CN116077432B - 一种骨化三醇口服溶液及其制备方法 - Google Patents

一种骨化三醇口服溶液及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116077432B
CN116077432B CN202310147478.6A CN202310147478A CN116077432B CN 116077432 B CN116077432 B CN 116077432B CN 202310147478 A CN202310147478 A CN 202310147478A CN 116077432 B CN116077432 B CN 116077432B
Authority
CN
China
Prior art keywords
stirring
calcitriol
preparation
heating
medium chain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202310147478.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN116077432A (zh
Inventor
王贤贤
张怀征
杜昌余
吕义强
曲胜军
张春利
刘鹏新
王婷婷
王国强
沈鑫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CP Pharmaceutical Qingdao Co Ltd
Original Assignee
CP Pharmaceutical Qingdao Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CP Pharmaceutical Qingdao Co Ltd filed Critical CP Pharmaceutical Qingdao Co Ltd
Priority to CN202310147478.6A priority Critical patent/CN116077432B/zh
Publication of CN116077432A publication Critical patent/CN116077432A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN116077432B publication Critical patent/CN116077432B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

本发明涉及药剂制备技术领域，公开了一种骨化三醇口服溶液的制备方法，包括以下步骤：（1）在配制罐中加入处方量60‑90%的中链甘油三酸酯、处方量的丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯，充氮后进行加热搅拌至完全溶解；（2）待配制罐内温度冷却后，加入处方量的骨化三醇及剩余中链甘油三酸酯，充氮后搅拌至完全溶解；（3）将经过步骤（2）处理的溶液经过滤、灌装，即得骨化三醇口服溶液。本发明在制剂制备过程中进行充氮保护，可以有效保证制剂的稳定性；通过控制加热搅拌条件为梯度加热搅拌，可以有效保证物料全部溶解，搅拌均匀，提高最终产品的稳定性。

Description

一种骨化三醇口服溶液及其制备方法
技术领域
本发明涉及药剂制备技术领域，特别是涉及一种骨化三醇口服溶液及其制备方法。
背景技术
骨化三醇（Calcitriol）又称：1α,25-二羟基维生素D3，骨化三醇是维生素D3最重要活性代谢产物之一，通常在肾脏内由其前体25-羟基维生素D3转化而成，正常生理性每日生成量0.5-1.0微克，并在骨质合成增加期内生成量稍有增加。骨化三醇可促进肠道对钙的吸收、调节骨的矿化，能够抑制角质细胞的增生，促进其分化，骨化三醇还可抑制T-淋巴细胞的增生，可将不同炎症反应因子的分泌量调整到正常水平。
1970年人们发现维生素D3通过肝脏和肾脏中被代谢产生骨化三醇，其是维生素D3的活性形式，但合成非常困难，近年来有大量对骨化三醇口服溶液合成过程的研究，但是其合成方法较为繁琐或者由于合成过程中原料溶解不充分导致药物性状及稳定性较差。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种骨化三醇口服溶液的制备方法，以解决现有制备过程较为繁琐，原料混合不均匀的技术问题。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种骨化三醇口服溶液的制备方法，包括以下步骤：
（1）在配制罐中加入处方量60-90%的中链甘油三酸酯、处方量的丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯，充氮后进行加热搅拌至完全溶解；
