositivo inclui um recipiente flexível estanque a gás e líquido, formação de uma segunda câmara interna dentro de uma câmara pressurizãvel, que é vedada em torno do tubo de imersão e carregada ° líquido. Mais preferivelmente, o tubo de imersão tem ^uma válvula de uma via localizada em uma posição entre sua extremidade situada no líquido esclerosante e na junção de interface de gãs líquido, que quando a passagem para o exterior é fechada, permanece fechado de modo a separar o líquido do gás dispersável em sangue fisiologicamente aceitável, ^em torno dele, na câmara. Ao se abrir o percurso para o exterior, a válvula de uma via também se abre e libera líquido P^a_ ra cima do tubo de imersão para a interface de gás líquido, onde é produzido um aerosol, que por sua vez é então passado através das passagens para ser convertido em espuma. Uma válvula de uma via adequada é uma válvula tipo bico de pato, por exemplo, tal como disponível da Vernay labs Inc, Yell°^w Springs, Ohio, E.U.A. Construções de lata bolsa-em-válvula são disponíveis de Coster Aerosols, Stevenage, UK e compreendem um laminado de folha de alumínio/plástico.

Convenientemente, a válvula de uma via é localizada no topo do tubo de imersão entre ele e a junção de interface de gãs líquido, i.e., um dispositivo Ecosol. Isso permite carregar a bolsa antes da aplicação da válvula de uma via, seguido por esterilização do conteúdo, se na lata ou de outro modo.

Um tal dispositivo tem várias vantagens potenciais. Quando oxigênio é o gás, este é mantido separado do líquido antes do uso e assim reduz a possibilidade de radicais de oxigênio reagirem com componentes orgânicos no líquido, por exemplo, durante processos de esterilização tal como irradiação. Quando o dióxido de carbono é o gás, armazenagem pode fazer com que altos volumes de gás se dissolvam no líquido, que mediante liberação para a atmosfera ou pressão inferior, podem se perder e iniciar a destruição da espuma muito rapidamente. Tal separação também previne a deposição de componentes de agente esclerosante solidificados nos orifícios de sensíveis dimensões do dispositivo em uma lata não-usada em armazenagem ou em trânsito, partícularmente esta deve ser orientada diferentemente de na vertical.

Ê preferido que a interface de gás líquido seja fornecida como um dispositivo de tamanho de orifício definido como o dispositivo Ecosol fornecido por Precision Valve Peterborough, GB. Para um dispositivo onde as passagens de dimensão definida estão fora da câmara pressurizada, i.e., montada na haste da válvula, a razão de área dos orifícios para gás para o orifícios para líquido deve ser da ordem de 3 para 5, preferivelmente cerca de 4. Se as passagens estão dentro da câmara pressurizada, prefere-se que essa seja maior .

Um outro aspecto da invenção proporciona um dispositivo para produzir uma espuma adequada para uso em escle54 ropatia de vasos sanguíneos, particularmente veias, compreendendo um invólucro no qual está situado uma câmara pressurizável, pelo menos parte carregada ou carregãvel com uma solução de agente esclerosante em um solvente fisiologicamente aceitável e/ ou um gás dispersãvel em sangue fisiologicamente aceitável; um percurso pelo qual o conteúdo da câmara pode passar para o exterior do invólucro através de um ou mais orifícios de saída e um mecanismo pelo qual a câmara pode ser pressurizada de modo que seu conteúdo passe para o exterior ao longo do percurso e através de um ou mais orifícios de saída, o dito percurso para o exterior do invólucro ou da câmara incluindo um ou mais elementos que definem uma ou mais passagens de dimensão de seção transversal, preferivelmente, de diâmetro de 0,1 pm a 15 pm através das quais o conteúdo da câmara pode ser passado, por meio do que ao passar através das passagens a solução e o gás formam uma espuma de 0,07 a 0,19 g/mL de densidade e tendo uma meia vida de pelo menos 2 minutos.

Os elementos que definem as passagens no percurso ou câmara podem ser estáticos ou móveis por manipulação do dispositivo de fora de sua câmara interior.

Preferivelmente, o invólucro é um recipiente que define uma câmara na qual estão situados a solução e o gás sob pressão e o percurso é um duto que vai da câmara no interior do recipiente para uma válvula fechando um abertura na parede do recipiente.

Formas preferidas de o um ou mais elementos que definem as passagens múltiplas para uso no dispositivo da presente invenção são malhas, telas ou tufos. Assim uma ou mais malhas ou telas perfuradas ou tufos serão proporcionados, com algumas formas preferidas empregando uma série de tais elementos dispostos paralelamente com suas superfícies principais perpendiculares ao trajeto de expulsão de solução/gás.

É preferido que todos os elementos de qualquer um dos dispositivos de acordo com a invenção tendo uma dimensão crítica sejam feitos de um material que não altere a dimensão quando exposto ao material aquoso. Assim elementos com tal função tal como a interface de ar líquido e o elemento que define as passagens de dimensão de 0,1 pm a 15 pm não deve preferivelmente ser de um material intumescível em água tal como Náilon 66, onde eles são prováveis de serem expostos à solução por mais que uns poucos minutos. Quando tal exposição é provável essas partes são mais preferivelmente moldadas de uma poliolefina, tal como polipropileno ou políetíleno.

Preferivelmente a lata é dimensionada de modo a conter gás e solução suficiente para formar até 500 mL de espuma, mais preferivelmente de 1 mL até 200 mL e mais preferivelmente de 10 a 60 mL de espuma. Partícularmente, a quantidade de gás sob pressão em tais latas deve ser suficiente para produzir bastante espuma para tratar, i.e., preencher, pelo menos, uma veia safena humana varicosa. Assim latas preferidas da invenção podem ser menores que aquelas u56 sadas correntemente para suprimento de espumas tipo mousse de uso doméstico. 0 dispositivo de lata mais preferido é descartável após uso, ou não pode ser re-usado se aberto, para evitar problemas de manutenção de esterilidade.

Pode ser preferido incorporar um dispositivo que mantém a pressão de gás na lata conforme a espuma é expelida. Dispositivos adequados são aqueles tais como descritos, sob marca registrada, PECAP e Atmosol. Contudo, quando significante folga de fechamento ou pressão de gãs é proporcionada, isso não é necessário.

Contudo, o sistema de lata tem algumas desvantagens. Ele é relativamente complexo e, portanto, caro. Além do mais, a quantidade inicial de espuma gerada pelo uso de um sistema de lata pode ser de qualidade imprevisível e assim tende a ser desviada para despejo antes de dispensar espuma para uso. Não é fácil de distribuir a espuma diretamente de uma lata pressurizada em uma cânula em uma veia de um paciente, embora isto seja teoricamente possível, requerería disposições especiais de válvula/controle na saída da lata para permitir que a taxa de distribuição fosse altamente controlável pelo clínico que está administrando o tratamento. Um outro problema é que, sempre que a dispensação de espuma é interrompida ou tornada significantemente lenta, é necessário re-iniciar para desviar uma quantidade de espuma para o despejo de novo antes de dispensar espuma usável.

Por todas essas razões, o produto de lata mencionado acima, embora um sistema bem projetado e altamente eficaz, é projetado para distribuir produto de espuma em uma seringa para administração subsequente a um paciente. Uma unidade'de transferência de espuma especial é usada com essa finalidade. O bocal de seringa é inserido em um orifício de admissão nesse dispositivo de transferência e o dispositivo é então usado para desviar a primeira porção de espuma antes de carregar a seringa com espuma usável.

Uma outra questão é que a espuma, uma vez preparada, começar imediatamente a mudar - drena líquido e bolhas coalescem. Um período de tempo é requerido pelo clínico para desviar uma quantidade especial de espuma de uma lata, carregar uma seringa com espuma boa, conectar a mesma a uma linha na veia de um paciente e administrar a espuma. Esse tempo variará com diferentes clínicos e até o mesmo clínico não levará sempre a mesma quantidade de tempo. Ademais, cada tratamento é diferente e a espuma será injetada por um período diferente; algumas vezes, o clínico interromperá a dispensação de espuma por um curto período e então recomeçará. Em todo esse tempo, as propriedades da espuma estarão se alterando .

Existem outras técnicas para gerar espuma para uso em escleropatia, incluindo as assim chamadas técnicas Tessan e DSS, cada uma das quais envolve bombeamento de esclerosante líquido e gás entre duas seringas. Essas duas técnicas são largamente usadas para gerar espumas esclerosantes feitas com ar, e existem também várias outras técnicas menos largamente usadas. Embora essas técnicas sejam mais simples que um sistema de lata, elas não oferecem soluções para os problemas mencionados acima e têm também seus próprios, tais como a imprevisibilidade do produto e a dificuldade de usar qualquer gãs diferente de ar ambiente.

Os inventores perceberam que seria desejável ter um dispositivo que pudesse ser conectado diretamente ao paciente e geraria espuma conforme fosse necessário, de modo que a espuma tivesse o tempo mínimo possível para se degradar antes de entrar na veia do paciente. De forma ideal, o dispositivo não teria o problema de produzir uma quantidade inicial de espuma pobre. 0 dispositivo seria adequado para conter um gãs diferente de ar para incorporação na espuma.

Os inventores também perceberam que, particularmente para um gãs altamente solúvel, o dispositivo não deve estocar perfeitamente o gás junto com o líquido sob uma pressão substancialmente maior que a atmosférica. Com um gás adequado, especialmente um gãs altamente solúvel tal como dióxido de carbono, armazenagem do gás e líquido sob pressão pode contribuir para acelerar o decaimento da espuma. Isso é porque o gãs pressurizado tende a entrar em solução no líquido esclerosante. Na saída da espuma, o gãs sai da solução nas bolhas acelerando assim a degradação da espuma. Naturalmente, a pressurização do gás também aumenta a complexidade e custo do sistema.

De acordo com um primeiro aspecto da invenção, um dispositivo para gerar e dispensar espuma para uso terapêutico compreende:

(a)um invólucro;

9 (b) o invólucro tendo uma primeira câmara de volume ajustável contendo gãs sob pressão substancialmente atmosférica;

{c)o invólucro tendo ainda uma segunda câmara de volume ajustável contendo solução esclerosante;

' (d)uma saída para dispensar o líquido e solução esclerosante na forma de uma espuma e um trajeto de fluxo em comunicação entre a saída e as ditas primeira e segunda câmaras ;

(e) o trajeto de fluxo incluindo uma região na qual ocorre a mistura de gãs e solução;

(f) uma unidade formadora de espuma localizada a jusante da região de mistura, a unidade formadora de espuma tendo orifícios com uma dimensão transversa à direta de fluxo de entre 0,1 e 100 micra.

É preferido que a dimensão de orifício seja de 1 a 50 micra, mais preferivelmente de 2 a 20 micra, ainda mais preferivelmente de 3 a 10 micra. Esses orifícios podem ser proporcionados, por exemplo, por uma malha, uma tela perfurada, tufo ou pano. Embora a forma e orientação dos orifícios possam não ser regulares, a unidade deve ter uma maior proporção (maior que 50%, preferivelmente maior que 80%) de orifícios, onde pelo menos uma dimensão em uma direção aproximadamente transversa ao fluxo deva estar nas faixas especificadas acima.

Em uso, os volumes da primeira e segunda câmara são ajustados de modo a expulsar o gás e a solução das câmaras e através da região de misturamento e unidade formadora

SO de espuma. Uma mistura de gás e solução ê formada conforme ° gãs e líquido passam através da região de místuramento e então uma espuma é formada conforme a mistura passa através da unidade formadora de espuma.

É preferível para o líquido e gãs serem levados através da região de místuramento e unidade formadora de espuma em uma vazão que se enquadre em um faixa predeterminada, em que a faixa de vazão desejada depende das características do líquido e do gãs, das características da região de místuramento e da unidade formadora de espuma, e possivelmente de outras características do sistema, O volume das ^ca~ maras pode ser variado manualmente para criar a espuma, n¹³³ é preferido que o ajuste das câmaras seja efetuado usando alguma outra fonte de energia motora, por exemplo, um motor elétrico, de corda, pneumático, ou hidráulico, ou por ação direta de gãs pressurizado, ou mesmo uma simples mola. ^Um controle de lig/des é proporcionado preferivelmente ao usuário para começar e interromper a distribuição de espuma.

A fonte de energia motora pode ser proporcionada como parte do dispositivo. Alternativamente, o dispositivo pode ser projetado como um cartucho para inserção em um dispositivo de distribuição que pode ser, por exemplo, simíl^ar a dispositivos conhecidos para distribuir automaticamente medicação de uma seringa sobre um período prolongado de tempo·

O dispositivo pode ser configurado com um invólucro flexível em forma de, por exemplo, uma bolsa com câmaras duais, ou duas bolsas separadas, conectadas a uma região de misturamento e unidade formadora de espuma. A bolsa ou bolsas pode(m) ser então enrolada(s) em um dispositivo de distribuição ou o conteúdo pressionado para fora por qualq^uer outro meio mecânico. Desejavelmente, as câmaras são de um tamanho e forma que permitem que elas sejam pressionadas para fora na mesma taxa, em termos de velocidade, para obter uma densidade desejada de espuma. Isso permite que o dispositivo mecânico pressione as câmaras para serem de um desenho mais simples.

Alternativamente, o dispositivo pode ser configurado como uma seringa, com a primeira e segunda câmara tendo êmbolos respectivos que podem ser abaixados de modo a expelir o conteúdo. Preferivelmente, tamanho e forma das câmaras, mais notavelmente suas áreas de seção transversal, são selecionados de modo qué os êmbolos possam ser acionados na mesma velocidade para obtenção de uma razão desejada de gás para líquido na espuma.

Como discutido acima, o dispositivo pode ser adequado para conexão a uma agulha de cânula, opcionalmente via uma linha, para distribuição de espuma no corpo, por exemplo, em um vaso tal como vaso sangüíneo, especialmente uma veia varicosa ou outra malformação venosa. Já que a espuma ê gerada pela mesma ação que expele a espuma da saída, é possível conectar a cânula à saída do dispositivo e administrar espuma a um paciente no mesmo tempo que esta é gerada, isso é claramente um procedimento muito mais simples que gerar a espuma, puxã-la para cima e para dentro de uma seringa, co~ néctar a seringa a uma linha/cânula e então administrar a espuma.

