ES2300837T3 - Compuestos triciclicos como inhibidores de transporte de glicina. - Google Patents
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Abstract
Compuesto que responde a la fórmula general (I): (Ver fórmula) en la que: R representa un átomo de hidrógeno o un grupo vinilo; n representa 0 ó 1 ó 2 cuando R representa un átomo de hidrógeno y n representa 1 cuando R representa un grupo vinilo; X representa un grupo de fórmula CH o un átomo de nitrógeno cuando R representa un átomo de hidrógeno y X representa un grupo de fórmula CH cuando R representa un grupo vinilo; R1 representa bien un grupo fenilo o naftilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo C1-C6, hidroxi y alcoxi C1-C6 lineales o ramificados, el grupo trifluorometilo, bien un grupo ciclohexilo, bien un grupo heteroarilo elegido entre los grupos tienilo, piridinilo, oxazolilo, furanilo, tiazolilo, quinoleinilo e isoquinoleinilo; R2 representa bien un átomo de hidrógeno, bien uno varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos trifluorometilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 , tienilo, feniloxi, hidroxi, mercapto, tio-alquilo C1-C6, ciano o un grupo de fórmula general -NR4R5, SO2NR4R5, -SO2 - alquilo C1-C6, -SO2-fenilo, -CONR4R5, -COOR7, -CO-alquilo C1-C6, -CO-fenilo, -NHCOR8, -NHSO2-alquilo C1-C6, -NHSO2-fenilo y -NHSO2NR4R5 o un grupo de fórmula -OCF2O- unido en las posiciones 2 y 3 del grupo fenilo; los grupos alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -SO2-alquilo C1-C6, -CO-alquilo C1-C6 y -NHSO2-alquilo C1-C6 estando eventualmente sustituidos con uno o varios grupos R3; los grupos fenilo, -SO2-fenilo, -CO-fenilo y -NHSO2-fenilo estando eventualmente sustituidos con un grupo R6; R3 representa un átomo de halógeno, un grupo fenilo, alcoxi C1-C6, -NR4R5; R4 y R5 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 o R4 y R5 forman con el átomo de nitrógeno que los soporta un ciclo pirrolidinio, un ciclo piperidinio o un ciclo morfolinio; R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 eventualmente sustituido con uno o varios grupos R3, o un grupo fenilo eventualmente sustituido con un grupo R6; R8 representa un grupo alquilo C1-C6 eventualmente sustituido con uno o varios grupos R3, o un grupo alcoxi C1-C6, o un grupo fenilo eventualmente sustituido con un grupo R6, en el estado de base libre o de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
Description
Compuestos tricíclicos como inhibidores de
transporte de glicina.
La presente invención tiene como objetivo
derivados de N-heterociclilmetil-benzamidas,
su preparación y su aplicación en terapéutica. La solicitud
internacional WO 99/45011 muestra compuestos tricíclicos que
presentan una actividad como inhibidores de los transportadores de
la glicina.
Los compuestos de la invención responden a la
fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo
vinilo;
n representa 0 ó 1 ó 2 cuando R representa un
átomo de hidrógeno y n representa 1 cuando R representa un grupo
vinilo;
X representa un grupo de fórmula CH o un átomo
de nitrógeno cuando R representa un átomo de hidrógeno y X
representa un grupo de fórmula CH cuando R representa un grupo
vinilo;
R_{1} representa bien un grupo fenilo o
naftilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes
elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi y alcoxi
C_{1}-C_{6} lineales o ramificados, el grupo
trifluorometilo, bien un grupo ciclohexilo, bien un grupo
heteroarilo elegido entre los grupos tienilo, piridinilo,
oxazolilo, furanilo, tiazolilo, quinoleinilo e isoquinoleinilo;
R_{2} representa bien un átomo de hidrógeno,
bien uno varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno
y los grupos trifluorometilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} , tienilo, feniloxi, hidroxi,
mercapto, tio-alquilo
C_{1}-C_{6}, ciano o un grupo de fórmula general
-NR_{4}R_{5}, SO_{2}NR_{4}R_{5}, -SO_{2-}alquilo
C_{1}-C_{6}, -SO_{2}-fenilo,
-CONR_{4}R_{5}, -COOR_{7}, -CO-alquilo
C_{1}-C_{6}, -CO-fenilo,
-NHCOR_{8}, -NHSO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{6}, -NHSO_{2}-fenilo
y -NHSO_{2}NR_{4}R_{5} o un grupo de fórmula
-OCF_{2}O- unido en las posiciones 2 y 3 del grupo fenilo;
-OCF_{2}O- unido en las posiciones 2 y 3 del grupo fenilo;
los grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{6}, -CO-alquilo
C_{1}-C_{6} y
-NHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}
estando eventualmente sustituidos con uno o varios grupos
R_{3};
los grupos fenilo,
-SO_{2}-fenilo, -CO-fenilo y
-NHSO_{2}-fenilo estando eventualmente sustituidos
con un grupo R_{6};
R_{3} representa un átomo de halógeno, un
grupo fenilo, alcoxi C_{1}-C_{6},
-NR_{4}R_{5};
R_{4} y R_{5} representan independientemente
el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o R_{4} y R_{5} forman con el
átomo de nitrógeno que los soporta un ciclo pirrolidinio, un ciclo
piperidinio o un ciclo morfolinio;
R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo,un grupo ciano, un
grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6};
R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} eventualmente
sustituido con uno o varios grupos R_{3}, o un grupo fenilo
eventualmente sustituido con un grupo R_{6};
R_{8} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido con uno o
varios grupos R_{3}, o un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, o un grupo fenilo eventualmente
sustituido con un grupo R_{6}.