（2）待配制罐内温度冷却后，加入处方量的骨化三醇及剩余中链甘油三酸酯，充氮后搅拌至完全溶解；
（3）将经过步骤（2）处理的溶液经过滤、灌装，即得骨化三醇口服溶液。
优选的，在上述骨化三醇口服溶液的制备方法中，步骤（1）中所述加热搅拌温度为25-60℃；进一步优选的，所述加热搅拌温度为30-40℃；
和/或所述加热搅拌时间为15-40min；
和/或所述加热搅拌至完全溶解后恒温保温0.5-2h。
优选的，在上述骨化三醇口服溶液的制备方法中，所述加热搅拌为梯度加热搅拌，所述梯度加热搅拌为：
在25-35℃加热搅拌5-15min，升高温度至35-50℃加热搅拌10-20min，继续升高温度至50-60℃加热搅拌0-5min后，恒温保温0.5-2h；
进一步优选的，所述梯度加热搅拌为：
在30℃加热搅拌10min，升高温度至40℃加热搅拌15min，继续升高温度至50℃加热搅拌2min后，恒温保温1h。
优选的，在上述骨化三醇口服溶液的制备方法中，步骤（2）中所述冷却为冷却至25℃以下；
和/或所述搅拌为恒温搅拌，搅拌频率为30-50Hz，搅拌时间为1-3h。
优选的，在上述骨化三醇口服溶液的制备方法中，步骤（1）和步骤（2）中所述充氮后正压不高于0.06MPa。
优选的，在上述骨化三醇口服溶液的制备方法中，步骤（3）中所述过滤为二级过滤，依次经过0.45μm和0.22μm的滤芯过滤器进行过滤；进一步优选的，所述滤芯过滤器为三芯20英寸过滤器。
优选的，在上述骨化三醇口服溶液的制备方法中，所述滤芯过滤器的滤膜材质为聚四氟乙烯、聚偏二氟乙烯和聚醚砜中的任意一种；进一步优选为聚醚砜。
优选的，在上述骨化三醇口服溶液的制备方法中，所述过滤压力不高于0.3MPa。
优选的，在上述骨化三醇口服溶液的制备方法中，所述灌装速度为80-120瓶/min，每瓶灌装体积为15ml；且所述灌装过程采用不充氮气工艺。
本发明还提供了一种上述方法制备得到的骨化三醇口服溶液。
本发明提供了一种骨化三醇口服溶液的制备方法，与现有技术相比，其有益效果在于：
本发明在制剂制备过程中进行充氮保护，可以有效保证制剂的稳定性；通过控制加热搅拌条件为梯度加热搅拌，可以有效保证物料全部溶解，搅拌均匀，提高最终产品的稳定性；
本发明通过在药液配制过程中保持25℃以下，可以保证骨化三醇口服溶液的药液稳定性；
本发明通过对药液进行二次过滤以及限定过滤压力，可以保证过滤效率，并保证能够除去微生物。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例的骨化三醇口服溶液为无色至淡黄色的澄清油状液体，产品的处方组成如表1所示，其中骨化三醇投料按照标示量的100-115%进行投料。
表1 骨化三醇口服溶液处方组成
成分 重量 含量 过量加入 作用
骨化三醇 15μg 0.0001% 有 活性成分
丁基羟基苯甲醚（BHA） 1.0-3.0mg 0.007%-0.02% 无 抗氧剂
二丁基羟基甲苯（BHT） 1.0-3.0mg 0.007%-0.02% 无 抗氧剂
中链甘油三酸酯（MCT） 加至15ml / 无 溶媒
实施例1
一种骨化三醇口服溶液的制备方法，包括以下步骤：
（1）在配制罐中加入处方量70%的中链甘油三酸酯、处方量的丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯，充氮后保持正压不高于0.06MPa，在30℃加热搅拌10min，升高温度至40℃加热搅拌15min，继续升高温度至50℃加热搅拌2min后，恒温保温1h；
（2）待配制罐内温度冷却至25℃以下后，加入处方量的骨化三醇及剩余中链甘油三酸酯，充氮后保持正压不高于0.06MPa，进行恒温搅拌至完全溶解，搅拌频率为30-50Hz，搅拌时间为2h；
（3）将经过步骤（2）处理的溶液依次经过0.45μm和0.22μm的三芯20英寸过滤器进行过滤，过滤压力不高于0.3MPa；
（4）将经过过滤后的溶液进行灌装，灌装过程采用不充氮气工艺，每瓶灌装体积为15ml，灌装速度为100-120瓶/min。
对实施例1制备得到的骨化三醇口服溶液中骨化三醇含量及放置8h后溶液的稳定性进行了测试，结果参见表2：
表2
时间 性状 骨化三醇前体(%) BHA(mg/ml) BHT(mg/ml) 含量(%)
0h 无色至淡黄色的澄清油状液体 3.033 0.1154 0.1260 100.00
2h 无色至淡黄色的澄清油状液体 2.971 0.1170 0.1265 102.05
4h 无色至淡黄色的澄清油状液体 3.031 0.1223 0.1185 101.93
6h 无色至淡黄色的澄清油状液体 3.233 0.1225 0.1173 100.88
8h 无色至淡黄色的澄清油状液体 3.085 0.1179 0.1179 100.15