De acordo com a invenção, um método para administrar uma espuma ao corpo humano, por exemplo, em um vaso tal como vaso sangüíneo, especialmente uma veia varicosa ou outra malformação venosa, compreende as etapas de: (a) conectar um dispositivo de gerar espuma esclerosante a uma agulha de cânula inserida em um paciente; e (b) operar o dispositivo para gerar e dispensar espuma para o paciente. Especificamente, as etapas podem incluir:

(a) conectar um dispositivo conforme descrito acima a uma agulha de cânula inserida em um paciente;

(b) ajustar o volume da primeira e segunda câmaras de modo a gerar e distribuir espuma ao paciente.

Uma vantagem adicional da geração e distribuição da espuma em uma única etapa é que a espuma tem muito pouco tempo para se degradar antes de entrar no corpo para realizar sua função, por exemplo, a esclerose de uma veia varicosa. O dispositivo é, portanto, adequado para gerar espumas com gases muito solúveis, tal como dióxido de carbono ou õxido nitroso, que tendem a retornar para suas fases gasosa e líquida relativamente bem rápido.

Já que o gãs e o líquido são armazenados em câmaras separadas até formação da espuma, há muito pouca possibilidade de o gás se tornar dissolvido no líquido, o que tende a acontecer com os sistemas de lata pressurizada descritos na técnica anterior.

De acordo com a invenção, é proporcionada uma espuma que é feita com uma solução esclerosante, por exemplo, solução de polídocanol, e um gás, em que ao ser criada a espuma, o nível dissolvido do gãs na solução não ê substancialmente maior que aquele da solução quando exposta à atmosfera sob CNTP, e em que o gãs é pelo menos 70% em volume de dióxido de carbono, mais preferivelmente pelo menos 90% de dióxido de carbono, ainda de forma mais preferível substancíalmente 100% de dióxido de carbono. O gás pode incluir também 0,1 a 50% de oxigênio. Alternativamente, o gãs pode ser substancialmente 100% de óxido nitroso ou uma mistura de óxido nitroso e dióxido de carbono.

Também, de acordo com a invenção, ê proporcionado um dispositivo para gerar espuma a partir de um líquido esclerosante, por exemplo, solução de polídocanol, e um gás solúvel conforme descrito acima, em que o dispositivo incorpora uma câmara na qual o gãs é armazenado em uma pressão substancialmente atmosférica. Preferivelmente, o dispositivo compreende ainda uma câmara na qual o líquido esclerosante é armazenado. Preferivelmente, o dispositivo inclui ainda uma unidade formadora de espuma para criar uma espuma a partir do gãs e líquido esclerosante, a unidade formadora de espuma tendo orifícios com uma dimensão transversa à direção de fluxo de entre 0,1 e 100 micra, tal como 1 a 50 micra, 2 a 20, 3 a 11 micra, e especialmente cerca de 5.

Outras características e vantagens da invenção tornar-se-ão aparentes a partir da seguinte descrição de vã64 rias modalidades específicas, que é feita com referência aos desenhos anexos.

Uma modalidade de um dispositivo de acordo com a invenção compreende um dispositivo tipo seringa que compreende um barril de seringa tendo uma câmara anular que contém gãs e uma câmara central para receber um cartucho de solução esclerosante, por exemplo, solução de polidocanol a 1%. ^A Figura 1 mostra um barril de seringa 1 em condição de armazenagem com suas extremidades abertas fechadas com vedações 2 de material laminado de metal/plástico. O barril 1 compreende uma parede cilíndrica externa 3 que tem uma porção de extremidade afunilada, cônica 4 na frente, da qual se estende uma bocal Luer padrão 5. Disposta dentro da parede cilíndrica externa está uma parede cilíndrica interna 6 que define uma câmara interna 14. A frente da parede interna 6 está parcialmente fechada por uma face de extremidade 8, onde e formado um orifício 9 com uma vedação frangível 10. A parede interna é suportada na extremidade frontal por uma rede H, na qual as aberturas 12 são formadas.

As paredes externa e interna 3, 6 definem entre elas um espaço anular 7 que ê carregado com gás de dióxido de carbono substancialmente 100% puro. 0 espaço anular 7 se comunica com o espaço anterior do bocal Luer 5 via as aberturas 12 na rede ll. Localizada na parte posterior do barril, no espaço anular 7, está uma vedação de embolo anular de material de plástico resiliente que veda contra as paredes interna e externa 3, 6.

A Figura 2 mostra um cartucho gue compreende um tubo de vidro 20 carregado com polidocanol a 1% e vedado em cada extremidade com um tampão de plástico resiliente 21- Um ou ambos os tampões podem funcionar como uma vedação de embolo, ou seja, ele pode ser movível para baixo no comprimento do tubo enquanto retém uma vedação contida na parede interior do tubo. 0 cartucho da Figura 2 não é adequado para uso com o barril de seringa descrito acima, mas pode ser usado com uma versão modificada do barril conforme descrição acima.

A Figura 3 mostra um cartucho adequado para uso com o barril de seringa descrito acima com referência à Figura 1. O cartucho compreende um tubo de vidro 30 que é carregado com solução de polidocanol a 1%. Na extremidade posterior do tubo 30 está um tampão resiliente 31, que é capaz de funcionar como uma vedação de embolo conforme descrito acima. Na extremidade frontal do tubo está uma face de extremidade 32 na qual está localizado um bocal 33, vedado com uma tampa de extremidade 34. O tamanho e forma do tubo 3 0 complementam a forma da parede interna 6 do barril de seringa da Figura 1. Em particular, o diâmetro do tubo 30 é tal que o tubo ajusta-se bem ao espaço interior 14 definido dentro da parede interna 6 do barril 1, e o bocal 33 do cartucho é dimensionado de modo que, quando inteiramente inserido na câmara interior 14 do barril ele se projeta através do orifício 9 na frente da câmara 14 (a tampa de extremidade 34 tendo sido primeiramente removida).

\(t?

Cartuchos do tipo mostrado nas Figuras 2 e 3 são bem conhecidos para drogas líquidas. Os cartuchos são ajustados para dispositivos de injeção especialmente projetados para administrar a droga, e o cartucho vazio é então removi5 do do dispositivo e descartado.

A Figura 4 mostra um cartucho 30 conforme mostrado na Figura 3 sendo inserido no barril da Figura 1. Note que a tampa de extremidade 34 do cartucho foi removida.

A Figura 5 mostra o cartucho 30 inteiramente inse10 rido no barril 1 de modo que o bocal 32 veda no orifício 9 da câmara interior 14 do barril. Uma haste de embolo de seringa 40 é encaixada na parte posterior do barril de seringa

I, A haste de embolo 40 compreende um disco para aplicação de pressão manual, conectado via eixos 44 ao acolchoado de pressão moldado em disco central 41 e um acolchoado de pressão anular. Os acolchoados 41, 42 são engatados com tampões/vedações de êmbolo 31, 13, respectivamente, da câmara de barril anular 7 e do cartucho 30.

Na frente do barril 1, uma unidade formadora de espuma 50 é encaixada no bocal Luer 5. A unidade formadora de espuma compreende uma pilha de elementos de malha com perfurações microscópicas. A unidade formadora de espuma será descrita em mais detalhes abaixo, com relação às Figuras

II, 12 e 13.

Em uso, a haste de êmbolo 40 ê abaixada seja manualmente seja em um acionador de seringa tal como aquele mostrado esquematicamente na Figura 8 e discutido abaixo. A seringa com a haste de êmbolo parcíalmente abaixada e a unida67

de formadora de espuma encaixada é mostrada na Figura 6 As vedações de êmbolo 13, 31 na câmara de dióxido de carbono anular e na câmara definida dentro do cartucho são avançadas conforme a haste do êmbolo é abaixada, impelindo assim o dióxido de carbono e solução de polidocanol através das aberturas 12 e do orifício 9. Mistura do gãs e líquido ocorre na região 15 em frente do orifício 9 onde o fluxo de gãs anular interage com o fluxo de líquido. A mistura então prossegue como indicado pela seta A da Figura 6 através do bocal de seringa 5 para dentro da unidade formadora de espuma 50, onde o gás e líquido são passados através de perfurações microscópicas de 5 micra de dimensão média para criar uma fina espuma ou espuma com um tamanho medido de bolha de cerca de 100 micra.

A Figura 7 mostra um desenho com base em seringa alternativa. Um barril de seringa 101 abriga câmaras gêmeas paralelas de gás e líquido 107, 114 que recebem os respectivos cartuchos 170, 120 do tipo mostrado na Figura 2 com tampões resilientes 171a, 171b, 121a, 121b, em cada extremidade. A câmara de gás 107 contém o cartucho 170 que é carregado com dióxido de carbono substancialmente 100% puro, sob pressão substancialmente atmosférica. A câmara de líquido 114 contém o cartucho 120, o qual ê carregado com uma solução de polidocanol a 1%.

Na extremidade posterior do barril 101 é encaixada uma haste de êmbolo, que compreende um disco 143 para aplicação de pressão manual, conectada via eixos 144 aos dois acolchoados de pressão moldados em disco 41, 42 recebidos

dentro das câmaras de gás e de líquido 107, 114 respectivamente.

Na extremidade frontal do barril de seringa está uma parede de extremidade 104 da qual se projeta um cubo cilíndrico 116 com um bocal 105 na extremidade. Dentro do cubo 116 está uma câmara misturadora ou região misturadora 115. Nessa região estão localizadas aletas misturadoras estáticas 117. Localizados na frente das câmaras 107, 114 estão membros, similares à agulha, ocos 118, 119, cada um com um ponto 118a, 119a faceando a respectiva câmara. Cada membro similar à agulha é contornado para ficar ao longo da face frontal de sua respectiva câmara e para se estender para a câmara misturadora 115.

'Encaixada ao bocal 105 da seringa está uma unidade formadora de espuma 50 de desenho similar ao usado no dispositivo das Figuras 1 a 6. A unidade formadora de espuma será descrita mais inteiramente abaixo com referência às Figura a 13.

A seringa é fornecida com os cartuchos 120, 170 pré-encaixados. Um grampo 119 evita abaixamento da haste de embolo 140 até que o grampo seja removido imediatamente antes de uso. Quando se deseja usar a seringa, o grampo 119 é removido e o êmbolo é manualmente abaixado de modo que os cartuchos 120, 170, que estão perfeitamente encaixados em suas câmaras respectivas 114, 107, são avançados em contato com os elementos de agulha 118, 119, respectivamente. Abaixamento adicional da haste de êmbolo 140 faz com que as pontas de agulha 119a, 118a penetrem nos tampões resilientes

121a, 171a na frente dos cartuchos, abrindo assim um canal de comunicação entre o interior dos cartuchos e a câmara mi s t uradora 115.

Subseqüente abaixamento da haste de êmbolo 114 faz 5 com que o dióxido de carbono e a solução de polidocanol fluam juntas para a câmara misturadora, em uma razão predeterminada pelas áreas de seção transversal dos cartuchos. Aletas 117 na câmara misturadora asseguram que o gás e líquido sejam inteiramente misturados antes de entrar na unidade formadora de espuma 50 onde o líquido e gás são convertidos em uma espuma.

Quando um paciente está sendo tratado, o clínico teria que passar por todas as etapas acima e assegurar que espuma consistente está sendo descarregada da unidade forma15 dora de espuma 50. Pressão é então liberada da haste de êmbolo 140 e uma linha de uma cânula, que foi previamente inserida em uma veia a ser tratada, é conectada por um encaixe Luer padrão à saída da unidade formadora de espuma. Pressão seria então aplicada de novo à haste de êmbolo 140 para pro20 duzir espuma e ao mesmo tempo injetá-la através da linha e cânula e na veia do paciente.

As propriedades exatas da espuma dependerão em algum grau da velocidade na qual a haste de êmbolo 140 é abaixada. Por essa razão, é preferível que um acionador de se25 ringa seja usado para administrar a espuma. Um acionador de seringa ê mostrado esquematicamente na Figura 8, com a seringa da Figura 7 encaixada nele. O acionador 200 compreende uma base 201, um grampo 202 e motor 204 encaixados em uma montagem de motor 203. O motor 204 é acoplado, via um acoplador 209, a um eixo principal 206 tendo uma rosca externa 210. Recebido no eixo principal está o membro anular 207 tendo uma rosca interna 211 engatada com a rosca externa 210 do eixo principal. Do membro anular 207 se estende um membro acionador que se suporta na haste de êmbolo 140 da seringa que é presa no grampo de seringa 202.

O motor é conectado a uma distribuidora de energia de corrente contínua 212, tem um controle de calibragem de velocidade 209 para estabelecer a velocidade de ímpulsão correta, e também um controle de lig/des 205.

Em uso, o clínico remove o grampo 119 da seringa da Figura 7, abaixa a haste de êmbolo 140 para o ponto onde espuma consistente está sendo produzida, então insere a se15 ringa no acionador e conecta a uma linha 80 previamente instalada em uma veia do paciente. A velocidade do motor 2 04 teria sido previamente calibrada para uma velocidade apropriada para a seringa que está sendo usada. O clínico tem então o controle da distribuição de espuma ao paciente por meio de um comutador lig/des.

É usada uma linha o mais curta possível, de modo que uma muito pouca quantidade de espuma resides na linha quando o motor é desligado. Desse modo, ê assegurado que toda a espuma distribuída ao paciente foi gerada somente uns poucos momentos antes e teve muito pouca oportunidade de se degradar.

As Figuras 9 e 10 mostram uma modalidade alternativa 300 de dispositivo gerador e dispensador de espuma. Es71 li sa modalidade é baseada em uma bolsa 301 de metal/material de laminado de plástico. Na bolsa estão localizadas as câmaras 302, 303 separadas por costuras soldadas por ultra-som 310. As câmaras 302, 303 contêm dióxido de carbono e solução de polidocanol a 1%, respectivamente. As câmaras são dispostas paralelamente ao longo substancialmente do comprimento inteiro da bolsa, e as seções transversais das câmaras, quando carregadas, são selecionadas de modo a assegurar uma correta mistura de gás/ar como com as modalidades da seringa. Cada câmara 3 02, 3 03 tem um canal 3 04, 3 05 que leva a uma região misturadora ou câmara misturadora 306 definidas dentro de um invólucro 307. Na frente do invólucro 307 está um bocal Luer 308, ao qual é encaixada a unidade formadora de espuma 50 de acordo com as modalidades anteriores. Dentro da câmara misturadora 306 estão localizadas aletas misturadoras 311.

