PT2125322E - Dispositivo e processo para produzir espuma terapêutica - Google Patents

Description

ΡΕ2125322 1

DESCRIÇÃO "DISPOSITIVO E PROCESSO PARA PRODUZIR ESPUMA TERAPÊUTICA" A presente invenção refere-se à geração de espuma terapêutica, por exemplo, espuma compreendendo um material esclerosante, em particular uma solução esclerosante, a qual é adequada para o uso no tratamento de várias condições médicas, que envolvem os vasos sanguíneos, em particular varizes e outras desordens envolvendo malformação venosa. A esclerose das varizes é baseada na injecção nas veias de substâncias esclerosantes líquidas as quais, ao causarem, nomeadamente, uma reacção inflamatória localizada, favorecem a eliminação destas veias anormais. Até há pouco tempo, a escleroterapia era uma técnica seleccionada em casos de varizes de pequeno e médio calibre, sendo aquelas com diâmetros iguais ou superiores a 7 mm tratadas por cirurgia.

Uma micro-espuma injectável adequada para utilização terapêutica, em veias maiores, em particular, foi agora desenvolvida e é descrita na EP-A-0656203 e na US5676962 (Cabrera & Cabrera). É conhecida a geração de uma espuma de uma 2 ΡΕ2125322 solução esclerosante e ar através da preparação de volumes apropriados de ar e da solução nas respectivas seringas, ligando as seringas por meio de um conector simples ou torneira de três vias e, em seguida, pressionar cada êmbolo da seringa, por sua vez, de modo a mover o conteúdo para trás e para a frente entre as duas seringas. Desta forma pode ser produzida uma espuma razoavelmente uniforme. No entanto, este processo sofre de um certo número de desvantagens.

As caracteristicas fisicas e composição da espuma são importantes, tanto em termos de eficácia como de segurança, e na técnica das duas seringas, a composição exacta e as caracteristicas da espuma irão depender da precisão com que o gás e os componentes líquidos são preparados e da quantidade e da velocidade dos movimentos do êmbolo. Além disso, pode haver dificuldades em assegurar a esterilidade do produto. A técnica também é bastante inconveniente, especialmente quando é necessário fazer-se mais espuma no decorrer de um tratamento; a espuma pode degradar-se num par de minutos e, por conseguinte, não é desejável fazer-se um lote grande e deixá-lo num recipiente para ser preparado conforme necessário.

Os inventores do presente pedido verificaram que a injecção de uma espuma com ar, especialmente em quantidades substanciais, por exemplo, mais de 5 ou 10 ml, pode ter implicações na segurança. Na verdade, mesmo pequenas quantidades de azoto (o componente principal do 3 ΡΕ2125322 ar) podem ter implicações de segurança adversas. Estas são descritas na EP-A-1180015 e na PCT/GB04/004848. Por esta razão, é desejável que a espuma seja feita com um gás que seja substancialmente e completamente dissolúvel no corpo ou absorvível pelo corpo, por exemplo, no sangue. Deve entender-se que, mesmo que este gás seja preparado numa seringa no processo de duas seringas acima descrito, existe a possibilidade de o ar ser incorporado no produto de espuma inadvertidamente.

Um dispositivo de botija pressurizada para a produção de espuma esclerosante, está actualmente em desenvolvimento e é o assunto de um número de patentes e pedidos de patente incluindo a EP-A-1180015. Este produto é capaz de produzir uma espuma que é altamente consistente, estéril e feita com uma mistura de gases contendo uma percentagem muito baixa de azoto, sendo a espuma entregue convenientemente a uma seringa imediatamente antes da utilização. A espuma produzida pelo produto da botija foi usada em extensos ensaios clinicos e tem demonstrado ser eficaz no tratamento de varizes. A EP-A-1647255 descreve um processo e um dispositivo para a preparação de espumas esclerosantes que consiste na aspiração de ar para uma primeira seringa, na aspiração de liquido esclerosante para uma segundo seringa, na ligação das seringas uma à outra e na mistura do ar com o liquido esclerosante pelo accionamento dos êmbolos das seringas para obter a espuma esclerosante. 4 ΡΕ2125322

Em paralelo com o desenvolvimento continuo do produto em botija, os inventores estão a desenvolver um sistema e um processo alternativos para a geração de espuma capazes de produzir substancialmente a mesma espuma que a botija, ao mesmo tempo que oferece algumas vantagens sobre a botija. Este sistema alternativo e processo são o assunto do presente pedido.

Embora os requisitos para uma espuma esclerosante para utilização em escleroterapia de varizes sejam bastante especificos, uma outra vantagem da presente invenção é que pode ser usada para fazer uma variedade de espumas para diferentes aplicações, por exemplo, na terapia ou diagnóstico. Por exemplo, a distribuição do tamanho de bolha e a densidade da espuma podem ser ajustadas pela utilização de líquidos diferentes para fazer a espuma e pela alteração do rácio entre gás e líquido. A espuma é renovada continuamente à medida que circula, e assim a especificação da espuma disponível pode ser rigorosamente controlada, já que a espuma está "na torneira" ("on tap") e é de fácil acesso, por exemplo, durante um procedimento médico. 0 componente do gás da espuma pode, evidentemente, também ser variado à vontade.

Um sistema é divulgado na WO-2006/046202A1 que tem algumas semelhanças com a presente invenção, mas é concebido para produzir uma suspensão de alta densidade de bolhas no liquido (não uma espuma) para utilização como um agente de contraste de ultrassons. Neste sistema, o gás é 5 ΡΕ2125322 injectado através de pequenas aberturas numa corrente de líquido que circula ao longo de um anel que pode expandir o seu volume até 3% para acomodar as bolhas de gás.

Um sistema é descrito na WO-2002/30237A1 que compreende uma bolsa flexível com uma esponja no seu interior. Ao apertar manualmente a bolsa e esponja, o líquido e o gás no interior da bolsa formam a espuma. 0 líquido e gás não circulam, e será difícil se não impossível criar um fluxo de circulação neste dispositivo.

Nesta especificação, os termos são definidos como se segue: "Pressão substancialmente ambiente" significa 1 bar mais ou menos 25%. "Substancialmente sem mudança na pressão" significa mudança na pressão de 25% ou menos. "Substancialmente horizontal" significa horizontal mais ou menos 30 graus, no contexto da orientação normal do dispositivo em uso. "Gás dispersível no sangue fisiologicamente aceitável" significa gás que pode ser substancial e completamente (isto é, mais de 95%, de preferência mais de 99%) dissolvido no sangue, ou de outro modo absorvido pelo sangue num período curto, ou seja, menos de 12 horas, de preferência menos de 1 hora.

De acordo com a invenção são proprocionados um dispositivo de acordo com a reivindicação 1 e um processo 6 ΡΕ2125322 de acordo com a reivindicação 13 para a produção de espuma terapêutica.

Uma das vantagens deste sistema é que ele pode proporcionar uma fonte de espuma, que está a ser condicionada de forma continua e, assim, mantida com propriedades definidas durante um periodo de tempo, de modo que o clinico pode retirar repetidamente espuma conforme necessário, por exemplo, utilizando uma seringa. 0 sistema requer uma máquina, que, normalmente, será instalada na clinica, na qual deverão ser inseridas cassetes. A máquina, obviamente, terá um custo em termos de instalação inicial e posterior manutenção. No entanto, as cassetes tendem a ser relativamente baratas de produzir. 0 dispositivo pode tomar uma série de formas, das quais, uma preferida é uma cassete que pode ser descartável. A câmara onde o liquido e o gás circulam pode ter a facilidade de variar o seu volume para permitir que a espuma seja removida, e isto pode ser proporcionado por um arranjo mecânico, tais como paredes da câmara telescópicas ou articuladas. É preferido, no entanto, que as paredes da câmara sejam formadas pelo menos parcialmente de um material flexivel ou compressível, por exemplo, uma liga de alumínio e material plástico laminado ou de polipropileno ou de tubagem de silicone. A cassete pode, essencialmente, consistir de uma câmara ou percurso feito de tal material, ou uma combinação 7 ΡΕ2125322 de diferentes materiais incluindo tais materiais, cheia com gás e liquido para a formação de espuma e adaptada para ser engatada a uma bomba, por exemplo, uma bomba peristáltica para fazer circular o gás e liquido através de uma estrutura geradora de espuma no interior da câmara ou percurso. Em alternativa, a câmara pode ser fornecida apenas com gás ou apenas com liquido no seu interior, sendo o liquido ou gás, respectivamente, introduzido na câmara, ou percurso através de uma porta apropriada ou septo antes da geração da espuma. Neste caso, a cassete compreende um invólucro no qual a câmara ou percurso está localizado, bem como um recipiente para armazenar separadamente o gás ou liquido e que é adaptado para a introdução do gás ou liquido no interior da câmara ou percurso antes de o conteúdo da câmara ou percurso ser transformado em espuma. 0 recipiente pode tomar a forma de uma carpule, que é um dispositivo conhecido, que compreende um frasco, por exemplo, um frasco de vidro, com uma vedação numa extremidade proporcionada por um disco móvel ou êmbolo que veda com a parede interna do frasco. Na extremidade oposta do frasco está uma porta ou septo através do qual o conteúdo pode ser dispensado através da aplicação de pressão ao disco do êmbolo.