实施例2
一种骨化三醇口服溶液的制备方法，包括以下步骤：
（1）在配制罐中加入处方量60%的中链甘油三酸酯、处方量的丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯，充氮后保持正压不高于0.06MPa，在25℃加热搅拌15min，升高温度至35℃加热搅拌10min，继续升高温度至55℃加热搅拌5min后，恒温保温0.5h；
（2）待配制罐内温度冷却至25℃以下后，加入处方量的骨化三醇及剩余中链甘油三酸酯，充氮后保持正压不高于0.06MPa，进行恒温搅拌至完全溶解，搅拌频率为30-50Hz，搅拌时间为1h；
（3）将经过步骤（2）处理的溶液依次经过0.45μm和0.22μm的三芯20英寸过滤器进行过滤，过滤压力不高于0.3MPa；
（4）将经过过滤后的溶液进行灌装，灌装过程采用不充氮气工艺，每瓶灌装体积为15ml，灌装速度为100-120瓶/min。
对实施例2制备得到的骨化三醇口服溶液中骨化三醇含量及放置8h后溶液的稳定性进行了测试，结果参见表3：
表3
时间 性状 骨化三醇前体(%) BHA(mg/ml) BHT(mg/ml) 含量(%)
0h 无色至淡黄色的澄清油状液体 3.229 0.1169 0.1196 100.00
2h 无色至淡黄色的澄清油状液体 3.311 0.1172 0.1200 99.23
4h 无色至淡黄色的澄清油状液体 3.301 0.1175 0.1182 99.51
6h 无色至淡黄色的澄清油状液体 3.623 0.1180 0.1194 99.81
8h 无色至淡黄色的澄清油状液体 3.608 0.1254 0.1240 100.47
实施例3
一种骨化三醇口服溶液的制备方法，包括以下步骤：
（1）在配制罐中加入处方量80%的中链甘油三酸酯、处方量的丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯，充氮后保持正压不高于0.06MPa，在35℃加热搅拌5min，升高温度至50℃加热搅拌20min后，恒温保温2h；
（2）待配制罐内温度冷却至25℃以下后，加入处方量的骨化三醇及剩余中链甘油三酸酯，充氮后保持正压不高于0.06MPa，进行恒温搅拌至完全溶解，搅拌频率为30-50Hz，搅拌时间为3h；
（3）将经过步骤（2）处理的溶液依次经过0.45μm和0.22μm的三芯20英寸过滤器进行过滤，过滤压力不高于0.3MPa；
（4）将经过过滤后的溶液进行灌装，灌装过程采用不充氮气工艺，每瓶灌装体积为15ml，灌装速度为100-120瓶/min。
对实施例3制备得到的骨化三醇口服溶液中骨化三醇含量及放置8h后溶液的稳定性进行了测试，结果参见表4：
表4
时间 性状 骨化三醇前体(%) BHA(mg/ml) BHT(mg/ml) 含量(%)
0h 无色至淡黄色的澄清油状液体 3.207 0.1185 0.1186 100.07
2h 无色至淡黄色的澄清油状液体 3.021 0.1179 0.1180 99.93
4h 无色至淡黄色的澄清油状液体 3.293 0.1186 0.1202 99.82
6h 无色至淡黄色的澄清油状液体 3.519 0.1203 0.1213 99.51
8h 无色至淡黄色的澄清油状液体 3.614 0.1221 0.1219 100.68
实施例4
一种骨化三醇口服溶液的制备方法，包括以下步骤：
（1）在配制罐中加入处方量90%的中链甘油三酸酯、处方量的丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯，充氮后保持正压不高于0.06MPa，在35℃加热搅拌30min后，恒温保温1h；
（2）待配制罐内温度冷却至25℃以下后，加入处方量的骨化三醇及剩余中链甘油三酸酯，充氮后保持正压不高于0.06MPa，进行恒温搅拌至完全溶解，搅拌频率为30-50Hz，搅拌时间为2h；
（3）将经过步骤（2）处理的溶液依次经过0.45μm和0.22μm的三芯20英寸过滤器进行过滤，过滤压力不高于0.3MPa；
（4）将经过过滤后的溶液进行灌装，灌装过程采用不充氮气工艺，每瓶灌装体积为15ml，灌装速度为100-120瓶/min。
对实施例4制备得到的骨化三醇口服溶液中骨化三醇含量及溶液稳定性进行测试，结果参见表5：
表5
时间 性状 骨化三醇前体(%) BHA(mg/ml) BHT(mg/ml) 含量(%)
0h 无色至淡黄色的澄清油状液体 3.033 0.1178 0.1189 100.00
2h 无色至淡黄色的澄清油状液体 2.971 0.1203 0.1196 102.05
4h 无色至淡黄色的澄清油状液体 3.031 0.1206 0.1204 101.93
6h 无色至淡黄色的澄清油状液体 3.233 0.1222 0.1213 100.88
8h 无色至淡黄色的澄清油状液体 3.085 0.1225 0.1214 100.15