Entre los compuestos de fórmula general (I), se
distingue un cierto número de subconjuntos de compuestos
preferidos:
Grupo 1: los compuestos de configuración treo y
de fórmula general (I) en la que n representa 0 ó 1;
Grupo 2: los compuestos del grupo 1 en cuya
fórmula X representa un grupo de fórmula CH;
Grupo 3: los compuestos del grupo 2 en cuya
fórmula R representa un átomo de hidrógeno;
Grupo 4: los compuestos del grupo 3 en cuya
fórmula n representa 1;
Grupo 5: los compuestos del grupo 4 en cuya
fórmula R_{1} representa un grupo fenilo eventualmente
sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) pueden comprender
varios centros asimétricos. Pueden existir por lo tanto bajo la
forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros,
diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas
racémicas, forman parte de la invención.
Más particularmente, los compuesto de fórmula
(I), en los que R = H, pueden existir en forma de diastereoisómeros
treo ((1S, 2S) y (1R, 2R)) o eritro
((1S, 2R) y (1R, 2S)) o de enantiómeros
puros o mezcla de tales isómeros.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
el estado de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de
adición forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con
ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos
útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los
compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la
invención.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
existir igualmente en forma de hidratos o de solvatos, es decir en
forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas
de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte
igualmente de la invención.
Los compuestos de la invención presentan una
actividad particular como inhibidores específicos de transportadores
de glicina glyt1 y/o glyt2.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
prepararse por un procedimiento ilustrado en el esquema 1 que
sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Según el esquema 1, se efectúa un acoplamiento
de una diamina de fórmula general (II), en la que n, X, R y R_{1}
son tal como se han definido anteriormente, con un ácido activado o
un cloruro de ácido de fórmula general (III) en la que Y representa
un grupo nucleófugo, tal como un átomo de halógeno, y R_{2} es tal
como se ha definido anteriormente, utilizando los métodos conocidos
por el experto en la técnica.
Las diaminas de fórmula general (II), en la que
R = H y n, X y R_{1} son tal como se han definido anteriormente,
pueden prepararse por un procedimiento ilustrado en el esquema 2 que
sigue.
\newpage
Esquema
2
Se hace reaccionar la cetona de fórmula general
(IV), en la que n, X y R_{1} son tal como se han definido
anteriormente, con el hidrocloruro de benciloxihidroxilamina, a
reflujo de piridina, para obtener la oxima de fórmula general
(V).
Las dos formas Z y E de la oxima
pueden separarse según métodos conocidos por el experto en la
técnica tal como la cromatografía sobre columna de gel de
sílice.
La oxima (V) preferentemente en forma de
hidrocloruro Z se reduce luego a reflujo de tetrahidrofurano
con hidroduro doble de aluminio y de litio para proporcionar la
diamina de fórmula general (II) mayoritariamente treo.
Por reducción de la forma E de la oxima
de fórmula general (V), se obtiene una mezcla de diamina (II) en
forma de dos diastereoisómeros (treo/eritro).
Los diastereoisómeros eritro y treo pueden
separarse según métodos conocidos por el experto en la técnica tal
como la cromatografía sobre columna de gel de sílice.
Otra variante de preparación de las diaminas de
fórmula general (II), en la que R y R_{1} son tal como se han
definido anteriormente, n es igual a 1 y X es un CH, se ilustra en
el esquema 3 que sigue.
Esquema
3
Los alcoholes de fórmula general (VI) se
transforman en aminas por una reacción de Mitsunobu según el método
descrito en Bull. Soc. Chim. Belg. (106), 1997,
77-84 y en Tetrahedron: Asymmetry,
(6), 1995,1699-1702.
Además los compuestos quirales de fórmula
general (I), que corresponden a los enantiómeros
(1R,2R) o (1S,2S) del diastereoisómero
treo y a los enantiómeros (1S, 2R) o (1R,
2S) del diastereoisómero eritro, pueden obtenerse igualmente
bien por separación de los compuestos racémicos por cromatografía
líquida de alta eficacia (HPLC por sus siglas en inglés) sobre
columna quiral, bien a partir de la amina quiral obtenida bien por
desdoblamiento de la amina racémica de fórmula general (II), por
utilización de un ácido quiral, tal como ácido tartárico, ácido
canforsulfónico, ácido dibenzoil-tartárico,
N-acectileucina, por recristalización fraccionada
preferentemente de una sal diastereoisomérica en un disolvente de
tipo alcohol, bien por una síntesis enantioselectiva a partir de un
alcohol quiral eritro o treo utilizando un procedimiento análogo al
descrito en el esquema 3. Los alcoholes quirales pueden obtenerse
por un método análogo al descrito en Tetrahedron,
(55), 1999,2795-2810. En el caso en el que R
representa un grupo vinilo y R_{1} representa un grupo
quinoleinilo, la diamina de fórmula general (II) puede prepararse
según el esquema 3 utilizando alcoholes quirales comerciales
correspondientes.
La cetona de fórmula general (IV) racémica puede
prepararse bien por desprotonación de un complejo activado de
aminas cíclicas puenteadas y reacción con un electrófilo, tal como
un éster o una amida de Weinreb, según un método análogo al
descrito en Chem. Commun., 1999, 1927-1928,
bien por reacción de un organometálico sobre el éster etílico del
ácido 2-quinuclidínico, según un método análogo al
descrito en J. Med. Chem., 1980, 180-184,
bien por oxidación del alcohol correspondiente obtenido por
diferentes métodos análogos a los descritos en J. Org.
Chem., 50, 1985, 29-31 y Chem.
Comm., 1999, 1927-1929 con oxidantes conocidos
por el experto en la técnica tal como dióxido de manganeso o el
sistema cloruro de oxalilo-dimetilsulfóxido.
Los alcoholes de fórmula general (VI) pueden
obtenerse igualmente por reducción de cetonas fórmula general (IV)
correspondientes en condiciones conocidas por el experto en la
técnica.
Los ácidos y cloruros de ácido de fórmula
general (III) están disponibles en el comercio o se preparan por
analogía a métodos conocidos por el experto en la técnica.
Por ejemplo, el ácido
4-amino-3-cloro-5-trifluorometilbenzoico
puede prepararse por cloración del ácido
4-amino-5-trifluorometilbenzoico
con el cloruro de sulfurilo en un disolvente clorado tal como
cloroformo, según un método análogo al descrito en Arzneim.
Forsch., 34, 11a, (1984), 1668-1679.
