UA81186C2 - N-heterocyclylmethyl benzamide derivatives, preparation thereof and use in therapy - Google Patents
N-heterocyclylmethyl benzamide derivatives, preparation thereof and use in therapy Download PDFInfo
- Publication number
- UA81186C2 UA81186C2 UAA200605374A UAA200605374A UA81186C2 UA 81186 C2 UA81186 C2 UA 81186C2 UA A200605374 A UAA200605374 A UA A200605374A UA A200605374 A UAA200605374 A UA A200605374A UA 81186 C2 UA81186 C2 UA 81186C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- phenyl
- formula
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 2
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- -1 or acyclohexyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 claims description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims description 2
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 claims 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 description 33
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 5
- 102000010726 Glycine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010063380 Glycine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 4
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N benzoylazanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1 SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRNSEKNHEIXBES-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C=CC(C(F)(F)F)=C1Cl WRNSEKNHEIXBES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXOAWWUSRZCGKS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1Cl AXOAWWUSRZCGKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- QHEKTLMYNSGMRX-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethoxyhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.ONOCC1=CC=CC=C1 QHEKTLMYNSGMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical class Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- GEZMEIHVFSWOCA-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(F)C=C1 GEZMEIHVFSWOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRVZMVZQRYOMKL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)nonan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCC(N)C1=CC=C(F)C=C1 PRVZMVZQRYOMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDYRVUKFWOCVKN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(C(Cl)=O)=C1Cl GDYRVUKFWOCVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZGNKKJDKWIOMY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-phenyl-n-phenylmethoxyoctan-1-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(C(C)CCCCCC)=NOCC1=CC=CC=C1 XZGNKKJDKWIOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHZUYIWIMKTWFM-UHFFFAOYSA-N 2-octan-2-ylbenzaldehyde Chemical compound CCCCCCC(C)C1=CC=CC=C1C=O JHZUYIWIMKTWFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100295557 Arabidopsis thaliana OBE1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 235000017399 Caesalpinia tinctoria Nutrition 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 241000764773 Inna Species 0.000 description 1
- SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N Magnesium peroxide Chemical compound [Mg+2].[O-][O-] SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 101150106086 PRY1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 1
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 241001442654 Percnon planissimum Species 0.000 description 1
- 241001377010 Pila Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000258044 Solanum gilo Species 0.000 description 1
- 235000018650 Solanum gilo Nutrition 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 1
- 241000388430 Tara Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000669 acetylleucine Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Substances FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005957 chlorosulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDGDWWGTAFXEEW-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;oxalyl dichloride Chemical compound CS(C)=O.ClC(=O)C(Cl)=O BDGDWWGTAFXEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000461 neuroepithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000011022 opal Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- PANBYUAFMMOFOV-UHFFFAOYSA-N sodium;sulfuric acid Chemical compound [Na].OS(O)(=O)=O PANBYUAFMMOFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- RMCMCFUBWGCJLE-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C RMCMCFUBWGCJLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Description
Опис винаходу
Об'єктом даного винаходу є похідні М-гетероциклилметилбензамідів, їх отримання і їх застосування в терапії. 2 Сполуки згідно з винаходом відповідають загальній формулі (І)
Кк ий
КЕ, в; МН т, сч о в якій . (Се) 20 К означає атом водню або вінільну групу; п означає 0 або 1 або 2, якщо К означає атом водню і п означає 1, якщо К означає вінільну групу; с
Х означає групу формули СН або атом азоту, якщо К означає атом водню, і Х означає групу формули СН, «- якщо К означає вінільну групу;
Кі означає або фенільну або нафтильну групу, можливо заміщену одним або декількома замісниками, ж вибраними з атомів галогену, груп (С4-Св)-алкільної, гідрокси і (С4-Св)-алкоксильної, прямих або розгалужених, со трифторметильної групи, або циклогексильну групу, або гетероарильну групу, вибрану з груп тієнілу, піридинілу, оксазолілу, фуранілу, тіазолілу, хінолеїнілу і ізохінолеїнілу;
Ко означає або атом водню, або один або декілька замісників, вибраних з атомів галогену і груп трифторметильної, (С.4-Св)-алкільної, (С.--Св)-алкоксильної, тієнільної, фенілокси, гідрокси, меркапто, « 20 тіо(С.4-Св)-алкільної, ці«ано або групи загальної формули -МКАК», ЗО2МКаК»в, -302-(С4-Св)-алкіл, -5ЗО2-феніл, -о -СОМК.АК5, -СООК, -СО-(С4-Св)-алкіл, -СО-феніл, -МНСОКа;, -МНБЗО»-(С4-Св)-алкіл, -МНЗО»-феніл «Іі с -МНЗОЗОМК.Е» або групи формули ОСРЕ»20О-, пов'язаної з положеннями 2 і З фенільної групи; :з» причому групи (С.4-Св)-алкільна, (С.--Св)-алкоксильна, -505-(С4-Св)-алкільна, -СО-(С.4-Св)-алкільна і -МНЗО»-(С.4-Св)-алкільна можливо заміщені однією або декількома групами Кз; 415 групи фенільна, -5О2-фенільна, -СО-фенільна і -МХНЗО»-фенільна можливо заміщені групою Кв; о Ез означає атом галогену, гру ну фенільну, (С4-Св)-алкоксильну, -МКаАК»;
КЕ, і К5 незалежно один від одного означають атом водню або (С.-Св)-алкільну групу або К, і К5 утворюють з -й атомом азоту, з яким вони пов'язані, піролідиновий цикл, піперидиновий цикл або морфоліновий цикл; - Кв; означає атом водню, атом галогену, трифторметильну групу, групу ціано, гідрокси, меркапто, (С4-Св)-алкільну або (С.4-Св)-алкоксильну, (о) КУ означає атом водню або (Сі4-Св)-алкільну групу, можливо заміщену однією або декількома групами Кз,
Ф або фенільну групу, можливо заміщену групою Кв;
Ка означає (С.і-Св)-алкільну групу, можливо заміщену однією або декількома групами Кз, або (С4-Св)-алкоксильну групу, або фенільну групу, можливо заміщену групою Кб.
Із сполук загальної формули (І) виділяють ряд підгруп переважних сполук:
Група 1: сполуки конфігурації трео і загальної формули (І), в якій п означає 0 або 1; (Ф) Група 2: сполуки групи 1, в формулі яких Х означає групу формули СН; г Група 3: сполуки групи 2, в формулі яких К означає атом водню;
Група 4: сполуки групи З, в формулі яких п означає 1; во Група 5: сполуки групи 4, в формулі яких К. означає можливо заміщену фенільну групу.
Сполуки формули (І) можуть містити декілька асиметричних центрів. Таким чином вони можуть мати форму енантіомерів або діастереоізомерів. Ці енантіомери, діастереоізомери, а також їх суміші, включаючи рацемічні суміші, відносяться до винаходу. Більш конкретно сполуки формули (І), в яких КАН, можуть мати форму діастереоізомерів трео ((15, 25) і (ІК, 2К)) або еритро ((15, 25) і (1К, 2К)) або чистих енантіомерів або ве суміші таких ізомерів.
Сполуки формули (І) можуть бути у вигляді основ або солей приєднання з кислотами. Такі солі приєднання з кислотами відносяться до винаходу.
Ці солі переважно отримують з використанням фармацевтично прийнятних кислот, але солі інших кислот, що використовуються, наприклад, для очищення або отримання сполук формули (І), також відносяться до винаходу.
Сполуки формули (І) можуть також бути у вигляді гідратів або сольватів, а саме у вигляді асоціацій або комбінацій з однією або декількома молекулами води або з розчинником. Такі гідрати і сольвати також відносяться до винаходу.
Сполуки згідно з винаходом володіють особливою активністю як специфічні інгібітори переносників гліцину
ЧІУН і/або діу. 70 Сполуки формули (І) можна отримати способом, показаним на наступній схемі 1.
Т о
Кк ий ?
Е І М (8)
Мн, ; ) ій (ее)
Згідно з схемою 1 приводять у взаємодію діамін загальної формули (ІІ), в якій п, Ж, Кік їх ті ж, які «- визначені вище, і активовану кислоту або хлорид кислоти загальної формули (І), в якій М означає групу писіеоїцде, таку як атом галогену, і Ко той же, який визначений вище, застосовуючи методи, відомі фахівцеві. --
Діаміни загальної формули (Ії), в якій КАН і п, Х і Ку ті ж, які визначені вище, можна отримати способом, со показаним на наступній схемі 2.