Uma alternativa à carpule seria um recipiente flexível que está envolvido por um rolo ou por qualquer outro meio para o comprimir progressivamente, a fim de fornecer o conteúdo através de um septo ou de uma porta 8 ΡΕ2125322 para dentro da câmara.

Independentemente da forma que o recipiente tenha, é desejável que a cassete inclua um canal de alqum tipo, através da qual o conteúdo do recipiente pode ser introduzido na câmara ou percurso antes da qeração de espuma na câmara. Por exemplo, a câmara pode comunicar com uma agulha oca revestida, isto é, uma agulha oca envolvida por um revestimento flexível (por exemplo, borracha de silicone), que é capaz de penetrar no septo numa carpule enquanto em todos os momentos preserva uma vedação contra a entrada de gases atmosféricos. A carpule pode estar preparada para ser deslizável na cassete de modo a que o seu septo pode ser empurrado contra a agulha revestida de tal modo que a agulha penetra no revestimento e no septo para abrir um passagem de fluxo entre a câmara e a carpule antes do disco de êmbolo ser movido, a fim de dispensar o conteúdo da carpule na câmara. A câmara pode ter uma parte da sua parede adaptada para engate com uma bomba externa, por exemplo, uma bomba peristáltica. Esta pode ser uma parte de uma parede em laminado de alumínio/plástico que tem atribuídas propriedades resilientes por algum meio, por exemplo, através da colagem de um material resiliente ao mesmo (por exemplo, material semelhante ao utilizado em borrachas de silicone, ou polipropileno ou tubagem de PVC) ou a colocação de uma estrutura resiliente no seu interior (por exemplo, uma estrutura elástica/resiliente ou estrutura 9 ΡΕ2125322 porosa tal como uma esponja). Alternativamente, a parte adaptada da parede da câmara pode compreender um pedaço de tubo flexível, por exemplo, de polipropileno ou de silicone ou de P.V.C. ligado ao laminado de alumínio/plástico laminado ou a um elemento de união intermédio de, por exemplo, material plástico rígido. A cassete pode ter uma abertura através da gual a parte da parede da câmara pode ser acedida/engatada por uma bomba externa, por exemplo, uma bomba peristáltica.

Uma das razões para a utilização de laminado de alumínio/plástico na parede da câmara é a capacidade gue este material tem de proporcionar uma barreira à penetração de gás atmosférico, especialmente azoto. É preferível que a câmara contenha uma mistura gasosa compreendendo uma percentagem muito baixa de azoto, por exemplo, inferior a 0,8%, pelas razões acima discutidas. É desejável que a cassete tenha um prazo de validade de dois anos ou mais; uma vez que a cassete será normalmente armazenada numa atmosfera com elevado teor de azoto (nomeadamente ar) , manter o teor de azoto da câmara em níveis aceitáveis envolve desafios consideráveis. É desejável que não só a parede da câmara seja feita, pelo menos em parte, a partir deste material laminado, mas também que toda a cassete seja fornecida embrulhada num material laminado semelhante, dentro do qual existe uma atmosfera de baixo teor de azoto, por exemplo, uma atmosfera com a mesma composição do que aquela no interior da câmara. É também desejável que o interior do invólucro da cassete seja cheio com a mesma 10 ΡΕ2125322 mistura de gás da câmara.

Se for utilizada tubagem flexivel na parte da parede da câmara que é engatada por uma bomba, isso pode comprometer, potencialmente, a mistura de gás no interior da câmara, uma vez que tal tubagem permitirá geralmente que o azoto entre na câmara a uma taxa que pode comprometer o conteúdo da câmara dentro de um curto espaço de tempo após a abertura do invólucro laminado. Uma forma de abordar este problema é o de proporcionar uma vedação adicional cobrindo a abertura no invólucro através da qual a bomba engata o tubo, que seria removida imediatamente antes da utilização. A fim de alcançar a baixa atmosfera de azoto, não só na câmara, mas também no interior do invólucro da cassete e também no interior da embalagem de embrulho, é desejável fabricar a cassete numa atmosfera de baixo azoto, por exemplo, uma atmosfera de menos de 0,8% de azoto, de preferência menos de 0,5% de azoto, ao invés de simplesmente encher a câmara, cassete e saco de embrulho com a mistura de gás apropriada. É desejável que a câmara, se apropriado, após a introdução de gás ou liquido, seja cheia apenas com o gás e liquido que se pretende transformar em espuma. É desejável que toda a mistura de gás e liquido seja transformada em espuma, por uma série de razões. Em primeiro lugar, a espuma é desejavelmente de caracteristicas predeterminadas, que podem incluir a densidade e gama de tamanho da bolha. 11 ΡΕ2125322

Se a totalidade do gás e do líquido na câmara são transformados em espuma, então o rácio de partida líquido/ gás vai definir a densidade da espuma. Por outro lado, se todo o gás e líquido são combinados em espuma substancialmente homogénea, isso vai eliminar a possibilidade de a espuma de qualidade inferior ou mesmo gás puro ou líquido serem retirados da câmara para utilização. A geometria da câmara pode afectar que todo o gás e líquido sejam convertidos em espuma: é desejável que não existam fases ou outras variações bruscas na secção transversal da câmara as quais podem causar acumulação de líquido ou aprisionamento de gás. Se tiver de haver variações na secção transversal, que sejam relativamente bruscas, então é desejável que sejam a montante da estrutura geradora de espuma. É desejável que espuma com as mesmas características possa ser mantida continuando a circulá-la na câmara após uma quantidade inicial ter sido retirada para utilização. Para que isso aconteça, o volume da câmara desejavelmente ajusta-se automaticamente quando a espuma é retirada, de preferência de uma forma não elástica; por outras palavras a parede da câmara não é deformada de maneira elástica quando o volume é reduzido. A câmara é, de preferência, capaz de ajustar o seu volume sem qualquer mudança substancial na pressão respectiva. Desejavelmente, quando a espuma é retirada, a parede da câmara deforma-se numa direcção transversal à direcção do fluxo do conteúdo da câmara. Além disso, a geometria da 12 ΡΕ2125322 câmara mantém-se, desejavelmente, substancialmente livre de fases, ou outras variações bruscas na secção transversal após a retirada de parte do seu conteúdo.

Preferencialmente, o que precede aplica-se para a retirada de até 20%, preferencialmente até 50%, mais preferencialmente até 90% ou mais do conteúdo da câmara desde o seu estado cheio inicial. Isto corresponde a uma redução no volume da câmara a partir do seu estado cheio inicial de até 20%, preferencialmente até 50%, mais preferencialmente até 90% ou mais. O estado cheio inicial não significa o estado em que não é possivel que mais gás e e liquido sejam introduzidos na câmara sem aumentar a pressão, mas significa, simplesmente, o estado no inicio da operação de formação de espuma quando os desejados volumes predeterminados de gás e liquido estão na câmara. A câmara ou percurso forma um anel, de modo que a geometria da câmara ou percurso define a trajectória de escoamento para o gás e liquido, em utilização. É desejável que a parte da câmara que é engatada por uma bomba externa tenha uma secção transversal relativamente pequena, mas é também desejável que as dimensões totais da câmara não sejam excessivamente grandes. Portanto, é desejável que a secção transversal da câmara varie em ao longo do anel ou circuito. Desejavelmente, uma porção da câmara que define uma parte principal (isto é, mais de 50%) do volume interior da câmara tem a forma, em geral, de um "L" ou de um "U", tendo, em ambos os casos, uma porção central com 13 ΡΕ2125322 uma área de secção transversal relativamente grande e extremidades afuniladas que terminam em porções com área de secção transversal relativamente pequena. A pressão na câmara está, de preferência, substancialmente à pressão atmosférica, quando a câmara está no estado cheio inicial.