对比例1
对比例1与实施例1基本相同，其区别仅在于：改变了步骤（1）中加热搅拌条件，本对比例以加热搅拌条件为变量研究加热搅拌过程对骨化三醇口服溶液稳定性的影响。
具体的，设定A-E组在温度分别为25℃、30℃、40℃、50℃、60℃的条件下加热搅拌27min后恒温保温1h；F组在40℃加热搅拌10min，升高温度至55℃加热搅拌15min，继续升高温度至60℃加热搅拌2min后恒温保温1h的条件下对溶液进行处理，结果参见表6。
表6
从以上结果可以看出，当加热搅拌温度为30-40℃时，制备得到的骨化三醇口服溶液在0-8h具有较好的稳定性，但是单一温度的加热条件没有梯度加热条件效果优异。
对比例2
对比例2与实施例1基本相同，其区别仅在于：改变了步骤（2）配制罐内的温度，即溶液配制温度，本对比例以溶液配制温度为变量研究溶液配制过程对骨化三醇口服溶液稳定性的影响。
具体的，设定A-F组在温度分别为25℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃的条件下进行溶液配制，结果参见表7。
表7
从以上结果可以看出，随着药液配制温度的升高骨化三醇前体逐渐增加，并随着保持时间从0-8h而显著性增加，骨化三醇的含量相应的下降，因此在实际生产中控制药液温度在25℃以下。该药液在8小时以内，溶液性状、骨化三醇前体、BHA\BHT、含量均无明显变化，对制剂质量无明显影响。
对比例3
对比例3与实施例1基本相同，其区别仅在于灌装过程是否充氮。
氧气的存在可能会影响药液的稳定性，因此在灌装工艺中考察充氮与不充氮对产品质量的影响。以性状、骨化三醇前体、BHA、BHT和含量为评价指标，灌装时将部分样品充氮旋盖，部分样品不充氮旋盖密封，并将上述样品在光照（5500±500lx）及60℃条件下放置10天，考察各项指标的变化，结果参见表8。
表8
注：含量项中以各自原始点作为100%，其他样品按该点进行计算。
从表8知，充氮和不充氮的样品中，性状、BHA和BHT、含量和骨化三醇前体起始点均无明显的差异，充氮样品和不充氮样品经光照和60℃放置10天后，骨化三醇前体均增大，且增加的趋势基本一致；含量均下降，下降的幅度也基本一致。由该结果可知充氮与不充氮工艺对产品的质量无明显影响，因此灌装工艺中采用不充氮气工艺，以节约生产成本。
对比例4
对比例4与实施例1基本相同，其区别仅在于：
（1）在配制罐中加入处方量55%的中链甘油三酸酯、处方量的丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯，充氮后进行加热搅拌至完全溶解。
对比例5
对比例5与实施例1基本相同，其区别仅在于：
（1）在配制罐中加入处方量50%的中链甘油三酸酯、处方量的丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯，充氮后进行加热搅拌至完全溶解。
对比例6
对比例6与实施例1基本相同，其区别仅在于：
（1）在配制罐中加入处方量95%的中链甘油三酸酯、处方量的丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯，充氮后进行加热搅拌至完全溶解。
对对比例4-6制备得到的骨化三醇口服溶液进行检测，结果参见表9。
表9
考察指标 限度要求 对比例4 对比例5 对比例6
性状 无色至淡黄色的澄清油状液体 无色澄清油状液体 无色澄清油状液体 无色澄清油状液体
BHA(mg/ml) 0.1170~0.1430 0.1184 0.1179 0.1169
BHT(mg/ml) 0.1170~0.1430 0.1187 0.1172 0.1170
骨化三醇前体(%) ≤10 10.89 11.58 11.93
含量(%) 90.0%~110.0 96.37 94.29 93.91
由表9可知，在本发明的制备工艺条件下，若前期中链甘油三酸酯的添加量过高，则会导致骨化三醇口服溶液中的骨化三醇前体含量过高，不满足标准要求，因此，本发明在制备过程中需要严格限定原料的添加量。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。对于实施例公开的方案而言，由于其与实施例公开的方法相对应，所以描述的比较简单，相关之处参见方法部分说明即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (1)

1.一种骨化三醇口服溶液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在配制罐中加入处方量70%的中链甘油三酸酯、处方量的丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯，充氮后保持正压不高于0.06MPa，在30℃加热搅拌10min，升高温度至40℃加热搅拌15min，继续升高温度至50℃加热搅拌2min后，恒温保温1h；