Схема 2 « - - ва
І Х сн.) за
В. і (ее) Го М - осн, - й ах) (У) (ее)
Ф Приводять у взаємодію кетон загальної формули (ІМ), в якій п, Х і К 5 ті ж, які визначені вище, і бензилоксигідроксиламінхлоргідрат при температурі кипіння піридину із зворотним холодильником і отримують оксим загальної формули (ІМ).
Обидві форми 7 і Е оксиму можна розділити відомими фахівцеві методами, такими як хроматографія на колонці з силікагелем. (Ф) Оксим (М) переважно в формі 2 хлоргідрату потім відновлюють при температурі кип'ятіння тетрагідрофурану ко із зворотним холодильником за допомогою подвійного гідриду алюмінію і літію для отримання діаміну загальної формули (ІЇ), головним чином трео. во Шляхом відновлення форми Е оксиму загальної формули (М) отримують суміш діаміну (І) в формі двох діастереоізомерів (трео/еритро).
Діастереоізомери трео і еритро можна розділити відомими фахівцеві методами, такими як хроматографія на колонці з силікагелем.
Інший варіант отримання діамінів загальної формули (ІІ), в якій К і К. ті ж, які визначені вище, п дорівнює в5 1їХ означає СН, показаний на наступній схемі 3.
Схема 3 і Кк 70 й 54
А СН, ій птн р сн, )ь
Е, Кк в, М он (М) МН. (1)
Спирти загальної формули (МІ) перетворюють в аміни реакцією Міїзиповби по методу, описаному в |ВиїЇ. бос. СПіт. Вед. (106), 1997, 77-84 і в Темгапедгоп: Азуттеїгу, (6), 1995, 1699-1702.
Крім того хиральні сполуки загальної формули (І), відповідні енантіомерам (1К, 2К) або (15, 25) діастереоізомера трео і енантіомерам (1К, 2К) або (15, 25) діастереоізомера еритро можна також отримати або розділенням рацемічних сполук високоефективною рідинною хроматографією (ВЕРХ) на хиральній колонці, або з хирального аміну, отриманого або розщепленням рацемічного аміну загальної формули (Ії) з використанням Га Хиральної кислоти, такої як винна кислота, камфоросірчана кислота, дибензоїлвинна кислота, М-ацетиллейцина, шляхом фракційної перекристалізації і переважно солі діастереоїзомера в розчині типу спирту, або і9) енантіоселективним синтезом з хирального еритро або трео-спирту з використанням способу, аналогічного представленому на схемі 3. Хиральні спирти можна отримати способом, аналогічним описаному в |Геігапедгоп (55), 1999, 2795-2810). У випадку, якщо К означає вінільну групу і К означає хінолеїнільну групу, діамін «о зо загальної формули (Ії) можна отримати по схемі З, використовуючи відповідні комерційні хиральні спирти.
Рацемічний кетон загальної формули (ІМ) можна отримати або депротонуванням активованого комплексу со циклічних сполучених містечковим зв'язком амінів і взаємодією з електрофілом, таким як складний ефір абоамід -(ч-
Вайнреба по методу, аналогічному описаному в |Спет.|Соттип., 1999, 1927-1928), або взаємодією органометалічної сполуки зі складним етиловим ефіром 2-хінуклединової кислоти по методу, аналогічному -- описаному в |У. Мед. Спет., 1980, 180-184), або окисленням відповідного спирту, отриманого різними способами, с аналогічними описаним в |У. Огуд. Спет., 50, 1985, 29-31 і Спет. Сотт., 1999, 1927-1929), оксидантами, відомими фахівцеві, такими як діоксид магнію або система оксалілхлорид-диметилсульфоксид.
Спирти загальної формули (МІ) можна також отримати відновленням відповідних кетонів загальної формули « (ІМ) в умовах, відомих фахівцеві.
Кислоти і хлориди загальної формули (ІП) є комерційно доступними або їх отримують способами, Ш с аналогічними тим, які відомі фахівцеві. ц Наприклад, 4-аміно-3З-хлор-5-трифторметилобензойну кислоту можна отримати хлоруванням "» 4-аміно-5--трифторметилобензойної кислоти з сульфурилхлоридом в хлорованому розчині, такому як хлороформ, способом, аналогічним описаному в |(Аггеїт. Рогзсп., 34, 11а, (1984), 1668-1679). 2,6-дихлор-З-трифторметилобензойну кислоту можна отримати способами, аналогічними описаним в (05 о 3823134). з Бензойні кислоти, що є похідними сулфонамідів, можна отримати способами, аналогічними описаним в (патентах ОЕ-2436263, ВЕ-620741, ЮЕ-1158957, 05-3112337, 58В-915259, О5-3203987, ЮЕ-642758, ЕР-68700, - Ек-2396757, ОЕ-2734270 і в У). Ріагт. Ріагтасої. (1962), 14, 679-685).
Метахлорсульфонові кислоти можна отримати способом, аналогічним описаним в |). Спет. 5ос.(3), (1968), со 13, і в патентах О5-2273444, ОЕ-19929076, ЕР-0О5566741).
ФО Хлорсульфонілування в положенні орто або пара можна провести, виходячи з солі діазонію, способом, аналогічним описаному в (патенті О5-3663615) з використанням 4-аміно-3З-хлорбензойної кислоти.
Сульфонаміди отримують взаємодією хлорсульфонових похідних в присутності надлишку аміну в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при кімнатній температурі або при температурі кип'ятіння із зворотним холодильником.
Ф, Вторинні сульфонаміди можна метилувати способом, аналогічним описаному в (патенті ВЕ-6207411. ко Первинні сульфонаміди можна приводити у взаємодію з ізоціанатом в розчині, такому як тетрагідрофуран в присутності такої основи, як карбонат калію. во Деякі сульфоксидні похідні бензойних кислот описані в |(патентах ОЕ-2056912, ОЕ-2901170 і ОЕ-3953476) або їх можна отримати способами, аналогічними описаним в (патенті ВЕ-872585 і в У. Огд. Спет. (1991), 56(1), 4976-4977).
Похідні бензойних кислот загальної формули (ІІ), в якій Ко» означає алкільну розгалужену групу можна отримати способами, аналогічними описаним в (патенті 05-4879426 Зуп. І ей(1996), 473-474 і 9. Меа. 65 Спет.(2001), 44, 1085-1098).
Похідні бензойних кислот бифенільного типу можна отримати способами, відомими фахівцеві.
Нарешті, карбоніловані бензойні кислоти можна синтезувати способами, аналогічними описаним в (патентах
О5-3725417 і 58-913100 і в Спет. Ріагт.Виїй., (1988), 36(9), 3462-3467 і 9). Іарейей Сотр. Кадіорпагт., (1997), 39(6), 501-508).
Складні ефіри або аміди можна вводити шляхом прямого карбонілювання сильною основою в пара-положення кислоти в умовах, описаних в |Теїгапейдгоп І ей., (2000), 41, 3157-3160).
Нарешті, ціано-похідні бензойних кислот типу біфенілу отримують шляхом нагрівання кислоти або галогенованого складного бензойного ефіру в присутності ціаніду калію, каталізатора типу паліадютетракістрифенілфосфіну в розчиннику типу тетрагідрофурану способом, аналогічним описаному в |У. 7/0 Ога. Спет. (1967) 62, 25, 8634-8639).
Інші кислоти і хлориди кислот загальної формули (Ії) можна отримати способами, аналогічними описаним в (патентах ЕР-О556672, О5-3801636 і в У. Спет. бос, (1927), 25, Спет. Рпагт. Виї, (1992), 1789-1792, Аи!йзві. У.
Спет., (1984), 1938-1950 і У.О.С., (1980), 527).
Нижченаведені приклади ілюструють отримання декількох сполук згідно з винаходом. Елементарні /5 Мікроаналізи і спектри І.К. Її ЯМР ї ВЕРХ на хиральній колонці підтверджують енантіомерні структури і чистоту отриманих сполук.
Номери, вказані в дужках в назвах прикладів відповідають номерам, вказаним в першій колонці таблиці, наведеній далі.
У назвах сполук дефіс "-" є частиною слова, а дефіс" " служить для скорочення в кінці строчки, якщо скорочення немає, його не треба замінювати ні звичайним дефісом, ні пропуском.
Приклад 1 (Сполука Мо3)
Трео-2-хлор-М-((1-азабіцикло|2.2.2)окт-2-ілуфенілметил|-З-трифторметилбензамідхлоргідрат 1-1. 1.1. (2)-1-азабіцикло|2.2.2)окт-2-іл(феніл)метанон О-бензилоксимхлоргідрат.
У колбу об'ємом 10О0мл, забезпечену магнітною мішалкою вводять 2,2г (9,35мМмоль) сч 1-азабіцикло|2.2.2|окт-2-іл(феніл)уметанону |Спет. Соттип., 1999, 1927-1928 і Зг (18,69ммоль) бензилоксигідроксиламінхлоргідрату в 5Омл піридину і нагрівають суміш із зворотним холодильником протягом і) 20 годин.