Na parte posterior da bolsa 301 está um bastão relativamente rígido 309. Em uso, a bolsa 3 01 é empurrada em torno do bastão 309 para expelir gás e líquido das câmaras 302, 303 respectivamente. Como com as modalidades anteriores, o gás e líquido entram na câmara misturadora onde eles são bem misturados antes de entrar na unidade formadora de espuma 50 e são convertidos em espuma de densidade predeterminada. '

Como com as outras modalidades, a bolsa é preferivelmente usada com um dispositivo acionador tal como esquematicamente mostrado na Figura 10. Na Figura 10 a bolsa 301 pode ser observada em vista lateral, mantida no lugar em um /4 carro móvel 321, deslizavelmente montado em uma placa de base 320. A parte posterior da bolsa 301 é fixada por um grampo de bolsa 322 na parte posterior do carro 321; o bastão 309 nesta situação serve para auxiliar a impedir que a bolsa deslize através do grampo. O invólucro da câmara misturadora 307, na frente da bolsa, é preso em um grampo de câmara misturadora 323 na frente do carro 321.

Para elevar o acionador, o carro completo cora a bolsa é deslizado lateralmente sob um cilindro 324 montado na placa de base 320. De modo a fazer isso, a bolsa é manualmente abaixada na extremidade posterior, adjacente ao bastão 309 para permitir que ela se encaixe sob o cilindro 324.

O cilindro 324 é acionado por um motor elétrico 325 abastecido de uma distribuidora de energia de corrente contínua 326. A velocidade do motor pode ser calibrada usando-se um controle de velocidade 327 e interrompida e iniciada usando-se um comutador lig/des 328.

Ao dar partida no motor, o cilindro gira no sentido indicado pela seta B, fazendo com que o carro compl®to com a bolsa deslize sob o cilindro. Gás e líquido contidos na bolsa são assim forçados através da câmara misturadora 306 e unidade formadora 50, e para fora de uma saída da unidade formadora de espuma.

Como com as modalidades prévias, o clínico assegu25 rarã que espuma consistente está sendo produzida antes de conexão de uma linha 80 a uma cânula instalada em uma veia do paciente.

Agora, com referências às Figuras 11 a 13, a unidade formadora de espuma compreende quatro elementos de malha, cada um contendo um anel 51 tem uma malha 52 fixada através dele. A malha tem perfurações de diâmetro de aproxi5 madamente 5 micra. Cada elemento de malha tem superfícies de vedação macha e fêmea 53, 54, respectivamente - estes são mais bem observados na Figura 12.

A Figura 13 mostra quatro elementos de malha empilhados juntos de modo que a superfície de vedação macho de um elemento engata a superfície fêmea do elemento próximo a ela. Os elementos são retidos no invólucro 55 tendo um meiosoquete e um meio-bocal 57. Entre essas metades do invólucro, os elementos de malha são retidos sob pressão, com as superfícies de vedação 53, 54 se engatando uma com a outra e com o interior do invólucro 55, em cada extremidade. Desse modo, uma boa vedação é criada entre os elementos de malha, de modo que todo fluxo através da unidade formadora de espuma deve passar através da malha.

A extremidade de soquete 56 do invólucro é formada com um soquete Luer padrão 58 que, em uso, se ajusta sobre a saída do bocal Luer dos vários dispositivos descritos acima. A extremidade de bocal 57 do invólucro incorpora um bocal Luer padrão 59 sobre o qual uma linha médica tendo um soquete Luer padrão pode ser encaixada.

Alternativas para os elementos de malha descritos são contempladas: qualquer coisa que proporcione poros, perfurações, interstícios etc. com uma dimensão em uma direção aproximadamente transversa à direção de fluxo de entre 0,1

micrômetro e 100 micra pode ser adequada. Exemplos podem incluir um pano, tela perfurada ou tufo.

Os seguintes exemplos são fornecidos em respaldo aos conceitos inventivos descritos aqui.

A presente invenção será agora descrita adicionalmente a título de ilustração somente com referência às seguintes Figuras e Exemplos. Outras modalidades que se enquadram no escopo da invenção ocorrerão àqueles versados na técnica à luz destes.

Exemplo 1

Dez pacientes foram tratados das veias varicosas por injeção de espuma feita com solução de polidocanol a 1% e um mistura de gás consistindo em 7 a 8% de nitrogênio e o restante de dióxido de carbono (cerca de 22%) e oxigênio (cerca de 70%).

O procedimento envolveu a injeção de até 3 0 mL de espuma (25,5 mL de gás) na seção da coxa da veia safena magna. Exames cardíacos por ultra-som de 4 câmaras foram conduzidos em todos os pacientes para testar as bolhas alcançando o coração. Bolhas foram observadas nos átrios direitos e ventrículos de todos os dez pacientes examinados. Em geral, bolhas surgiram vários minutos seguinte à injeção da espuma e continuaram até interrupção de registro de ultra-som cerca de 40 minutos após injeção.

Em um paciente, microbolhas foram observadas no átrio esquerdo e ventrículo. Confirmou-se subseqüentemente que esse paciente tinha forame oval.

Exemplo 2

O objetivo desse experimento foi investigar a natureza das bolhas residuais que passam para o coração seguinte à injeção na veia safena de espuma de polidocanol feita com diferentes misturas gasosas.

Uma cadela de caça pesando 26 kg, anestesiada fo¹ injetada com espuma de polidocanol formulado com misturas gasosas variáveis. Bolhas residuais foram monitoradas na artéria pulmonar usando ecocardiograma transesofágica (TEE). Das bolhas residuais da artéria pulmonar visualizadas no TEE foram feitas amostras através de um cateter de furo largo. Essas amostras foram analisadas com respeito à presença de bolhas residuais usando-se mícroscopia luminosa e ultra-som.

Três composições diferentes de espuma foram usadas, como a seguir:

1% de polidocanol e ar

1% de polidocanol e uma mistura gasosa consistindo em 7 a 8% de nitrogênio e o restante dióxido de carbono e oxigênio.

Uma solução de polidocanol a 1% e uma mistura gasosa consistindo em menos que 1% de nitrogênio e o restante dióxido de carbono e oxigênio.

O resultado de TEE foi gravado em fita de vídeo e subseqüentemente analisado. Para todas as três amostras, bolhas alcançaram a artéria pulmonar em quantidade suficiente para provocar uma imagem substancialmente opaca. Acreditouse que a densidade limite de bolha requerida para produzir uma tal imagem tão inferior, e, portanto, essa própria imagem não forneceu dados úteis. Acreditou-se que o tempo de76 corrido para a imagem oclusa se reverter em uma imagem de fundo de estado estacionário foi indicativo do período de tempo levado para que todas ou a maioria das bolhas se dissolvessem na corrente sanguínea. O TEE foi bastante sensível (mostrando atividade mesmo quando solução salina era injetada como controle); por esta razão, pontos finais exatos foram difíceis de se determinar. Contudo, as seguintes estimativas foram feitas do período de tempo da opacificação da imagem até decaimento para um nível de fundo.

minutos minutos segundos.

Além da análise de TEE, observações foram feitas de amostras de sangue tiradas da artéria pulmonar de cada espuma durante o período no qual a imagem de TEE estava substancialmente opaca. Os resultados dessas observações foram as seguintes.

Tão logo a amostra foi retirada, um considerável volume de bolhas foi observado na seringa. Quando a seringa foi mantida com seu eixo longitudinal horizontal, uma tira de bolhas foi observada se estendendo substancialmente no comprimento inteiro da seringa de 20 mL.

Inícialmente, ao se tirar a amostra, não foram observadas bolhas na seringa, mas após uns poucos segundos, com a seringa na posição horizontal, uma linha de bolhas surgiu a qual era mais tênue que a linha observada para a espuma A.

Depois de tirar a amostra e manter a seringa na posição horizontal, não foram observadas bolhas por um período de um minuto ou mais. Gradualmente uma tênue linha de bolhas começou a aparecer ao longo do topo da seringa.

Não foi possível medir as bolhas, mas elas pareciam ser menores para a composição A do que para a composição B, com as bolhas provenientes das composições, por suas vez, sendo menores que aquelas da composição A.

Exemplo 3

Experimentos in vitro foram conduzidos para determinar a absorção de espuma feita com diferentes gases em sangue venoso humano recente.

Um barril de seringa de polipropileno de 20 mL foi preparado por perfuração de sua parede lateral com uma agulha hipodérmica larga para fazer um orifício de cerca de 1 mm de diâmetro. Esse orifício foi então coberto por fixação de uma peça de lâmina de vinila, flexível, transparente sobre ele com fita adesiva transparente. Um pequeno elemento agitador magnético foi introduzido no barril de seringa e o êmbolo foi recolocado. Vinte mililitros de sangue venoso humano foram então retirados, na maneira usual, de um paciente humano usando-se a seringa encaixada em uma agulha hipodérmica .

A agulha hipodérmica foi removida e a seringa foi então colocada em uma unidade agitadora magnética de modo que o elemento magnético na seringa agitou completamente o sangue. O bocal Luer da seringa foi então conectado a uma peça de 50 cm de tubo de manômetro, que foi disposto hori78 zontalmente e deixado aberto em uma extremidade. O tubo de manômetro foi preso contra uma escala.

Uma seringa com medição de 0,5 mL com uma fina agulha pré-encaixada foi então carregada com espuma feita de solução de polidocanol a 1% e ar. A densidade da espuma era de 0,13 g/mL (±0,03 g/mL), o componente líquido perfazendo aproximadamente 13% do volume total da espuma (± 3%).

A agulha da seringa de 0,5 mL foi então introduzida através de lâmina de vinila na parede lateral da seringa de 20 mL. Constatou-se que um pequeno volume de sangue entrou no tubo do manômetro e a posição da extremidade distai desta coluna de sangue foi anotada na escala, A alíquota de 0,5 mL de espuma foi então rapidamente injetada e simultaneamente um cronômetro foi ligado (to). Conforme a espuma deslocou sangue na seringa de 20 mL, a coluna de sangue da seringa de 20 mL era deslocada no tubo de manômetro e a distância ao longo do tubo alcançada pela extremidade distai da coluna de sangue era anotada na escala. A própria escala compreendia linhas marcadoras espaçadas igualmente espaçadas em intervalos de cerca de 1 cm. Foi determinado que uma distância de 45 intervalos nessa escala correspondia a um volume interno no tubo do manômetro de aproximadamente 0,5 mL.

Conforme o gãs na espuma começou a ser absorvido pelo sangue, o sangue no tubo do manômetro começou a recuar em direção ã seringa. Depois que a coluna parecia ter parado de ser mover, o cronômetro foi desligado (tF) . A posição da extremidade distai foi novamente anotada.

Esse experimento foi então repetido para um espuma da mesma densidade, mas feita com oxigênio gasoso (pureza de grau médico - 99,5% no mínimo).

O experimento foi novamente repetido, mas dessa 5 vez o oxigênio gasoso de um cilindro de oxigênio de grau médico foi introduzido diretamente na seringa de 0,5 mL· em vez de espuma.

Os resultados desses três testes estão apresentados na Tabela 1.

Tabela 1
Teste	Espu-	Posição	Posição		Posição	Voluns	Volume	Gás não-
	ma/gãs	inicial	do san-		do san-	absorvido	de lí-	absorvido
		do san-	gue em t0	tF	gue em	em tF(tnL)	quido na	mL	%
		gue	íy)	(s)	tp	0,5(y-z)	espuma
		(X)				(y-x)	(mL·)
1	Espuma						0,13 x
	de	2	47	80*	40	0,08	0,5	0,35	81
	ar						=0,07
2	Qxigê-						0,13 x
	nio de	4	48	140	11	0,42	0,5	0,01	2
	espuma						-0,7
3	Cxigê-
	nio de	2	47	140	5,5	0,48	nada	0,04	8
	gãs

*Nenhum movimento adicional na coluna de sangue foi observado depois de 80 segundos.

Infelizmente o erro experimental nesse exemplo é muito grande para concluir se há ou não um volume residual de gás para oxigênio gasoso ou espuma de oxigênio, embora claramente a maior parte pelo menos do gás seja absorvida. Haverá também uma pequena percentagem de nitrogênio no gás, proveniente do cilindro de oxigênio que será somente 99,5%, e possivelmente também introduzida durante o experimento. Difusão de nitrogênio nas bolhas provenientes do sangue é também uma possibilidade, conforme discussão acima, e algum nitrogênio pode ter sido introduzido inadvertidamente durante o procedimento.

Nesse experimento, o teste de espuma de ar foi somente observado por uns poucos minutos após tF. Contudo, outros experimentos foram conduzidos pelos inventores, cujos resultados não estão registrados formalmente aqui, envolvendo espuma com uma percentagem de nitrogênio. Uma seringa de 20 mL de sangue venoso humano recente, como nos experimentos acima, foi injetada com uma alíquota de 0,5 mL de uma espuma contendo uma percentagem de nitrogênio. O conteúdo da seringa foi agitado como acima e um período de 24 horas foi decorrido. Um volume facilmente visível de bolhas permaneceu na seringa.

Exemplo 4 - preparação de lata de nitrogênio por ultra-som

Uma lata de alumínio anodizado com topo aberto foi carregada com água. A lata foi então imersa em um banho de água e invertida. Uma linha de um cilindro pressurizado de oxigênio foi então introduzida no banho de água e o fornecí81 mento de oxigênio foi ligado, de modo a retirar da linha qualquer ar. Uma montagem de cabeçote de lata compreendendo uma válvula, tubo de imersão e unidade de pilha de malhas foi então imersa no banho de água e conectada â linha de oxigênio por poucos segundos para purgar ar da montagem.

A linha de oxigênio foi então introduzida na lata invertida até que toda água fosse retirada da lata. A linha foi então removida da lata e a montagem de cabeçote previamente purgado foi rapidamente fixada sobre o topo da lata vedando assim a lata. A lata foi então removida do banho de água com a montagem de cabeçote ainda grampeada nele; a montagem de cabeçote foi então fixada a lata usando-se técnica de pregueamento padrão.