El ácido
2,6-dicloro-3-trifluorometilbenzoico
puede prepararse por métodos análogos a los descritos en el
documento US3,823,134.
Los ácidos benzoicos derivados de sulfonamidas
puede prepararse por métodos análogos a los descritos las patentes
DE-2436263, BE-620741,
DE-1158957, US-3112337,
GB-915259, US-3203987,
DE-642758, EP-68700,
FR-2396757, DE-2734270, y en J.
Pharm. Pharmacol. (1962), 14, 679-685.
Los ácidos metaclorosulfonilados pueden
obtenerse según un método análogo a los descritos en J. Chem.
Soc. (C), (1968), 13, y en las patentes
US-2273444, DE-19929076, y
EP-0556674.
La clorosulfonilación en posición orto o
para puede realizarse a partir de una sal de diazonio según
un método análogo al descrito en la patente
US-3663615, con el ácido
4-amino-3-clorobenzoico.
Las sulfonamidas se obtienen por reacción de
derivados clorosulfonilados en presencia de un exceso de amina en un
disolvente tal como tetrahidrofurano, a temperatura ambiente o a
reflujo.
Las sulfonamidas secundarias pueden ser
metiladas según un método análogo al descrito en la patente
BE-620741.
Las sulfonamidas primarias pueden hacerse
reaccionar con un isocianato, en un disolvente tal como
tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como carbonato de
potasio.
Se describen ciertos derivados sulfóxidos de
ácidos benzoicos en las patentes DE-2056912,
DE-2901170 y US-3953476, o pueden
obtenerse por métodos análogos a los descritos en las patentes
BE-872585 y en J. Org. Chem. ((1991),
56(1), 4976-4977.
Los derivados de ácidos benzoicos de fórmula
general (III), en la que R_{2} representa un grupo alquilo
ramificado pueden prepararse según métodos análogos a los descritos
en la patente US-4879426 y en Syn. Lett.
(1996), 473-474 y J. Med. Chem. (2001), 44,
1085-1098.
Los derivados de ácidos benzoicos de tipo
bifenilo pueden prepararse según métodos conocidos por el experto en
la técnica.
Finalmente, los ácidos benzoicos carbonilados
pueden sintetizarse según métodos análogos a los descritos en las
patentes US-3725417 y GB-913100 y en
Chem. Pharm. Bull., (1988), 36(9),
3462-3467 y J. Labelled Compd. Radiopharm.,
(1997), 39(6), 501-508.
Los ésteres o amidas pueden introducirse por
carbonilación directa con una base fuerte en para del ácido,
en las condiciones descritas en Tetrahedron Lett., (2000),
41, 3157-3160.
Finalmente los derivados ciano de ácidos
benzoicos se obtienen por calentamiento de un ácido o éster benzoico
halogenado en presencia de cianuro de potasio, de un catalizador
del tipo paladiotetraquis-trifenilfosfina en un
disolvente del tipo tetrahidrofurano, según un método análogo al
descrito en J. Org. Chem. (1967) 62, 25,
8634-8639.
Otros ácidos y cloruros de ácidos de fórmula
general (III) pueden obtenerse según métodos análogos a los
descritos en las patentes EP-0556672,
US-3801636, y en J. Chem. Soc., (1927), 25,
Chem. Pharm. Bull., (1992), 1789-1792,
Aust. J. Chem., (1984), 1938-1950 y J. O.
C., (1980), 527.
Los ejemplos siguientes ilustran la preparación
de algunos compuestos de la invención. Los microanálisis
elementales, y los espectros I.R. y R.M.N. y el HPLC sobre columna
quiral confirman las estructuras y las purezas enantioméricas de los
compuestos obtenidos.
Los números indicados entre paréntesis en los
títulos de los ejemplos corresponden a los de la 1ª columna de la
tabla dada más adelante.
En los nombres de los compuestos, el guión
"-" forma parte de la palabra, y el guión "-" no sirve más
que para el corte al final de la línea; debe suprimirse en ausencia
de corte, y no debe reemplazarse ni con un guión normal ni por un
espacio.
(Compuesto Nº
3)
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado
de agitación magnética, se introdujeron 2,2 g (9,35 mmoles) de
1-azabiciclo[2.2.2.]oct-2-il(fenil)metanona
(Chem. Commun., 1999, 1927-1928) y 3 g (18,69
mmoles) de hidrocloruro de benziloxihidroxilamina en 50 ml de
piridina, y se calentó la mezcla a reflujo durante 20 h.
Después de evaporación de los disolventes bajo
presión reducida, se diluyó el residuo en agua y cloroformo, se
separó la fase acuosa, y se extrajo con cloroformo. Después de
lavado de las fases orgánicas reunidas, secado sobre sulfato de
sodio y evaporación del disolvente bajo presión reducida, se
purificó el residuo por cromatografía sobre columna de gel de
sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo y metanol.
Se obtuvieron 0,5 g de una fracción
correspondiente a
(E)-1-azabiciclo[2.2.2.]oct-2-il(fenil)metanona
O-benciloxi-
ma y 2,25 g de otra fracción correspondiente al hidrocloruro de (Z)-1-azabiciclo[2.2.2.]oct-2-il(fenil)metanona O-benciloxima
ma y 2,25 g de otra fracción correspondiente al hidrocloruro de (Z)-1-azabiciclo[2.2.2.]oct-2-il(fenil)metanona O-benciloxima
PF 195-197ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas de 250 ml dotado de
agitación magnética, bajo atmósfera de nitrógeno, se situaron 1,3 g
(34,32 mmoles) de hidruro doble de aluminio y de litio en suspensión
en 10 ml de tetrahidrofurano, se añadieron, en porciones, 2,2 g
(6,16 mmoles) de hidrocloruro de
(Z)-1-azabiciclo[2.2.2.]oct-2-il(fenil)metanona
O-benciloxima y se calentó a reflujo durante 2 h.