Після випаровування розчинників при зниженому тиску залишок розбавляють водою і хлороформом, відділяють водну фазу і екстрагують хлороформом. Промивають об'єднані органічні фази, сушать на сульфаті Ге зо натрію і випаровують розчинник при зниженому тиску, потім залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю хлороформу і метанолу. со
Отримують 0,5г фракції, відповідної (Е)-1-азабіцикло|2.2.2)окт-2-іл(феніл)уметанон О-бензилоксиму і 2,25Гг п іншої фракції, відповідна (7)-1-азабіцикло|2.2.2окт-2-іл(феніл)метанон О-бензилоксимхлоргідрату
Точка плавлення 195-19720, -- 1.2. Трео-(/1-азабіцикло|2.2.2.Докт-2-іл(феніл)метиліамін. Ге)
У трьохгорлу колбу, об'ємом 250мл, забезпечену магнітною мішалкою, в атмосфері азоту вводять 1,3г (34,32ммоля) подвійного гідриду алюмінію і літію, суспендованого в 1О0мл тетрагідрофурану, додають порціями 2,2г (6,1бммоль) (2)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-2-іл(феніл)уметанон О-бензилоксимхлоргідрату і нагрівають (із зворотним холодильником протягом 2 годин. «
Після охолоджування розчин піддають гідролізу при 02С, використовуючи послідовно 1,3мл води, потім 1,3Мл пев) с 15956-ного водного розчину гідроксиду натрію і З.Омл води. Фільтрують гетерогенну суміш на целіте? ц концентрують фільтрат при зниженому тиску, потім залишок розбавляють 1Н-сірчаною кислотою і хлороформом. "» Відділяють органічну фазу і водну фазу підлуговують аміаком. Двічі екстрагують хлороформом. Об'єднані органічні фази промивають, сушать на сульфаті натрію і випаровують розчинник при зниженому тиску і отримують 1,25г трео-|/1-азабіцикло|2.2.2 Докт-2-іл(феніл)уметил|іаміну у вигляді масла, яке кристалізується і (оо) яке використовують як таке на наступній стадії. -3з Точка плавлення: 120-140260, 1.3. Трео-2-хлор-М-((1-азабіцикло|2.2.2)окт-2-іл)уфенілметил|-3З-трифторметил-бензамидхлоргідрат 1:1 -ї У колбу об'ємом 10Омл, забезпечену магнітною мішалкою, вводять 0,51г (2,12ммоль) хлориду со 50 2-хлор-З-трифторметилбензойної кислоти в розчині в бмл хлороформу в присутності 0,29г (2,12ммоль) карбонату калію при ОС і вливають розчин 0,42г (1,р93ммоль) 4) трео-(1-азабіцикло|2.2.2 Докт-2-іл(феніл)метилІ|аміну в розчині в 5мл хлороформу і суміш струшують протягом 6 годин при кімнатній температурі.
Проводять гідроліз з використанням води, розбавляють хлороформом, потім відділяють водну фазу і екстрагують її хлороформом. Промивають об'єднані органічні фази, сушать на сульфаті натрію і випаровують о розчинник при зниженому тиску, потім залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю хлороформу і метанолу. їмо) Отримують 0,18г маслянистого продукту.
Останній розчиняють в декількох мл пропан-2-олу, додають бмл розчину 0,1Н-соляної кислоти в пропан-2-олі бо і концентрують суміш при зниженому тиску для зменшення об'єму розчинника. Після подрібнення отримують
О,15г хлоргідрату у вигляді твердої речовини.
Точка плавлення: 257-26220.
Приклад 2 (Сполука Мо4)
Трео-2,6-дихлор-М-|(1-азабіцикло|2.2.2|окт-2-іл)уфенілметил|-3-трифторметилбензамидхлоргідрат 1:11. 65 У колбу об'ємом 100мл, забезпечену магнітною мішалкою, вводять 0,3бг (1,3в8ммоль) 2,6-дихлор-З-трифторметилбензойної кислоти, 0,187г (1,3вммоль) гідроксибензотриазолу, 0,264г (1,3в8ммоль)
1-(З-диметиламіно)пропіл|-З-етилкарбодіїмідахлоргідрату в розчині в бмл хлороформу і перемішують при кімнатній температурі протягом ночі.
Проводять гідроліз з використанням води, розбавляють хлороформом, потім відділяють водну фазу і екстрагують її хлороформом. Промивають об'єднані органічні фази, сушать на сульфаті натрію і випаровують розчинник при зниженому тиску, потім залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю хлороформу і метанолу.
Отримують 0,37г маслянистого продукту.
Останній розчиняють в декількох мл пропан-2-олу, додають 2О0мл розчину 0,1Н-соляної кислоти в 7/0 пропан-2-олі і концентрують суміш при зниженому тиску для зменшення об'єму розчинника. Після подрібнення отримують 0,35г хлоргідрату у вигляді твердої речовини.
Точка плавлення: 270-27396.
Приклад З (Сполука Мо14) 2-хлор-М-(во,95-цинхонан-9-іл)-3-трифторметилбензамидхлоргідрат2:1 3.1. во,95-цинхонан-9-амін
У трьохгорлу колбу об'ємом 100мл, забезпечену магнітною мішалкою, в атмосфері азоту вводять 0,74г (2,5ммоль) 80,95-цинхонан-9-олу (цинхонідин) і 0,79г (Зммоля) трифенілфосфіну, суспендованого в 15мл тетрагідрофурану, і додають З,5мл розчину 0,9М кислоти Нуйдгагоіїдце в бензолі (Зммоля). У цей розчин вводять по краплях розчин 0,55мл (2,75ммоль) діїзопропілкарбодіїміду в 1,5мл тетрагідрофурану і нагрівають до 402 протягом 16 годин.
Додають 0,65г (2,5ммоль) трифенілфосфіну і струшують протягом ЗОхв., вводять О,5мл води і струшують ще протягом 6 годин.
Проводять гідроліз за допомогою 1Н-соляної кислоти і розбавляють хлороформом. Підлуговують водну фазу аміаком і декілька разів екстрагують її хлороформом. Промивають об'єднані органічні фази, сушать на сульфаті СМ натрію і випаровують розчинник при зниженому тиску, отримують 0,97г оранжевого масла, що містить о во,95-цинхонан-9-амін, яке використовують без обробки на наступній стадії. 3.2. 2-хлор-М-(во,, 95-цинхонан-9-іл)-3-трифторметилбензамідхлоргідрат 2:1
Способом, описаним в прикладі 1.3, використовуючи як вихідні речовини 0,97г (З3,Зммоль) во,95-цинхонан-9-аміну, 0,84г (3,4ммоль) 2-хлор-З-трифторметилбензойної кислоти і 0,5г (3,6Зммоль) карбонату ї-оі 3о калію, отримують 0,3бОг масла, яке розчиняють в ЗОмл 1Н-соляної кислоти. Водну фазу екстрагують (ее) хлороформом, потім випаровують розчинник при зниженому тиску. Таким чином отримують 0,26г хлоргідрату У вигляді білої твердої речовини. -
Точка плавлення: 185-20590; ч
ІоЩ1022--5,4 (с-0,986, МеОн). с
Приклад 4 (Сполука Мо17) 2,6-дихлор-М-(15)-(253(1-азабіцикло|2.2.2)окт-2-іл)уфенілметилІ|-3-(трифторметил)бензамідхлоргідрат 1:11 4.1 (15)-К253(1-азабіцикло|2.2.2окт-2-іл(феніл)метиліІамін-О-тартрат
Розчиняють 9,4г (43,45ммоль) трео-|1-азабіцикло|2.2.2)окт-2-іл(феніл)уметиліаміну в 15О0мл етанолу. «
Вливають розчин 6,52г (43,45ммоль) Ю-винної кислоти в розчині в 200мл етанолу. Після випаровування 2 с розчинника при зниженому тиску залишок вводять в 500мл розчину етанолу і води (9/1), потім нагрівають до розчинення. Після З послідовних перекристалізацій отримують 5,39г ; т (15)-К253(1-азабіцикло|2.2.2)окт-2-іл(феніл)метиліІамін-О-тартрату.