Verificou-se que, se o liquido e o gás circulam num plano vertical, há uma tendência para o liquido se acumular, por vezes, na parte inferior do percurso do circuito. Por esta razão, é desejável que o liquido e o gás circulem num plano substancialmente horizontal. Por exemplo, a cassete pode ser adaptado para se ajustar a uma unidade de bombagem externa, numa orientação tal que o liquido e o gás circulam num plano substancialmente horizontal. A fim de minimizar a acumulação de liquido, é desejável que a estrutura ou dispostivo gerador de espuma se estenda ao longo de 50% ou mais (de preferência 70% ou mais, mais preferencialmente 90% ou mais, ainda mais preferencialmente, 100%) da área da secção transversal da câmara onde a estrutura ou dispositivo está localizado. De preferência, o dispositivo ou estrutura está montado na câmara de tal modo que todo o fluxo de circulação deve passar através da estrutura ou dispositivo. Se a estrutura ou dispositivo não ocupa 100% da área da secção transversal onde a estrutura ou dispositivo está localizado, é então 14 ΡΕ2125322 proporcionado, de preferência, um elemento de bloqueio, dispositivo ou material ou deflector, para evitar que o fluxo de circulação contorne o dispositivo ou estrutura qeradora de espuma. 0 fluxo de circulação de gás e liquido passa desejavelmente através do dispositivo ou estrutura geradora de espuma para formar espuma. Isto é diferente de um fluxo de gás que entra numa massa de liquido ou de um fluxo de liquido que entra numa massa de gás para formar espuma, embora este processo possa ocorrer num dispositivo de acordo com a invenção, para além da circulação combinada de gás e liquido através do dispositivo ou estrutura geradora de espuma. A cassete é de preferência descartável e a unidade de bombagem externa e a cassete incorporam entre elas, de preferência, uma caracteristica ou caracteristicas que tornam a cassete incapaz de reutilização ou, pelo menos, dificultam seriamente a reutilização da cassete. Por exemplo, a unidade de bombagem pode incorporar uma lâmina que é implantada na cassete depois de um determinado período de tempo, a fim de desactivá-la. Alternativamente, a cassete pode incluir alguma forma de assinatura única, por exemplo, uma etiqueta RFID (acrónimo to termo inglês Radia Frequency Identification) ou código de barras, que é lido pela unidade de bombagem; a unidade de bombagem pode então ser programada para funcionar com qualquer cassete individual montada apenas por um período de tempo definido, 15 ΡΕ2125322 e não funcionar de todo se a mesma cassete é removida e volta a ser montada. Estas caracteristicas podem ajudar a assegurar a esterilidade do produto final. A mistura de gás na cassete compreende preferencialmente entre 0,0001 e 10% de azoto gasoso, de preferência entre 0,001 e 2% de azoto gasoso, mais preferencialmente entre 0,01 e 1% de azoto gasoso, ainda mais preferencialmente entre 0,1 e 0,8% ou entre 0,1 e 0,5% de azoto gasoso. A mistura de gás compreende, de preferência, pelo menos, 10% de dióxido de carbono, de preferência, pelo menos, 25% de dióxido de carbono ou, pelo menos, 50% de dióxido de carbono, ou pelo menos 99% de dióxido de carbono. A mistura compreende, de preferência, pelo menos, 50% de oxigénio gasoso, e pode compreender, pelo menos, 99% de oxigénio gasoso. A mistura de gás pode compreender 5% ou mais de gás xénon, por exemplo, 50% ou mais de gás xénon. As misturas de gases que são apropriadas para escleroterapia de espuma são discutidas na patente e pedido de patente números EP-A-1180015, W004/062461, PCT/GB2 006/0 01754, PCT/GB2006/001749 e PCT/GB2004/004848. A espuma produzida pelo dispositivo, no estado estável, de preferência tem bolhas de uma gama de tamanho predeterminado. De preferência, pelo menos, 50% em número das bolhas de gás de 25 ym de diâmetro e acima não têm mais do que 200 ym de diâmetro e, pelo menos, 95% destas bolhas de gás não têm mais do que 280 ym de diâmetro. 16 ΡΕ2125322

Os tamanhos das bolhas são calculados levando a espuma para uma seringa através da sua abertura Luer, acoplando, opcionalmente, uma agulha G21, e injectando espuma entre duas lâminas de vidro que estão separadas utilizando esferas de 23,25 micron de diâmetro (por exemplo, disponíveis como microesferas de Park Labs, EUA) . Foi utilizada a técnica Maxtascan/Global Lab Image para analisar o tamanho da bolha. Os diâmetros das bolhas não comprimidas (Dr) foram calculados a partir de diâmetros das bolhas entre as lâminas (Df) utilizando a equação Dr= V3Df2x/2, onde x é a distância entre as lâminas. Estas medições são assim feitas à temperatura e pressão ambiente. A espuma tem, de preferência, uma densidade entre 0,7 e 2,5g/ml, preferencialmente entre 0,9 e 0,19 g/ml, mais preferencialmente entre 1,1 e 1,6 g/ml. A espuma tem, de preferência, uma meia vida de mais de 60 segundos, de preferência de 90 segundos, mais preferencialmente de 120 segundos, por exemplo, mais do que 150 ou mais de 180 segundos. Se for usada uma mistura de gás que tem uma alta percentagem, por exemplo, 50% ou mais, de dióxido de carbono, pode ser desejável adicionar um agente de aumento da viscosidade para o esclerosante e mistura de gases antes da formação da espuma, a fim de aumentar a meia vida. Agentes de aumento da viscosidade adequados incluem glicerol ou polivinilpirrolidona (PVP).

No seu volume inicial predeterminado a câmara pode estar substancialmente à pressão ambiente, e a pressão 17 ΡΕ2125322 ambiente na câmara pode ser substancialmente preservada após a extracção de espuma causando a dita redução do volume de 20% ou mais, de preferência 50% ou mais.

De preferência, pelo menos uma parte da parede da câmara é de material flexivel ou compressivel por meio do qual a totalidade ou parte dos ditos 20%, preferencialmente 50%, de redução de volume é realizado.

De preferência, o dispositivo inclui uma bomba disposta para fazer circular o gás e liquido através da estrutura geradora de espuma no interior da câmara. A bomba pode ser externa à câmara e disposta para engatar o material flexível ou compressivel da parede da câmara, a fim de fazer circular o gás e líquido no interior da câmara. Uma bomba externa ajuda a assegurar a esterilidade do conteúdo da câmara. A câmara pode ser proporcionada dentro de uma cassete descartável, unidade ou consumível adaptada para ser montada na bomba externa, de modo que o gás e líquido circulam no interior da câmara num plano substancialmente horizontal. A circulação horizontal ajuda a eliminar os pontos mortos no fluxo dentro da câmara. A câmara é de preferência formada como um anel contínuo, definindo, assim, um percurso contínuo ao longo do qual o líquido e gás podem circular.

Num outro aspecto, a invenção pode compreender uma cassete, unidade ou consumível para utilização na geração de espuma terapêutica que compreende uma câmara 18 ΡΕ2125322 carregada com gás dispersível no sangue, fisiologicamente aceitável, com a presença de menos de 5%, de preferência menos de 2%, de qualquer outro fluido, tendo a câmara a forma de um anel continuo que define um percurso contínuo ao longo do qual o seu conteúdo pode circular, estando uma estrutura geradora de espuma localizada no dito percurso. De preferência o gás consiste, essencialmente, de dióxido de carbono e/ou oxigénio gasoso. A câmara pode ser capaz de aumentar o seu volume em 10% ou mais, de preferência 20% ou mais, sem qualquer mudança substancial da pressão na câmara, para permitir a introdução de líquido. A parede da câmara pode ser, pelo menos em parte de um material flexível ou compressível. A câmara pode estar localizada num invólucro, caso em que o invólucro tem de preferência uma abertura através da qual uma parte flexível ou compressível da parede do recipiente pode ser engatada por uma bomba externa, em utilização, a fim de fazer circular o conteúdo da câmara. A cassete, unidade ou consumível pode ainda compreender um recipiente selado carregado com o liquido transformável em espuma, estando o dito recipiente preparado para a introdução selectiva do seu conteúdo na câmara de tal modo que a câmara contém então gás e liquido transformável em espuma. 0 recipiente pode também estar localizado no invólucro.