Después de enfriamiento se hidrolizó la solución
a 0ºC sucesivamente con 1,3 ml de agua luego 1,3 ml de sosa acuosa
al 15% y 3,9 ml de agua. Se filtró la mezcla heterogénea sobre
celite®, se concentró el filtrado bajo presión reducida luego se
diluyó el residuo con cloruro de hidrógeno 1N y cloroformo. Se
separó la fase orgánica y se basificó la fase acuosa con amoniaco.
Se extrajo dos veces con cloroformo. Después de lavado de las fases
orgánicas reunidas, secado sobre sulfato de sodio y evaporación del
disolvente bajo presión reducida, se obtuvieron 1,25 g de
treo-[1-azabiciclo[2.2.2.]oct-2-il(fenil)metil]amina
en forma de un aceite que cristalizó y que se utilizó tal cual en la
etapa siguiente.
Punto de fusión: 120-140ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado
de agitación magnética, se situaron 0,51 g (2,12 mmoles) de cloruro
de ácido
2-cloro-3-trifluorometilbenzoico
en solución en 5 ml de cloroformo en presencia de 0,29 g (2,12
mmoles) de carbonato de potasio a 0ºC y se vertió una solución 0,42
g (1,93 mmoles) de
treo-[1-azabiciclo[2.2.2.]oct-2-il(fenil)metil]amina
en solución en 5 ml de cloroformo y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 6 h.
Después de hidrólisis con agua y dilución con
cloroformo se separó la fase acuosa, y se extrajo con cloroformo.
Después de lavado de las fases orgánicas reunidas, secado sobre
sulfato de sodio y evaporación del disolvente bajo presión
reducida, se purificó el residuo por cromatografía sobre columna de
gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo y metanol.
Se obtuvieron 0,18 g de producto aceitoso.
Se disolvió este último en algunos ml de
propan-2-ol, se añadieron 6 ml de
una solución 0,1N de cloruro de hidrógeno en
propan-2-ol, y se concentró la
mezcla bajo presión reducida con el fin de reducir el volumen del
disolvente. Después de trituración se aislaron finalmente 0,15 g de
hidrocloruro en forma de un sólido.
Punto de fusión: 257-262ºC.
\newpage
(Compuesto Nº
4)
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado
de agitación magnética, se introdujeron 0,36 g (1,38 mmoles) de
ácido
2,6-dicloro-3-trifluorometilbenzoico,
0,187 g (1,38 mmoles) de hidroxibenzotriazol, 0,264 g (1,38 mmoles)
de hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
en solución en 7 ml de cloroformo y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 30 min.
Se añadieron 0,3 g (1,38 mmoles) de
treo-[1-azabiciclo[2.2.2.]oct-2-il(fenil)metil]amina
en solución en 5 ml de cloroformo y se agitó a temperatura ambiente
durante una noche.
Después de hidrólisis con agua y dilución con
cloroformo se separó la fase acuosa, y se extrajo con cloroformo.
Después de lavado de las fases orgánicas reunidas, secado sobre
sulfato de sodio y evaporación del disolvente bajo presión reducida,
se purificó el residuo por cromatografía sobre columna de gel de
sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo y metanol.
Se obtuvieron 0,37 g de producto aceitoso.
Se disolvió este último en algunos ml de
propan-2-ol, se añadieron 20 ml de
una solución 0,1N de cloruro de hidrógeno en
propan-2-ol, y se concentró la
mezcla bajo presión reducida con el fin de reducir el volumen del
disolvente. Después de trituración se aislaron finalmente 0,35 g de
hidrocloruro en forma de un sólido.
Punto de fusión: 270-273ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto Nº
14)
En un matraz de tres bocas de 100 ml dotado de
agitación magnética, bajo atmósfera de nitrógeno se introdujeron
0,74 g (2,5 mmoles) de
8\alpha,9R-cinconan-9-ol
(cinconidina) y 0,79 g (3 mmoles) de trifenilfosfina en suspensión
en 15 ml de tetrahidrofurano, y se añadieron 3,5 ml de una solución
0,9 M en benceno (3 mmoles) de ácido hidrazoico. A esta solución se
añadió, gota a gota, una solución de 0,55 ml (2,75 mmoles) de
diisopropilcarbodiimida en 1,5 ml de tetrahidrofurano y se calentó a
40ºC durante 16 h.
Se añadieron 0,65 g (2,5 mmoles) de
trifenilfosfina y se agitó durante 30 min, se añadieron 0,5 ml de
agua y se retomó la agitación durante 6 h.
Se hidrolizó con cloruro de hidrógeno 1 N y se
diluyó con cloroformo. Se basificó la fase acuosa con amoniaco y se
extrajo varias veces con cloroformo. Después de lavado de las fases
orgánicas reunidas, secado sobre sulfato de sodio y evaporación del
disolvente bajo presión reducida, se obtuvieron 0,97 g de un aceite
anaranjado que contenía 8\alpha
9S-cinconan-9-amina que se
utilizó bruto en la etapa siguiente.
Según el método descrito en el ejemplo 1.3,
partiendo de 0,97 g (3,3 mmoles ) de
8\alpha,9S-cinconan-9-amina,
0,84 g (3,4 mmoles ) de hidrocloruro de ácido
2-cloro-3-trifluorometilbenzoico
y de 0,5 g (3,63 mmoles) de carbonato de potasio, se obtuvieron
0,360 g de aceite que se disolvió en 30 ml de cloruro de hidrógeno 1
N. Se extrajo la fase acuosa con cloroformo luego se evaporó el
disolvente bajo presión reducida. Se obtuvieron así 0,26 g de
hidrocloruro en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 185-205ºC;
[\alpha]_{D}^{25}= -5,4 (c=0,986, MeOH).
\newpage
(Compuesto Nº
17)
Se disolvieron 9,4 g (43,45 mmoles) de
treo-[1-azabiciclo[2.2.2.]oct-2-il(fenil)metil]amina
en 150 ml de etanol. Se vertió una solución de 6,52 g (43,45
mmoles) de ácido D-tartárico en solución en 200 ml
de etanol. Después de evaporación del disolvente bajo presión
reducida, el residuo se situó en 500 ml de una solución de etanol y
agua (9/1) luego se calentó hasta disolución. Después de 3
recristalizaciones sucesivas, se obtuvieron 5,39 g de
D-tartrato de
(1S)-[(2S)-1-azabiciclo[2.2.2.]oct-2-il(fenil)metil]amina.