Точка плавлення: 125-13590;
Ісдо 9--46,1 (с-0,616, МеОн). (оо) 4.2. 2,6-дихлор-М-(15)-К(253(1-аза-біцикло|2.2.2|окт-2-іл)уфенілметилі|-3--трифторметил)бензамидхлоргідрат 11 - У колбу, об'ємом Л1ООмл, забезпечену магнітною мішалкою, вводять 3,33г (12,02ммоль) хлориду - 2,6-дихлор-3-«(трифторметил)бензойної кислоти в розчині в ЗОмл хлороформу в присутності 1,82г (13,22ммоль) карбонату калію при 0 і вливають розчин 2,6г (12,02ммоль) бо (15)-К253(1-азабіцикло|2.2.2окт-2-іл(феніл)уметиліаміну (отриманого шляхом підлуговування солі, описаної в 4) 4.1, з подальшим екстрагуванням) в розчині в 40мл хлороформу і струшують суміш при кімнатній температурі протягом 6 годин.
Проводять гідроліз з використанням води, розбавляють хлороформом, потім відділяють водну фазу і екстрагують її хлороформом. Промивають об'єднані органічні фази, сушать на сульфаті натрію і випаровують розчинник при зниженому тиску, потім залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи о сумішшю хлороформу і метанолу. іме) Отримують 5,4г маслянистого продукту.
Останній розчиняють в декількох мл хлороформу, додають бО0Омл розчину простого ефіру, насиченого бо соляною кислотою і концентрують суміш при зниженому тиску. Залишок перекристалізують в етилацетаті. Таким чином отримують 4 7г 2,6-дихлор-М-К15)-(253(1-аза-біцикло|2.2.2окт-2-іл)уфенілметил|-3-"'трифторметил)бензамидхлоргідрату.
Точка плавлення: 264-26820;
ІоШо-9--61,12 (с-0,32, МеОн). бо Приклад 5 (Сполука Мо26)
Трео-М-(1-азабіциклої|2.2.2)окт-2-іл(4-фторфеніл)метил/)-2,6-дихлор-3-«трифторметил)бензамидхлоргідрат 1:11. 5.1 1-азабіцикло|2.2.2окт-2-іл(4-фторфеніл)метанол
У трьохгорлу колбу об'ємом 100мл в атмосфері аргону вводять 1,11г (1Оммоль) хінуклідину в 40мл сухого тетрагідрофурану при 02С. Вводять по краплях 1,3Змл (10,5ммоль) комплексу простий ефір-трифторид бору і струшують при 02С протягом 30 хвилин (розчин А). Паралельно в трьохгорлу колбу об'ємом 250мл в атмосфері аргону вводять 2,47г (22ммоль) сухого терциобутилату калію в бОмл сухого терагідрофурану. Охолоджують до -102С і вливають по краплях 22мл 71М розчину втор-бутиллітію в суміш циклогексан/гексан (22ммоль), 70 підтримуючи температуру нижче за -602С (розчин В). Після закінчення введення розчин А вводять в розчин В, в умовах підтримки температури приблизно -702С. Перемішують протягом 2 годин.
У трьохгорлу колбу об'ємом Б5Омл в атмосфері аргону вводять 2,3бмл (22ммоль) дистильованого 4-фторбензальдегіду в розчині в 20мл тетрагідрофурану при -7092С. Розчин В вводять в умовах підтримки температури приблизно -7092С. Отриманий розчин залишають на ЗОхв. при -709С, потім температура 75 підіймається до -202С. Потім проводять гідроліз з використанням розчину 1096-ної соляної кислоти. Екстрагують простим ефіром, потім водну фазу обробляють і підлуговують аміаком. Екстрагують хлороформом, потім випаровують розчинник при зниженому тиску. Залишок очищають флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю хлороформу і метанолу. Таким чином отримують /-0,53г 1-азабіцикло|2.2.2окт-2-іл(фторфеніл)метанолу у вигляді жовтуватої твердої речовини.
Точка плавлення: 69-70960. 5.2 1-азабіцикло|2.2.2окт-2-іл(фторфеніл)метанон
У трьохгорлу колбу об'ємом 250мл в атмосфері азоту вводять 1,3мл диметилсульфоксиду в 40мл тетрагідрофурану при -702С, додають по краплях 0,9мл оксалілхлориду (11ммоль) і перемішують протягом ЗОхв. при цій температурі. Вводять по краплях розчин 1г (4,бммоль) 1-азабіцикло|2.2.2)окт-2-іл(фторфеніл)метанолу в сч 40мл тетрагідрофурану. Через ЗОхв. вводять 4мл (27,бммоль) триетиламіну при -702С. Реакційну суміш потім (3 струшують при -702С протягом 30 хвилин, при 02 протягом 30 хвилин, потім протягом 1 години при кімнатній температурі.
Суміш перекидають в розчин аміаку, потім екстрагують декілька разів хлороформом. Органічні фази сушать со зо на сульфаті натрію і випаровують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю хлороформу і метанолу. Таким чином отримують 1їг 1-азабіцикло|2.2.2окт-2-іл(4-фторфеніл)метанону. «-
Точка плавлення: 68-69260. 5.3. (27)-1-азабіцикло|2.2.2окт-іл(4-фторфеніл)метанон О-бензилоксимхлоргідрат. -
По методу, описаному в прикладі 11 з 1,177. (бБммоль) кетону отримують 1,4г со (2Д-1-азабіцикло|2.2.2|окт-іл(4-фторфеніл)метанон О-бензилоксимхлоргідрату після подрібнення в простому ефірі залишку, отриманого після реакційній обробці.
Точка плавлення: 202-20320. 5.4 Трео 1-азабіцикло|2.2.2|окт-іл(4-фторфеніл)метанамін. «
По методу, описаному в прикладі 1.2 з 1,47г (4,54ммоль) (2)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-іл(4-фторфеніл)метанон п) с О-бензилоксимхлоргідрату отримують г 1-азабіцикло(|2.2.2)окт-іл(4-фторфеніл)метанаміну трео (надлишок й діастереоізомеру, де-90960). "» 5.5
ІМ-((5)-(253(1-азабіцикло|2.2.2окт-2-іл(і4-фторфеніл)метил/д|-2,6-дихлор-3-(трифторметил)бензамідхлоргідрат 1:1
По методу, описаному в прикладі 1.3 з 0,зог (1,6бммоль) трео
Го) 1-азабіцикло|2.2.2окт-2-іл(4-фторфеніл)метанаміну, О,5г (1,83ммоль) хлориду 2,6-дихлор-З-трифторметилбензойної кислоти, 0,25г (1,83ммоль) карбонату калію, отримують після очищення - хроматографією 0,79г трео - -(1-азабіцикло|2.2.2окт-2-іл(4-фторфеніл)метилі|-2,6-дихлор-3-«(трифторметил)бензаміду у вигляді масла, яке 5р перетворюють в сіль за допомогою розчину газоподібної соляної кислоти в простому етиловому ефірі. бо Точка плавлення: 290-29126,
ФО Інші сполуки отримують по методах, описаних в прикладах 1, 2 і 5 їх інших функціоналізованих альдегідів.
В нижченаведеній таблиці 1 приведені хімічні структури декількох сполук згідно з винаходом.
У колонці "КК", - СН-СН» означає вінільну групу, в колонці "К/" СеНь означає фенільну групу і 4-СоНЬМ означає групу хінолеїн-4-ілу. У колонці "сільї означає сполуку в основному стані, "НСІ" означає хлоргідрат і "Са" означає трифторацетат.
Ф, Сполуки 14, 19-23, 24, представлені в таблиці, знаходяться в формі хлоргідрату або дихлоргідрату (див. ко таблицю), сольватованого однією або декількома молекулами води.
Сполуки 15 і 16 в таблиці утворюють пару енантіомерів, які розділені препаративною ВЕРХ з використанням бо колонки СНІКАГСЕСЯ АЮ 2Омкм і як розчинник суміші ізогексан/пропан-2-ол 95/5, те саме відноситься до сполук 17 і 18.
У таблиці 2 приведені фізичні властивості, точки плавлення і ротаційні можливості сполук, представлених в таблиці, "(4)" означає точку плавлення з розкладанням. б5
Таблиця І
Кк о. Мн 0) 70 в. кі - рр здаксту ть вже й до. сов 0.2 сраст аоро о зюжетьае 113 0-- еп вив
ПРІ Сеня и спог 1 2-С,5-СтІ сі С трео(Ів, 215,25). в 1111 спот 2003 Не 10000 тро. ЗКИ5,25у
Я сп спор ес, св СІ 11100100 трео (0 2ВОІ5О 25) я теа нотні на твою ЖЕ ЗВ) 61. сос4в 121! сч | 10003 НИ, трео (ІК, 28515. 25, 7 065. НО 1 сп 1 т зас НЕК -рЕо ПВ, 28, В) тв ана еепдокав ву 20800005 ОН |росн І ве» НС 000 тросів. еВ15. 25 л-ри: ж я й ШЕ -Е. 3-СІ, 6-СЕ. ; ! его .2К15. 25 - он шо ї -Е й й вІ-І-ї ше СОЇ 707110 треоік, 215,25).