A lata foi então pressurizada para pressão de cerca de 8,1577 kgf/cm² abs.(8 bar abs.) por conexão da válvula da lata a uma linha de oxigênio regulada por 1 minuto. A pressão foi então aliviada por abertura da válvula até que a pressão na lata ficasse logo acima de 1,0197 kgf/cm² abs. (1 bar absoluto); um manômetro de pressão foi aplicado à válvula intermitentemente durante a operação de liberação de pressão para assegurar que a pressão da lata não caiu completamente para baixo de 1,0197 kgf/cm² abs. {1 bar absoluto) . Isso foi feito para impedir a possibilidade de ar atmosférico passar para a lata.

A lata foi então pressurizada de novo até 8,1577 kgf/cm² abs. (8 bar abs.) e a operação de liberação de pressão repetida. Esse processo foi então repetido uma terceira vez, com a pressão final da lata sendo de 1,1217 a 1,2237 kgf/cm² abs. (1,1 a 1,2 bar abs).

Dezoito mililitros de solução de polidocanol ^a b'⁵ foram então introduzidos através da válvula da lata usando5 se uma seringa com todos bolsos de ar, incluindo qualqu^{er ar} no bocal Luer, removidos. A válvula da lata foi então conectada a um cilindro de dióxido de carbono e pressurizada pana 2,2434 kgf/cm² abs. (2,2 bar abs.). Então a linha de oxigênio foi novamente conectada à válvula e a pressão aumentada para 3,6710 kgf/cm² abs. (3,6 bar absoluto).

A Tabela 2 mostra o inesperado resultado dos ^cl~ clos de pressurização e despressurização de oxigênio, assumindo 100% de oxigênio puro e assumindo que apesar das precauções tomadas 1% do gás na lata após o procedimento de carregamento de oxigênio inicial é nitrogênio. O pior caS° ^e assumido para as válvulas de pressão da lata, a sab^er' 1,2237 kgf/cm² abs. (1,2 bar abs. (bara)).

Tabela 2

	Pressão parcial de N2 kgf/cm2 (bara)	Pressão da lata Kgf/cm2 (bara)	% de Ni
Início	0,0224 (0,012)	1,2237 (1,2)	1
1° ciclo	0,0124 (0,012)	7,7498 (7,6)	0,16
0,0019 (0,00189)	1,2237 (1,2)	0,16 ._
2° ciclo	0,0019 (0,00189)	7,7498 (7,6)	0,02
0,0003 (0,00029)	1,2237 (1,2)	0,02
3° ciclo	0,0003 (0,000299)	7,7948 (7,6)	0, 00
0,0005 ¢0,0000472)	1,2237 (1,2)	0,00

Como pode ser visto, a percentagem de nitrogênio cai para zero, calculada com duas casas decimais, depois de três ciclos de pressão de oxigênio/liberação.

cilindro de oxigênio usado no processo acima foi um cilindro de oxigênio de grau médico padrão fornecido por B.O.C. e especificado em 99,5% ou mais de pureza. O cilindro de dióxido de carbono usado foi assim chamado de Grau CP de B.O.C., que tem um nível de pureza de 99,995%.

Trabalhando com duas casas decimais, a impureza (que será principalmente nitrogênio) que surge no procedimento de carregamento inicial deve ser reduzido para zero depois de três ciclos de pressão/liberação. Similarmente, o nível de impureza na lata do cilindro de dióxido de carbono pode ser considerado zero para duas casas decimais, jã que a pureza da fonte era de 99,995% e somente aproximadamente um terço do gãs na lata acabada era dióxido de carbono.

Os inventores realizarão outros experimentos seguindo as linhas acima usando fontes de oxigênio e de dióxido de carbono de maior pureza. O seguinte cilindro de oxigênio é prontamente disponível de B.O.C.:

Pureza de 99,5%, Grau médico (como usado no procedimento acima)

Pureza de 99,6%, Grau zero

Pureza de 99,999%, Grau N5.0

Pureza de 9,9999%, Grau N6.0

Pureza de 99,9999%, Grau N6.0

Em cada caso, a impureza é principalmente nitrogênio

Os seguintes produtos de dióxido de carbono de cilindro são prontamente disponíveis de B.O.C. Eles têm as seguintes especificações:

Pureza de 99,995%, Grau CP N4.5 (como usado no 5 procedimento acima).

Pureza de 99,999%, Grau de Pesquisa N5.0.

Será apreciado que repetindo o procedimento descrito acima, usando oxigênio Grau zero, resultaria em uma lata acabada tendo impureza máxima (que será principalmente nitrogênio) de 0,4%.

Naturalmente, o número de ciclos de pressão/liberação pode ser aumentado de modo a adicionalmente reduzir a impureza máxima teórica se as fontes de oxigênio e dióxido de carbono forem 100% puras. É um cálculo simples mostrar o número de ciclos necessário para reduzir o máximo nível de impureza em percentagem para zero, calculado com 3, 4 ou 5 casas decimais. Desde que a pressão da lata nunca caia para ou abaixo de 1,01072 kgf/cm² abs. (1 bar abs. ) e com a condição de que as linhas dos cilindros de oxigênio e dióxido de carbono sejam inundadas de gás antes de fixação à válvula da lata, não há razão para assumir que qualquer impureza significante entrará na lata durante os ciclos de pressão/liberação.

Um refinamento do procedimento para reduzir ainda mais qualquer oportunidade para que impureza entre seria introduzir a solução de polidocanol após inundação. Desse modo, qualquer ar/nitrogênio introduzido com o polidocanol se85

Ρ rá eliminado durante os ciclos subsequentes de pressão/liberação .

Um outro refinamento da técnica pode ser manter o banho de água em um estado agitado usando-se agitador magné5 tico, sob uma atmosfera de oxigênio continuamente renovada, por 24 horas. Desse modo, qualquer nitrogênio dissolvido no banho de água deve ser eliminado e reposto com oxigênio dissolvido. Ao carregar a lata desse banho de água oxigenada deve, é postulado, se remover o banho de água como uma fonte possível de impureza de nitrogênio.

É considerado que cinco, dez, vinte ou mesmo cem ciclos de pressão/liberação possam ser realizados.

Desse modo, usando fontes apropriadas de oxigênio e dióxido de carbono como detalhadas acima, será possível 15 fazer uma lata carregada com polidocanol e uma mistura de oxigênio e dióxido de carbono tendo uma percentagem de impureza de 0,005% ou menos (principalmente nitrogênio) usandose dióxido de carbono de grau CP ou 0,001% ou menos usando dióxido de carbono de grau de pesquisa. Deve ser também pos20 sível fazer uma lata de polidocanol e oxigênio com uma percentagem de impureza de nitrogênio de 0,0001% ou menos usando oxigênio de grau N6.0.

Será naturalmente apreciado que a produção de latas, desse modo, tendo nível de nitrogênio mínimo um pouco maior não será difícil e pode ser conseguida, por exemplo, por redução do número de ciclos de pressão/liberação.

Será naturalmente apreciado que substituição polidocanol por um componente líquido alternativo é um sunto trivial.

Exemplo 5 - preparação de lata de nitrogênio

as por ultra-som

Os inventores estão presentemente desenvolvendo um procedimento para fabricação em larga escala de latas de nitrogênio por ultra-som, usando uma metodologia simílar. Nesse procedimento, duas latas são fabricadas, uma contendo oxigênio a 5,9143 kgf/cm² abs. (5,8 bar abs.) e a outra, dióxido de carbono e solução de polidocanol a cerca de 1,2237 kgf/cm² abs. (1,2 bar abs.). Em uso, a lata de CO₂ /polidocanol é pressurizada imediatamente antes de uso por conexão dela à lata de oxigênio. Isso está descrito em WO 02/41872-A1[CDE10].

Portanto, existe um procedimento de fabricação separada para latas de oxigênio e dióxido de carbono/polidocanol. Contudo, será aparente que qualquer um procedimento será aplicável para produção de um produto de lata única contendo polidocanol e oxigênio, dióxido de carbono ou uma mistura dos dois.

O procedimento será descrito primeiramente para uma lata de oxigênio, que é simplesmente uma lata de alumínio anodizado com uma montagem de válvula padrão no topo. Antes de encaixar a montagem de válvula, a lata ê primeiramente inundada com oxigênio gasoso por inserção de uma linha de oxigênio no topo aberto de um cilindro vertical, por 10 segundos. Essa linha é então removida. Nesse estágio nem to87 do o ar terá sido eliminado e acredita-se que o nível de impureza de nitrogênio esteja em torno de 5% ou 6%; isso não foi especificamente medido, mas foi deduzido do nível de impureza medido em um estágio mais recente do procedimento (vide abaixo). Não se acredita que inundar a lata por um período mais longo mudaria substancialmente esse valor de impureza de nitrogênio gasoso.

A montagem de válvula é então frouxamente encaixada e um cabeçote carregador levado a engate em torno do topo da lata e montagem de válvula de modo a preparar uma vedação estanque a gás de encontro à parede da lata. Conectada ao cabeçote carregador está uma linha de oxigênio. A lata é então trazida para uma pressão de aproximadamente 5,6804 kgf/cm² abs. (5,5 bar abs.). A impureza do nitrogênio gasoso nesse estágio foi medida por técnicas de cromatografia gasosa padrão para ser de cerca de 1%.

Em um estágio, pensou-se ser aceitável ter o nível de impureza de nitrogênio em torno de 1%, mas seguindo os resultados dos ensaios clínicos (Exemplo 1), foi determinado que um teor menor de nitrogênio é desejável. Por essa razão, etapas subseqüentes foram adicionadas ao procedimento, como a seguir.

Mantendo a vedação entre a lata e o cabeçote carregador, o conteúdo da lata é exaurido via o cabeçote carre25 gador até que a pressão na lata fique logo acima de 1,0197 kgf/cm² abs. (1 bar abs.). Como com o Exemplo 4 acima, isso é para impedir qualquer potencial ingresso de ar atmosférico através da vedação.

Mantendo a vedação entre a lata e o cabeçote carregador, a pressão é então aumentada novamente para 5,6084 kgf/cm² abs. (5,5 bar abs.) e novamente essa pressão é aliviada para logo acima de 1,0197 kgf/cm² abs. (1 bar abs.)· A lata é então levada para sua pressão de 5,6084 kgf/cm² abs. + 0,043 9 kgf/cm² abs. (5,5 bar abs. ± 0,4 bar abs.) . Nesse estágio, a impureza de nitrogênio gasoso medida por cromatografia gasosa é de cerca de 0,2%.

Será apreciado que cada um dos ciclos de pressão/liberação deve reduzir a impureza devido a ar/nitrogênio residual por um fator de cerca de 5, assumindo que não há vazamento. É razoável assumir que não há vazamento já que uma pressão positiva é sempre mantida na lata. Assumindo uma fonte de oxigênio 100% puro, a impureza teórica de nitrogênio após três ciclos de pressão/liberação deve ficar em torno de 0,05%. Já que o nível de nitrogênio medido está em torno de 0,2%, não há aparentemente qualquer impureza na linha ou nitrogênio entrando na amostra, durante o processo de medição. Pode ser pelo menos concluído que o nível de impureza é 0,2% ou melhor.

Será apreciado que a solução de polidocanol, qualquer agente esclerosante líquido, deve ser adicionado à lata durante o procedimento acima, e a válvula e tubo de imersão padrão podem ser substituídos com uma unidade que inclui dispositivo gerador de espuma, tal como uma malha de abertura pequena. Na etapa final, a pressão na lata deve ser levada para qualquer uma que seja requerida, por exemplo, cerca de 3,5690 kgf/cm² abs. (3,5 bar abs.). Nesse modo, um produto final de lata pressurizada contendo esclerosante e oxigênio substancialmente puro pode ser feito.

Atualmente, os efeitos incluindo possível efeito oxidante de armazenar solução de polidocanol sob oxigênio pressurizado não são inteiramente entendidos. Portanto, prefere-se, presentemente, ter um sistema de duas latas onde a solução de polidocanol é armazenada sob dióxido de carbono e/ ou nitrogênio.

Em versões anteriores do produto (como usado no Exemplo 1) , a mistura gasosa na lata de polidocanol era de 25% de nitrogênio e 75% de dióxido de carbono. O nitrogênio estava presente de modo a reduzir o efeito deletério do dióxido de carbono altamente solúvel na estabilidade da espuma.

De modo a minimizar tanto o teor de dióxido de carbono como de nitrogênio da espuma, essa lata foi mantida a 0,05099 kgf/cm² abs. (0,5 bar abs.) . Isso significou gue, quando a lata foi conectada à lata de oxigênio e a pressão final subiu para cerca de 3,5690 kgf/cm² abs. (3,5 bar abs.), o teor de nitrogênio reduziu para em torno de 7%.

Foi percebido pelos inventores que (1) a lata precisava ser mantida acima da pressão atmosférica para evitar o risco de contaminação e (2) a percentagem de nitrogênio era muito alta. Um novo projeto de lata foi produzido em que a malha gerador de espuma têm aberturas menores - 5 micra em vez de 2 0 micra. Embora tenha sido previamente se pensado que diferenças de tamanho nesse nível não teriam um efeito signifícante sobre a espuma, foi de fato surpreendentemente constatado que essa redução em tamanho de poro de malha foi justo suficiente para compensar a percentagem aumentada de dióxido de carbono que resultou de se ter dióxido de carbono substancialmente puro na lata e também de mantê-lo a justamente acima de 1,0187 kgf/cm² abs. (1 bar abs.) em vez de

0,5099 kgf/cm² abs. (0,5 bar abs.).

Usando uma lata de polídocanol desse projeto, ^e uma lata de oxigênio conforme descrita acima, que é pr®®³¹¹rizada somente uma vez, a espuma resultante tinha uma iW^u~ reza de nitrogênio em torno de 1 a 2%.

O corrente procedimento é para inserir uma linha de dióxido de carbono no topo aberto de uma lata anodí^sad^a com metal por 10 segundos. A linha é então removida. N®^sse estágio, todo o ar não terá sido eliminado e acredita-se Q^ue o nível de impureza de nitrogênio fique em torno de 5% ^ou

6%. Não se acredita que inundando a lata por um período mais longo fosse alterar substancialmente esse valor para impureza de nitrogênio gasoso.

Dezoitos mililitros de solução de polídocanol a são, então, introduzidos na lata, uma linha de dióxido de carbono re-introduzida e a lata inundada novamente por uns poucos segundos.