Punto de fusión: 125-135ºC.
[\alpha]_{D}^{25}=-46,1 (c=0,616;
MeOH).
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado
de agitación magnética, se situaron 3,33 g (12,02 mmoles) de
cloruro de ácido
2,6-dicloro-3-(trifluorometil)benzoico
en solución en 30 ml de cloroformo en presencia de 1,82 g (13,22
mmoles) de carbonato de potasio a 0ºC y se vertió una solución de
2,6 g (12,02 mmoles) de
(1S)-[(2S)-1-azabiciclo[2.2.2.]oct-2-il(fenil)metil]amina
(obtenida por basificación de la sal descrita en 4.1 luego
extracción) en solución en 40 ml de cloroformo y se agitó la mezcla
a temperatura ambiente durante 6 h.
Después de hidrólisis con agua y dilución con
cloroformo se separó la fase acuosa, y se extrajo con cloroformo.
Después de lavado de las fases orgánicas reunidas, secado sobre
sulfato de sodio y evaporación del disolvente bajo presión
reducida, se purificó el residuo por cromatografía sobre columna de
gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo y metanol.
Se obtuvieron 5,4 g de producto aceitoso.
Se disolvió este último en algunos ml de
cloroformo, se añadieron 600 ml de una solución de éter saturado
con cloruro de hidrógeno, y se concentró la mezcla bajo presión
reducida. El residuo se recristalizó en acetato de etilo.
Se obtuvieron así 4,7 g de hidrocloruro de
2,6-dicloro-N-[(1S)-[(2S)
(1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il)fenilmetil]-3-(trifluorometil)benzamida
-3:
Punto de fusión: 264-268ºC.
[\alpha]_{D}^{25}= +61,1 c=0,32,
MeOH. MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto Nº
26)
En un matraz de tres bocas de 100 ml bajo argón
se situaron 1,11 g (10 mmoles) de quinuclidina en 40 ml de
tetrahidrofurano seco a 0ºC. Se añadieron 1,33 ml (10,5 mmoles) de
complejo éter-trifluoruro de boro, gota a gota, se
agitó 30 min. a 0ºC (solución A).
Paralelamente en un matraz de tres bocas de 250
ml bajo argón se situaron 2,47 g (22 mmoles) de tertiobutilato de
potasio seco en 60 ml de tetrahidrofurano seco. Se enfrió a -70ºC y
se goteó, gota a gota, 22 ml de una solución 1M de
sec-butillitio en una mezcla ciclohexano/hexano (22 mmoles)
manteniendo la temperatura inferior a -60ºC (solución B). Después
del fin de la adición, la solución A se canuló en la solución B
manteniendo la temperatura alrededor de -70ºC. Se dejó agitar 2
h.
En un matraz de tres bocas de 50 ml bajo argón
se situaron 2,36 g (22 mmoles) de
4-fluorobenzaldehido destilado en solución en 20 ml
de tetrahidrofurano a -70ºC. La solución B se canuló manteniendo la
temperatura hacia -70ºC. Se dejó la solución resultante 30 min. a
-70ºC y se dejó remontar a -20ºC. Se hidrolizó luego con una
solución de cloruro de hidrógeno al 10%. Se extrajo con éter luego
la fase acuosa se retomó y basificó con amoniaco. Se extrajo con
cloroformo luego se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía sobre columna de gel de
sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo y metanol. Se
obtuvieron así 0,53 g de
1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il(4-fluorofenil)metanol
en forma de un sólido amarillento.
Punto de fusión: 69-70ºC.
En un matraz de tres bocas de 250 ml bajo argón
se situaron 1,3 ml de dimetilsulfóxido en 40 ml de tetrahidrofurano
a -70ºC, se añadieron, gota a gota, 0,9 ml de cloruro de oxalilo (11
mmoles) y se dejó bajo agitación durante 30 min. a esta
temperatura. Se añadió una solución de 1 g (4,6 mmoles) de
1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il(4-fluorofenil)metanol
en 40 ml de tetrahidrofurano, gota a gota. Después de 30 min., se
añadieron 4 ml (27.6 mmoles) de trietilamina a -70ºC. La mezcla de
reacción se agitó entonces a -70ºC, 30 min. a 0ºC, luego 1 h a
temperatura ambiente.
La mezcla se vertió en una solución de amoniaco
luego se extrajo varias veces con cloroformo. Las fases orgánicas
se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron bajo presión
reducida. Se purificó el residuo por cromatografía sobre columna de
gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo y de metanol. Se
obtuvieron así 1 g de
1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il(4-fluorofenil)metanona.
Punto de fusión: 68-69ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Según el modo operatorio descrito en el ejemplo
1.1, a partir de 1,17 g (5 mmoles) de cetona, se obtuvieron 1,4 g
de hidrocloruro de (Z)
1-azabiciclo[2.2.2]oct-il(4-fluorofenil)metanona
O-benciloxima después de trituración en éter del residuo
obtenido después del tratamiento de la reacción. Punto de fusión:
202-203ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Según el modo operatorio descrito en 1.2, a
partir de 1,47 g (4.54 mmoles) de hidrocloruro de (Z)
1-azabiciclo[2.2.2]oct-il(4-fluorofenil)metanona
O-benciloxima, se obtuvo 1 g de
1-azabiciclo[2.2.2]oct-il(4-fluorofenil)metanamina
treo (exceso diastereoisomérico, de=90%).
\vskip1.000000\baselineskip
Según el modo operatorio descrito en 1.3, a
partir de 0,39 g (1,66 mmoles) de treo
1-azabiciclo[2.2.2]oct-il(4-fluorofenil)metanamina,
0,5g (1,83 mmoles) de cloruro de ácido
2,6-dicloro-3-trifluorometilbenzoico,
0,25 g (1,83 mmoles) de carbonato de potasio, se obtuvieron,
después de purificación por cromatografía, 0,79 g de treo
N-[1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il(4-fluorofenil)metil]-2,6-dicloro-3-(trifluorometil)benzamida
en forma de un aceite que se transforma en sal con una solución de
cloruro de hidrógeno gaseoso en éter etílico.