ІЗ І лено Тавсавур; спо)у 1 1770771 зачаЬ| вна 20211 тро ІКО ЗОВ. 25) сч ля Го я-енм под Не у 0 вою, 285 ось нс Ь в, 2222 о ес ось 0001 ..5.25)) шт Єв 21 все -це- те -6 535). 1517 св нс з Св НИТи аю (ге) зо ря Га НС 10010 лрео (ВОК 85 со петлею с трео ИН. ЗАВ. З
Ше Се; пос НС 0100000 лрео ІК 2КО5, 25) ) «-
Го се нм 2-СН.3СВІ НС 10111110 треб (КО 2В:15,258), зм нм 00 сни С 10000опреовокіВов ж
ГГ он, по гегл УС» МН НС трео (ІВ, ЗАТ. 25) зв 25 1 аев НсНСТЮБО ОНС р лтревю ТТ, со 26,1... 001 Є ес Та. трео (ЕК, ЗКС15. 25). 27 ро тара, 033 ЛО СПО 00101000 264» СОЇ лреодь КВ, 35) 877 сармє 03000281 7170000 с13ХБ|І КТ 101 треотв, ОСІ. 25) « 2917 І-партуїс Го пої осн "І Ш 2-3 ПС 100000 лреоВу2В1535) асо Осно НО 011 прев ов ТК, ою З з пз 2сьев 18 0000снН 311 леютсь Не 1 трео (ІВ. 28215. 25) с с по! сної 17 есн.ззсумоМИ,.. НС 0000 лроо 1221525),
ШЕ со Гнат зеясруєтнИ Пе трео (ТА, ЗА: 15. 25) ;» 34177 саю | носно 1100000 260и3-св| не трео (В. 2215, 25).
І 353 ст, сн ожсни Не 08.28). шк ІДИ САТ ПД ПИ х ПОД схов Ди ПХ ПОН гас НО. 111 еМмвнюцІВ. ОК, КО 25) з рома 1 п сн 0 2-сп а ЯНВ ро Лреуєгуйногй со (зв 3-Е-СеНі нос всьо Нео рев вв, ов ! З-Е-С сн 2.644С1)5,3-СЕ й ггуїнго (15. 2. 1К. 25) -йх я Ес НН 26сЬ3 св НеТ у сгуго 018. 2К. ІК. ві
ЖЕ сп 1 СН осно | трео/етуйто: ІЛ - а вгзовств ої во ге з 3 зДест» НС. треолгліко ІЛ яз 1 жкаслюст 10 Но ОСНО сс На трос (1В. ов. 25), бо 9131 звСВ. 1 сг 1 ость пес СП аеоивовВ. 25)
НЕ ДИ ИН ст МИШНОДННЯ ПОД ТОН ос зоспи са пе п5.тв, ши 45021. 1 но сно 000000вкзосн на Го (015,25) 46341 заосьюу КИТ 111111111085525) те 1170 сн мч на ст001000505) жо ев разова 15525 раси не зачость не Г 148.25))
По) бо б5 ес НКТ 10111 05.25), тему но остео» Ва 1 18,25), виш нн І сн 1 7 73чос3 НК О10000077О5.25) 5 53 са ССС» Петро а морс 10 НИ 1.331525 55 еВ стосу Не 00003. 0525) все 11 сс НИТ (15. 25) бен 400 2-Мниєссту сне 418,28) б сяь 00011 спо) 110000000002-мии5-Вг| неї | Що (15, Ки ю 391 ан ус емнохаво она) 00055) 601 сив Гн 91 сп 11117071 осн. с Ва р 08,28)
Пестеля сянивюсн непо. 8525) 1777 сови аг чвиюсть опал 5,253
І его с48 1 п 1 сн 11177711 зов пе авв) 15011 нор осн я сту Неї 0011111 а85.28) т | 65. 7071сь сн сно Кс, 11111010 а825) 66 ся 00 ря НИТіїу 0, 8,25)
ЩО |. осені 1 ОН ОСНО 20 НС 010111 хро (ПВ. 2КІБ, ЗВ) в | а-ощС Н СНО 1000002.6-4С1Ь,3-СК, - трео (18,28:18, 25) 69 | 3-к-СЬ " си 17777772 СнНОЗС| НС 11111111 трсо (ІН, 2В15, 25) сч що о 1) со - - (ее) - с . а ее) шк шк
Ге. Шк
Ф
По) бо б5
Таблиця 2 ' пи осли ПОН пли сл ПОЛЯ зе 1 я 177
І Б НО: спи НО ліс: ли нини плини лиш НИ
Ди НИК Пон пи НО
Пол ПИ ПОЛНАЯ
РОНИ НИСлО ННЯ ПАОЛО 5 я 1 й 1317700
ОНА ІН Ол ПО й - й оправ реваємою й « я 1 Я 01овсвмою : за пил пис: ЗЛ НО о рогюв 1т в а 1100
РОН пи Пл ПО а. ПВ 1 ем пили сс: ПОВ орг в пря 1
ЗВ пли пос ПО
МО пси сл ПОЛ 60 б5
ЕС ов ПОН ж НЕ си НО
МИСІ ПИ НЛО нс носи Пн
До пси По: ПНО ря опертя
Сл пис ли НО сли НЕ Пс НО а ра з
Дои пБи под хослвИи НОВ о песн н се: ПОН вра 1 2
І й й » » ворот роізенземою | : «7 ро |ронеєєювимов | ? т 7 - ще й » о й 60 б5 твнов ню шо Етно о шнидо -- НУ ни ЕНН папа іі ишн вКТ - сте ит І Рері г ; що сто со лк шия ЗУ и ВИ ча Уч шещи то, Щ Ж пий От поВИщя тт» В щи за5н130; ї Б че МО т й н--жй і пчжНЕНЕ ЖК і В еВЕ ес зносьн по со бсеіснксос З кою г МЕДИ ШУМ КУ НЕД і Знос зас яті сткннс восв Як Я
ЕНН шо сі От я те Тит яю житя ; ііці а с хі пес ДЕ сь Би ел ста ік ЕЕ і рови Ед в
Я й. сист Я ная й Й р ше еЯ дети зані Пий 57-00 ди іде апа нка ТТ ск в тн сх р клин тд пи па іст ис т ! я - п р 7 стики ай ніж ее - пас Ді СА ЕЛ свій еп сок --- -ля Інна писк жає п сво т Кр: т сор ВИ сн и весні МИС сс сі ПЕ ев сш с сою свист нео песпина п тво сни са -й » о
Сполуки згідно з винаходом піддали серії фармакологічних досліджень, які показали, що вони представляють інтерес як речовини, що володіють терапевтичним ефектом. со зо Дослідження транспорту гліцину в клітинах 5ЗК-М-МС з експресією нативного людського переносника адІуй.
Захоплення | "С гліцину досліджували в клітинах 5К-М-МС (нейроепітеліальні клітини людини), з експресією со нативного людського переносника діуй шляхом вимірювання інкорпорованої радіоактивної речовини в - присутності або за відсутності сполуки, що тестується. Клітини культивували в моношарі протягом 48 годин в планшетах, заздалегідь оброблених 0,02956 фібронектином. У день проведення експерименту культуральне -
Зз5 середовище видалили і клітини промили буферним розчином Ктерз-НЕРЕЗ с (4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-етансульфонова кислота) з рН 7,4. Через 1Охв. з початку попереднього інкубування при 372 в присутності буферного розчину (контрольний зразок) або сполука, що тестується, в різних концентраціях або 1О0мММ гліцину (визначення неспецифічного захоплення), ввели потім 1Омкм «
І"СіІгліцину (специфічна активність 112тСі/ммоль). Інкубування продовжувалося протягом 1Охв. при 37 ес і 40 реакцію зупинили шляхом 2 промивань буферним розчином Ктгерз-НЕРЕЗ з рН 7,4. Інкорпоровану в клітини - с радіоактивну речовину оцінювали після додання 100мкм рідкої мерехтливої речовини і перемішування протягом и 1 години. Обчислення провели за допомогою лічильника Місгобейа Ттгі-их . Ефективність сполуки визначили з є» допомогою Сіб5о, концентрація сполуки, що знижує специфічне захоплення гліцину на 5095, яку визначали по різниці інкорпорованої радіоактивності контрольного зразка і зразка, що отримав гліцин в концентрації 10мММ. 45 У цьому тесті найбільш активні сполуки згідно з винаходом, мають Сіво близько 0,001-10мкм. (ее) Індивідуальні результати по декількох сполуках наступні (Сісо в мкм): - Сполука Мо3 0,017
Сполука Мо4 0,004 -- Сполука Мо14 0,07 со 50 Сполука Мо17 0,001
Сполука Мо26 0,07 ії; Дослідження ех мімо інгібіторної активності сполуки відносно захоплення | ""СІгліцину гомогенатом клітин кори головного мозку миші.