Num outro aspecto, a invenção pode ser descrita como uma cassete, unidade ou consumível de acordo com a 19 ΡΕ2125322 reivindicação 20. O recipiente pode ser inicialmente carregado com liquido e a câmara pode ser inicialmente carregada com gás. Esta é a disposição preferencial. A câmara selada é de preferência de volume variável, capaz de aumentar o seu volume em 10% ou mais, de preferência 20% ou mais, para permitir a introdução de gás ou liquido, sem qualquer mudança substancial da pressão na câmara. Este aumento de volume é definido com respeito ao volume da câmara num estado de "pré-activado" em que a câmara contém apenas gás ou apenas liquido e o recipiente contém apenas liquido ou apenas gás, respectivamente. Este aumento do volume leva o volume da câmara até ao que poderia ser descrito como "um volume inicial predeterminado", que é o volume interno da câmara no inicio da operação de geração da espuma. Depois da espuma ter sido gerada e se deseja remover a espuma para utilização, a câmara é capaz de acomodar isto permitindo ao mesmo tempo que a espuma restante seja circulada para manter as suas propriedades. A fim de fazer isso, a câmara deve ser capaz de reduzir o seu volume em 20% ou mais, de preferência 50% ou mais, a partir do "volume inicial predeterminado" sem qualquer mudança substancial da pressão na câmara durante a extracção da espuma, enquanto permite ainda a circulação de gás e liquido para manter a espuma que permanece na câmara. Por "alteração substancial" entende-se uma alteração de mais de 25%. O liquido pode ser qualquer solução para formação 20 ΡΕ2125322 de espuma ou uma mistura de um agente activo e de um agente de formação de espuma, mas é preferencialmente uma solução esclerosante. Por exemplo, 1% de solução de polidocanol é preferido, embora concentrações de polidocanol entre 0,25 e 5% também possam ser usadas, e outros esclerosantes, por exemplo, solução de sulfato de sódio tetradecil entre 1% e 3% podem ser usados. O conteúdo da câmara é de preferência estéril e preferencialmente também livre de pirogénios. A câmara é de preferência provida com meios de acesso, de preferência meios de acesso para um bico de seringa Luer ou agulha, que têm a forma de um septo, porta vedável ou válvula. Desta forma, a espuma pode ser convenientemente retirada do dispositivo. A estrutura geradora de espuma compreende de preferência um elemento que define, pelo menos, uma passagem com área de secção transversal de 1μ a 10 mm , de preferência de 10μ2 a 5 mm2, de maior preferência de 50μ2 a 2 mm2, através da qual gás e liquido passam quando são impulsionados ao longo do anel. A dimensão máxima da passagem ou passagens é de preferência entre 0,1μ e 2 mm, mais preferencialmente entre 1μ e 1 mm, mais preferencialmente entre 2μ e 500μ, ainda mais preferencialmente entre 3μ a 100μ. A passagem ou passagens é/são de preferência proporcionadas por pelo menos um elemento que compreende uma ou mais malhas, telas ou materiais sinterizados. De preferência são proporcionados dois ou mais elementos, pelo menos dois dos ditos elementos 21 ΡΕ2125322 estão, opcionalmente, espaçados, na direcção do fluxo, entre 0,1 mm e 10 mm, de preferência entre 0,5 mm e 5 mm.

Em modelos de realização preferidos, o recipiente de liquido é uma carpule, que é um dispositivo conhecido, que compreende uma ampola ou frasco, por exemplo, de vidro, com uma extremidade aberta e uma extremidade fechada, que está equipado com uma tampa de septo. O frasco está equipado com uma cabeça de êmbolo vedante, que pode deslizar no frasco para expelir o conteúdo do frasco através da tampa de septo, depois de a tampa ter sido perfurada por uma agulha.

Outras caracteristicas e vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição seguinte de um número de modelos de realização específicos, que é dada apenas a título de exemplo e com referência aos desenhos seguintes. A Figura 1 é uma vista esquemática em planta e em corte de um primeiro modelo de realização de uma cassete de acordo com a invenção. A Figura 2 é uma vista esquemática simples em planta da cassete da Figura 1. A Figura 3 é uma vista esquemática da cassete das Figuras 1 e 2 na direcção A. A Figura 4 é uma vista esquemática da cassete das 22 ΡΕ2125322

Figuras 1, 2 e 3 na direcção B. A Figura 5 é uma representação esquemática de uma máquina de bombear de acordo com a invenção. A Figura 6 é uma vista esquemática em planta e em corte de um segundo modelo de realização da cassete de acordo com a invenção. A Figura 7 é uma vista de cima de um terceiro modelo de realização de uma cassete de acordo com a invenção, com uma seringa montada na sua porta de saida. A Figura 8 é uma vista de cima do modelo de realização da Figura 7, com o invólucro da cassete parcialmente cortado. A Figura 9 é uma vista em perspectiva explodida de parte do modelo de realização da Figura 7, mostrando as partes associadas com a introdução de liquido no interior da câmara da cassete. A Figura 10 é uma vista em corte de parte da cassete da Figura 7, mostrando as partes associadas com a introdução do liquido na câmara. A Figura 11 é uma vista em perspectiva e uma vista em corte de uma agulha revestida, que faz parte do modelo de realização da Figura 7; e 23 ΡΕ2125322 a Figura 12 é uma vista esquemática em perspectiva de uma unidade de bombagem do terceiro modelo de realização da invenção.

Referindo-nos em primeiro lugar às Figuras 1 a 4, uma cassete para a produção de espuma esclerosante, adequada para utilização no tratamento de varizes, compreende um invólucro 1 de polipropileno ou outro material plástico adequado que tem um perfil plano, aproximadamente com 10 cm de comprimento, 7 cm de largura e 1 cm de espessura. As paredes superiores e dos bordos são parcialmente cortadas num dos lados do invólucro, para proporcionar uma reentrância 2, enquanto no lado oposto do invólucro 1 é proporcionada uma porta Standard do tipo Luer 3, adequada para receber um bico de seringa Standard do tipo Luer numa forma selada.

Dentro do invólucro 1 está localizada uma bolsa 4 de material plástico laminado metalizado, por exemplo, de aluminio e de polietileno, cuja dimensão exterior é mostrada na Figura 1 como uma linha tracejada. Um tal material é bem conhecido e é ao mesmo tempo relativamente impermeável à transferência de gás e também relativamente barato. A bolsa 4 compreende duas folhas de material laminado unidas ao longo das linhas de costura 5, por exemplo, por soldadura de ultrassons ou por calor, para definir uma câmara 6, sob a forma de um anel continuo. Soldada no exterior das duas costuras 5 está uma unidade de porta Luer em polipropileno 3. Instalado na porta 3 está um 24 ΡΕ2125322 tampão complementar 10 que forma uma vedação substancialmente estanque aos gases com a porta. A porta 3 é ainda selada com uma membrana impermeável ao gás 10 do mesmo material de plástico laminado metalizado fixada à extremidade exterior da unidade de porta 3 com um adesivo de um tipo que permite que a membrana 10 seja retirada antes da utilização.