Punto de fusión: 290-291ºC.
Los otros compuestos se obtuvieron siguiendo los
métodos descritos en los ejemplos 1, 2 y 5 a partir de otros
aldehídos funcionalizados.
La tabla 1 que sigue ilustra las estructuras
químicas de algunos compuestos de la invención.
En la columna "R", -CH=CH_{2} designa un
grupo vinilo, en la columna "R_{1}" C_{6}H_{5} designa un
grupo fenilo y 4-C_{9}H_{6}N designa un grupo
quinolein-4-ilo. En la columna
"Sal", - designa un compuesto en el estado de base, "HCl",
designa un hidrocloruro y "tfa", designa un
trifluoroacetato.
Los compuestos 14,19 a 23,24 de la tabla se
presentan en la forma de hidrocloruro o dihidrocloruro (véase tabla)
solvatado con una o varias moléculas de agua.
Los compuestos 15 y 16 de la tabla forman una
pareja de enantiómeros que se separan por HPLC preparativo
utilizando una columna CHIRALCEL® AD 20 \mum y como disolvente una
mezcla isohexano/propan-2-ol 95/5,
igual para los compuestos 17 y 18.
La tabla 2 da las propiedades físicas, puntos de
fusión y poderes rotatorios de los compuestos de la tabla.
"(d)" indica un punto de fusión con descomposición.
Los compuestos de la invención se sometieron a
una serie de ensayos farmacológicos que han evidenciado su interés
como sustancias con actividades terapéuticas.
La captura de [^{14}C]glicina se
estudió en células SK-N-MC (células
neuro-epiteliales humanas) que expresan el
transportador humano glyt1 nativo para la medida de la
radioactividad incorporada en presencia o en ausencia del compuesto
a ensayar. Las células se cultivaron en monocapas durante 48 h en
placas pretratadas con fibronectina al 0,02%. El día del
experimento, el medio de cultivo se eliminó y las células se lavaron
con un tampón Krebs-HEPES (ácido
[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-etanosulfónico)
a pH 7,4. Después de 10 min. de preincubación a 37ºC en presencia
bien de tampón (lote testigo), bien de compuesto a ensayar a
diferentes concentraciones o de 10 mM de glicina (determinación de
la captura no específica), se añadieron luego 10 \muM de
[^{14}C]glicina (actividad específica 112 mCi/mmoles). La
incubación continuó durante 10 min. a 37ºC, y la reacción se paró
con 2 lavados con un tampón Krebs-HEPES a pH 7,4. La
radioactividad incorporada por las células se estimó entonces
después de añadir 100 \mul de líquido centelleante y agitación
durante 1 h. El recuento se realizó sobre contador Microbeta
Tri-lux^{TM}. La eficacia del compuesto se
determinó por la CI_{50}, concentración del compuesto que
disminuye de 50% la captura específica de glicina, definida por la
diferencia de radioactividad incorporada por el lote testigo y el
lote que ha recibido la glicina a 10 mM.
Los compuestos más activos de la invención, en
este ensayo, tenían una CI_{50} del orden de 0,001 a 10
\muM.
Los resultados individuales de algunos
compuestos fueron los siguientes (CI_{50} en \muM):
- Compuesto Nº 3
- 0,017
- Compuesto Nº 4
- 0,004
- Compuesto Nº 14
- 0,07
- Compuesto Nº 17
- 0,001
- Compuesto Nº 26
- 0,07
\vskip1.000000\baselineskip
Se administraron dosis crecientes de compuesto a
estudiar por vía oral (preparación por trituración de la molécula a
ensayar en un mortero en una solución de Tween/Methocel^{TM} a
0,5% en agua destilada) o intraperitoneal (disolución de la
molécula a ensayar en suero fisiológico o preparación por
trituración en un mortero en una solución de Tween/Methocel^{TM}
a 0,5% en agua, según la solubilidad de la molécula) en ratones
machos OF1 Iffa Crédo de 20 a 25 g el día del experimento. El grupo
testigo se trató con el vehículo. Las dosis en mg/kg, la vía de
administración y el tiempo de tratamiento se determinaron en función
de la molécula a estudiar.
Después de eutanasia por decapitación de los
animales a un tiempo dado después de la administración, la corteza
cerebral de cada animal se puso rápidamente sobre hielo, se pesó y
se conservó a 4ºC o se congeló a -80ºC (en los dos casos las
muestras se conservaron 1 día máximo). Cada muestra se homogeneizó
en un tampón Krebs-HEPES a pH 7,4 a razón de 10
ml/g de tejido. Se incubaron 20 \mul de cada homogeneizado durante
10 min. a temperatura ambiente en presencia de 10 mM de
L-alanina y de tampón. La captura no específica se
determinó por adición de 10 mM de glicina al grupo testigo. La
reacción se paró por filtración a vacío y la radioactividad retenida
se estimó por centelleo sólido por recuento sobre contador
Microbeta Tri-lux^{TM}.
Un inhibidor de la captura de la
[^{14}C]glicina disminuirá la cantidad de radioligando
incorporado en cada homogeneizado. La actividad del compuesto se
evaluó por su DE_{50}, dosis que inhibe 50% de la captura de la
[^{14}C]glicina con respecto al grupo testigo.
Los compuestos de la invención más potentes, en
este ensayo, tenían una DE_{50} de 0,1 a 5 mg/kg por vía
intraperitoneal o por vía oral.
\vskip1.000000\baselineskip
La captura de [^{14}C]glicina por el
transportador glyt2 se estudió en el homogeneizado de médula ósea de
ratón por la medida de radioactividad incorporada en presencia o en
ausencia del compuesto a estudiar.