A montagem de cabeçote incluindo o tubo de imersão, válvula e unidade de malha geradora de espuma é então . frouxamente encaixada e um cabeçote carregador é engatado 25 torno do topo da lata e montagem de válvula de modo a faz©^r uma vedação estanque a gás contra a parede da lata. Conecta' da ao cabeçote carregador está uma linha para dióxido d® carbono. A lata é então trazida para sua pressão de aproxi' madamente 1,2237 kgf/cm² abs. (1,2 bar abs.). Impureza de nitrogênio gasoso nesse estágio não foi ainda medida, mas se espera que esteja na região de 0,8%.

A impureza final de nitrogênio de uma espuma gerada da lata de polidocanol carregada após ter sido conectada à lata de oxigênio para trazê-lo para cerca de 3,5690 kgf/cm² abs. (3,5 bar abs.), é dado por:

(0,8 X 1,2 + 0,2 x 2,35/ 3,5 = 0,4%

Exemplo 6

Uma unidade foi preparada compreendendo um invólucro com orifícios em cada extremidade formada como conexões Luer padrão. Dentro do invólucro estava um percurso inte^rno entre os orifícios nos quais os quatro elementos de malha do percurso foram instalados de modo que fosse exigido que fluxo entre os orifícios fluísse através das malhas. As malhas tinham abertura de 5 micra.

Oito mililitros de solução de polidocanol a 1% foi puxada para uma seringa de 2 0 mL padrão e esta seringa foi então encaixada em um orifício da unidade de pilha de malhas descrita acima. Uma segunda seringa de 20 mL foi então tomada e 12 mL de ar injetados nela antes de ajustá-la aos outros dois orifícios na unidade de pilha de malhas. O volume interno da unidade de pilha de malhas foi medido e determinado como essencialmente desprezível para estes propósitos, sendo de 0,5 mL ou menos.

O ar e a solução de polidocanol foram então transportadas, no modo de vaivém, entre seringas o mais rápido possível, manualmente, por 1 minuto. O número de passes alcançado foi de 15.

O produto resultante era um líquido branco de aparência homogênea, sem bolhas visíveis. Uma amostra desse lí5 quido foi analisada quanto a tamanho de bolha (vide Exemplo 9, abaixo) e os resultados tabulados abaixo (Tabela 2).

Tabela 2
Diâmetro de bolha (μ)	Número de bolhas	Freq. cumulativa (%)	Freqüência (%)
0-15	1.420	28,4	28,4
15-30	1.293	54,3	25,9
30-45	1.230	78,9	24,6
45-60	819	95,3	16,4
60-75	219	99,7	4,4 .............
75-90	15	100,0	0,3
90-105	0	100,0	0,0
105-120	0	100,0	0,0
120-135	0	100,0	0,0
Totais:	4.996		100,0

Exemplo 7

Um exemplo similar ao Exemplo 6 acima foi realizado com um invólucro contendo 4 unidades de malha, cada uma *10 compreendendo malha de 5 micra. Dessa vez, 10 mL de solução _a de polidocanol a 1% foram colocados em uma seringa de 20 mL e 10 mL de ar introduzidos na outra. 0 ar e polidocanol foram passados de lá para cá o mais rápido possível, manualmente, por 2 minutos; foram conseguidos 27 passes.

O produto resultante era um líquido branco de aparência homogênea sem bolhas visíveis. Uma amostra desse líquido foi analisada quanto ao tamanho de bolha (vide Exemplo 9 abaixo) e os resultados mostrados na Tabela 3 abaixo.

Tabela 3
Diâmetro de bolha (μ)	Número de bolhas	Freq. cumulativa (%)	Frequência (%)
0-15	2.387	47,8	47,8
15-30	1.293	73,7	25,9
30-45	969	93,1	19,4
45-60	309	99,2	6,2
60-75	32	99,9	0,6
75-90	4	100,0	0,1
90-105	2	100,0	0, 0
105-120	0	100,0	0,0
120-135	0	100,0	0,0
Totais:	4.996		100,0

Exemplo 8

Um experimento similar aos Exemplos 6 e 7 acima foi realizado com um invólucro contendo 4 unidades de malha, cada uma compreendendo malha de 11 micra. Oito mililitros de solução de polidocanol a 1% foram puxados em uma seringa de ‘10 20 mL e 12 mL de puxados na outra seringa. O ar e o polido< canol foram passados para lã e para cá o mais rápido possível e manualmente, por 1 minuto; foram conseguidos 25 pas94

O produto resultante era um liquido branco de aparência homogênea sem bolhas visíveis. Uma amostra desse l¹' quido foi analisada quanto a tamanho de bolha (vide Exemplo 9 abaixo) e os resultados mostrados na Tabela 4 abaixo.

Tabela 4

Diâmetro de bolha (μ)	Número de bolhas	Freq. cumulativa (%)	Freqüência (%)
0-15	620	12,4	12,4
15-30	753	27,5	15,1 _„
30-45	1.138	50,3	22,8
45-60	1.279	75,9	25,6 .__
60,75	774	91,4	15,5
75-90	331	98,0	6,6 _.
90-105	85	99,7	1,7 —
105-120	15	100,0	0,3
120135	1	100,0	0,0 ......
Total:	4.996		100,0 __,

Exemplo 9: Técnica de Dimensionamento de Bolhas

A técnica de dimensionamento de bolhas usadas para medir a distribuição de tamanho de bolha dos Exemplos 6 a θ acima compreende análise em computador da imagem das bolhas através de um microscópio. Uma pequena amostra da espuma ê depositada em uma lâmina especialmente preparada que tem espaçadores de 37 micra de altura, montados em cada lateral. Uma outra lâmina é então cuidadosamente posicionada no topo da amostra e espaçadores, espalhando, assim, a amostra em uma camada de 37 micra de espessura. Uma imagem digital de parte da camada de 37 micra de bolhas é então registrada e processada: as bolhas aparecera como anéis na imagem, ° anel representando o diâmetro mais externo da bolha. Cada bolha e individualmente identificada e numerada, e seu diâmetro calculado. Para bolhas com mais de 37 micra de diâmetro, assume-se que a bolha foi achatada em algum grau fazendo com que o diâmetro do anel na imagem ficasse maior que o diâmetro da bolha não deformada. Para calcular o diâmetro original da bolha não deformada é aplicado um algoritmo. Para bolhas de 37 micra e abaixo, assume-se que a bolha flutuou contra a face inferior da lâmina superior e não é deformada. Da inspeção visual da imagem digital, isso não parece ser uma ^su_ posição desarrazoada já que imagens de bolhas se sobrepondo estão ou completamente ausentes ou são muito raras. Entretanto, é pretendido repetir os experimentos usando-se ^um conjunto de lâminas com um espaçamento de 10 micra e adequadamente corrigido por software, uma vez que essas situações foram desenvolvidas, de modo que substancialmente todas ^as bolhas serão achatadas entre as lâminas.

Exemplo 10

Os Exemplos 6, 7 e 8 acima são repetidos usando-se o seguinte método.

Solução de polidocanol é puxada para um seringa de 20 mL como descrito nos Exemplos 6, 7 e 8, assegurando qu® excesso de solução seja retirado e a solução então dispensada com o bocal apontado para cima, até que seja deixado ° volume apropriado de solução de polidocanol. Desse modo, quaisquer vazios de ar na seringa, particularmente no bocal, serão removidos.

A solução carregada com polidocanol é então conectada à unidade de malha, a montagem orientada com seringa apontada para cima, e a unidade de malha carregada de solução, eliminando todas as bolhas de ar.

Uma linha de um cilindro de oxigênio de grau médico (pureza de 99,5%) é conectada ao conector Luer de uma seringa de 20 mL com o êmbolo removido. A linha de oxigênio, barril de seringa e conector Luer são, então, inundados por 10 segundos com oxigênio do cilindro. A linha de oxigênio é então removida, mantendo o fornecimento de oxigênio acionado, e o êmbolo de seringa inserido no barril e o êmbolo empurrado. A linha de oxigênio é então re-fixada ao Luer da seringa e a pressão do oxigênio ê deixada empurrar o êmbolo da seringa de volta para carregar a seringa com oxigênio.

A seringa de oxigênio é, então, imediatamente conectada à unidade de malha e o procedimento de geração de espuma descrito nos Exemplos 6, 7 ou 8, executado.

Exemplo 11

Uma seringa e unidade de malha carregada com solução de polidocanol como descrita no Exemplo 10 acima são colocadas em um porta-luvas colapsãvel (um recipiente vedãvel com luvas inteiras incorporadas na parede do recipiente para permitir a manipulação, pelo usuário, do conteúdo do recipiente) . Uma seringa vazia adicional é também colocada no porta-luvas. 0 porta-luvas é então hermeticamente conectado a uma fonte de vácuo e assim colapsado de modo que substancialmente todo o ar possa ser removido. A fonte de vácuo é então substituída por uma fonte de oxigênio 99,995% puro e o porta-luvas carregado com oxigênio proveniente dessa fonte; o fornecimento de oxigênio ê mantido e um pequeno suspiro é aberto no porta-luvas oposto ao ponto de entrada de oxigênio. 0 procedimento descrito no exemplo 10 acima para carregar a seringa vazia com oxigênio é então seguido, usando-se o fornecimento da linha de oxigênio 99,995% puro dentro do porta-luvas. O procedimento descrito nos Exemplos

6, 7 e 8 é então executado para gerar espuma.

Exemplo 12

Uma seringa com polidocanol e unidade de malha são preparadas como no Exemplo 10 acima. Uma seringa é imersa em um tanque de água e o embolo removido. Uma vez que o barril está completamente cheio de água sem bolsas de ar, uma rolha é presa sobre o bocal Luer. O barril de seringa é mantido com o bocal apontando para cima e uma linha de cilindro de oxigênio 99,9999% puro é primeiramente purgada, então introduzida no barril de seringa. Quando toda a água foi substi20 tuída por oxigênio (tomando cuidado para que a água no bocal seja deslocada), o êmbolo é inserido e a seringa removida do tanque de água. 0 procedimento do Exemplo 10 é então deixado conectar a seringa à unidade de malha e produzir espuma.

. Como com no Exemplo 4 acima, esse procedimento de25 ve ser refinado por armazenagem do tanque sob uma atmosfera continuamente renovada de oxigênio 99,9999% puro, por 24 horas, antes de carregar a seringa.

Exemplo 13

Em uma modificação dos Exemplos 10 a 12, a unidade de malha pode ser substituída com um conector simples ou uma válvula de três vias e em todos os outros aspectos, a técnica pode permanecer a mesma, com a possível exceção de reque5 rer mais passes para tornar a espuma aceitável. A abertura em um conector padrão ou válvula de três vias, por onde o gás e líquido são passados, seria de 0,5 mm a 3 mm em sua maior dimensão. Passando-se repetidamente o liquido e o gás através dessa abertura é possível obter espuma útil, embora com tamanhos de bolhas consideravelmente maiores que aqueles obtidos pelos métodos dos Exemplos 6 a 12. Essa técnica é comumente conhecida com técnica Tessari. Os inventores experimentaram a técnica Tessari e constataram que o tamanho e distribuição de bolhas variam extensamente de acordo com a razão de gãs para ar e também e a velocidade e número de passagens através da abertura. O tamanho médio de bolha para uma espuma Tessari tem sido reportado na literatura como sendo em torno de 300 micra. 0 melhor que os inventores têm conseguido obter usando a técnica Tessari foi uma espuma com um tamanho médio de bolha em torno de 70 micra, embora para conseguir isto a razão de líquido para gás teve que ser aumentada para cerca de 40% de líquido, 60% de gãs.

Nesse exemplo, a técnica Tessari pode ser adaptada para preparar uma espuma de qualquer densidade e tamanho de bolha desejada, dentro das limitações descritas acima, mas usando gãs com uma percentagem muito pequena de impureza de nitrogênio.

Exemplo 14

Foi preparado uma lata do tipo descrito em WO 00/72821-A1 tendo um tubo de imersão e uma montagem de válvula padrão provida de um par de pequenas aberturas de entrada de ar, juntamente com uma unidade de pilha de malhas tendo um tamanho de abertura de 5 micra. 0 tamanho das aberturas na válvula foi alargada levemente em comparação com a disposição de válvula em WO 00/72821-Al (que é desenhada para produzir uma espuma de densidade entre 1,1 g/mL e 1,6 g/mL). A finalidade dessa modificação foi aumentar a propor10 ção de líquido para gás na mistura que passa através da pilha de malhas.

A lata foi carregada com 18 mL de solução de polidocanol a 1% e pressurizada com uma mistura de oxigênio, dióxido de carbono e nitrogênio. Uma espuma foi então dispen15 sada.

Esse procedimento foi repetido para tamanhos diferentes de abertura de válvula e várias espumas foram produzidas, todas tendo a aparência de um líquido branco e densidades na faixa de 0,3 a 0,5 g/mL. Análise de tamanho de bo20 lha foi realizada para cada uma dessas espumas, que mostraram o tamanho médio de bolha na região de 5 0 a 8 0 micra de diâmetro.

Exemplo 15

O experimento acima foi repetido, mas com o com25 primento e diâmetro, do tubo de imersão, ajustados em vez do tamanho da aberturas na unidade de válvula. Foi necessário aumentar o volume de líquido na lata para assegurar que o tubo de imersão encurtado alcançasse o nível líquido na la100 ta. Foi possível produzir o mesmo tipo de espuma que descrito no Exemplo & acima.

Exemplo 16

Os inventores consideram reproduzir os experimentos acima usando oxigênio puro ou formulação de oxigênio e dióxido de carbono tendo níveis de impureza de nitrogênio conforme descritos acima. As mesmas técnicas que aquel®³ descritas nos Exemplos 4 e 5 podem ser seguidas para produzir níveis bem baixos de impureza de nitrogênio.

Exemplo 17 Recipiente pré-pressurizado

Um aparelho típico para a geração de espuma terapêutica de acordo com a invenção, conforme descrito ert WO 00/72821-A1, é mostrado na Figura 14.