（2）待配制罐内温度冷却至25℃以下后，加入处方量的骨化三醇及剩余中链甘油三酸酯，充氮后保持正压不高于0.06MPa，进行恒温搅拌至完全溶解，搅拌频率为30-50Hz，搅拌时间为2h；
（3）将经过步骤（2）处理的溶液依次经过0.45μm和0.22μm的三芯20英寸过滤器进行过滤，过滤压力不高于0.3MPa；
（4）将经过过滤后的溶液进行灌装，灌装过程采用不充氮气工艺，每瓶灌装体积为15ml，灌装速度为100-120瓶/min；
或包括以下步骤：
（1）在配制罐中加入处方量60%的中链甘油三酸酯、处方量的丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯，充氮后保持正压不高于0.06MPa，在25℃加热搅拌15min，升高温度至35℃加热搅拌10min，继续升高温度至55℃加热搅拌5min后，恒温保温0.5h；
（2）待配制罐内温度冷却至25℃以下后，加入处方量的骨化三醇及剩余中链甘油三酸酯，充氮后保持正压不高于0.06MPa，进行恒温搅拌至完全溶解，搅拌频率为30-50Hz，搅拌时间为1h；
（3）将经过步骤（2）处理的溶液依次经过0.45μm和0.22μm的三芯20英寸过滤器进行过滤，过滤压力不高于0.3MPa；
（4）将经过过滤后的溶液进行灌装，灌装过程采用不充氮气工艺，每瓶灌装体积为15ml，灌装速度为100-120瓶/min；
所述骨化三醇的添加量为15μg，所述丁基羟基苯甲醚的添加量为1.0-3.0mg，所述二丁基羟基甲苯的添加量为1.0-3.0mg，所述中链甘油三酸酯的添加量为15ml。
CN202310147478.6A 2023-02-21 2023-02-21 一种骨化三醇口服溶液及其制备方法 Active CN116077432B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310147478.6A CN116077432B (zh) 2023-02-21 2023-02-21 一种骨化三醇口服溶液及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310147478.6A CN116077432B (zh) 2023-02-21 2023-02-21 一种骨化三醇口服溶液及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN116077432A CN116077432A (zh) 2023-05-09
CN116077432B true CN116077432B (zh) 2023-09-08

Family

ID=86186900

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310147478.6A Active CN116077432B (zh) 2023-02-21 2023-02-21 一种骨化三醇口服溶液及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116077432B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117084980A (zh) * 2023-09-18 2023-11-21 正大制药（青岛）有限公司 一种维生素d3粉及其制备工艺

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05238936A (ja) * 1992-02-27 1993-09-17 Dainippon Pharmaceut Co Ltd カルシトリオールの水性液剤
US6211169B1 (en) * 1999-09-29 2001-04-03 Aesgen, Inc. Stable calcitriol solution for packaging into vials
CN103142471A (zh) * 2013-03-21 2013-06-12 青岛正大海尔制药有限公司 骨化三醇溶液剂及其制备方法
CN104800156A (zh) * 2015-04-22 2015-07-29 青岛正大海尔制药有限公司 一种阿法骨化醇溶液剂及其制备方法
CN104800155A (zh) * 2015-04-22 2015-07-29 青岛正大海尔制药有限公司 一种阿法骨化醇注射剂及其制备方法
WO2017118885A1 (en) * 2016-01-04 2017-07-13 Gland Pharma Limited Stable pharmacuetical compositions of calcitriol