Después de eutanasia de los animales (ratones
machos OF1 Iffa Crédo que pesaban 20 a 25 g el día del experimento),
la médula ósea de cada animal se sacó rápidamente, se pesó y se
conservó sobre hielo. Las muestras se homogeneizaron en un tampón
Krebs-HEPES (ácido
[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-etanosulfónico),
pH 7,4, a razón de 25 ml/g de tejido.
Se preincubaron 50 \mul de homogeneizado
durante 10 min. a 25ºC en presencia de tampón
Krebs-HEPES , pH 7,4 y de compuesto a estudiar a
diferentes concentraciones, o de 10 mM de glicina para determinar la
captura no específica. La [^{14}C]glicina (actividad
específica = 112 mCi/mmoles) se añadió luego durante 10 min. a 25ºC
a la concentración final de 10 \muM. La reacción se paró por
filtración a vacío y la radioactividad retenida se estimó por
centelleo sólido por recuento sobre un contador Microbeta
Tri-lux^{TM}.
La eficacia del compuesto se determinó por la
concentración CI_{50} capaz de disminuir de 50% la captura
específica de glicina, definida por la diferencia de radioactividad
incorporada por el lote testigo y el lote que ha recibido la glicina
a 10 mM.
Los compuestos más activos de la invención, en
este ensayo, tenían una CI_{50} del orden de 0,02 a 10 \muM.
La CI_{50} del compuesto Nº17 fue de 0,69
\muM.
Los resultados de los ensayos efectuados sobre
los compuestos de la invención de fórmula general (I) mostraron que
los inhibidores de los transportadores de glicina glyt1, presentes
mayoritariamente en el cerebro, y de los transportadores de glicina
glyt2, presentes mayoritariamente en la médula espinal.
Los compuestos según la invención pueden
utilizarse para la preparación de medicamentos, en particular de
medicamentos inhibidores de transportadores de glicina glyt1 y/o
glyt2.
Así, según otro de sus aspectos, la invención
tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de
fórmula (I), o una sal de adición de este último con un ácido
farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato del
compuesto de fórmula (I).
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
principalmente para el tratamiento de trastornos del comportamiento
asociados a la demencia, de psicosis, en particular de la
esquizofrenia (forma deficitaria y forma productiva) y de síntomas
extrapiramidales agudos o crónicos inducidos por las neurolepsias,
para el tratamiento de diversas formas de ansiedad, de ataques de
pánico, de fobias, de trastornos obsesivos compulsivos, para el
tratamiento de diferentes formas de depresión, incluida la
depresión psicótica, para el tratamiento de trastornos debido al
abuso o la abstinencia de alcohol, de trastornos del comportamiento
sexual, de trastornos de la toma de alimento, y para el tratamiento
de la migraña.
Además, los compuestos de la invención pueden
utilizarse para el tratamiento de contracturas musculares dolorosas
en reumatología y en patología raquidiana aguda, para el tratamiento
de contracturas espásticas de origen medular o cerebral, para el
tratamiento sintomático de dolores agudos y subagudos de intensidad
ligera a moderada, para el tratamiento de dolores intensos y/o
crónicos, de dolores neurógenos y algias rebeldes, para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson y de síntomas
parkinsonianos de origen neurodegenerativo o inducidos por
neurolepsias, para el tratamiento de epilepsias generalizadas
primarias y secundarias, parciales de sintomatología simple o
compleja, de formas mixtas y otros síndromes epilépticos como
complemento de otro tratamiento antiepiléptico, o en monoterapia,
para el tratamiento de apneas del sueño, y para la
neuroprotección.
La presente invención tiene por objetivo
igualmente composiciones farmacéuticas que contienen una dosis
eficaz de al menos un compuesto según la invención, en el estado de
base o de sal o de solvato farmacéuticamente aceptable, y en mezcla,
llegado el caso, con uno o varios excipientes convenientes.
Dichos excipientes se eligen según la forma
farmacéutica y el modo de administración deseado.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención pueden destinarse así a administración oral, sublingual,
subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, intratraqueal,
intranasal, transdérmica, rectal, intraocular.
Las formas unitarias de administración pueden
ser, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos,
soluciones o suspensiones orales o inyectables, parches
transdérmicos ("patch"), supositorios. Para la administración
tópica se pueden considerar pomadas, lociones y colirios.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de
administración de un compuesto según la invención en forma de
comprimido puede comprender los siguientes componentes:
- Compuesto según la invención
- 50,0 mg
- Manitol
- 223,75 mg
- Croscaramelosa sódica
- 6,0 mg
- Almidón de maíz
- 15,0 mg
- hidroxipropil-metilcelulosa
- 2,25 mg
- Estearato de magnesio
- 3,0 mg
Dichas formas unitarias se dosifican para
permitir una administración diaria de 0,01 a 20 mg de principio
activo por kg de peso corporal, según la forma galénica.
Puede haber casos particulares en los que son
apropiadas dosis más altas o más bajas; tales dosis no están fuera
del alcance de la invención. Según la práctica habitual, la dosis
apropiada para cada paciente está determinada por el médico según el
modo de administración, el peso y la respuesta de dicho
paciente.
La presente invención, según otro de sus
aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las
patologías indicadas anteriormente, que comprende la administración,
a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto según la
invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o
hidratos o solvatos.