Дози досліджуваної сполуки, що збільшуються, вводять перорально (отримані шляхом подрібнення го молекули, що тестується, в ступці в 0,590-ному розчині Тм'ееп/Ме(йосеІ в дистильованій воді) або
ГФ! інтраперитонеально (розчинення молекули, що тестується, в фізіологічній сироватці або отримання шляхом подрібнення в ступці в 0,5956-ному розчині Тм/"ееп/Меїйсе! тм у воді в залежності від розчинності молекули) де самцям мишей ОБ1 Ша Сгедо, вагою від 20 до 25г в день експерименту. Контрольну групу обробляють наповнювачем. Дози в мг/кг, спосіб введення і час обробки визначають в залежності від молекули, що 60 досліджується.
Після евтаназії шляхом відсікання голови тварин в певний час після введення, кору головного мозку кожної тварини швидко вилучають на льоду, зважують і зберігають при 49С або заморожують при -802С (в обох випадках зразки зберігають максимум протягом 1 дня). Кожний зразок гомогенізують в буферному розчині
Кгерз-НЕРЕЗ при рН 7,4 з розрахунку 1Омл/г тканини. 20мкм кожного гомогенату інкубують протягом 10 хвилин бо при кімнатній температурі в присутності 10мММ І-аланіну і буферного розчину. Неспецифічне захоплення визначають введенням 1О0мМ гліцину в контрольну групу. Реакцію зупиняють фільтруванням у вакуумі і радіоактивність, що залишилася, визначають по твердому мерехтливому матеріалу шляхом підрахунку за допомогою лічильника Місгобегйа Ттгі-Ійхтм,
Інгібітор захоплення | "С|гліцину знижує кількість радіолігандів, інкорпорованих в кожний гомогенат.
Активність сполуки оцінюють по її ОЕво, дозі яка інгібує на 5095 захоплення | "СІ|гліцину по відношенню до контрольної групи.
Володіючі найбільшою активністю сполуки згідно з винаходом в цьому тесті мають ОЕво від 0,1 до Бмг/кг при інтраперитонеальному введенні або при пероральному введенні.
Дослідження транспорту гліцину в гомогенаті спинного мозку миші
Захоплення | С) гліцину переносником діуїД досліджують в гомогенаті спинного мозку миші шляхом вимірювання радісактивності, інкорпорованої в присутності або за відсутності сполуки, що досліджується.
Після евтаназії тварин (самці мишей ОБЕ1 Ша Сгедо, вагою від 20 до 25г в день експерименту) спинний мозок кожної тварини швидко вилучають, зважують і зберігають на льоду. Зразки гомогенізують в буферному 72 розчині Кгтерез-НЕРЕ5 ((4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-етансульфонова кислота), рН 7,4 з розрахунку 25мл/г тканини. 5Омкл гомогенату заздалегідь інкубують протягом 1Охв. при 25922 в присутності буферного розчину
Кгерез-НЕРЕЗ5, рн 7,4 і сполуку, що досліджується, в різних концентраціях, або 10мММ гліцину для визначення неспецифічного захоплення. Потім вводять | "СІгліцин (специфічна активність-112мСі/ммоль) протягом 1Охв. при 25905 з кінцевою концентрацією 1Омкм. Реакцію зупиняють шляхом фільтрування у вакуумі і радіоактивність визначають по твердому мерехтливому матеріалу шляхом підрахунку за допомогою лічильника Місгоре(а
Тті--/ухтм,
Активність сполуки оцінюють по концентрації Сіво, здатній інгібувати на 5095 специфічне захоплення гліцину, що визначається різницею радіоактивності, інкорпорованою в контрольну групу, і групу, що отримала гліцин в концентрації 10мММ. см
Володіючі найбільшою активністю сполуки згідно з винаходом в цьому тесті мають Сіво близько від 0,02 до о 1ОмкМ.
СіІбо сполуки Мо17 становить 0,69мМкМ.
Результати дослідних випробувань, проведених по сполуках згідно з винаходом загальної формули (1) с показують, що вони є інгібіторами переносників гліцину ЧдІУМ, присутніх головним чином в головному мозку, і переносників гліцину ЧіуЄ, присутніх головним чином в спинному мозку. (ее)
Сполуки згідно з винаходом можна, таким чином використати для отримання лікарських засобів, зокрема, - лікарських засобів, що є інгібіторами переносників гліцину дЧІуУМ і/або діуй.
Таким чином, відповідно до іншого аспекту об'єктом винаходу є лікарські засоби, які містять сполуку чт формули (І) або її сіль приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або гідрату або сольвату сполуки со формули (1).
Сполуки згідно з винаходом можна використати, зокрема, для лікування порушень поведінки, пов'язаних з деменцією, психозів, зокрема, шизофренії (дефіцитарна форма і продуктивна форма) і гострих або хронічних екстрапірамідальних симптомів, викликаних нейролептиками, для лікування різних форм тривожних станів, « 20 панічних атак, фобій, обсесивно-компульсивних розладів, для лікування різних форм депресії, включаючи з психотичну депресію, для лікування порушень, пов'язаних зі зловживанням алкоголем або алкогольною с залежністю, розладів статевої поведінки, порушень харчування, і для лікування мігрені. :з» Крім того сполуки згідно з винаходом можна використати для лікування хворобливих м'язових судом в ревматології і при гострій спинномозковій патології, для лікування спастичних судорожних станів спинномозкового або церебрального походження, для симптоматичного лікування гострих і підгострих болів від со 15 слабкої до помірної інтенсивності, для лікування інтенсивних і/або хронічних болів, нейрогенних болів і наполегливих болів, для лікування хвороби Паркінсона і симптомів Паркінсона нейродегенеративного - походження або викликаних нейролептиками, для лікування генералізованої первинної і вторинної парціальної - епілепсії з простою або складною симптоматикою, змішаних форм і інших епілептичних синдромів в доповнення до іншого антиепілептичного лікування, або в монотерапії для лікування апное уві сні і для нейрозахисту. (ее) 50 Об'єктом даного винаходу є також фармацевтичні композиції, що містять ефективну дозу щонайменше однієї
Ф сполуки згідно з винаходом у вигляді основи або солі або фармацевтично прийнятного сольвату, і в суміші, у разі необхідності з одним або декількома прийнятними ексципієнтами.
Вказані ексципієнти вибирають відповідно до фармацевтичної форми або бажаного способу введення.
Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть також бути призначені для перорального, сублінгвального, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, місцевого застосування, (Ф) інтратрахеального, інтраназального, черезшкірного, ректального, внутрішньоочного введення.
ГФ Лікарські форми можуть, наприклад, являти собою таблетки, желатинові капсули, гранули, порошки, розчини або суспензії для перорального введення або для ін'єкцій, пластири черезшкірної дії, супозиторії. Для місцевого застосування можна використати мазі, лосьйони, примочки для очей. 60 Як приклад одинична форма для введення сполуки згідно з винаходом в формі таблеток може містити наступні компоненти:
Сполука згідно з винаходом 50,0мг
Маніт 223,75мМг
Натрієва кроскарамелоза 6б,Омг 65 Кукурудзяний крохмаль 15,0мг
Гідроксипропілметилцелюлоза 2,25мМг
Стеарат магнію 3,0 мг
Вказані разові форми вводять таким чином, щоб забезпечити добову дозу від 0,01 до 20мг активної речовини накгмаси тіла в залежності від галенової форми.
В окремих випадках потрібно зменшити або збільшити дозування; таке дозування не вийде за рамки винаходу. Відповідно до звичайної практики дозування для кожного пацієнта визначає лікар в залежності від способу введення, маси тіла і індивідуальної чутливості вказаного пацієнта.
Відповідно до іншого аспекту даний винахід відноситься також до способу лікування вищезгаданих патологій, 70 який включає в себе введення пацієнту ефективної дози сполуки згідно з винаходом або однієї з її фармацевтично прийнятних солей або гідратів або сольватів.