A lata tem uma parede de alumínio (1) , a superfície interna desta é revestida com uma resina epóxi. O fundo da lata (2) ê abobadado para dentro. A câmara interna da lata (4) é pré-purgada com 100% de oxigênio, por 1 hora, contendo 15 mL de uma solução de polidocanol a 1% v/v/20 mmols de solução salina tamponada com fosfato/etanol a 4%, então carregada com a mistura gasosa requerida.

Uma válvula de aerosol padrão (5) Ecosol, de 2,54 cm de diâmetro, padrão {Precísion Valve, Peterborough, UK) ® fixada no topo da lata após carregar parte estéril com a solução e pode ser ativada empurrando a tampa de acionador (ó) para liberar o conteúdo via um bocal de saída (13) dimensionado para engatar uma conexão Luer de uma seringa ou coneC ~ tor de vias múltiplas (não mostrado). Um outro conector (7) se localiza no fundo da válvula padrão e fixa quatro malhai

101 de náilon 66 mantidas em anéis (8) de polietileno de alta densidade (HDPE), todas dentro de um mesmo invólucro de polietileno de extremidade aberta. Essas malhas têm diâmetro de 6 mm e têm 14% de área aberta feita de poros de 20 pm, com as malhas espaçadas de 3,5 mm, umas das outras.

Um outro conector (9) se localiza no fundo do conector segurando as malhas e recebe um invólucro (10) que monta o tubo de imersão (12) e inclui orifícios que recebem gás (lia, 11b) , que admitem gás da câmara (4) para o fluxo de líquido que sai do tubo de imersão mediante operação do acionador (6) . Esses são convenientemente definidos por um dispositivo Ecosol fornecido por Precision Valve, Peterborough, UK, provido com uma inserção. Orifícios (11a,11b) têm área de seção transversal tal que a soma de razão total desta para a área de seção transversal do orifício de controle de líquido na base do invólucro da válvula (no topo do tubo de imersão) é controlada para proporcionar a razão requerida de gás/líquido.

Exemplo 18 Recipiente com dispositivos de engate e lançadeira de pilha de malhas

Um dispositivo que compreende um recipiente provido de dispositivos de engate e uma lançadeira de pilha de malhas, de acordo com a invenção, conforme revelado em WO 02/41872-Al, é mostrado na Figura 15. 0 dispositivo compreende um recipiente de baixa pressão (1) para um líquido esclerosante, e uma atmosfera de gás não reativo, um recipiente (2) para um gás dispersável em sangue fisiologicamente

102

aceitável e um dispositivo de engate, que compreende um conector (3) .

O recipiente (2) para um gás dispersável em sangue _s fisiologicamente aceitável é carregado sob pressão de 5,9143 5 kgf/cm² abs. (5,8 bar abs.) com a mistura gasosa requerida, enquanto o recipiente (1) é carregado com um gãs inerte. O recipiente (2) é usado para pressurizar o recipiente (1) no ponto de uso para aproximadamente 3,5690 kgf/cm² abs. (3,5 bar abs.) e então descartado, exatamente antes da espuma ser requerida. Os dois recipientes serão assim aqui referidos como a lata de PD [polidocanol] (1) e a lata de (0₂) (2) , e o termo bi-lata ser usado para se referir ao conceito de dois recipientes.

Cada uma das latas (1,2) é provida de uma montagem de encaixe por pressão (4, 5) . Essas podem ser feitas de moldagens idênticas. A peças de encaixe por pressão (4,5) engatam a cuba (6,7) de montagem cravada de cada lata (1,2) com alta força de atrito. 0 conector é feito em duas metades (8,9), e a alta força de atrito permite que o usuário segure as duas latas conectadas (1,2) e gire as duas metades de conector (8,9) com relação uma a outra sem deslizamento entre conector (3) e latas. Cada uma dessas montagens de lata (6,7) tem orifícios para encaixe de pressão (10,11) para engatar dentes correspondentes (12,13), os quais estão na su25 perfície apropriada das duas metades (8,9) do conector.

O conector (3) é uma montagem que compreende várias moldagens de injeção. As duas metades (8,9) do conector estão na forma de mangas de curva motriz, que se encaixam

103 // juntas como dois tubos concêntricos. Esses tubos são ligados por pinos proud (14) em uma metade, que engatam curvas motrizes embutidas (15) na outra metade. As curvas motrizes têm três posições de batentes retidos. O primeiro desses retentores é a posição de batente para armazenagem. Uma segunda segurança nesse retentor é dada colocando-se um colar removível (16) em um espaçamento entre a extremidade de uma manga e a outra. Até que esse colar (16) seja removível não é possível girar as mangas além da posição do primeiro retentor. Isso impede qualquer movimento acidental do conector . .

As mangas de curva motriz (8,9) são moldadas por injeção de ABS como itens separados e são mais tarde montados de modo que elas se engatam uma na outra no primeiro batente da curva motriz retida. As mangas montadas são encaixadas por pressão como uma unidade sobre a placa de montagem (5) da lata de O₂ (2) via quatro pinos de localização. 0 colar de segurança é adicionado nesse ponto para fazer uma submontagem da lata de 0₂.

O conector (3) inclui em seu interior uma série de elementos formadores de espuma que compreendem uma lançadeira de pilha de malhas (17) na metade de conector (8) adjacente à lata de PD (1). A lançadeira de pilha de malhas (17) é compreendida de quatro filtros de disco moldados por injeção com tamanho de orifício de 2 0 pm e uma área aberta de aproximadamente 14%, e dois encaixes de extremidade, adequados para conexão isenta de vazamento às duas latas. Esses elementos são pré-montados e usados como uma inserção em uma

104 /// outra operação de moldagem por injeção que os encerra em uma sobremoldagem (18) que proporciona uma vedação estanque a gás em torno das malhas, e definem as superfícies externas da lançadeira de pilhas malhas. Os encaixes de extremidade das pilhas (17) são projetados para prover face estanque a gás e/ ou vedações de borda contra as válvulas de haste (19,20) das duas latas (1,2) para assegurar esterilidade de transferência de gás entre as duas latas.

A lançadeira de pilha de malhas (17) é montada na válvula de lata de PD (19) por encaixe por compressão dos componentes juntos em um ambiente asséptico.

A lata de PD (1) e a lançadeira anexada (17) se opõem ao conector (3) e a lata de 0₂ anexada, e um encaixe corrediço feito para permitir encaixe por pressão dos quatros pinos localizadores (12) na lateral da lata de PD do conector (3) nos orifícios correspondentes (10) na placa de montagem (4) sobre a lata de PD (1). Isso completa a montagem do sistema. Nesse estado, há em torno 2 mm de folga entre a válvula de haste (20) da lata de 0₂ (2) e o ponto no qual se formará um vedação contra a saída Luer fêmea da pilha .

Quando o colar de segurança (16) é removido, é possível segurar as duas latas (1,2), e girar uma metade do conector (3) contra a outra metade para engatar e abrir a válvula (2 0) da lata de 0₂.

Conforme a rotação do conector (3) continua para sua segunda posição de retenção, a válvula (19) da lata PD abre completamente. O fluxo de gás da lata de O₂ (2) ê res105 tringido por um pequeno orifício de saída (21) na válvula de haste (20). Isso leva cerca de 45 segundos na segunda posição de retenção para a pressão de gás (quase) se equilibra entre as duas latas para um nível de 3,5780 kgf/cm² + 0,1530 kgf/cm² (3,45 bar ± 0,15 bar).

Depois de esperar 45 segundos na segunda posição de retenção, o conector (3) é girado ainda para a terceira posição de retenção pelo usuário. Nessa posição, as duas latas (1,2) podem ser separadas, deixando a lata de PD (1) com metade (8) do conector e a montagem de lançadeira (17) presa entre o conector e a lata de PD. A lata de O2 (2) é descartada nesse ponto.

Uma válvula de aerosol de 2,54 cm de diâmetro 19 (Precision Valve, Peterborough, UK) é fixada no topo da lata de PD 1 antes ou depois de carregamento estéril com a solu' ção e pode ser ativada empurrando-se a lançadeira de pilha de malhas 17, que funcionada como um mecanismo acionador de válvula de aerosol, para liberar oi conteúdo via um bocal de saída 22 dimensionado para engatar um encaixe Luer de uma seringa ou conector de vias múltiplas (não mostrado).

Exemplo.19: Estudo para avaliar o efeito nas propriedades físicas de espuma a partir de mudanças no material de malha de pilha de malhas

Esse estudo descreve os efeitos nas propriedades de espuma ao alterar o tamanho de malha de poro da lançadeira de 20 micra para 5 micra, em combinação com mudanças na pressão de gás e composição gasosa na lata. O estudo data de antes da constatação dos inventores de que uma concentração

106 de nitrogênio de 0,8 ou abaixo era desejável. Seu propósito principal foi testar se uso de uma malha de 5 micra em vez de 20 micra compensaria a eliminação de 25% de nitrogênio que foi deliberadamente incorporado à lata de polidocanol. Os 100% de dióxido de carbono e os 100% de oxigênio, referidos neste e nos exemplos seguintes, incorporarão, de fato, níveis de impureza de nitrogênio e o produto final de lata dual discutido nesses exemplos produzirão provavelmente uma espuma de 1 a 2 % de impureza de nitrogênio.

As duas composições de gás diferentes foram usadas. Em uma, a lata contendo a solução de polidocanol a 1% e uma atmosfera de 75%/25% de CO₂/N₂ é evacuada para pressão de 0,5099 kgf/cm² abs. (0,5 bar abs), enquanto a outra lata é pressurizada para 6,0763 kgf/cm² abs. (5,9 bar abs.) com oxigênio.Na outra, a lata contendo solução de polidocanol a 1% é pressurizada para 1,2237 kgf/cm² ± 0,102 0 (1,2 ± 0,1 bar abs.) com 100% de C0₂, enquanto a outra lata é pressurizada para 5,9143 + 0,1020 kgf/cm² abs. (5,8 ± 0,1 bar abs) com oxigênio.

objetivo do estudo é examinar e comparar resultados obtidos usando malhas de lançadeira de 5 micra e 20 micra, para pressões de lata de PD de 0,5099 kgf/cm² abs. (0,5 bar abs.) com a corrente atmosfera gasosa e para pressões de lata de PD de 1,2237 kgf/cm² abs. (1,2 bar abs.) com 100% de CO₂ como o gás de carregamento.

Materiais e Métodos

107

Toda preparação de amostras foi realizada em uma cabine de fluxo laminar mantendo tempos de exposição à atmosfera ao mínimo.

Foram usadas unidades de lançadeira contendo uma 5 pilha de 4 malhas tecidas com náilon 6/6 de 6 mm de diâmetro em uma instalação de moldagem de ambiente puro de classe 100K. Elas diferiam nos seguintes aspectos mostrados na Tabela 3 abaixo.

Tabela 5. Características físicas das malhas de 20 ¹⁰ pm e 5 pm, comparadas

Tipo de	Espessura	Tamanho de	Área aberta	Diâmetro de
malha	(pm)	poro (pm)	(% de área de poros)	rosca (pm)
5 pm	100	5	1	37
20 pm	55	20	14	34

Bioreliance Ltd, Stirling, Escócia, UK, fez a solução de polidocanol a 1% para o estudo sob condições controladas para a fórmula na Tabela 4.

Tabela 6. Composição da solução de polidocanol a

1%

Material	Quantidades
	% v/v	Por 1.000 g
Polidocanol	1,000	10,00 g
Etanol 96% EP	4,200	42,00
Fosfato de Sódio Dibásico	0,240	2,40
Diidratado EP

108

Bifosfato de Potássio. BP-	0,085	0,85
Solução de Hidróxido de Só-	q. s.	q.s.
dio O,1M [usada para ajuste
de pH: 7,2-7,5]
Ácido Clorídrico O,1M	g. s.	q.s .
Água para injeação. Ep [u-	Cerca de	Cerca de 944,75
sada para ajustar o peso	94,475 q,s.	g q.s. para
final]	para 100%	1.000,00 g
Total:	100,00%	1.000,00 g

A solução de polidocanol foi filtrada para esterilização usando-se um filtro de 0,2 micrômetro antes de introduzi-la em garrafas de vidro com tampas rosqueadas.

Montagens de bi-lata foram preparadas para teste 5 das especificações de mistura gasosa e pressão na lata de polidocanol detalhado na Tabela 5.

Tabela 7. Sumário da preparação de lata de PD para cada grupo de tratamento

Rótulo da Lata	Tipo de Amostra	Composição Gasosa	Pressão de Gás Kgf/cm2 abs. (bar abs.)	Tamanho de Poro
de Malha	(pm)
C	Controle I	75% de CPj/25% de N2	0,5099 (0,5)	20
D	Teste 1	75% de CCt/25% de N2	0,5099 (0,5)	5
A	Controle 2	100% de 0¾	1,2237 (1,2)	20
B	Teste 2	100% de CQ	1,2237 (1,2)	5

109

A ordem do teste da série experimental foi importante em que as alterações na temperatura ambiente do laboratório afetaram os resultados de tempo de meia-separação. Experimentos prosseguiram ciclicamente através dos tipos de amostras em vez de teste de todos de um tipo de amostra, seguido por todos de um outro tipo de amostra. Isso minimizou o efeito de qualquer tendência na temperatura do laboratório por todo os experimentos. A temperatura do laboratório foi mantida o quanto possível perto de 20°C.

Foi essencial que a temperatura do aparelho de tempo de metade de separação permitiu equilibrar inteiramente a temperatura ambiente do local seguido de etapas de limpeza e secagem entre as sucessivas medições experimentais.

' Resumo dos Testes:

Os testes e especificações realizados em unidades bi-lata, nesse estudo, estão sumarizados na Tabela 6.

Tabela 8. Sumário de testes e especificações

TESTE

Aparência do Dispo- Sem corrosão das latas ou valvulas

sitivo
Pressão	do gãs	(1,1217 a 1,30
Lata de	Polidocanol	po 2 (0,4079
Lata de	Oxigênio	0,6 bar (4,9966

a 1,3256 kgf/cm² abs.) (1,10 bar abs.)) para Amostras Tia 0,6118 kgf/cm² abs. (0,4 a abs.) para amostras Tipo 1 a 6,0163 kgf/cm² abs. (4,90 a 5,9 bar abs.))