Claims (15)
1. Compuesto que responde a la fórmula general
(I):
en la
que:
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo
vinilo;
n representa 0 ó 1 ó 2 cuando R representa un
átomo de hidrógeno y n representa 1 cuando R representa un grupo
vinilo;
X representa un grupo de fórmula CH o un átomo
de nitrógeno cuando R representa un átomo de hidrógeno y X
representa un grupo de fórmula CH cuando R representa un grupo
vinilo;
R_{1} representa bien un grupo fenilo o
naftilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes
elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi y alcoxi
C_{1}-C_{6} lineales o ramificados, el grupo
trifluorometilo, bien un grupo ciclohexilo, bien un grupo
heteroarilo elegido entre los grupos tienilo, piridinilo, oxazolilo,
furanilo, tiazolilo, quinoleinilo e isoquinoleinilo;
R_{2} representa bien un átomo de hidrógeno,
bien uno varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno
y los grupos trifluorometilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} , tienilo, feniloxi, hidroxi,
mercapto, tio-alquilo
C_{1}-C_{6}, ciano o un grupo de fórmula general
-NR_{4}R_{5}, SO_{2}NR_{4}R_{5}, -SO_{2-}alquilo
C_{1}-C_{6}, -SO_{2}-fenilo,
-CONR_{4}R_{5}, -COOR_{7}, -CO-alquilo
C_{1}-C_{6}, -CO-fenilo,
-NHCOR_{8}, -NHSO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{6}, -NHSO_{2}-fenilo
y -NHSO_{2}NR_{4}R_{5} o un grupo de fórmula
-OCF_{2}O- unido en las posiciones 2 y 3 del grupo fenilo;
-OCF_{2}O- unido en las posiciones 2 y 3 del grupo fenilo;
los grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{6}, -CO-alquilo
C_{1}-C_{6} y
-NHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}
estando eventualmente sustituidos con uno o varios grupos
R_{3};
los grupos fenilo,
-SO_{2}-fenilo, -CO-fenilo y
-NHSO_{2}-fenilo estando eventualmente sustituidos
con un grupo R_{6};
R_{3} representa un átomo de halógeno, un
grupo fenilo, alcoxi C_{1}-C_{6},
-NR_{4}R_{5};
R_{4} y R_{5} representan independientemente
el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o R_{4} y R_{5} forman con el
átomo de nitrógeno que los soporta un ciclo pirrolidinio, un ciclo
piperidinio o un ciclo morfolinio;
R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano, un
grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6};
R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} eventualmente
sustituido con uno o varios grupos R_{3}, o un grupo fenilo
eventualmente sustituido con un grupo R_{6};
R_{8} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido con uno o
varios grupos R_{3}, o un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, o un grupo fenilo eventualmente
sustituido con un grupo R_{6},
en el estado de base libre o de sal de adición a
un ácido, de hidrato o de solvato.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque tiene configuración treo.
3. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque n representa 0 ó
1.
4. Compuesto según la reivindicación 3,
caracterizado porque X representa un grupo de fórmula CH.
5. Compuesto según la reivindicación 4,
caracterizado porque R representa un átomo de hidrógeno.
6. Compuesto según la reivindicación 5,
caracterizado porque n representa 1.
7. Compuesto según la reivindicación 6,
caracterizado porque R_{1} representa un grupo fenilo
eventualmente sustituido.
8. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque se elige entre los compuestos
siguientes:
treo-2-cloro-N-[(1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il)fenilmetil]-3-trifluorometilbenzamida;
Hidrocloruro de
treo-2-cloro-N-[(1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il)fenilmetil]-3-trifluorometilbenzamida;
treo-2,6-dicloro-N-[(1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il)fenilmetil]-3-trifluorometilbenzamida;
hidrocloruro de
treo-2,6-dicloro-N-[(1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il)fenilmetil]-3-trifluorometilbenzamida;
2-cloro-N-(8\alpha,9S-cinconan-9-il)-3-trifluorometilbenzamida;
hidrocloruro de
2-cloro-N-(8\alpha,9S-cinconan-9-il)-3-trifluorometilbenzamida;
2,6-dicloro-N-[(1S)-[(2S)
(1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il)fenilmetil]-3-trifluorometil)benzamida;
hidrocloruro de
2,6-dicloro-N-[(1S)-[(2S)
(1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il)fenilmetil]-3-trifluorometil)benzamida;
treo
N-[1-azabiciclo[2,2,2]oct-2-il)(4-fluorofenil)metil]-2,6-dicloro-3-(trifluorometil)benzamida;
hidrocloruro de treo
N-[1-azabiciclo[2,2,2]oct-2-il)(4-fluorofenil)metil]-2,6-dicloro-3-(trifluorometil)benzamida;
9. Medicamento, caracterizado porque
consiste en un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a
8.
10. Composición farmacéutica,
caracterizada porque comprende un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 8, así como al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
11. Procedimiento de preparación de un compuesto
según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace
reaccionar una diamina de fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n, R y R_{1} son tal
como se han definido en la reivindicación 1 con un ácido activado o
un compuesto de fórmula general
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y representa un grupo
nucleófugo.
12. Procedimiento de preparación de un compuesto
según la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo
nucleófugo es un halógeno.
\newpage
13. Procedimiento de preparación de un compuesto
según la reivindicación 11, caracterizado porque comprende un
compuesto que se elige entre los compuestos siguientes:
Hidrocloruro de
(Z)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il(fenil)metanona
O-benciloxima;
Treo[1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il)(fenil)metil]amina;
hidrocloruro de
treo-2-cloro-N-[(1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il)fenilmetil]-amina;
8\alpha,9S-cinconan-9-amina;
hidrocloruro de
2-cloro-N-(8\alpha,9S-cinconan-9-il)-3-trifluorometilbenzamida;
D-tartrato de
(1S)(2S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-2-il)(fenil)metil]amina;
1-azabiciclo[2,2,2]oct-2-il)(4-fluorofenil)metanol;
1-azabiciclo[2,2,2]oct-2-il)(4-fluorofenil)metanona;
hidrocloruro de (Z)
1-azabiciclo[2,2,2]octil)(4-fluorofenil)metanona
O-benciloxima;
Treo
1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il(4-fluorofenil)matanamina.
14. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de trastornos del
comportamiento asociados a la demencia, psicosis, diversas formas de
ansiedad, ataques de pánico, fobias, trastornos obsesivos
compulsivos, diferentes formas de depresión, trastornos debido al
abuso o la abstinencia de alcohol, trastornos del comportamiento
sexual, trastornos de la toma de alimento, y la migraña.
15. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de contracturas, del dolor, la
enfermedad de Parkinson y síntomas parkinsonianos, epilepsias,
formas mixtas y otros síndromes epilépticos como complemento a otro
tratamiento antiepiléptico, o en monoterapia, apneas del sueño, y
para la neuroprotección.
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