No lado oposto da cassete, ao longo de uma porção 7 do anel, o material da bolsa é reforçado, em cada lado, com uma camada externa relativamente espessa (aproximadamente lmm) de material resiliente, tal como o PVC ou borracha de silicone, o qual foi previamente formado com uma secção transversal semicircular. O resultado é que esta porção do anel se comporta de forma semelhante a um pedaço de tubo flexivel feito de PVC ou de material de borracha de silicone. A porção reforçada 7 do anel coincide com a reentrância 2 no invólucro e, por conseguinte, está exposta, como pode ser melhor visto na Figura 2. Uma construção alternativa é proporcionada pela instalação de um comprimento semelhante de tubagem flexivel (por exemplo, PVC ou silicone) no interior da bolsa na mesma porção do anel. Uma outra alternativa seria prover a bolsa com uma porção cortada que corresponde aproximadamente à forma do invólucro na reentrância, de tal modo que a câmara 6 formada pela bolsa é interrompida nos bordos laterais da porção cortada, deixando aberturas opostas na bolsa às quais as extremidades de uma secção de tubagem flexivel são ligadas para completar a câmara anelar 6. 25 ΡΕ2125322

Localizada no interior da câmara anelar 6 está uma estrutura geradora de espuma 8 formada por uma série de elementos de malha 9. Cada elemento de malha compreende um elemento cilíndrico plano de material plástico, cujo diâmetro interno é atravessado por um material de malha. Cinco destes elementos de malha estão dispostas numa pilha como mostrado na Figura 1. Os elementos de malha são conhecidos em si e estão descritos, por exemplo, na EP-A-1266682. Esta é uma estrutura semelhante à utilizada no produto em botija acima referido e descrito, por exemplo, na EP-A-1180015. Podem ser proporcionadas estruturas geradoras de espuma alternativas. Acredita-se que, devido ao modo de operação de circulação contínua do dispositivo da presente invenção, as propriedades exactas do elemento gerador de espuma não são críticas e que um deflector ou uma série de deflectores ou um caminho labiríntico ou mesmo uma simples constrição ou obstrução pode ser suficiente para produzir uma espuma com as propriedades desejadas. A câmara anelar 6 é carregada com 8 ml de líquido esclerosante, por exemplo, uma solução aquosa a 1% de polidocanol. Outras concentrações de polidocanol são possíveis, e outros esclerosantes serão conhecidos dos especialistas neste campo, por exemplo, tetradecil sulfato de sódio, oleato de etanolamina, morruato de sódio, glicose hipertónica ou soluções glucosalinas, glicerol, glicerol cromatado ou soluções à base de iodo. 26 ΡΕ2125322 A câmara anelar 6 é também carregada com 50 ml de gás. O gás compreende uma mistura de 70% de oxigénio e 30% de dióxido de carbono, com menos de 0,5% de impureza de azoto gasoso. Outras misturas de gases são possíveis, mas esta mistura é preferida por razões que são estabelecidos nos pedidos de patente publicados EP-A-1180015 e PCT/GB04/004848.

Toda a cassete é selada numa embalagem estanque ao gás em material plástico laminado metalizado, o qual também forma uma barreira estéril.

Para produzir a espuma, a cassete acima descrita é inserida numa máquina de bombear, que propulsiona o líquido e gás ao longo da câmara anelar 6 para criar espuma, a qual pode então ser feita sair através da porta Luer 3. Uma máquina de bombear está ilustrada esquematicamente na Figura 5. A máquina é um dispositivo de secretária que compreende um invólucro principal no qual é formada uma ranhura 71 para receber uma cassete 72, tal como descrito acima. No exterior do invólucro existe um painel de controle 73 com uma luz indicadora de "espuma pronta" 74, um visor digital 75 e um interruptor ligar/desligar 76.

Dentro do invólucro existe um controlador de microprocessador 77 ligado por várias linhas de sinal 78 a uma unidade de bombagem 79, ao painel de controle 73 e a um dispositivo de desactivação da cassete 80. 27 ΡΕ2125322 A unidade de bombagem 79 está ligada a uma fonte de energia 31 (que pode ser uma bateria ou um transformador que recebe energia da rede eléctrica - não mostrada). A unidade pode ser uma bomba peristáltica Standard do tipo usado em muitas aplicações médicas, incluindo, por exemplo, máquinas de diálise. Como ilustrado esquematicamente na Figura 5, a bomba compreende um motor 82 que acciona uma unidade de rolos 83 que se projecta através de uma abertura 84 no invólucro para dentro da ranhura 71 da cassete. Quando a cassete 72 é inserida na ranhura 71 (como mostrado na Figura 5), o rolo engata com a porção resiliente exposta 7 da parede da câmara anelar (ver Figuras 1 & 2). 0 dispositivo de desactivação da cassete 80 compreende um actuador de solenoide 85 e uma lâmina 86 situada adjacente a uma segunda abertura 37 no invólucro dentro da ranhura 71.

Em utilização, a cassete 72 é inserida na ranhura 71 na máquina, imediatamente antes da espuma ser necessária para o tratamento de um paciente (ou outra utilização), com a saida selada Luer 3 no lado exposto da cassete. A máquina é, então, ligada e a unidade de bombagem engata com a porção resiliente exposta 7 da parede da câmara anelar através da reentrância 2 no invólucro da cassete 1. A bomba passa então a mover o liquido e gás ao longo da câmara num movimento peristáltico, que é bem conhecido e entendido neste dominio. À medida que o fluido é movimentado, ele passa através e interage com as malhas 8 geradoras de 28 ΡΕ2125322 espuma e é misturado e, então, a mistura é submetida a forças de corte à medida que passa repetidamente através das malhas, que fazem com que se transforme numa fina microespuma. Um estado estável é atingido ao fim de cerca de 30 segundos, em que as propriedades da espuma permanecem essencialmente constantes. Espuma deste tipo tende a deteriorar-se de forma relativamente rápida, se deixada sozinha; este processo é contrariado pela circulação continua da espuma através da pilha de malha 8. Uma caracteristica muito vantajosa deste dispositivo é que todo o volume da espuma é continuamente recirculado de modo que, enquanto ele está circulando, toda a espuma tem propriedades que podem ser conhecidas com um elevado grau de precisão. A unidade de controle do microprocessador 77 faz com que a luz indicadora de "espuma pronta" 74 se ilumine após um periodo de tempo suficiente para assegurar que a espuma atingiu o estado estável, isto é, tem propriedades substancialmente constantes, que podem ser conhecidas. Este periodo de tempo pode ser, por exemplo, 30 segundos ou um minuto. Neste ponto, um operador pode parar temporariamente a máquina usando o botão "pausa" 76a, retirar a membrana de vedação 11 da saida Luer 3 remover, em seguida, o tampão 10 e inserir uma seringa com um bico Standard Luer e retirar espuma para utilização. Normalmente, cerca de 15 ml de espuma podem ser retirados. Isto representa apenas uma parte da espuma na cassete, que contém cerca de 60 ml. O tampão 10 pode então ser reinserido e a máquina reactivada 29 ΡΕ2125322 pressionando novamente o botão "pausa" 76a para manter a espuma remanescente em condição até que uma alíquota adicional seja requerida. Numa modificação do primeiro modelo de realização, o controlador 77 é programado para reiniciar a máquina automaticamente quando um dado tempo decorreu após se ter pressionado o botão "pausa" 76a, por exemplo, 1 minuto. Opcionalmente, um alarme sonoro pode soar 5 segundos antes de a máquina reiniciar. A fim de evitar uma utilização prolongada, a qual pode levar a comprometer a esterilidade e composição do gás, o controlador 77 é programado para parar a máquina depois de 30 minutos. O tempo remanescente é exibido no visor 75. Opcionalmente, um alarme sonoro toca 5 minutos antes de a máquina parar. No final do período de funcionamento, a bomba pára e o controlador 77 faz com que o actuador de solenoide 85 do dispositivo de desactivação da cassete 80 accione a lâmina 86, através da abertura 87, para dentro da cassete. O controlador faz, então, com que o actuador de solenoide retraia a lâmina para permitir que a cassete seja removida. A cassete está danificado e, assim, a sua utilização futura é impedida. Esta é uma característica de segurança que se destina a evitar a reinserção de uma cassete que já foi utilizada, mas ainda tem fluido no seu interior. A reutilização de uma cassete pode comprometer a esterilidade, e em qualquer caso há apenas um tempo limitado para que os componentes do gás permaneçam na especificação uma vez que a embalagem exterior tenha sido removida. 30 ΡΕ2125322

Numa modificação do primeiro modelo de realização, a porta 3 está provida com um septo no lugar do tampão 10 e membrana 11. O acesso à câmara 6 é, então, possivel, utilizando uma seringa com uma agulha. O septo possui preferencialmente uma espessura suficiente (por exemplo, 3 mm ou mais) para que a inserção da extremidade biselada da agulha não provoque fugas de gás para dentro ou para fora da câmara 6 para o meio ambiente. Neste o caso, não é, naturalmente, necessário que a unidade de porta 3 tenha uma configuração de tipo Luer. Numa outra modificação, o septo pode ser proporcionado como uma porção reforçada e resiliente do anel, com uma construção semelhante à da porção 7. Numa outra modificação, a porta Luer e a membrana de vedação destacável são mantidas, mas é proporcionada uma válvula no lugar do tampão 10. A válvula está disposta de forma a abrir-se com a inserção do bico Luer de uma seringa, mas caso contrário, permanece fechada para evitar a transferência de gás ou de liquido entre a câmara 6 e o meio envolvente. Todas estas modificações do primeiro modelo de realização têm a vantagem de que a bomba não necessita de ser parada quando um bico de seringa ou agulha é inserida para retirar espuma. Nessas modificações, o botão de pausa 76a pode ser omitido.