Claims (11)
1. Сполука загальної формули (І) в І) СН 2 т з їх о МН с о г: (Се) в якій со К означає атом водню або вінільну групу; п означає 0 або 1 або 2, якщо К означає атом водню і п означає 1, якщо К означає вінільну групу; - Х означає групу формули СН або атом азоту, якщо К означає атом водню, і Х означає групу формули СН, - якщо К означає вінільну групу; Кі означає або фенільну, або нафтильну групу, можливо заміщену одним або декількома замісниками, 0 вибраними з атомів галогену, груп (С--Св)-алкільної, гідрокси і (С4-Св)-алкоксильної, лінійних або розгалужених, трифторметильної групи або циклогексильної групи, або гетероарильної групи, вибраної з тієнілу, піридинілу, оксазолілу, фуранілу, тіазолілу, хінолеїнілу і ізохінолеїнілу; « Ко означає або атом водню, або один або декілька замісників, вибраних з атомів галогену і груп трифторметильної, (С4-Св)-алкільної, (С4-Св)-алкоксильної, тієнільної, фенілокси, гідрокси, меркапто, - с тіо(С.4-Св)-алкільної, ціано або групи загальної формули -МК.К»5, ЗО2МКАКв, -505-(С4-Св)-алкіл, -ЗО2-феніл, а -СОМК.АК5, -СООК, -СО-(С4-Св)-алкіл, -СО-феніл, -МНСОКа;, -МНБЗО»-(С4-Св)-алкіл, -МНЗО»-феніл «Іі ,» -МНЗОоОМК,В, або групи формули ОСЕ».О-, зв'язаної з положеннями 2 і З фенільної групи; причому групи (С.--Св)-алкільна, (С4-Св)-алкоксильна, -505-(С4-Св)-алкільна, -СО-(С4-Св)-алкільна |і -МНБЗО»-(С4-Св)-алкільна можливо заміщені однією або декількома групами Кз; (ее) групи фенільна, -5О2-фенільна, -СО-фенільна і -МХНЗО»-фенільна можливо заміщені групою Кв; - Ез означає атом галогену, групу фенільну, (С4-Св)-алкоксильну, -МКА Кв; КЕ, і К5 незалежно один від одного означають атом водню або (С.-Св)-алкільну групу, або К, і К5 утворюють з - атомом азоту, з яким вони зв'язані, піролідиновий цикл, піперидиновий цикл або морфоліновий цикл; со 50 Ке означає атом водню, атом галогену, трифторметильну групу, групу ціано, гідрокси, меркапто, групу (С4-Св)-алкільну або (С.4-Св)-алкоксильну, 4) КУ означає атом водню або (Сі4-Св)-алкільну групу, можливо заміщену однією або декількома групами Кз, або фенільну групу, можливо заміщену групою Кв; Ка означає (С.-Св)-алкільну групу, можливо заміщену однією або декількома групами К»з, або
(С.4-Св)-алкоксильну групу, або фенільну групу, можливо заміщену групою Кб, о у вигляді вільної основи або солі приєднання з кислотою, гідрату або сольвату.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона має конфігурацію трео. ко
3. Сполука за будь-яким з пп. 1 і 2, яка відрізняється тим, що п означає 0 або 1.
4. Сполука за п. З, яка відрізняється тим, що Х означає групу формули СН. 6о0
5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що К означає атом водню.
6. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що п означає 1.
7. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що К. означає можливо заміщену фенільну групу.
8. Лікарський засіб, який відрізняється тим, що він містить сполуку за будь-яким з пп. 1-7.
9. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що вона містить сполуку за будь-яким з пп. 1-7, а 65 також щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт.
10. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-7 для отримання лікарського засобу,
призначеного для лікування порушень поведінки, пов'язаних з деменцією, психозів, різних форм тривожних станів, панічних атак, фобій, обсесивно-компульсивних розладів, різних форм депресії, порушень, пов'язаних зі зловживанням алкоголем або алкогольною залежністю, розладів статевої поведінки, порушень харчування, і для лікування мігрені.
11. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-7 для отримання лікарського засобу, призначеного для лікування судом, болю, хвороби Паркінсона і симптомів Паркінсона, епілепсії, змішаних форм і інших епілептичних симптомів, в поєднанні з іншим протиепілептичним лікуванням або в монотерапії, апное уві сні і для нейрозахисту.
0. й й й і. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 20, 10.12.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (Се) (ее) «- «- г)
- . и? (ее) - - (ее) 4) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0312165A FR2861076B1 (fr) | 2003-10-17 | 2003-10-17 | Derives de n-heterocyclymethylbenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR2004/002643 WO2005037783A2 (fr) | 2003-10-17 | 2004-10-15 | Composes tricycliques comme inhibiteurs de transport de glycine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA81186C2 true UA81186C2 (en) | 2007-12-10 |
Family
ID=34385252
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200605374A UA81186C2 (en) | 2003-10-17 | 2004-10-15 | N-heterocyclylmethyl benzamide derivatives, preparation thereof and use in therapy |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7288656B2 (uk) |
| EP (1) | EP1680421B1 (uk) |
| JP (1) | JP4853918B2 (uk) |
| KR (1) | KR101125305B1 (uk) |
| CN (2) | CN1882587B (uk) |
| AT (1) | ATE386036T1 (uk) |
| AU (1) | AU2004281217B2 (uk) |
| BR (1) | BRPI0415489A (uk) |
| CA (1) | CA2542647C (uk) |
| CR (1) | CR8342A (uk) |
| CY (1) | CY1108925T1 (uk) |
| DE (1) | DE602004011806T2 (uk) |
| DK (1) | DK1680421T3 (uk) |
| EC (1) | ECSP066511A (uk) |
| ES (1) | ES2300837T3 (uk) |
| FR (1) | FR2861076B1 (uk) |
| HK (2) | HK1142887A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20080186T3 (uk) |
| IL (1) | IL174940A (uk) |
| MA (1) | MA28099A1 (uk) |
| ME (1) | ME00111B (uk) |
| NO (1) | NO335462B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ547163A (uk) |
| OA (1) | OA13317A (uk) |
| PL (1) | PL1680421T3 (uk) |
| PT (1) | PT1680421E (uk) |
| RS (2) | RS51587B (uk) |
| RU (1) | RU2346945C2 (uk) |
| SG (1) | SG147435A1 (uk) |
| TN (1) | TNSN06110A1 (uk) |
| UA (1) | UA81186C2 (uk) |
| WO (1) | WO2005037783A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200603861B (uk) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2842804B1 (fr) | 2002-07-29 | 2004-09-03 | Sanofi Synthelabo | Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2861074B1 (fr) * | 2003-10-17 | 2006-04-07 | Sanofi Synthelabo | Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2861076B1 (fr) | 2003-10-17 | 2006-01-06 | Sanofi Synthelabo | Derives de n-heterocyclymethylbenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2861071B1 (fr) * | 2003-10-17 | 2006-01-06 | Sanofi Synthelabo | Derives de n-[phenyl(alkylpiperidin-2-yl) methyl]benzamide, leur prepartation et leur application en therapeutique |
| EP1734962A4 (en) * | 2004-03-30 | 2010-07-14 | Painceptor Pharma Corp | COMPOSITIONS AND METHOD FOR MODULATING CONTROLLED ION CHANNELS |
| FR2906251B1 (fr) | 2006-09-22 | 2008-11-07 | Sanofi Aventis Sa | Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US11817637B2 (en) | 2006-11-18 | 2023-11-14 | Rfmicron, Inc. | Radio frequency identification (RFID) moisture tag(s) and sensors with extended sensing via capillaries |
| WO2009013535A1 (en) * | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Astrazeneca Ab | 2-azabicyclo(2.2.2)octane derivatives as modulators of the glycine transporter i receptor |
| US8420670B2 (en) | 2007-08-22 | 2013-04-16 | Abbott Laboratories | 4-benzylaminoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| CN103224487A (zh) | 2008-04-01 | 2013-07-31 | 雅培股份有限两合公司 | 四氢异喹啉、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途 |
| CA2745690A1 (en) * | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Evgeny Zlotinikov | Novel polymorphic forms of an azabicyclo-trifluoromethyl benzamide derivative |
| WO2010087761A1 (en) * | 2009-01-28 | 2010-08-05 | Astrazeneca Ab | 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane compounds and uses thereof |
| EP2391628A4 (en) * | 2009-01-28 | 2012-10-10 | Astrazeneca Ab | 2-AZA-BICYCLOÝ2.2.1¨HEPTANE COMPOUNDS AND USES THEREOF |
| FR2941953B1 (fr) * | 2009-02-10 | 2011-04-08 | Sanofi Aventis | Derives de n-°(2-aza-bicyclo°2.1.1!hex-1-yl)-benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2941954B1 (fr) * | 2009-02-10 | 2011-04-08 | Sanofi Aventis | Derives de n-°(6-aza-bicyclo°3.2.1!oct-1-yl)-aryl-methyl! benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| AR075442A1 (es) | 2009-02-16 | 2011-03-30 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia |
| TW201038569A (en) | 2009-02-16 | 2010-11-01 | Abbott Gmbh & Co Kg | Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| FR2943059A1 (fr) * | 2009-03-16 | 2010-09-17 | Sanofi Aventis | Derives de n-°6-aza-bicyclo°3.2.1!oct-5-yl)-aryl-methyl!- heterobenzamide,leur preparation et leur application en therapeutique |