Aparência da Espuma

110

pH da Solução (espuma colapsada) Densidade da espuma Tempo de Meia Separação da Espuma

Tamanho de Bolha (Distribuição de Diâmetro) <30 pm

Mediante acionamento, uma branca ê produzida. Após a ter assentado, é observado quido transparente e incolor. 6,6 a 7,5

0,10 a 0,16g/mL 150 a 240 segundos < 20,0% espuma espuma um lí

30 pm a 280 pm
281 pm a 500	pm
> 500 pm
Particulados	(Visí-
veis e	Sub-
visíveis)
Particulados	(Sub-
visíveis)
Identificação	de

Polidocanol por mé> 75,0% <5,0%

Nenhuma

Satisfaz Ph. Eur.

Ά espuma colapsada contêm não mais que 1.000 partículas por mL > 10 a não mais que 100 partículas > 2 5 pm por mL

Padrão de CG e tempos de retenção ^a serem equivalentes â preparação óe

111

todo de CG

Ensaio de Polidocanol

Substâncias Relacionadas referência

0,90 a 1,10% p/p

Nenhuma impureza identificada 0,20% de área

Nenhuma impureza não-identifiçada 0,10% de área

Impurezas totais < 4,0% de área

Resultados:

Resultados dos testes descritos na Tabela 6 em bilata preparadas como descrito na Tabela 5 estão resumidos nos parágrafos seguintes:

Aparência do dispositivo e espuma

Em todos os casos a aparência dos dispositivos se conformou com a especificação de que o dispositivo não mostrou corrosão de latas ou válvulas e estavam isentas de si10 nais de vazamento e dano externo. Mediante acionamento da lata de PD carregada, foi produzida uma espuma branca. Depois que a espuma se assentou, observou-se um líquido transparente e incolor.

Densidade, tempo de meia-separação e pH 15 Espuma de todos os dispositivos se conformou à densidade e especificação de tempo de meía-separação. Contudo, um resultado inesperadamente baixo foi obtido (Lata Cl 1), mas dois dispositivos adicionais foram testados, os quais se comportaram como esperado. Apesar do baixo resulta20 do, a média se conformou à especificação. Em geral, espuma

112 produzida com as lançadeira de 5 pm tiveram tempos de meiaseparação mais longos. Os resultados estão sumarizados na Tabela 7.

O pH médio da espuma gerada conformou-se à especi5 ficação. Contudo, espuma produzida com lata de 100% de CO₂ estava próxima ao limite inferior de detecção da especificação e em um caso (Lata C2 4) ficou logo abaixo da especificação. Resultados estão sumarizados na Tabela 7.

A pressão de gás nas latas de oxigênio e nas latas 10 de polidocanol se conformou à especificação, em todos os casos. Em um caso (Lata Cl 6), foi registrada uma pressão na lata de oxigênio levemente inferior ao esperado. Resultados estão sumarizados na Tabela 9.

Tabela 9. Tabela Sumariza a densidade da espuma, 15 tempo de meia separação, pH e pressões de gás de lata

Condição do Teste	Densidade (g/an3)	Meia-vida	Pressão de gãs kgf/cm2 abs. (bar abs.)
(s)	pH	Oxigênio	ED
Especificação	0,10-0,16	150-	6,6-	4,9966-	0,4078-0,61183
		240	7,5	6,0163(4,9-5,9)	(0,4-0,6)
100% CQz, malha	de 20 pm
Lata Al	0,12	164	6,7	5,7104 (5,6)	1,1217 (1,1)
Lata A2	0,13	150	6,7	5,6084 (5,5)	1,1217 (1,1)
Lata A3	0,13	153	6,6	5,9144 (5,8)	1,1217 (1,1)
Lata A4	0,15	154	6,5	5,6084 (5,5)	1,1217 (1,1)

113

Lata A5		0,13	154	6,7	5,7104	(5,6)	1,1217	(1,1)
Lata A6		0,15	154	6,5	5,7104	(5,6)	1,1217	(1,1)
Média		0,13	155	6,6	5,7104	(5,6)	1,1217	(1,1)
100% CO2/ 1,	,2	bar, malha	de 5 pm
Lata BI		0,12	182	6,6	5,5064	(5,4)	1,1
Lata B2		0,12	169	6,7	5,7104	(5,6)	1,1217	(1,1)
Lata B3		0,14	162		5,5064	(5,4)	1,1217	(1,1)
Lata B4		0,1	173	6,7	5,8124	(5,7)	1,1217	(1,1)
Lata B5		0,12	168	6,6	5,7104	(5,6)	1,1217	(1,1)
Lata B6		0,15	161	6,5	5,5054	(5,4)	1,1217	(1,1)
Média		0,13	169	6,6	5,9144	(5,5)	1,1217	(1,1)
75% 002/25%	N2,0,5099 kgf/crf (0,5	bar),	malha de 20 pm
Lata Cl		0,14	157#	6,9	5,5064	(5,4)	0,6118	(0,6)
Lata C2		0,15	182	6,9	5,6084	(5,5)	0,6118	(0,6)
Lata C3		0,13	193	6,9	5Z 5064	(5,4)	0,6118	(0,6)
Lata C4		0,15	183	6,9	5,8124	(5,7)	0,6118	(0,6)
Lata C5		0,15	192	6,8	5,7140	(5,6)	0,5099	(0,5)
Lata C6		0,15	191	6,9	5,0986	(5,0)	0,6118	(0,6)
Lata Cll		0,14	189	7,0	5,8124	(5,7)	0,6118	(0,6)
Lata C12		0,13	179	7,0	5,5064	(5,4)	0,6118	(0,6)
Média		0,14	183	6,9	5,5		0,6118	(0,6)
75% CO2/25%	N2, 0,5099 kgf/crf (0,5 bar),	malha de	5 pm
Lata Dl		0,15	203	6,9	5,5064	(5,4)	0,6118	(0,6)
Lata D2		0,12	209	7,0	5,7104	(5,6)	0,6118	(0,6)
Lata D3		0,16	198	6,8	5,7104	(5,6)	0,6118	(0,6)
Lata D4		0,12	205	6,9	5,8124	(5,7)	0,6118	(0,6)
Lata D5		0,12	208	6,9	5,5064	(5,4)	0,6118	(0,6)
Lata D6		0,15	205	6,9	5,7104	(5,6)	0,6118	(0,6)
Média 0,14		0,14	205	6,9	5,7104	(5,6)	0,6118	(0,6)

114

Distribuição de tamanho de bolha

O tamanho médio de bolha para todas as condições está dentro da especificação, com exceção do Controle 1 (C), onde o >500 pm que determinou a média de uma bolha superdi5 mensíonada. Os resultados estão sumarizados aqui na Tabela .

Tabela 10. A Tabela sumariza a distribuição de tamanho de bolha da espuma gerada

	Diâmetros	de Bolha(pm)
	<30	30-280 281-500	>500
Especificação	<=20%	> = 80% <=5%	Nenhum

1,2237kgf/cm² (1,2 bar), malha de 20 pm

100% CO₂,

Lata Al

Lata A2

Lata A3

Lata A4

Lata A5

Lata A6

Média 87%

100% C0₂,

Lata Bl

Lata B2

Lata B3

Lata B4

Lata B5

Lata B6

Média

8,2%	89,5%	2,3%	0
8,1%	89,7%	2,2%	0
7, 9%	85,3%	6,8%	0
9,0%	88,3%	2,6%	1
7,9	90,7%	1,5%	0
11,0%	88,1%	0,9%	0
8,7%	88,6%	2,7%	0

1,2237kgf/cm² (1,2 bar), malha de 5 pm

7, 8%	91,8%
5,5%	94,2%
8,6%	90,7%
8,8%	91,1%
7,7%	92,2%
8,2%	91,3%
7,8%	91,9%

0,4% 0

0,3% 0

0,7% 0

0,2% 0

0,0% 0

0,5% 0

0,4%0 0

115

75% CO2/25%	n2,	0,5099	kgf/cm2	(0,5 bar),	malha	de	20 pm
a (Z- -L			8,9%	87,2%	3,9%		0
Lata C2			10,0%	89,3%	0,6%		0
Lata C3			8,9%	86,5%	4,5%		1
Lata C4			9,7%	'87,7%	2,5%		4
Lata C5			10,7%	87, 9%	1,5%		0
Lata C6			10,1%	88,0%	1,9%		0 ·
Lata Cll			9,6%	89,5%	1,0%		0
Lata C12			11,0%	87,6%	1,4%		0
Média			9,7%	88,1%	2,5%		1,0
75% CO2/25%	n2,	0,5099	kgf/cm2	(0,5 bar),	malha	de	5 pm
Lata Dl			7,8%	92, 0%	0,2%		0
Lata D2			8,1%	91,4%	0,6%		0
Lata D3			10,9%	89,0%	0,1%		0
Lata D4			8,5%	91,2%	0,2%		0
Lata D5			8,8%	91,1%	0,1%		0
Lata D6			10,2%	89, 8%	0 f 0 ~a		0
Média			9,0%	90,7%	0,2%		0

# Valor do Controle 1, lata 1 não estão incluídos na média

Particulados (sub-visíveis)

A espuma colapsada de todos as latas satisfez a 5 especificação para particulados, jã que não houve mais do que 1.000 partículas/mL > 10 pm e não mais que 100 partículas/mL > 25 pm. Aquelas que tinham mistura gasosa de 100% de CO₂ resultaram nos menores números totais de partículas. Não havia partículas visíveis vistas na espuma colapsada. Os re10 sultados estão sumarizados aqui na Tabela 7.

116

A aparência da espuma de cada dispositivo se enquadrou- na especificação. A aparência de todos as latas se conformou à especificação.

Tabela 11. Particulados sub-visíveis como pelo me^ todo doméstico MS14

Dispositivo Contagens por mL

N° ã 10 pm > 10-25pm >25pm

Contagens por recipí- Resultado ente (18 mL) >10pm >10-25pm >25pm

Ref	A	Lata	7	281,6	271,4	10,2	5,069	4,885	184	Cunpre
Ref	A	Lata	8	235,3	227,9	7,4	4,235	4,102	133	Cumpre
Ref	B	Lata	7	112,8	109,8	3	2,030	1,976	54	Cumpre
Ref	B	lata	8	123,1	116,3	6,8	2,216	2,093	122	Cuntpre

Ref	C	lata	7	386,1	370,2	15,9	6,950	6,664	286	Cumpre
Ref	C	Lata	8	350,6	18,9	6,651	6,651	6,311	340	Cumpre
Ref	D	Lata	7	130,2	123,5	6,7	2,344	2,223	121	Cumpre
Ref	D	lata	8	152,1	141,4	10,7	2,738	2,545	193	ClWÍÊ.

Identificação de Polidocanol, ensaio e substâncÍáã relacionadas

Não foram observadas diferenças significantes ^en“ tre os resultados das preparações de Controle e de Teste.

Todas as amostras satisfizeram todas as exigências para substâncias relacionadas, valor de ensaio e identidade.

Análise das amostras usando a coluna de 25 m realizada, não foram observados picos significantes com relação às interações de Náilon 6,6 nestas amostras.

117

Exemplo 20, Estudo adicional para avaliar o efeito sobre propriedades físicas de espuma a partir de alterações no material de malha na pilha de malhas estudo do Exemplo 9 foi repetido usando-se um 5 dispositivo no qual o tamanho de poro de malha de lançadeira era de 20 micra, 11 micra e 5 micra, em combinação com alterações na pressão de gãs e composição de gás na lata. Foram preparadas montagens bi-lata para testar as especificações da mistura de gás e pressão na lata de polídocanol detalhada na Tabela 9.

Tabela 12. Sumário da preparação de lata de PD para cada grupo de tratamento

Tipo de A-	Composição de	Pressão de Gás Kgf/cnf	Tamanho de Poro de
mostra	gãs	abs. (Soar abs.)	malha (pm)
Controle 1	75% CO,/25% N3	0,5099 (0,5)	20
Controle 2	100% CQ,	1,2237 (1,2)	20
Teste 2	100% 0¾	1,2237 (1,2)	5
Teste 3	100% CQ,	1,2237 (1,2)	11

Várias bateladas da espuma resultante do teste no qual o tamanho de poro de malha de lançadeira era de 11 mi15 cra tinha as seguintes características:

Tabela 13 (a). Diâmetro de Bolha (micrômetros)

<= 30	> 30-280	> 280 - 500	> 500
9,2%	90,2%	0,6%	0,0%
11,8%	88,2%	0,0%	0 f 0%
10, e%	89,4%	0,0%	0,0%

118

10,2%	89,8%	0,0%	0,0%
10,6%	89,1%	0,3%	0,0%
10,5%	89,4%	0,1%	0,0%

Tabela 13 (b). Diâmetro de Bolha (micrômetros) ex cluindo'abaixo de 30 μπι

<30 - 130	> 30 - 280	> 280 ~ 500	> 500
59,1%	99,4%	0,6%	0,0%
71,2%	100,0%	0,0%	0,0%
75,3%	100,0%	0,0%	0,0% ..............
67,3%	100,0%	0,0%	0,0% ..............
66,4%	99,7%	0,3%	0,0% .............
73,6%	99,9%	0,1%	0,0% .......

Tabela 14. Densidade e Meia-vida

Densidade (g/cm3)	Meia-vid	a (min)
0,12	80	s
0,14	171	s
0,14	175	s
0,12	175	s
0,13	177	s
0,15	177	s

Exemplo 21

Experimentos foram conduzidos para comparar as propriedades físicas de espuma esclerosante feita pelos métodos de Cabrera, usando uma faixa de misturas gasosas de CO2/O2 como a atmosfera ambiente na qual uma pequena escova

119 é girada em alta velocidade para bater a solução de polidocanol (PD) até uma espuma, conforme mostrado em EP 0656203.

Toda preparação de amostra foi conduzida sob condições laboratoriais controladas, em temperatura dentro da faixa de 18 a 22°C, usando solução de polidocanol obtida de Kreussler, Aetoxisclerol a 1%. O recipiente era um béquer de 100 mL. ' O béquer com os 10 mL de solução foi colocado em um pequeno tanque aquário de vidro, que foi modificado para permitir que o espaço interno fosse vedado de atmosfera, θ^η tão inundado com mistura gasosa de teste.