Um segundo modelo de realização é mostrado na Figura 6. Na maioria dos aspectos este modelo de realização é o mesmo que o primeiro e os números de referência correspondem, mas com o número de série para o segundo modelo de realização começando em 101, em vez de 1. No 31 ΡΕ2125322 segundo modelo de realização a câmara anelar 106 contém apenas gás na cassete como fornecida. O invólucro da cassete 101 é um pouco maior e acomoda um dispositivo de seringa 112 montado de modo deslizante numa reentrância para seringa 113 do invólucro 101. O dispositivo de seringa compreende um recipiente de vidro (ou cartucho 120 que contém 8 ml de solução de polidocanol a 1%, equipado com um elemento móvel de êmbolo de vedação 117 e com uma agulha 114. Tais recipientes são bem conhecidos em si mesmos. O recipiente está montado num anel 121 de material resiliente, que proporciona um grau de resistência ao deslizamento. Uma flange 122 é proporcionado na extremidade proximal do recipiente. Uma segunda porção resiliente da parede da câmara anelar é proporcionada no segundo modelo de realização, para actuar como um septo 115.

Tal como no primeiro modelo de realização, a cassete é embalada num plástico laminado metalizado estéril. No caso do segundo modelo de realização, a embalagem também inclui uma haste de êmbolo da seringa 116. A haste do êmbolo 116 está equipada com uma formação de bloqueio de encaixe 118 disposta para engatar uma formação complementar 119 sobre o elemento de êmbolo no recipiente 120. O segundo modelo de realização é, obviamente, um pouco mais complicado de usar do que o primeiro. No entanto, o arranjo mais complexo significa que a esterilização do recipiente de polidocanol e de outras 32 ΡΕ2125322 partes da cassete pode ser realizada separadamente, o que pode ser vantajoso.

Em utilização, a câmara anelar 106 está carregada com uma solução de polidocanol a partir do recipiente 120 antes de se inserir a cassete ma máquina de bombear. O operador ajusta a haste do êmbolo 116 no elemento de êmbolo 117 utilizando as formações de bloqueio de encaixe cooperantes 118 e 119. À medida que o operador aplica pressão no êmbolo, a cassete move-se para a frente através do anel resiliente 121 até que a flange 122 na extremidade proximal do recipiente engata no anel e impede movimentos adicionais. Nesta posição, a agulha 114 perfurou o septo 115 e a sua ponta está localizada no interior da câmara 6. Como é aplicada pressão continuada ao êmbolo 116, o elemento de êmbolo 117 avança no interior do recipiente para fornecer o conteúdo à câmara anelar 6. A resistência ao movimento relativo entre o recipiente e o anel está preparada para ser menor do que a resistência ao movimento do elemento de êmbolo 117 no interior do recipiente 120, de modo a que a agulha penetra sempre no septo antes da entrega do conteúdo do recipiente.

Uma vez que o polidocanol foi entregue à câmara anelar 6, o êmbolo 116 é removido e a cassete inserida na máquina de bombear da Figura 5. A máquina de bombear é a mesma do que a do primeiro modelo de realização da cassete, excepto que as dimensões da ranhura 71 são ajustadas de forma a acomodar a cassete maior. 33 ΡΕ2125322

Muitas modificações e alternativas serão evidentes para o leitor especialista. Por exemplo, não é essencial que a câmara 6 tenha a forma de um anel. Desde que a bomba seja capaz de originar um fluxo de circulação no interior da câmara que interaja com a estrutura geradora de espuma, o mesmo efeito é alcançado. A bomba não necessita de ser, necessariamente, uma bomba peristáltica. É possivel que um elemento de bomba magnética possa ser proporcionado no interior da câmara 6, o qual é accionado por uma unidade externa na máquina de bombear de uma maneira semelhante a um agitador magnético convencional de laboratório. É possivel que o elemento interno da bomba possa, ele próprio, gerar uma espuma adequada, caso no qual a "estrutura geradora de espuma" de um tal modelo de realização pode ser constituída pelo elemento da bomba.

Numa outra modificação, a direcção do fluxo da bomba pode ser periodicamente invertida, para assegurar que não há "pontos mortos" na câmara 6 onde o fluxo não é suficientemente enérgico, causando uma acumulação de espuma que não tem as propriedades correctas. Num tal modelo de realização, o fluxo seria ainda um fluxo de circulação contínua, mas a direcção seria invertida, por exemplo, a cada 2-10 segundos, resultando que a mistura fluido/espuma passa pelos meios de geração de espuma numa direção diferente. 34 ΡΕ2125322

As Figuras 1 a 12 mostram um terceiro modelo de realização da invenção. Em muitos aspectos, este modelo de realização é semelhante ao segundo modelo de realização. Os números de referência correspondem a partes semelhantes, mas com o número de série para o terceiro modelo de realização começando em 201 em vez de 101.

Referindo-nos em primeiro lugar à Figura 7, a cassete compreende um invólucro principal 201 de ABS (acrilonitrilo butadieno estireno). O invólucro da cassete tem uma porção cortada ou reentrância 202, que se prolonga atravé do que é uma secção de tubagem de polipropileno 207, adequada para ser engatada por uma bomba peristáltica externa. Projectando-se a partir da face superior da cassete, com um ângulo de cerca de 30 graus, está um curto tubo de saida 231 que incorpora uma porta Luer com válvula 203. Na Figura 7, é mostrada uma seringa de plástico convencional com o seu bico Luer 291 inserido na porta 203.

Voltando agora à Figura 8, a cassete é mostrada com a metade superior do invólucro 201 removida de modo que o interior pode ser visto. Uma câmara anelar 206 é feita a partir de um certo número de partes, incluindo uma bolsa 228 geralmente em forma de U de três camadas de pelicula de plástico laminado de aluminio com costuras 205 soldadas por calor e o tubo peristáltico 207 acima referido. Um tubo 225, em forma de L, de polietileno rigido de alta densidade está fixado, usando adesivo, à bolsa 228 numa extremidade e ao tubo peristáltico 207 na outra. Um outro tubo de canto 35 ΡΕ2125322 226, também de polietileno de alta densidade, é fixado com adesivo à outra extremidade do tubo peristáltico 207. O segundo tubo de canto incorpora uma flange de suporte triangular 229 que se prolonga lateralmente, com uma placa de face 234 ao longo de um bordo, cuja função será explicada abaixo. Fixado por meio de adesivo à placa de face 234 do segundo tubo de canto encontra-se um elemento de união 232 de polietileno de alta densidade, que compreende uma secção curta 237 que, quando o elemento de união está montado, está alinhado com o furo do tubo de canto 226 e também com o furo da secção recta 227 de tubo de polietileno de alta densidade, a partir do qual se projecta o tubo de saida 231. A outra extremidade da secção recta 227 está fixada por meio de adesivo à outra extremidade da bolsa de laminado 228, completando assim o anel 206. O anel é carregado com 38 ml de uma mistura de gás compreendendo 30% de dióxido de carbono e 7 0% de oxigénio, com menos de 1% de contaminação de azoto.

Voltando agora ao elemento de união 232, a secção curta 237 tem uma flange 233 que se prolonga lateralmente, que encosta à placa de face 234 e forma com ela um canal 235 (melhor visto na Figura 10) que conduz ao anel principal da câmara 206. 0 elemento de união 232 compreende também um encaixe carpule cilindrico 236 que se estende paralelamente à secção recta de tubo 227 no dispositivo montado. A função deste componente é descrita abaixo.