| TW201036980A (en) * | 2009-03-16 | 2010-10-16 | Sanofi Aventis | N-[(2-azabicyclo[2.1.1]hex-1-yl)(aryl)methyl]heteroben zamide derivatives, their preparation and their therapeutic application |
| FR2943056A1 (fr) * | 2009-03-16 | 2010-09-17 | Sanofi Aventis | Derives de n-°2-aza-bicyclo°2.1.1!hex-1-yl)-aryl-methyl!- heterobenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2944284A1 (fr) * | 2009-04-14 | 2010-10-15 | Sanofi Aventis | Derives de n-°7-aza-bicyclo°2.2.1!hept-1-yl)-aryl-methyl! -benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US8153653B2 (en) * | 2010-06-22 | 2012-04-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amido-tropane derivatives |
| US9045459B2 (en) * | 2010-08-13 | 2015-06-02 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9051280B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-06-09 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US8877794B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-04 | Abbott Laboratories | Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US8846743B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-09-30 | Abbott Laboratories | Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US8883839B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-11 | Abbott Laboratories | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9309200B2 (en) | 2011-05-12 | 2016-04-12 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| CA2844275A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| WO2013072520A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| ES2668841T3 (es) * | 2011-11-29 | 2018-05-22 | Vivozon Inc. | Derivado novedoso de benzamida y uso del mismo |
| US9365512B2 (en) | 2012-02-13 | 2016-06-14 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9650334B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-16 | Abbvie Inc. | Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9656955B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-23 | Abbvie Inc. | Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| CN105992764A (zh) | 2013-10-17 | 2016-10-05 | 艾伯维德国有限责任两合公司 | 氨基色满、氨基硫代色满及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含其的药物组合物及其在治疗中的用途 |
| AU2014336154A1 (en) | 2013-10-17 | 2016-04-28 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9550754B2 (en) | 2014-09-11 | 2017-01-24 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| WO2016060938A2 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-21 | RF Micron, Inc. | Radio frequency identification (rfid) moisture tag(s) and sensors with extended sensing via capillaries |
| JP6906227B2 (ja) * | 2017-08-18 | 2021-07-21 | 国立大学法人千葉大学 | ハロゲン結合ドナー／有機塩基複合型化合物及び酸塩基複合触媒 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4066662A (en) | 1973-12-14 | 1978-01-03 | Science Union Et Cie., Societe Francaise De Recherche Medicale | N-substituted-2-aminomethyl-3-azabicyclo(3,3,0)octane compounds |
| IE56226B1 (en) | 1982-04-14 | 1991-05-22 | Beecham Group Plc | Substituted azabicyclo compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0272052B1 (en) | 1986-12-16 | 1992-07-08 | A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) | Anxiolytic-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]Oct-3-yl) Benzamides and Thobenzamides |
| GB8720805D0 (en) | 1987-09-04 | 1987-10-14 | Naylor R J | 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo(2 2 2)oct-3-yl)benzamides & thiobenzamides |
| CA2322136A1 (en) * | 1998-03-06 | 1999-09-10 | Ludo Edmond Josephine Kennis | Glycine transport inhibitors |
| FR2861076B1 (fr) * | 2003-10-17 | 2006-01-06 | Sanofi Synthelabo | Derives de n-heterocyclymethylbenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
2003
- 2003-10-17 FR FR0312165A patent/FR2861076B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-10-15 PT PT04791554T patent/PT1680421E/pt unknown
- 2004-10-15 RU RU2006116889/04A patent/RU2346945C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-10-15 CN CN2004800335688A patent/CN1882587B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-15 ES ES04791554T patent/ES2300837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-10-15 RS RS20060314A patent/RS51587B/en unknown
- 2004-10-15 SG SG200807634-1A patent/SG147435A1/en unknown
- 2004-10-15 BR BRPI0415489-4A patent/BRPI0415489A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-10-15 DK DK04791554T patent/DK1680421T3/da active
- 2004-10-15 JP JP2006534800A patent/JP4853918B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-15 UA UAA200605374A patent/UA81186C2/uk unknown
- 2004-10-15 NZ NZ547163A patent/NZ547163A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-10-15 AU AU2004281217A patent/AU2004281217B2/en not_active Ceased
- 2004-10-15 WO PCT/FR2004/002643 patent/WO2005037783A2/fr active IP Right Grant
- 2004-10-15 KR KR1020067007370A patent/KR101125305B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-10-15 ZA ZA200603861A patent/ZA200603861B/en unknown
- 2004-10-15 CN CN2009101638818A patent/CN101684118B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-15 OA OA1200600127A patent/OA13317A/fr unknown
- 2004-10-15 RS YUP-2006/0314A patent/RS20060314A/sr unknown
- 2004-10-15 CA CA2542647A patent/CA2542647C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-15 DE DE602004011806T patent/DE602004011806T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-10-15 ME MEP-2008-122A patent/ME00111B/me unknown
- 2004-10-15 AT AT04791554T patent/ATE386036T1/de active
- 2004-10-15 PL PL04791554T patent/PL1680421T3/pl unknown
- 2004-10-15 EP EP04791554A patent/EP1680421B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-04-11 IL IL174940A patent/IL174940A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-04-14 US US11/404,273 patent/US7288656B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2006-04-17 TN TNP2006000110A patent/TNSN06110A1/fr unknown
- 2006-04-17 MA MA28944A patent/MA28099A1/fr unknown
- 2006-04-17 EC EC2006006511A patent/ECSP066511A/es unknown
- 2006-04-18 CR CR8342A patent/CR8342A/es unknown
- 2006-05-05 NO NO20062030A patent/NO335462B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-03 HK HK10109250.4A patent/HK1142887A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-05-03 HK HK07104714.0A patent/HK1098465A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-09-20 US US11/858,436 patent/US7619089B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-04-23 HR HR20080186T patent/HRP20080186T3/xx unknown
- 2008-05-12 CY CY20081100494T patent/CY1108925T1/el unknown
-
2009
- 2009-10-05 US US12/573,470 patent/US8513246B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA81186C2 (en) | N-heterocyclylmethyl benzamide derivatives, preparation thereof and use in therapy | |
| EP1682503B1 (fr) | Derives de n-[phenyl(alkylpiperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| AU2021200164B2 (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment | |
| IE921662A1 (en) | Substituted 3-aminoquinuclidines | |
| BRPI0706610A2 (pt) | moduladores de receptores alfa 7 nicotìnico acetilcolina e usos terapêuticos destes | |
| PT1680418E (pt) | Derivados de n-[heteroaril ( piperidin-2-il)-metil] benzamida, sua preparação e sua aplicação em terapêutica | |
| JP2019501173A (ja) | フェンフルラミン組成物およびその調製法 | |
| EP3303331B1 (en) | Muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators | |
| EP2945702B1 (en) | Hydroxy aliphatic substituted phenyl aminoalkyl ether derivatives | |
| CA3173843A1 (en) | Bcl-2 protein inhibitors | |
| CA2985769A1 (en) | Heterocyclicalkyl derivative compounds as selective histone deacetylase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| CA3213289A1 (en) | Phenalkylamines and methods of making and using the same | |
| BR112020008505A2 (pt) | compostos heterocíclicos anti-infecciosos e usos dos mesmos | |
| CN111518020A (zh) | Magl抑制剂及其制备方法、用途 | |
| CA2663080A1 (fr) | Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| Rose et al. | Practical synthesis of capromorelin, a growth hormone secretagogue, via a crystallization-induced dynamic resolution | |
| JP6704355B2 (ja) | 化合物、医薬組成物、及び神経変性疾患の治療におけるそれらの使用 | |
| US20110034479A1 (en) | Deuterium-enriched alkyl sulfonamides | |
| CA3176618A1 (en) | Antiviral 1,3-di-oxo-indene compounds | |
| WO2015027058A2 (en) | Cyclolkyl amine compounds | |
| JP2023106756A (ja) | ボロノフェニルアラニンアミド誘導体 | |
| AU2023265053A1 (en) | Methods of treating neuropathies. | |
| WO2023215376A1 (en) | Methods of treating neuropathies | |
| JP2020186182A (ja) | 標的蛋白質分解誘導化合物 | |
| JPH01249759A (ja) | イソオキサゾリン−３−オン誘導体およびその用途 |