Durante os experimentos, um pequeno ingresso da mistura gasosa de teste estava presente para assegurar que nitrogênio e oxigênio atmosféricos não podiam entrar no tanque de vidro e alterar a mistura gasosa conhecida. Um eixo acionador flexível foi anexado ao micromotor para permitir que o micromotor ficasse do lado de fora do tanque de vidro, enquanto a escova se movimentava dentro do tanque na velocidade requerida. Onde o eixo acionador flexível entrou no tanque de vidro, ele foi vedado para evitar vazamentos da atmosfera.

A inundação do tanque de vidro foi realizada p°^r 30 segundos com a mistura gasosa fornecida a 0,203943 kgf/cm² (0,2 bar) acima da pressão atmosférica ao tanque de vidro. Após a inundação de 30 segundos, o regulador foi mi25 nimizado para permitir um gotejamento de gás de admissão para o resto do experimento. A velocidade de rotação e a duração de batedura foram fixadas em 11.500 rpm e 90 segundos.

120

O resultados na Tabela 15 mostram a densidade e meia-vida das espumas feitas com 100% de CO₂, 100% de O2, 75% de CO₂/25% de 0₂ e ar. Para cada gás, foram feitas espumas com polidocanol simples, polidocanol e 5% de glicerol, 5 polidocanol e 25% de glicerol e polidocanol e 40% de glicerol. Duas operações são reportadas (1 e 2) para cada espuma. Os resultados mostram que percentagens maiores de glicerol permitem que se faça uma espuma de CO₂ com densidade e meiavida adequadas.

Tabela 15(a) Ar

	Densidade e Tempo de Meia Separaçã<
Densidade	(g/mL)	Meia-vida (s)
PD simples ar 1	0,16		173
PD simples ar 2	0,17		170
5% de glicerol l	0,20		188
5% de glicerol 2	0,20		195
25% de glicerol 1	0,30		539
25% de glicerol 2	0,27		535
40% de glicerol 1	0,44		459
40% de glicerol 2	0,45		575

Tabela 15(b) 100% de O₂

	Densidade e Tempo de Meia Separação
Densidade (g/mL)	Meia-vida (s)
PD simples O2 1	0,18	122
PD simples O2 2	0,17	120
O25GA	0,18	144
025GB	0,18	140
022ga	0,30	343

121

0225gb	0,34		429
024 Oga	0,47		432
O240gb	0,44		525
Tabela 15 (c) 75% de	C02/25% de O2
	Densidade e	Tempo	de Meia Separação
	Densidade (g/mL)	Meia-Vida (s)
2575 PD simples 1	0,20		72
2575 PD simples 2	0,18		78
2575 5%G A	0,16		81 ...............
257.6 5%G B	0, 19		82 .............
2575 25%G A	0,33		216
2576 25%G B	0,29		229
2575 40%G A	0,46		399
2576 40%G B	0,47		410
Tabela 15 (d) 100&	GO2
	Densidade e	Tempo	de Meia Separação
	Densidade (g/mL)	Meia-vida (min)
PD simples C02 1	0,19		55
OD Simples C02 2	0,19		71
CO25GA	0,24		57
C025GB	0,20		66
CO225GA	0,29		187
C0225GB	0,33		239
CO240GA	0,48		227
CO240GB	0,51		273

Exemplo 22: Espumas de polidocanol, glicerol e CO2

Espumas foram feitas com polidocanol, glicerol e 5 C0₂ usando-se várias técnicas. Ά técnica usada para fazer a

122

espuma desempenha um importante papel na meia-vida e densidade da espuma resultante.

Técnica de Seringa Dupla

Quinhentos mililitros de uma solução tamponada de 1% de polidocanol e 30% foram feitos usando-se o seguinte procedimento.

100% de polidocanol (PD) - uma cera sólida foi fundida colocando-se em um banho de água morna.

0 mL de água destilada foram pesados em um béquer de 1.000 mL.

0,425 g de bifosfato de potássio foi adicionado como um estabilizante.

g do PD liquefeito foi pesado, g de etanol a 96% for pesados

O etanol e PD foram misturados, então adicionados à água destilada.

150 g de glicerol foram pesados.

Água foi adicionada para a marca de 425 mL

O pH foi ajustado por adição de hidróxido de sódio 0,lM para entre cerca de 7,34 e 7,38 de pH.

Água destilada foi adicionada para perfazer 500 g na balança.

A solução foi filtrada através de um filtro de 0,25 micrômetro.

O mesmo procedimento foi seguido, com uma quantidade aumentada de glicerol para perfazer a solução de 40% de glicerol.

/7/

123

Em uma seringa de vidro de 50 mL foram puxados 10 mL da solução de PD/glicerol. 0 bocal de uma outra seringa de vidro de 50 mL foi conectado a uma linha de um cíli^ndro de dióxido de carbono (B.O.C., grau CP tendo um grau de pureza de 99,995%). A seringa foi carregada com dióxido de carbono e então removida da linha, o êmbolo empurrado e ^a seringa então re-carregada para a graduação de 50 mL no barril da seringa e então destacada da linha. Um conector tendo uma Luer fêmea em cada extremidade e um orifício traspassante de diâmetro de aproximadamente 1 mm foram então conectados â linha e inundados totalmente. As duas seringas foram, cada uma, conectadas ao dispositivo conector.

dióxido de carbono e a solução de PD/glicerol foram então manualmente bombeadas de uma para a outra das duas seringas, o mais rápido possível, em excesso de 30 ciclos. Uma espuma se formou nas seringas durante esse processo. Depois do ciclo final, a espuma foi rapidamente transferida para o aparelho medidor de meia-vida e densidade, e ^a meia-vida e densidade da espuma foram determinadas.

O procedimento foi conduzido para uma solução tamponada de 1% de polidocanol e 30% de glicerol e para uma solução tamponada de 1% de polidocanol e 40% de glicerol.

Em cada caso, a espuma resultante foi observada ser algo fluido, embora não como um líquido. Formou uma bolha ('blob'), bem achatada, ligeiramente arredondada em uma superfície, a qual decaiu e escorreu como líquido dentro de cinco segundos.

Técnica de seringa dupla e malha

124

O procedimento descrito acima para a técnica de seringa dupla foi seguido, com as seguintes variações.

Em vez de usar um conector com um orifício de 1 mm, um assim chamado dispositivo de pilha de malhas foi preparado tendo um trajeto de fluxo que incorporou uma série de quatro elementos de malha. Cada elemento de malha media cerca de 2 a 3 mm de diâmetro e tinha poros com diâmetro de 5 micra. Em cada extremidade do dispositivo havia uma conexão Luer.

As seringas foram novamente giradas tão rápidas quanto possíveis, mas isto foi consideravelmente mais lento que foi possível com o conector simples tendo uma orifício de 1 mm. Depois de 10 ciclos, o bombeamento das seringas foi interrompido jã que não podiam ser observadas mais alterações na' espuma. Dois operadores foram necessários para realizar essa rotação, cada operador empurrando o êmbolo de uma seringa respectiva.

O procedimento foi efetuado para uma solução tamponada de 1% de polidocanol e 30% de glicerol e para uma solução tamponada de 1% de polidocanol e 40% de glicerol.

A aparência das espumas feitas com a técnica de seringa dupla e pilha de malhas era bastante similar àquelas produzidas com a técnica do estilo de seringa dupla; contudo, as bolhas ('blobs') eram menos achatadas e levaram um pouco para decair.

Técnica de lata

Latas pressurizadas com uma capacidade de aproximadamente 100 mL foram preparadas com cerca de 20 mL de soX

125 lução tamponada de polidocanol/glicerol. As latas foram então pressurizadas com dióxido de carbono substancialmente puro para uma pressão de 3,5691 kgf/cm² abs. (3,5 bar abs.)

As latas são, cada uma, equipadas com uma válvula, com um tubo de imersão se estendendo da válvula para a base da lata. Em cada lado da válvula estão aberturas que sugam gás conforme líquido vai para o tubo de imersão, sob pressão. Acima da válvula, cada lata é equipada com uma unidade de pilha de malhas como descrita acima.

Para dispensar espuma, a válvula da lata ê aberta. A primeira porção de espuma é descartada e então espuma é dispensada diretamente para o aparelho medidor de meia-vida e densidade.

procedimento foi efetuado com latas contendo uma solução tamponada de 1% de polidocanol e 30% de glicerol e com latas contendo uma solução tamponada de 1% de polidocanol e 40% de glicerol.

A espuma produzida pela solução de 30% de glicerol ficou relativamente dura e formou uma bolha (blob) redonda e compacta em uma superfície. A bolha (blob) pode ser vista começando a decair dentro de poucos segundos, mas permaneceu como uma bolha (blob) em vez de uma poça líquida, por mais tempo. Não foram registradas observações para 40% de glicerol.

Resultados

Espuma de Seringa Dupla

1) (100% de CO₂, 1% polidocanol, 30% de glicerol)

Densidade = 0,231; meia vida = s

126

2) (100% de C0₂, 1% de polidocanol, 4 0% de glicerol)

Incapaz de fazer quantidade suficiente de espuma

Técnica de seringa dupla e malha

1) (100% de C0₂, 1% de polidocanol, 30% de glicerol)

Densidade = 0,174; Meia-vida = 155s

2) (100% de CO₂, 1% de polidocanol, 40% de glicerol)

Densidade = 0,186; Meia-vida = 166 s

Lata

1) (100% de CO₂, 1% de polidocanol, 30% de glicerol)

Densidade = 0,094; Meia-vida = 121 s

2) (100% de CO₂, 1% de polidocanol, 30% de glicerol)

Densidade = 0,124; Meia-vida = 166 s

3) (100% de C0₂, 1% de polidocanol, 3 0% de glicerol)

Densidade = 0,124; Meia-vida = 108 s

Exemplo 23: Espumas de polidocanol, glicerol e CO2

Os efeitos de diferentes agentes intensificadores de viscosidade (glicerol, PVP e etanol) na viscosidade da fase líquida antes de produzir uma espuma foram examinados. Viscosidade foi determinada a 23°C usando o dispositivo Brookfield descrito acima.

Os efeitos de componentes adicionais na densidade e meia-vida das espumas de C0₂ usando os métodos de Cabrera foram estudados também. Foram preparadas espumas usando-se polidocanol (PD) e percentagens diferentes de agentes intensificadores de viscosidade (p/p) e o método de Cabrera descrito acima. A meia-vida e densidade da espuma resultante foram determinadas como descrito acima. Experimentos similares podem ser usados para determinar se uma combinação pan127 ticular de agente intensificador de viscosidade, agente esclerosante e gãs proporcionam uma espuma com meia-vida e densidade adequadas. Espumas foram também produzidas usandose uma lata como descrita acima e os resultados estão mos5 trados na Tabela 16.

Tabela 16: Resultados de Lata de C0₂/glicerol

	Composição (todas as	Densida-	Meia-	Densida-	Meia-	Viscosida-de
	composi-ções são	de (g/mL)	vida	de média	vida	do ccmponente
	100% de 0¾ & 1% cte		(s)	(g/mL)	média	liquido
	polidoca-nol				(s)	(cP)
	5% de glicerol	0,105	76
	5% de glicerol	0,109	58
	5% de glicerol	0,111	60	0,112	63	1,5
	5% de glicerol	0,117	59
	5% de glicerol	0,121	61
	10% de glicerol	0,112	0,78
	10% de glicerol	0,115	75	0,117	76	1,6
	10% de glicerol	0,118	78
	10% de’glicerol	0,124	73
	20% de glicerol	0,113	92
	20% de glicerol	0,113	99
	20% de glicerol	0,113	104	0,115	96	2,2
	20% de glicerol	0,120	95
	20% de glicerol	0,114	90
	25% de glicerol	0,105	111
	25% de glicerol	0,106	109
	25% de glicerol	0,108	109	0,109	111	2,6

128

	25% de glicerol	0,109	118
	25% de glicerol	0,115	106
	30% de glicerol	0,094	121
	30% de glicerol	0,124	166	0,114	132
	30% de glicerol	0,124	108
	40% de glicerol	0,083	172
	40% de glicerol	0,133	174	0,118	173
	40% de glicerol	0,137	174
	1% de PVP C30	0,091	73
	1% de PVP C30	0,107	62	0,107	67	1,6
	1% de PVP C30	0,111	69
	1% de PVP C30	0,119	64
	2% de PVP C30	0,102	70
	2% de PVP C30	0,105	69	0,107	68	2,0
	2% de PVP C30	0,106	69
	2% de PVP	0,114	63
	C30
	1% de PVP K90	0,068	142
	1% de PVP K90	0,071	118
	1% de PVP K90	0,072	129	0,073	135	5,0
	1% de PVP K90	0,074	159
	1% de PVP K90	0,078	129

Claims (11)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Espuma compreendendo uma fase líquida e uma fase gasosa, em que a fase líquida compreende um agente esclerosante e a fase gasosa consiste em uma mistura de oxigênio e 30 a 50% de dióxido de carbono, CARACTERIZADA pelo fato de que nitrogênio gasoso está presente na fase gasosa em uma quantidade que varia de 0,01% a 0,8% em volume.
2. 2. Espuma, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o nitrogênio gasoso está presente em uma quantidade que varia de 0,01% a 0,07%.
3. 3. Espuma, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o nitrogênio gasoso está presente em uma quantidade que varia de 0,01% a 0,6%.
4. 4. Espuma, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que a espuma tem uma densidade menor que 0,25 g/cm³ e meia-vida maior que 100 segundos.
5. 5. Espuma, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que a meia-vida é de pelo menos 120 segundos.
6. 6. Espuma, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que a meia-vida é de pelo menos 150 segundos.
7. 7. Espuma, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que a meia-vida é de pelo menos 180 segundos.

   de 01/12/2017, pág. 28/30
8. 8. Espuma, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADA pelo fato de que a densidade varia de 0,07 a 0,22 g/cm³.

   9 . Espuma, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que a densidade varia de 0,07 a 0,19 g/cm3. 10. Espuma, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que a densidade varia de 0,07 a 0,16 g/cm3. 11. Espuma, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que a densidade varia de 0,08 a

   0,14 g/cm3.
9. 12. Espuma, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente esclerosante é selecionado a partir de polidocanol, glicerol e tetradecil sulfato de sódio.
10. 13. Espuma, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente esclerosante é polidocanol.
11. 14. Espuma, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que polidocanol está presente em uma concentração que varia de 0,5 a 4% v/v na fase líquida.

    de 01/12/2017, pág. 29/30