Voltando agora à Figura 9, um componente anelar 36 ΡΕ2125322 poroso 238 de metal sinterizado é mostrado, que no dispositivo montado estará localizado dentro do canal de secção de canal 237 do elemento de união 232. Depois dele está uma estrutura geradora de espuma 208 que compreende uma pilha de elementos de malha 209, cada um dos quais consiste de um anel com uma membrana microporosa esticada através do mesmo. Neste exemplo, a membrana tem poros de dimensão máxima de 6 micron e tem uma área aberta total de cerca de 5%. A pilha de malha está localizada dentro da secção do tubo recto quando o dispositivo está montado. O encaixe carpule cilíndrico 236, acima referido, compreende uma placa de extremidade 239 na qual existe um orificio que comunica com o canal 235 que conduz ao anel principal da câmara 206. No lado interior da placa de extremidade 239, em torno do orificio está uma montagem anelar 240 a qual recebe um conjunto de agulha revestida 241. O conjunto de agulha compreende uma base 242 de polietileno, que é recebida no orificio e montagem anelar 24 9, de modo a formar uma vedação entre a montagem e a base. Moldada na base 242 está uma agulha oca de aço inoxidável 243, que comunica com o canal 235 conduzindo à câmara 206, e que se estende também em parte do caminho ao longo do eixo do encaixe cilíndrico 236, de tal modo que a sua extremidade pontiaguda 244 está localizada em parte do caminho ao longo do encaixe 236. Ligado por um adesivo à base 242 está um revestimento 245 de borracha de silicone, que se estende ao longo do comprimento da agulha 243 e a envolve. 37 ΡΕ2125322

Recebida no encaixe 236 está uma carpule 246 de um desenho que é Standard na indústria farmacêutica, consitindo de um cilindro de vidro ou frasco 247, aberto numa extremidade e com uma tampa de vedação de septo 248 montada na outra. Dentro do frasco de vidro existe uma cabeça de êmbolo de vedação 249 de borracha de silicone capaz de ser movida para a extremidade da tampa de septo do frasco. Também recebida na extremidade proximal (relativamente a um utilizador) do frasco e colocada de topo contra a cabeça do êmbolo de vedação 249 está um veio de êmbolo 250 em ABS. A carpule 246 é recebida no encaixe 232 como um ajuste de interferência suave de modo que é mantida no lugar no encaixe 232, mas também é capaz de ser movida ao longo do eixo do encaixe de forma relativamente fácil. A carpule contém 5ml de solução de polidocanol a 1%.

Toda a cassete, incluindo a carpule, é embalada numa membrana de 5 camadas de plástico e aluminio laminado. Este material tem duas camadas de aluminio, o que o torna altamente resistente à transferência de gás. É importante que o azoto, que constitui 80% do ar atmosférico, não se transfira para a câmara de gás em quantidades apreciáveis. A embalagem laminada de 5 camadas assegura que o produto pode ter um prazo de validade de 2 anos, com apenas a entrada de uma fracção de 1% de azoto. O fabrico da cassete envolve as seguintes fases. 38 ΡΕ2125322

Os vários componentes que compõem a câmara anelar 206 são montados ou numa atmosfera de uma mistura de gás com 30% de C02 e 7 0% de 02 com a qual a câmara será cheia, ou numa atmosfera de >99% de dióxido de carbono puro, sendo esta última mais segura. Em qualquer caso, o teor de azoto da atmosfera é mantido a um nivel minimo prático e certamente inferior a 1%. Enquanto ainda nesta atmosfera, a câmara anelar 206 é montada no invólucro 201 e uma vedação estanque ao gás de três camadas de película laminada de plástico e alumínio é fixada por cima da reentrância no invólucro para proporcionar um grau adicional de protecção contra a entrada de azoto; a razão para isso é que o tubo peristáltico de polipropileno é a parte mais vulnerável do conjunto para a entrada de azoto. Esta unidade é então autoclavada.

Enquanto isso, a carpule 246 é cheia com 5 ml de polidocanol a 1% esterilizada a quente. A carpule 246 é então montado no invólucro 201 e, em seguida, na mesma atmosfera, todo a conjunto da cassete é envolto por uma bolsa com uma película de 5 camadas de plástico e alumínio laminados. Desta forma, é assegurado que o espaço entre a bolsa de embrulho e a cassete contém pouco ou nenhum azoto gasoso. Se o processo de fabrico foi realizado numa atmosfera de C02 é, então, necessária uma operação de descarga ("Flushing"), a qual envolve evacuar parcialmente a câmara e, em seguida injectar gás de oxigénio em quantidade suficiente na porta da câmara de modo a trazer o conteúdo até 70% de 02. Em seguida, um processo semelhante 39 ΡΕ2125322 é executado para o espaço interno do invólucro e depois para o espaço dentro do saco do embrulho, o qual é então selado. A Figura 12 mostra uma unidade de bomba peristáltica com uma cassete, como descrita acima e representada nas Figuras 7 a 11, montada na unidade de bombagem, mostrada em linhas tracejadas. A unidade de bombagem é uma versão adaptada de uma bomba peristáltica Watson Marlow Sei Q 323 e compreende um invólucro 270 e um painel de controle, incluindo o interruptor ligar/desligar 276 e o visor digital 275. A adaptação da unidade Watson Marlow compreende alterações para permitir que ela seja operada numa orientação deslocada de 90 graus em relação à sua posição normal de funcionamento. Isto permite que a cassete seja montada na bomba numa orientação horizontal, como mostrado; o visor e marcações de superfície foram alterados para acomodar isso. A cabeça da bomba 283 e a placa de apoio 289, que é montada de forma deslizante sobre a unidade de bombagem, foram redesenhadas para acomodar a forma da cassete e um ressalto 288 foi proporcionado para suportar a cassete quando montada na bomba.

Em utilização, quando é desejado fazer espuma esclerosante polidocanol pouco tempo antes do tratamento de um paciente, uma cassete é removida do seu embrulho e montada na bomba, posicionando-a com o tubo peristáltico 207 entre a cabeça da bomba 283 e a placa de apoio 289, como mostrado na Figura 12. A placa de apoio 289 é então 40 ΡΕ2125322 deslizada contra o tubo peristáltico 207, pressionando-o contra os rolos da cabeça da bomba 283, até que a placa de apoio deslizável bloqueia na posição. A bomba é então ligada pressionando o interruptor ligar/desligra 276. Rapidamente atinge um estado estável em que o gás está a circular na câmara anelar de forma constante no sentido da seta A na Figura 10. Neste ponto, o utilizador aplica pressão na haste do êmbolo 250 para dispensar o polidocanol à câmara anelar 206. Referindo-nos à Figura 10, a acção de aplicação de pressão na haste do êmbolo 250 supera a resistência oferecida pelo ajuste de interferência entre o encaixe 236 da carpule e a carpule 246, fazendo com que a carpule se mova contra o conjunto de agulha 241. Até este momento, a atmosfera no anel está vedada ao contacto com o conteúdo da carpule e com a atmosfera interna do invólucro da cassete por meio do revestimento 245 que cobre a agulha 243. Quando a tampa de septo da carpule 248 se move contra o revestimento 245, o revestimento é movido para trás e a agulha 243 perfura o revestimento 245 e, em seguida, a tampa de septo 248. Deste modo, é feita a comunicação entre o conteúdo da carpule e o conteúdo do anel, sem qualquer risco de perda significativa de esterilidade ou entrada de azoto.

Depois de a ligação estar feita, o utilizador continua a aplicar pressão sobre a haste do êmbolo 250, que agora faz com que a cabeça do êmbolo 249 desça no frasco 247, dispensando o liquido polidocanol através da agulha 41 ΡΕ2125322 243 e no interior do canal 235 para o anel poroso sinterizado 238. 0 liquido é distribuído uniformemente em torno da secção transversal da câmara anelar 206, nesse ponto, e é introduzido uniformemente no fluxo de gás imediatamente antes da passagem de gás e de líquido através do gerador de espuma 208. Líquido e gás continuam a circular e a espuma é gradualmente refinada até que um estado estável é alcançado após 30-60 segundos. A espuma pode ser mantida nesta forma durante tanto tempo quanto desejado, embora isso possa ter implicações de esterilidade que são abordadas numa versão modificada do dispositivo que é desactivado após um determinado período de uso (ver abaixo). O utilizador pode retirar a espuma em qualquer altura desligando a bomba e montando, por exemplo, uma seringa convencional de 20 ml na saída de Luer 203 da cassete. A saída 203 é com válvula, utilizando um sistema bem conhecido neste campo de modo a que a inserção do bico da seringa Luer abre a válvula e permite que a espuma seja retirada. Uma vez que a porta Luer 203 e o tubo de saída 231 podem proporcionar pontos mortos onde espuma de qualidade inferior se pode acumular, o utilizador retira uma quantidade de espuma, por exemplo, 5 ml e, em qualquer caso, suficiente para que a espuma que entra na seringa possa ser vista como sendo de boa qualidade, e, em seguida, descarta-a antes de reinserir a seringa e retirar espuma para utilização. Este procedimento tem a vantagem adicional de que o espaço morto no bico da seringa também é purgado de ar. Quando uma seringa de 42 ΡΕ2125322 espuma tenha sido retirada, o utilizador liga novamente a bomba para manter a espuma remanescente na cassete em boas condições, no caso de ser requerida mais espuma mais tarde no procedimento.