CN114831933A (zh) * 2022-05-07 2022-08-02 正大制药（青岛）有限公司 一种含有骨化三醇的口服溶液及其制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05238936A (ja) * 1992-02-27 1993-09-17 Dainippon Pharmaceut Co Ltd カルシトリオールの水性液剤
US6211169B1 (en) * 1999-09-29 2001-04-03 Aesgen, Inc. Stable calcitriol solution for packaging into vials
CN103142471A (zh) * 2013-03-21 2013-06-12 青岛正大海尔制药有限公司 骨化三醇溶液剂及其制备方法
CN104800156A (zh) * 2015-04-22 2015-07-29 青岛正大海尔制药有限公司 一种阿法骨化醇溶液剂及其制备方法
CN104800155A (zh) * 2015-04-22 2015-07-29 青岛正大海尔制药有限公司 一种阿法骨化醇注射剂及其制备方法
WO2017118885A1 (en) * 2016-01-04 2017-07-13 Gland Pharma Limited Stable pharmacuetical compositions of calcitriol
CN114831933A (zh) * 2022-05-07 2022-08-02 正大制药（青岛）有限公司 一种含有骨化三醇的口服溶液及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
骨化三醇注射液中甘氨酸含量测定方法研究;靳文仙等;《天津药学》;第28卷(第4期);全文 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN116077432A (zh) 2023-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN116077432B (zh) 一种骨化三醇口服溶液及其制备方法
CN107151325B (zh) 一种甲基乙烯基硅橡胶的生产工艺
EP0374659B1 (de) Optisch klare Silikonmassen
EP2623107A1 (en) Arctigenin-containing bardanae fructus extract and method for producing same
EP0779919B1 (de) Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von bier
CN109998990B (zh) 一种小规格盐酸肾上腺素注射液及其制备方法
EP0108882B1 (de) Presslinge mit retardierter Wirkstofffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung
CN113826906A (zh) 二氢槲皮素纳米乳液及其制备方法和应用
CN113350276A (zh) 一种醋酸奥曲肽注射液的制备方法及其封装方法
CN110090225B (zh) 一种依达拉奉氯化钠注射液及其制备方法
CN109731102B (zh) 一种降低橄榄油甲氧基苯胺值的方法
CN110256208A (zh) 一种利用超临界萃取大麻二酚的方法
CN113318074A (zh) 一种苯磺顺阿曲库铵注射液的制备方法
CN113559061A (zh) 氟比洛芬酯脂肪乳注射液生产工艺
CN115501180A (zh) 一种甲氨蝶呤脂肪乳注射剂及其制备方法
CN112569180A (zh) 一种芒果苷小分子水凝胶及其制备方法和应用
CN101716169A (zh) 一种多西他赛药物组合物及其制备方法
GB1476426A (en) Process for preparing white oils
WO2021003889A1 (zh) 一种高溶氧水制备工艺
CN108619090A (zh) 一种高稳定性盐酸奥普力农注射液组合物
CN114601916B (zh) 一种培化西海马肽注射制剂及其制备方法
CN113712917A (zh) 一种丙泊酚中长链脂肪乳注射液及其制备方法
CN117379368A (zh) 一种环磷腺苷葡胺注射液和制备方法
CN114306230A (zh) 一种苯磺顺阿曲库铵注射液制剂及其制备方法
CN113768867A (zh) 一种氧氟沙星栓剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant