KR20060109432A - Ｎ-헤테로시클릴메틸벤즈아미드의 유도체, 그의 제조 방법및 치료에 있어서 그의 적용 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006026505457-PCT00014
상기 식 중,
R은 수소 원자 또는 비닐 기를 나타내고; n은 0, 1 또는 2를 나타내고; X는 화학식 CH의 기 또는 질소 원자를 나타내고; R1은 페닐 또는 나프틸, 또는 시클로헥실 기, 또는 헤테로아릴 기를 나타내고; R2는 수소 원자를 나타내거나, 또는 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸, 알킬, 알콕시, 티에닐, 페닐옥시, 히드록시, 머캅토, 티오알킬, 시아노 기, 또는 화학식 -NR4R5, SO2NR4R5, -SO2-알킬, -SO2-페닐, -CONR4R5, -COOR7, -CO-알킬, -CO-페닐, -NHCOR8, -NHSO2-알킬, -NHSO2-페닐 및 -NHSO2NR4R5의 기, 또는 화학식 -OCF2O-의 2가 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환 기를 나타내고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 기를 나타내거나, 또는 R4와 R5는 질소 원자와 함께 이들을 보유한 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리 또는 모르폴린 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 치료 용도에 관한 것이다.
Ｎ-헤테로시클릴메틸벤즈아미드의 유도체, 글리신 수송체 특이적 억제제

Description

Ｎ-헤테로시클릴메틸벤즈아미드의 유도체, 그의 제조 방법 및 치료에 있어서 그의 적용{DERIVATIVES OF N-HETEROCYCLYLMETHYLBENZAMIDES, PREPARATION METHOD THEREOF AND APPLICATION OF SAME IN THERAPEUTICS}
본 발명은 N-헤테로시클릴메틸벤즈아미드 유도체, 이들의 제조 및 이들의 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I에 상응하는 것이다.
Figure 112006026505457-PCT00001
상기 식 중,
R은 수소 원자 또는 비닐 기를 나타내고;
R이 수소 원자를 나타내는 경우에 n은 0, 1 또는 2를 나타내고, R이 비닐 기를 나타내는 경우에 n은 1을 나타내고;
R이 수소 원자를 나타내는 경우에 X는 화학식 CH의 기 또는 질소 원자를 나타내고, R이 비닐 기를 나타내는 경우에 X는 화학식 CH의 기를 나타내고;
R1은 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 히드록실 및 (C1-C6)알콕시 기, 트리플루오로메틸 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 페닐 또는 나프틸; 또는 시클로헥실 기; 또는 티에닐, 피리디닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 및 이소퀴놀리닐 기로부터 선택되는 헤테로아릴 기를 나타내고;
R2는 수소 원자를 나타내거나, 또는 할로겐 원자, 및 트리플루오로메틸, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 티에닐, 페닐옥시, 히드록실, 머캅토, 티오(C1-C6)알킬 및 시아노 기, 또는 화학식 -NR4R5, SO2NR4R5, -SO2-(C1-C6)알킬, -SO2-페닐, -CONR4R5, -COOR7, -CO-(C1-C6)알킬, -CO-페닐, -NHCOR8, -NHSO2-(C1-C6)알킬, -NHSO2-페닐 및 -NHSO2NR4R5의 기, 또는 페닐 기의 2- 및 3-위치에 부착된 화학식 -OCF2O-의 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 나타내고;
상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -SO2-(C1-C6)알킬, -CO-(C1-C6)알킬 및 -NHSO2-(C1-C6)알킬 기는 하나 이상의 기 R3으로 임의 치환되고;
상기 페닐, -SO2-페닐, -CO-페닐 및 -NHSO2-페닐 기는 기 R6으로 임의 치환되고;
R3은 할로겐 원자, 또는 페닐, (C1-C6)알콕시 또는 -NR4R5 기를 나타내고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나, 또는 R4와 R5는 질소 원자와 함께 이들을 보유한 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리 또는 모르폴린 고리를 형성하고;
R6은 수소 원자, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 시아노 기, 히드록실 기, 머캅토 기, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시 기를 나타내고;
R7은 수소 원자이거나, 또는 하나 이상의 기 R3으로 임의 치환되는 (C1-C6)알킬 기, 또는 기 R6으로 임의 치환되는 페닐 기를 나타내고;
R8은 하나 이상의 기 R3으로 임의 치환되는 (C1-C6)알킬 기, 또는 (C1-C6)알콕시 기, 또는 기 R6으로 임의 치환되는 페닐 기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물 중에서, 바람직한 화합물의 하위군은 하기와 같이 구분될 수 있다.
1 군: n이 0 또는 1을 나타내는, 트레오 배열 및 화학식 I의 화합물;
2 군: 상기 1 군에 있어서, X가 화학식 CH의 기를 나타내는 것인 화합물;
3 군: 상기 2 군에 있어서, R이 수소 원자를 나타내는 것인 화합물;
4 군: 상기 3 군에 있어서, n이 1을 나타내는 것인 화합물;
5 군: 상기 4 군에 있어서, R1이 임의 치환되는 페닐 기를 나타내는 것인 화합물.
화학식 I의 화합물은 여러개의 특정 비대칭 중심을 가질 수 있다. 따라서, 이들은 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 그의 혼합물은 본 발명의 부분을 형성한다.
보다 구체적으로, R = H인 화학식 I의 화합물은 트레오 ((1S,2S) 및 (1R,2R)) 또는 에리트로 ((1S,2R) 및 (1R,2S)) 부분입체 이성질체의 형태로 또는 순수한 거울상 이성질체 형태로, 또는 이러한 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 염기의 형태로 또는 산과의 부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염도 본 발명의 부분을 형성한다.
이러한 염들은 제약상 허용되는 산과 함께 제조되는 것이 유리하지만, 유용한 기타 산의 염은, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 기타 산의 염도 역시 본 발명의 부분을 형성한다. 화학식 I의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉 하나 이상의 물 분자 또는 용매와의 연합 또는 조합 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물도 역시 본 발명의 부분을 형성한다.
본 발명의 화합물은 글리신 수송체 glyt1 및(또는) glyt2의 특이적 억제제로서의 특정 활성을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 도시된 방법으로 제조될 수 있다.
Figure 112006026505457-PCT00002
반응식 1에 따라, 화학식 II의 디아민 (식중, n, X, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같음)을 당업자들에게 공지된 방법을 이용하여 화학식 III의 활성화된 산 또는 산 클로라이드 (식중, Y는 이탈기, 예를 들어 할로겐 원자를 나타내고, R2는 상기 정의된 바와 같음)와 커플링시킨다.
화학식 II의 디아민 (식중, R = H이고, n, X 및 R1은 상기 정의된 바와 같음)을 하기 반응식 2에 도시된 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112006026505457-PCT00003
화학식 IV의 케톤 (식중, n, X 및 R1은 상기 정의된 바와 같음)을 피리딘의 환류 온도에서 벤질옥시히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜 화학식 V의 옥심을 수득한다. 옥심의 2가지 Z 및 E 형태는 당업자들에게 공지된 방법, 예를 들 어 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
이어서, 옥심 V, 바람직하게는 Z 히드로클로라이드 형태의 옥심을 테트라히드로푸란의 환류 온도에서 리튬 알루미늄 수소화물로 환원시켜 화학식 II의 트레오-디아민을 주로 수득한다. 화학식 V의 옥심의 E 형태를 환원시킴으로써, 디아민 II의 혼합물을 2가지 부분입체 이성질체 형태 (트레오/에리트로)로 수득한다.
에리트로- 및 트레오-부분입체 이성질체를 당업자들에게 공지된 방법, 예를 들어 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피에 따라 분리할 수 있다.
화학식 II의 디아민 (식중, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같고, n은 1이고, X는 CH임)의 또다른 변형 제법을 하기 반응식 3에 도시한다.
Figure 112006026505457-PCT00004
화학식 VI의 알콜을 문헌 [Bull. Soc. Chim. Belg. (106), 1997, 77-84] 및 [Tetrahedron: Asymmetry, (6), 1995, 1699-1702]에 기재된 방법에 따른 미쯔노부(Mitsunobu) 반응에 의해 아민으로 전환시킨다.
게다가, 또한 트레오-부분입체 이성질체의 거울상 이성질체 (1R,2R) 또는 (1S,2S) 및 에리트로-부분입체 이성질체의 거울상 이성질체 (1S,2R) 또는 (1R,2S)에 상응하는 화학식 I의 키랄 화합물을, 키랄 컬럼 상의 고성능 액체 크로마토그래 피 (HPLC)에 의해 라세미 화합물을 분리함으로써, 또는 화학식 II의 라세미 아민을 키랄 산, 예를 들어 타르타르산, 캄포르술폰산, 디벤조일타르타르산, N-아세틸루이신을 사용하여 분할함으로써, 부분입체 이성질성 염을 알콜 유형의 용매로부터 분별 및 차등 재결정시킴으로써, 또는 반응식 3과 유사한 방법을 이용하여 에리트로- 또는 트레오-키랄 알콜로부터 겨울상 선택적으로 합성함으로써 얻어진 키랄 아민으로부터 라세미 화합물을 분리하여 수득할 수 있다. 키랄 알콜을 문헌 [Tetrahedron, (55), 1999, 2795-2810]에 기재된 바와 유사한 방법으로 얻을 수 있다. R이 비닐 기를 나타내고, R1이 퀴놀리닐 기를 나타내는 경우, 화학식 II의 디아민을 상응하는 시판 키랄 알콜을 사용하여 반응식 3에 따라 제조할 수 있다.
문헌 [Chem. Commun., 1999, 1927-1928]에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 브릿지 시클릭 아민의 활성화된 착체의 탈양성자화 및 친전자제 (예를 들어, 에스테르 또는 바인레브(Weinreb) 아미드)와의 반응에 의해, 또는 문헌 [J. Med. Chem., 1980, 180-184]에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 2-퀴누클리딘산의 에틸 에스테르 상의 유기금속 화합물의 반응에 의해, 또는 문헌 [J. Org. Chem., 50, 1985, 29-31 and Chem. Comm., 1999, 1927-1929]에 기재된 바와 유사한 다양한 방법으로 얻어진 상응하는 알콜을 당업자들에게 공지된 산화제 (예를 들어, 이산화망간 또는 옥살릴 클로라이드-디메틸 술폭시드계)로 산화시킴으로써 화학식 IV의 라세미 케톤을 제조할 수 있다.
또한, 화학식 VI의 알콜을 당업자들에게 공지된 조건하에서 상응하는 화학식 IV의 케톤을 환원시킴으로써 얻을 수 있다.
화학식 III의 산 및 산 클로라이드를 시판 구입하거나 또는 당업자들에게 공지된 방법과 유사하게 제조한다.
예를 들어, 4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸벤조산은 문헌 [Arzneim. Forsch., 34, 11a, (1984), 1668-1679]에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 클로로포름과 같은 염화 용매 중에서 술포릴 클로라이드로 4-아미노-5-트리플루오로메틸벤조산을 염화시킴으로써 제조할 수 있다.
2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸벤조산은 US 3,823,134호에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
술폰아미드으로부터 유래된 벤조산은 특허 DE-2436263호, BE-620741호, DE-1158957호, US-3112337호, GB-915259호, US-3203987호, DE-642758호, EP-68700호, FR-2396757호, DE-2734270호, 및 문헌 [J. Pharm. Pharmacol. (1962), 14, 679-685]에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 메타-클로로술포틸화된 산은 문헌 [J. Chem. Soc. (C), (1968), 13] 및 특허 US-2273444호, DE-19929076호, EP-0556674호에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 얻을 수 있다.
오르토 또는 파라 위치에서의 클로로술포닐화는, 특허 US 3663615호에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 디아조늄 염으로 출발하고 4-아미노-3-클로로벤조산을 사용하여 수행할 수 있다.
술폰아미드는 클로로술포닐화 유도체를 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에 실온 또는 환류하에서 과량의 아민의 존재하에 반응시킴으로써 얻는다.
2급 술폰아미드를 특허 BE 620741호에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 메틸화시킬 수 있다. 1급 술폰아미드를 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 이소시아네이트와 반응시킬 수 있다. 벤조산의 일부 술폭시드 유도체는 특허 DE-2056912호, DE-2901170호 및 US3953476호에 기재되어 있거나, 또는 특허 BE-872585호 및 문헌 [J. Org. Chem. (1991), 56(1), 4976-4977]에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 얻어질 수 있다.
화학식 III의 벤조산 유도체 (식중, R2는 분지된 알킬 기임)는 특허 US-4879426호 및 문헌 [Syn. Lett. (1996), 473-474] 및 [J. Med. Chem. (2001), 44, 1085-1098]에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
비페닐 유형의 벤조산 유도체는 당업자들에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 결국, 카르보닐화된 벤조산은 특허 US-3725417호 및 GB-913100호, 및 문헌 [Chem. Pharm. Bull., (1988), 36(9), 3462-3467] 및 [J. Labelled Compd. Radiopharm., (1997), 39(6), 501-508]에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 합성할 수 있다.
에스테르 또는 아미드는 문헌 [Tetrahedron Lett., (2000), 41, 3157-3160]에 기재된 조건하에서 산의 파라 위치에 강 염기로 직접 카르보닐화시킴으로써 도입할 수 있다.
마지막으로, 벤조산의 시아노 유도체는 문헌 [J. Org. Chem. (1967) 62, 25, 8634-8639]에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 시안화칼륨 및 테트라키스트리페닐 포스핀팔라듐 유형의 촉매의 존재하에 테트라히드로푸란 유형의 용매 중에서 할로겐화된 벤조산 또는 에스테르를 가열함으로써 얻는다.
화학식 III의 산 및 산 클로라이드는 특허 EP-0556672호, US-3801636호 및 문헌 [J. Chem. Soc., (1927), 25, Chem. Pharm. Bull., (1992), 1789-1792], [Aust. J. Chem., (1984), 1938-1950] 및 [J.O.C., 1980), 527]에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 얻을 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 일부 화합물의 제법을 설명한다. 원소 미량분석, 및 IR 및 NMR 스펙트럼, 및 키랄 컬럼 상의 HPLC는 얻어진 화합물의 구조 및 거울상 이성질채성 순도를 확인하기 위한 것이다.
실시예 제목의 괄호안에 나타낸 숫자는 이후 제공되는 표의 첫번째 컬럼의 숫자와 상응한다.
화합물의 명칭에서, 데쉬 "-"는 단어의 부분을 형성하고, 데쉬 "_"는 단지 줄 말미가 분리됨을 나타내어, 이러한 분리가 없으면 삭제되고, 일반적인 데쉬 또는 빈칸으로 대체되지 않을 것이다.
실시예 1 (화합물 번호 3)
트레오-2-클로로-N-[(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1
1.1. (Z)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메타논 O-벤질옥심 히드로클로라이드
피리딘 50 ml 중 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메타논 (문헌 [Chem. Commun., 1999, 1927-1928]) 2.2 g (9.35 mmol) 및 벤질옥시히드록실아민 히드로클로라이드 3 g (18.69 mmol)을 자성 교반기가 장착된 100 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 혼합물을 20 시간 동안 환류하에 가열하였다.
감압하에 용매를 증발시킨 후에, 그 잔사를 물과 클로로포름으로 희석시키고, 수성 상을 분리하고, 이를 클로로포름으로 추출하였다. 합친 유기 상을 세척한 후에, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 용매를 증발시키고, 잔사를 클로로포름과 메탄올의 혼합물로 용출하는 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다.
(E)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메타논 O-벤질옥심에 상응하는 분획 0.5 g 및 (Z)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메타논 O-벤질옥심 히드로클로라이드에 상응하는 또다른 분획 2.25 g을 수득하였다.
m.p. 195-197℃.
1.2. 트레오-[1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]아민
테트라히드로푸란 10 ml 중의 리튬 알루미늄 수소화물 1.3 g (34.32 mmol)의 현탁액을 자성 교반기가 장착된 250 ml 들이 3-구 플라스크에 질소 분위기 하에서 넣고, (Z)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메타논 O-벤질옥심 히드로클로라이드 2.2 g (6.16 mmol)을 부분씩 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류하에 가열하였다.
냉각시킨 후에, 용액을 0℃에서 물 1.3 ml에 이어 15% 수성 수산화나트륨 1.3 ml 및 물 3.9 ml로 차례로 가수분해시켰다. 불균질 혼합물을 셀라이트®상에서 여과하고, 그 여액을 감압하에 농축한 다음, 그 잔사를 1N 염산과 클로로포름으로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 수성 상을 수성 암모니아로 염기화시켰다. 이것을 클로로포름으로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 세척한 후에, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 용매를 증발시키고, 트레오-[1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]아민 1.25 g을 오일 형태로 얻어, 이를 결정화하고 다음 단계에 사용하였다.
융점: 120-140℃.
1.3. 트레오-2-클로로-N-[(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1
클로로포름 5 ml 중 2-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 클로라이드 0.51 g (2.12 mmol)의 용액을 탄산칼륨 0.29 g (2.12 mmol)의 존재하에 0℃에서 자성 교반기가 장착된 100 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 클로로포름 5 ml 중 트레오-[1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]아민 0.42 g (1.93 mmol)의 용액을 그안에 붓고, 그 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다.
물로 가수분해하고, 클로로포름으로 희석시킨 후에, 수성 상을 분리하고, 이를 클로로포름으로 추출하였다. 합친 유기 상을 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시킨 후에, 그 잔사를 클로로포름과 메탄올의 혼합물로 용출하는 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 유성 생성물 0.18 g을 수득하였다.
이것은 몇 ml의 프로판-2-올 중에 용해시키고, 프로판-2-올 중 0.1N 염산 용액 6 ml을 첨가하고, 그 혼합물을 감압하에 농축하여 용매의 부피를 감소시켰다. 연화처리 후에, 히드로클로라이드 0.15 g을 최종적으로 고체 형태로 단리하였다.
융점: 257-262℃.
실시예 2 (화합물 번호 4)
트레오-2,6-디클로로-N-[(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1
클로로포름 7 ml 중 2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 0.36 g (1.38 mmol), 히드록시벤조트리아졸 0.187 g (1.38 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.264 g (1.38 mmol)의 용액을 자성 교반기가 장착된 100 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 도입하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다.
클로로포름 5 ml 중 트레오-[1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]아민 0.3 g (1.38 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
물로 가수분해하고, 클로로포름으로 희석시킨 후에, 수성 상을 분리하고, 이를 클로로포름으로 추출하였다. 합친 유기 상을 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시킨 후에, 그 잔사를 클로로포름과 메탄올의 혼합물로 용출하는 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 유성 생성물 0.37 g을 수득하였다.
이를 몇 ml의 프로판-2-올 중에 용해시키고, 프로판-2-올 중 0.1N 염산 용액 20 ml를 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축하여 용매 부피를 감소시켰다. 연화처리 후에, 히드로클로라이드 0.35 g을 최종적으로 고체 형태로 단리하였다.
융점: 270-273℃.
실시예 3 (화합물 번호 14)
2-클로로-N-(8α,9S)신코난-9-일)-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 2:1
3.1. 8α-9S-신코난-9-아민
테트라히드로푸란 15 ml 중 8α,9R-신코난-9-올 (신코니딘) 0.74 g (2.5 mmol)과 트리페닐포스핀 0.79 g (3 mmol)의 현탁액을 자성 교반기가 장착된 100 ml 들이 3-구 플라스크에 질소 분위기 하에서 도입하고, 벤젠 중 히드라조산의 0.9 M 용액 3.5 ml (3 mmol)를 첨가하였다. 테트라히드로푸란 1.5 ml 중 디이소프로필카르보디이미드의 0.55 ml (2.75 mmol) 용액을 상기 용액에 적가하고, 혼합물을 40℃에서 16 시간 동안 교반하였다.
트리페닐포스핀 0.65 g (2.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안하고 교반하고, 물 0.5 ml을 첨가하고, 6 시간 동안 계속 교반하였다.
혼합물을 1N 염산으로 가수분해하고, 클로로포름으로 희석하였다. 수성 상을 수성 암모니아로 염기화시키고, 이를 클로로포름으로 수회 추출하였다. 합친 유기 상을 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시킨 후에, 8α,9S-신코난-9-아민을 함유한 오렌지색 오일 0.97 g을 얻고, 이를 다음 단계 에 조물질로 사용하였다.
3.2. 2-클로로-N-(8α,9S-신코난-9-일)-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 2:1
실시예 1.3에 기재된 방법에 따라, 8α,9S-신코난-9-아민 0.97 g (3.3 mmol), 2-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 클로라이드 0.84 g (3.4 mmol) 및 탄산칼륨 0.5 g (3.63 mmol)으로 출발하여, 0.360 g의 오일을 수득하고, 이를 1N 염산 30 ml 중에 용해시켰다. 수성 상을 클로로포름으로 추출한 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 이에 따라, 히드로클로라이드 0.26 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
융점: 185-205℃; [α]D 25 = -5.4 (c=0.986, MeOH).
실시예 4 (화합물 번호 17)
2,6-디클로로-N-[(1S)-[(2S)(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)페닐메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1
4.1 (1S)-[(2S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]아민 D-타르트레이트
트레오-[1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]아민 9.4 g (43.45 mmol)을 에탄올 150 ml 중에 용해시켰다. 에탄올 200 ml 중 D-타르타르산 6.52 g (43.45 mmol)의 용액을 상기에 부었다. 용매를 감압하에 증발시킨 후에, 그 잔사를 에탄올과 물의 용액 (9/1) 500 ml에 넣은 다음, 용해될 때까지 가열하였다. 연속 적인 3회의 재결정 후에, (1S)-[(2S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]아민 D-타르트레이트 5.39 g을 수득하였다.
융점: 125-135℃.
[α]D 25 = -46.1 (c=0.616; MeOH).
4.2. 2,6-디클로로-N-[(1S)-[(2S)(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)페닐메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1
클로로포름 30 ml 중 2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조산 클로라이드 3.33 g (12.02 mmol)의 용액을 탄산칼륨 1.82 g (13.22 mmol)의 존재하에 0℃에서 자성 교반기가 장착된 100 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 클로로포름 40 ml 중 (1S)-[(2S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]아민 (상기 실시예 4.1에 기재된 염을 염기화시킨 다음 추출하여 얻음)의 2.6 g (12.02 mmol)의 용액을 여기에 붓고, 그 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다.
물로 가수분해하고, 클로로포름으로 희석시킨 후에, 수성 상을 분리하고, 이를 클로로포름으로 추출하였다. 합친 유기 상을 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시킨 후에, 그 잔사를 클로로포름과 메탄올의 혼합물로 용출하는 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다.
유성 생성물 5.4 g을 수득하였다.
이를 몇 ml의 클로로포름에 용해시키고, 염산으로 포화된 에테르 용액 600 ml를 첨가하고, 그 혼합물을 감압하에 농축하였다. 그 잔사를 에틸 아세테이트로 부터 재결정하였다. 이에 따라 2,6-디클로로-N-[(1S)-[(2S)(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)페닐메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 4.7 g을 수득하였다.
융점: 264-268℃.
[α]D 25 = +61.1° (c=0.32; MeOH)
실시예 5 (화합물 번호 26)
트레오-N-[1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일(4-플루오로페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1
5.1 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일(4-플루오로페닐)메탄올
무수 테트라히드로푸란 40 ml 중 퀴누클리딘 1.11 g (10 mmol)을 0℃에서 아르곤하에 100 ml 들이 3-구 플라스크에 넣었다. 에테르-보론 트리플루오라이드 착체 1.33 ml (10.5 mmol)를 적가하고, 그 혼합물을 30 분 동안 0℃에서 교반하였다 (용액 A). 동시에, 무수 테트라히드로푸란 60 ml 중 무수 칼륨 tert-부톡시드 2.47 g (22 mmol)을 아르곤하에 250 ml 들이 3-구 플라스크에 넣었다. 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, 시클로헥산/헥산 혼합물 중 sec-부틸리튬 1M 용액 22 ml (22 mmol)를 적가하면서, 온도를 -60℃ 미만으로 유지하였다 (용액 B). 첨가의 마지막에, 용액 A를 캐뉼라형 튜브로 용액 B에 전달하면서, 온도를 대략 -70℃에서 유지하였다. 혼합물을 2 시간 동안 계속 교반하였다.
테트라히드로푸란 20 ml 중 증류된 4-플루오로벤즈알데히드 2.36 mol (22 mmol)의 용액을 -70℃에서 아르곤하에 50 ml 들이 3-구 플라스크에 넣었다. 용액 B를 캐뉼라형 튜브에 의해 전달하면서, 온도를 대략 -70℃에서 유지하였다. 생성된 용액을 30 분 동안 -70℃에서 방치하고, -20℃으로 승온시켰다. 이어서, 혼합물을 10% 염산 용액으로 가수분해하였다. 혼합물을 에테르로 추출한 다음, 수성 상을 취하여 수성 암모니아로 염기화시켰다. 혼합물을 클로로포름으로 추출한 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 그 잔사를 클로로포름과 메탄올의 혼합물로 용출하는 실리카겔 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 따라, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일(4-플루오로페닐)메탄올 0.53 g을 황색빛 고체의 형태로 수득하였다.
융점: 69-70℃.
5.2 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일(4-플루오로페닐)메타논
테트라히드로푸란 40 ml 중 디메틸 술폭시드 1.3 ml을 -70℃에서 질소하에 250 ml 들이 3-구 플라스크에 넣고, 옥살릴 클로라이드 0.9 ml (11 mmol)를 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 상기 온도에서 계속 교반하였다. 테트라히드로푸란 40 ml 중 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일(4-플루오로페닐)메탄올 1 g (4.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 30 분 후에, 트리에틸아민 4 ml (27.6 mmol)를 -70℃에서 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 30 분 동안 -70℃에서, 30 분 동안 0℃에서, 그 다음 1 시간 동안 실온에서 교반하였다.
혼합물을 수성 암모니아 용액에 붓고, 이어서 클로로포름으로 수회 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 그 잔사를 클로로포름과 메탄올의 혼합물로 용출하는 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 따라, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일(4-플루오로페닐)메타논 1 g을 수득하였다.
융점: 68-69℃.
5.3 (Z)-1-아자비시클로[2.2.2]옥틸(4-플루오로페닐)메타논 O-벤질옥심 히드로클로라이드
실시예 1.1의 절차에 따라, 케톤 1.17 g (5 mmol)으로 출발하여, 반응 처리 후에 얻어진 잔사를 에테르 중에 연화처리한 후에 (Z)-1-아자비시클로[2.2.2]옥틸(4-플루오로페닐)메타논 O-벤질옥심 히드로클로라이드 1.4 g을 수득하였다.
융점: 202-203℃.
5.4 트레오-1-아자비시클로[2.2.2]옥틸(4-플루오로페닐)메탄아민
실시예 1.2에 기재된 절차에 따라서, (Z)-1-아자비시클로[2.2.2]옥틸(4-플루오로페닐)메타논 O-벤질옥심 히드로클로라이드 1.47 g (4.54 mmol)으로부터 출발하여, 트레오-1-아자비시클로[2.2.2]옥틸(4-플루오로페닐)메탄아민 (부분입체 이성질체 과량, de=90%) 1 g을 수득하였다.
5.5 N-[(S)-(2S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일(4-플루오로페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 1:1
실시예 1.3에 기재된 절차에 따라서, 트레오-1-아자비시클로[2.2.2]옥틸(4-플루오로페닐)메탄아민 0.39 g (1.66 mmol), 2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 클로라이드 0.5 g (1.83 mmol), 탄산칼륨 0.25 g (1.83 mmol)으로부터 출발하 여, 크로마토그래피 정제 후에, 에틸 에테르 중 기상 염산 용액으로 염화한 오일 형태의 트레오-N-[1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일(4-플루오로페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 0.79 g을 수득하였다.
융점: 290-291℃.
기타 화합물을 실시예 1, 2 및 5에 기재된 방법에 따라 다른 관능화된 알데히드로부터 수득하였다.
하기 표 1은 본 발명의 몇몇 화합물의 화학 구조를 도시한다.
"R" 컬럼에서, -CH=CH2는 비닐 기를 나타내고, "R1" 컬럼에서, C6H5는 페닐 기를 나타내고, 4-C9H6N은 퀴놀린-4-일 기를 나타낸다. "염" 컬럼에서, -는 염기 상태의 화합물을 나타내고, "HCl"은 히드로클로라이드를 나타내고, "tfa"는 트리플루오로아세테이트를 나타낸다.
하기 표의 화합물 14, 19 내지 23, 24는 하나 이상의 물 분자로 용매화된 히드로클로라이드 또는 디히드로클로라이드 형태 (표 참조)로 존재한다.
하기 표의 화합물 15 및 16은 20 ㎛ 키라셀(CHIRACEL)® AD 컬럼 및 용매로서의 95/5 이소헥산/프로판-2-올 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 분리되는 거울상 이성질체 쌍을 형성하고, 화합물 17 및 18에 대해서도 마찬가지이다.
표 2는 표에 나타낸 화합물의 물성, 융점 및 광학 회전을 나타낸다. "(d)"는 분해 시의 융점을 나타낸다.
Figure 112006026505457-PCT00005
Figure 112006026505457-PCT00006
Figure 112006026505457-PCT00007
Figure 112006026505457-PCT00008
Figure 112006026505457-PCT00009
Figure 112006026505457-PCT00010
Figure 112006026505457-PCT00011
Figure 112006026505457-PCT00012
치료 활성을 갖는 물질로서의 본 발명의 화합물의 중요성을 입증하는 일련의 약리학적 시험을 본 발명의 화합물에 대하여 수행하였다.
천연 인간 수송체 glyt1을 발현하는 SK-N-MC 세포에서의 글리신 수송 연구.
시험 화합물의 존재하에 또는 부재하에 혼입된 방사능을 측정함으로써, [14C]글리신의 포획을 천연 인간 수송체 glyt1을 발현하는 SK-N-MC 세포 (인간 신경상피 세포)에서 연구하였다. 세포를 0.02％ 피브로넥틴으로 예비처리된 플레이트에서 단층으로 48 시간 동안 배양하였다. 실험일에, 배양 배지를 제거하고, 세포를 pH 7.4의 크렙스(Krebs)-HEPES ([4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-에탄술폰산) 완충액으로 세척하였다. 완충액 (대조군 배치(batch)) 또는 다양한 농도의 시험 화합물, 또는 10 mM 글리신 (비특이적 포획의 측정) 중 하나의 존재하에 37℃에서 10 분 동안 예비 인큐베이션한 후, 10 μM [14C]글리신 (특이적 활성 112 mCi/mmol)을 첨가하였다. 37℃에서 10 분 동안 인큐베이션을 계속하고, pH 7.4의 크렙스 HEPES 완충액으로 2회 세척함으로써 반응을 중단시켰다. 그 후, 세포에 의해 혼입된 방사능을 액체 섬광제 100 ㎕를 첨가하고 1 시간 동안 교반한 후 추정하였다. 마이크로베타 트리-룩스(Microbeta Tri-lux)™ 카운터 상에서 카운팅하였다. 대조군 배치와 10 mM에서 글리신을 첨가한 배치에 의해 혼입된 방사능의 차이로 정의되는, 글리신의 특이적 포획을 50％로 감소시키는 화합물의 농도인 IC50에 의해 화합물의 효능을 측정하였다.
상기 시험에서, 본 발명의 가장 활성인 화합물은 IC50이 0.001 내지 10 μM이었다.
일부 화합물에 대한 개별적인 결과는 하기와 갖다 (μM 단위의 IC50):
화합물 번호 3 0.017
화합물 번호 4 0.004
화합물 번호 14 0.07
화합물 번호 17 0.001
화합물 번호 26 0.07
마우스 피질 균등질에서의 [ 14 C]글리신의 포획에 대한 화합물의 억제 활성에 대한 생체외 연구
연구하고자 하는 화합물의 증가하는 투여량을 경구 경로에 의해 (증류수 중 0.5％의 트윈/메토셀(Tween/Methocel)™의 용액에서 막자사발에서 시험 화합물의 연화처리한 제제) 또는 복강내 경로에 의해 (시험 화합물을 생리 식염수 중에 용해, 또는 분자의 용해도에 따라 물 중 0.5％의 트윈/메토셀™의 용액 중에 막자사발에서 연화처리한 제제) 실험일에 20 내지 25 g의 이파 크레도(Iffa Credo) OF1 수컷 마우스에게 투여하였다. 대조군은 비히클로 처리하였다. mg/kg 단위의 투여량, 투여 경로 및 처리 시간은 연구하고자 하는 분자에 따라 결정하였다.
투여 후 소정 시간에 동물을 단두에 의해 안락사시키고, 각 동물의 피질을 얼음 상에서 급속히 수거하고, 측량하고, 4℃에서 저장하거나 -80℃에서 동결시켰다 (두 가지 경우 모두에서, 샘플을 최대 1 일 동안 저장하였다). 각 샘플을 pH 7.4의 크렙스-HEPES 완충액에서 10 ml/조직 g의 속도로 균질화하였다. 각 균등질 20 ㎕를 10 mM L-알라닌 및 완충액의 존재하에 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 10 mM 글리신을 대조군에 첨가함으로써 비특이적 포획을 측정하였다. 반응을 진공 하에서 여과함으로써 중단시키고, 마이크로베타 트리-룩스™ 카운터 상에서 카운팅함으로써 체류 방사능을 고체 섬광법에 의해 추정하였다.
[14C]글리신의 포획의 억제제는 각 균등질에 혼입된 방사성리간드의 양을 감소시킬 것이다. 대조군과 비교한 [14C]글리신의 포획을 50％로 억제하는 투여량인 ED50에 의해 화합물의 활성을 평가하였다.
상기 시험에서, 본 발명의 가장 효능 있는 화합물은 ED50이 복강내 투여에 의해 또는 경구 투여에 의해 0.1 내지 5 mg/kg이었다.
마우스 척수 균등질에서의 글리신 수송 연구
수송체 glyt2에 의한 [14C]글리신의 포획을 마우스 척수 균등질에서, 시험 화합물의 존재하에 또는 부재하에 혼입된 방사능을 측정함으로써 연구하였다.
동물을 안락사시킨 후 (시험일에 20 내지 25 g 체중의 이파 크레도 OF1 수컷 마우스), 각 동물의 척수를 급속히 수거하고, 측량하고, 얼음 상에서 저장하였다. 샘플을 pH 7.4의 크렙스-HEPES ([4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-에탄술폰산) 완충액에서 25 ml/조직 g의 비율로 균질화하였다.
균등질 50 ㎕을 pH 7.4의 크렙스-HEPES 완충액 및 다양한 농도의 시험 화합물, 또는 10 mM 글리신의 존재하에 25℃에서 10 분 동안 예비 인큐베이션하여 비특이적 포획을 측정하였다. 그 후, [14C]글리신 (특이적 활성 = 112 mCi/mmol)을 25℃에서 10 μM의 최종 농도로 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 진공 여과함으로써 중단시키고, 방사능을 마이크로베타 트리-룩스™ 카운터 상에서 카운팅함으로서 고체 섬광법에 의해 추정하였다. 대조군 배치 및 10 mM의 글리신을 첨가한 배치에 의해 혼입된 방사능의 차이로 정의되는, 글리신의 특이적 포획을 50％로 감소시킬 수 있는 농도 IC50에 의해 화합물의 효능을 측정하였다.
상기 시험에서, 본 발명의 가장 활성인 화합물은 IC50이 0.02 내지 10 μM이었다.
화합물 번호 17의 IC50는 0.69 μM이었다.
본 발명의 화학식 I의 화합물에 대해 수행된 실험의 결과는 이들이 뇌에 주로 존재하는 글리신 수송체 glyt1 및 척수에 주로 존재하는 글리신 수송체 glyt2의 억제제임을 나타낸다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 의약 제조, 특히 글리신 수송체 glyt1 및(또는) glyt2를 억제하는 의약 제조에 유용할 수 있다.
따라서, 그의 또다른 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가염, 또는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 특히 치매와 관련된 행동 장애, 정신병, 특히 정신분열증 (결핍형 및 생산형) 및 신경이완제에 의해 유도되는 급성 또는 만성 추체외로 증상, 각종 형태의 불안증, 공황 발작, 공포증, 강박 장애, 정신병적 우울증을 비롯한 각종 형태의 우울증, 알콜 남용 또는 알콜 금단에 의해 유발된 장애, 성적 행동 장애, 섭식 장애, 및 편두통 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 류마티스학에서 그리고 급성 척수 병리학에서 통증성 근육 구축(contracture)의 치료, 속질 또는 대뇌 기원의 경직 구축의 치료, 경증 내지 중간 강도의 급성 및 아급성 통증의 증상적 치료, 신경성 통증 및 저항성 통증의 강성 및(또는) 만성 통증의 치료, 파킨슨병 및 신경퇴행성 기원 또는 신경이완제에 의해 유도된 파킨슨성 증상의 치료, 간질, 또다른 항간질 치료에 더하거나 또는 단일요법에서의 기타 간질성 증후군 및 혼합 형태의 치료, 수면 무호흡의 치료, 및 신경보호에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 주제는 또한 유효량의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 제약상 허용되는 염기 또는 염 또는 용매화물의 형태로, 그리고 적절할 경우 하나 이상의 적합한 부형제와의 혼합물의 형태로 함유하는 제약 조성물이다.
상기 부형제는 제약학적 투여 제형 및 바람직한 투여 방식에 따라 선택된다.
따라서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 기관내, 비강내, 경피, 직장 또는 안내 투여하고자 의도될 수 있다.
투여용 단위 제형은 예를 들어 정제, 젤라틴 캡슐제, 과립제, 산제, 경구용 또는 주사용 용액제 또는 현탁액제, 패치 또는 좌제일 수 있다. 국소 투여용으로, 연고제, 로션제 및 점적제가 가능할 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 정제형 투여 단위 형태는 하기 성분을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
크로스카르멜로스 나트륨 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
스테아르산마그네슘 3.0 mg
상기 단위 제형은 갈레닉 제형에 따라 체중 kg 당 활성 성분 0.01 내지 20 mg의 일일 투여량을 허용하기 위한 투여량을 함유한다.
이보다 높거나 또는 보다 낮은 투여량이 적절한 특이적인 경우가 존재할 수 있으며, 이러한 투여량도 본 발명의 범주에 포함된다. 통상의 수행에 따라서, 각 환자에 대한 적절한 투여량이, 투여 모드, 환자의 체중 및 반응에 따라서 의사에 의해 결정된다.
다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 유효 투여량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병리학을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Claims (11)

  1. 유리 염기, 산 부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112006026505457-PCT00013
    상기 식 중,
    R은 수소 원자 또는 비닐 기를 나타내고;
    R이 수소 원자를 나타내는 경우에 n은 0, 1 또는 2를 나타내고, R이 비닐 기를 나타내는 경우에 n은 1을 나타내고;
    R이 수소 원자를 나타내는 경우에 X는 화학식 CH의 기 또는 질소 원자를 나타내고, R이 비닐 기를 나타내는 경우에 X는 화학식 CH의 기를 나타내고;
    R1은 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 히드록실 및 (C1-C6)알콕시 기, 트리플루오로메틸 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 페닐 또는 나프틸; 또는 시클로헥실 기; 또는 티에닐, 피리디닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 티 아졸릴, 퀴놀리닐, 및 이소퀴놀리닐 기로부터 선택되는 헤테로아릴 기를 나타내고;
    R2는 수소 원자를 나타내거나, 또는 할로겐 원자, 및 트리플루오로메틸, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 티에닐, 페닐옥시, 히드록실, 머캅토, 티오(C1-C6)알킬 및 시아노 기, 또는 화학식 -NR4R5, SO2NR4R5, -SO2-(C1-C6)알킬, -SO2-페닐, -CONR4R5, -COOR7, -CO-(C1-C6)알킬, -CO-페닐, -NHCOR8, -NHSO2-(C1-C6)알킬, -NHSO2-페닐 및 -NHSO2NR4R5의 기, 또는 페닐 기의 2- 및 3-위치에 부착된 화학식 -OCF2O-의 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 나타내고;
    상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -SO2-(C1-C6)알킬, -CO-(C1-C6)알킬 및 -NHSO2-(C1-C6)알킬 기는 하나 이상의 기 R3으로 임의 치환되고;
    상기 페닐, -SO2-페닐, -CO-페닐 및 -NHSO2-페닐 기는 기 R6으로 임의 치환되고;
    R3은 할로겐 원자, 또는 페닐, (C1-C6)알콕시 또는 -NR4R5 기를 나타내고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나, 또는 R4와 R5는 질소 원자와 함께 이들을 보유한 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리 또는 모르폴린 고리를 형성하고;
    R6은 수소 원자, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 시아노 기, 히드록실 기, 머캅토 기, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시 기를 나타내고;
    R7은 수소 원자이거나, 또는 하나 이상의 기 R3으로 임의 치환되는 (C1-C6)알킬 기, 또는 기 R6으로 임의 치환되는 페닐 기를 나타내고;
    R8은 하나 이상의 기 R3으로 임의 치환되는 (C1-C6)알킬 기, 또는 (C1-C6)알콕시 기, 또는 기 R6으로 임의 치환되는 페닐 기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 트레오 배열인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 0 또는 1을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, X가 화학식 CH의 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R이 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, n이 1을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1이 임의 치환되는 페닐 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물로 이루어진 것을 특징으로 하는 의약.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  10. 치매와 관련된 행동 장애, 정신병, 각종 형태의 불안증, 공황 발작, 공포증, 강박 장애, 각종 형태의 우울증, 알콜 남용 또는 알콜 금단에 의해 유발된 장애, 성적 행동 장애, 섭식 장애, 및 편두통 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  11. 구축(contracture), 통증, 파킨슨병 또는 파킨슨성 증상, 간질, 또다른 항간질 치료에 더하거나 또는 단일요법에서의 기타 간질성 증후군 및 혼합 형태, 수면 무호흡 치료용, 및 신경보호용 의약 제조를 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
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