Numa modificação deste modelo de realização a bomba é concebida para desligar após 30 minutos de funcionamento continuo, a fim de preservar a esterilidade. No modelo de realização modificado, uma etiqueta RFID (acrónimo do termo inglês Radio Frequency IDentification) é incorporada no invólucro da cassete e um leitor de RFID é incorporado na unidade de bombagem. Deste modo, cada cassete é individualmente identificável pela unidade de bombagem, a qual está programada para ser desactivada 30 minutos após a cassete estar montada na máquina e ser apenas reactivada quando é montada uma nova cassete.

Lisboa, 28 de Maio de 2013

Claims (20)

1. ΡΕ2125322 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um dispositivo gerador de espuma para a geração de espuma terapêutica, compreendendo: a) uma câmara selada (106, 206) formada como um anel continuo gue define um percurso continuo contendo um liguido transformável em espuma ou gás; b) um recipiente selado (120, 246) contendo gás ou liguido transformável em espuma respectivamente; estando o dito recipiente preparado para a introdução selectiva do seu conteúdo na dita câmara (6, 106, 206) de tal modo gue a câmara contém então guer o gás quer o liquido transformável em espuma e tem um volume inicial predeterminado; c) uma estrutura geradora de espuma (8, 108, 208) localizada no interior da câmara no percurso continuo; pelo qual uma espuma terapêutica pode ser gerada através da circulação do gás e do liquido ao longo do percurso continuo através da estrutura geradora de espuma (8, 108, 208) no interior da câmara (6, 106, 206).
2. 2. Um dispositivo gerador de espuma como reivindicado na Reivindicação 1, caracterizado por a câmara ter um meio de acesso (3, 103, 203) para um bico de seringa Luer ou agulha retirar a espuma. 2 ΡΕ2125322
3. 3. Um dispositivo gerador de espuma como reivindicado na Reivindicação 1 ou na Reivindicação 2, em que o recipiente (120, 246) é inicialmente carregado com liquido e a câmara (6, 106, 206) é inicialmente carregada com gás.
4. 4. Um dispositivo gerador de espuma como reivindicado em qualquer das Reivindicações 1 a 3, em que o recipiente selado (120, 246) e a câmara selada (6, 106, 206) estão localizados num invólucro comum (1, 101, 201).
5. 5. Um dispositivo gerador de espuma como reivindicado na Reivindicação 4, em que o dito invólucro (1, 101, 201) com a câmara (6, 106, 206) e o recipiente (120, 246) nele localizado forma uma cassete descartável, unidade ou consumivel.
6. 6 Um dispositivo gerador de espuma como reivindicado em quailquer das Reivindicações 1 a 5, em que a dita câmara selada (6, 106, 206) é de volume variável de modo a que, na introdução de gás ou liquido a partir do recipiente (120, 246), é capaz de aumentar o seu volume em 10% ou mais, de preferência 20% ou mais, para atingir o dito volume inicial predeterminado, sem mudança substancial da pressão na câmara (6, 106, 206).
7. 7. Um dispositivo gerador de espuma como reivindicado na Reivindicação 6, em que, na extracção da espuma terapêutica a partir da câmara (6, 106, 206), a 3 ΡΕ2125322 câmara (6, 106, 206) é ainda capaz de reduzir o seu volume em 20% ou mais, de preferência 50% ou mais a partir do dito volume inicial predeterminado, sem mudança substancial da pressão na câmara (6, 106, 206), enquanto continua a permitir a circulação de gás e de liquido para manter a espuma restante na câmara (6, 106, 206).
8. 8. Um dispositivo como reivindicado em qualquer das Reivindicações 1 a 7, em que a parede da câmara (6, 106, 206) é pelo menos parcialmente de um material flexível ou compressível.
9. 9. Um dispositivo como reivindicado na Reivindicação 4 e na Reivindicação 8, em que o dito invólucro (1, 101, 201) está provido de uma abertura (2, 102, 202) através da qual uma parte flexível ou compressível da parede da câmara (7, 107, 207) pode ser engatada por uma bomba externa (283), em utilização, a fim de fazer circular o conteúdo da câmara (6, 106, 206) .
10. 10. Um dispositivo como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 9 que compreende ainda uma bomba (283) adaptada para fazer circular o conteúdo da câmara (6, 106, 206) através da estrutura geradora de espuma (8, 108, 208) .
11. 11. Um dispositivo tal como reivindicado na Reivindicação 10, em que a bomba (283) é externa à câmara e está adaptada para engatar com uma parede da dita câmara 4 ΡΕ2125322 (6, 106, 206) para fazer circular o conteúdo da câmara (6, 106, 206) através da estrutura geradora de espuma (8, 108, 208) .
12. 12. Um dispositivo como reivindicado na Reivindicação 4 e na Reivindicação 11, em que o dito invólucro (1, 101, 201) está adaptado para ser montado na bomba (283) de tal modo que, em utilização, o gás e liquido circulam no interior da câmara (6, 106, 206) num plano substancialmente horizontal.
13. 13. Um processo de geração de espuma terapêutica, o processo compreende a circulação de gás e de um liquido através de uma estrutura geradora de espuma (8, 108, 208) localizada no interior de uma câmara selada (6, 106, 206) formada como um anel continuo que define um percurso continuo, de modo a interagir com a dita estrutura (8, 108, 208); em que um dos gases e líquidos é introduzido na câmara a partir de um recipiente selado (120, 246) preparado para a introdução selectiva do seu conteúdo na dita câmara (6, 106, 206) de tal modo que a câmara contém então quer o gás quer o liquido transformável em espuma e tem um volume inicial predeterminado.
14. 14. Um processo como reivindicado na Reivindicação 13, em que o gás e o liquido são circulados, pelo menos, 2 vezes, de preferência pelo menos 5 vezes, mais preferencialmente pelo menos 20 vezes na mesma direcção através da estrutura geradora de espuma (8, 108, 5 ΡΕ2125322 208) .
15. 15. Um processo como reivindicado na Reivindicação 14, em que um estado estável é alcançado de tal forma que espuma de caracteristicas predeterminadas é gerada e mantida.
16. 16. Um processo como reivindicado na Reivindicação 15 que inclui as fases de a) parar a circulação de gás e liquido após o estado estável ter sido alcançado; b) extrair uma porção do conteúdo da espuma da câmara, preferencialmente com uma seringa, c) reiniciar a circulação de gás e de liquido para recuperar o estado estável.
17. 17. Um processo como reivindicado na Reivindicação 16, em que mais de 10%, de preferência mais de 30% do conteúdo da câmara (8, 108, 208) são retirados.
18. 18. Um processo como reivindicado na Reivindicação 16 ou na Reivindicação 17 que compreende ainda a fase de parar a circulação de gás e liquido uma segunda vez a fim de extrair uma porção adicional do conteúdo da espuma.
19. 19. Um processo como reivindicado em qualquer das Reivindicações 13 a 18, em que uma espuma homogénea é criada cuja densidade é determinada pela massa e volume de 6 ΡΕ2125322 líquido e gás na câmara (8, 108, 208).
20. 20. Uma cassete, unidade ou consumivel para utilização num dispositivo tal como reivindicado em qualquer das Reivindicações 1 a 12 que compreende um invólucro (1, 101, 201) contendo (a) uma câmara selada (6, 106, 206) formada como um anel contínuo que define um percurso contínuo que contém líquido transformável em espuma ou gás; (b) uma válvula ou septo e um dispositivo de agulha oca (114, 115) para fixação de um recipiente selado (120, 246) contendo gás ou líquido transformável em espuma, respectivamente; para a introdução selectiva do conteúdo do recipiente selado na dita câmara (6, 106, 206) de tal modo que a câmara contém então tanto o gás como o líquido transformável em espuma e tem um volume predeterminado; (c) uma estrutura geradora de espuma (8, 108, 208) localizada no interior da câmara no percurso contínuo; pelo que a espuma terapêutica pode ser gerada ao fazer circular o gás e líquido em torno do percurso contínuo através da estrutura geradora de espuma (8, 108, 208) no interior da câmara (6, 106, 206). Lisboa, 28 de Maio de 2013