KR20070098942A

KR20070098942A - 고순도의 치환된 퀴녹살린의 제조 방법

Info

Publication number: KR20070098942A
Application number: KR1020077019287A
Authority: KR
Inventors: 프랭크 로버트 부쉬; 조엘 마이클 호킨스; 래슨 지오르지오스 무스타키스; 테리 진 2세 시네이; 티모시 제임스 노만 왓슨; 그레고리 존 위드브로
Original assignee: 화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Priority date: 2005-02-24
Filing date: 2006-02-21
Publication date: 2007-10-05
Also published as: EP1866308A1; US20080275051A1; EP1866308B1; MX2007010375A; CN101128462A; DE602006003320D1; BRPI0607838A2; RU2007131535A; IL185013A0; ES2313625T3; CA2598533A1; WO2006090236A1; JP2008531540A; AU2006217616A1; ATE411994T1

Abstract

본 발명은 화학식 I의 치환된 퀴녹살린을 대응하는 다이아닐린의 고리화에 의해 제조하는 향상된 공정을 포함한다:

화학식 I

Description

고순도의 치환된 퀴녹살린의 제조 방법{PREPARATION OF HIGH PURITY SUBSTITUTED QUINOXALINE}

본 발명은 치환된 퀴녹살린을 대응하는 다이아닐린의 고리화에 의해 제조하는 향상된 공정을 포함한다. 치환된 퀴녹살린은 아릴 축합 아자폴리사이클릭 화합물의 제조에 유용한 중간체이다.

특정 아릴 축합 아자폴리사이클릭 화합물의 합성, 조성물 및 사용방법(수성 글라이옥살을 사용하여 치환된 퀴녹살린을 대응하는 다이아닐린의 고리화를 통해 형성하는 것을 포함함)은 미국 특허 제 6,410,550 호에 개시되어 있다. 본 발명의 생성물 순도의 향상은 더욱 비용 효과적인 공정 및 사람의 소비에 적합한 보다 고품질의 제품을 제공하기 위해 필요하다.

국제특허공개(WO) 제 02/092089 호는 하기 화학식 I의 구조를 갖는 아릴 축합 아자폴리사이클릭 화합물의 L-타트레이트염의 다형체의 제조에 대해 개시하고 있다:

상기 특허 전체의 내용을 본원에서 참조로 결합하였다.

발명의 요약

본 발명의 공정은 높은 순도를 갖는 선택된 아릴 축합 아자폴리사이클릭 화합물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명은 양성자성 용매 중에서 수성 글라이옥살을 사용하여 하기 화학식 III의 화학 잔기를 함유하는 화합물을 고리화하는 것을 포함하는, 화학식 II의 화학 잔기를 함유하는 화합물을 제조하는 공정의 제공에 관한 것이다:

화학식 III의 화학 잔기를 함유하는 화합물은 고체 수소화 촉매의 존재 하에 양성자성 용매 중에서 하기 화학식 IV의 화학 잔기를 함유하는 화합물을 수소화함으로써 제조될 수 있다:

하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물로부터 하기 화학식 V의 화합물을 제조하는 공정의 제공에 관한 것이다:

상기 식에서, Q는 질소 보호기이다.

양성자성 용매는 예컨대 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 지방족 알콜, 테트라하이드로퓨란 및 다이메틸폼아마이드를 포함하는 물-혼화성는 유기 용매이며, 이것은 선택적으로 물과 혼합된다. 바람직하게는, 상기 용매는 C₁-C₅ 알콜이다. 가장 바람직하게는, 상기 용매는 약 80 중량%의 아이소프로필 알콜 및 약 20 중량%의 물로 구성된다.

수소화 촉매는 고체 지지체 상의 VIII 족 전이 금속이다. 바람직한 실시양태에서, 상기 촉매는 탄소 상의 팔라듐, 알루미나 상의 팔라듐 또는 중합체성 지지체 상의 팔라듐이다. 가장 바람직하게는 상기 촉매는 5% 탄소 상의 팔라듐이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 수성 글라이옥살은 약 5 중량% 내지 약 20 중량%의 글라이옥살 및 약 80 중량% 내지 약 95 중량%의 물로 구성된다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 고체 수소화 촉매는 화학식 IV의 화합물의 약 2 중량% 내지 5 중량%, 바람직하게는 약 3 중량% 수준으로 존재한다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 고체 수소화 촉매는 양성자성 용매 중에서 여과에 의해 화학식 III의 화합물의 용액으로부터 분리된다.

Q는 질소 보호 기이다. 바람직하게는, Q는 트라이플루오로아세틸 기, 아세틸 기 또는 3급-뷰톡시 카보닐 기이다. 가장 바람직하게는, Q는 트라이플루오로아세틸 기이다.

본 발명의 다른 실시양태에서는,

(a) 하기 화학식 VII의 다이나이트로 화합물을 대응하는 다이아닐린 화합물을 생성하기에 효과적인 조건 하에 수소화 촉매의 존재 하에서 수소에 의해 환원시키는 단계:

(상기 식에서, Q는 질소 보호 기이다)

(b) 단계 (a)에서 생성된 다이아닐린 화합물을 수성 글라이옥살로 고리화하여 대응하는 퀴녹살린을 생성하는 단계;

(c) 비염소화 용매 중에서 염기를 사용하여 단계 (b)에서 생성된 퀴녹살린을 가수분해하여 질소 보호 기 Q를 제거하는 단계; 및

(d) 화학식 I의 화합물을 단계 (c)의 생성물로부터 유리 염기로서; 또는 선택적으로 약학적으로 허용되는 염으로서 단리시키는 단계를 포함하며,

상기 단계 (a) 및 (b)가 양성자성 용매중에서 실시되는,

화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 공정이 제공된다.

상기 단계 (a) 및 (b)에서의 양성자성 용매는 물-혼화성 유기 용매이며, 선택적으로는 물과 혼합된다. 바람직하게는 상기 용매는 C₁-C₅ 알콜이다. 가장 바람직하게는, 상기 용매는 약 80 중량%의 아이소프로필 알콜 및 약 20 중량%의 물로 구성된다.

상기 수소화 촉매는 고체 지지체 상의 VIII 족 전이 금속이다. 바람직한 실시양태에서, 상기 촉매는 탄소 상의 팔라듐, 알루미나 상의 팔라듐 또는 중합체성 지지체 상의 팔라듐이다. 가장 바람직하게는, 상기 촉매는 5% 탄소 상의 팔라듐이다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 상기 고리화 단계(상기 (b))는 약 -10℃ 내지 약 20℃의 온도 범위에서 실시되며; 가장 바람직하게는, 상기 온도는 약 0℃ 내지 약 15℃이고, 상기 수성 글라이옥살은 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 글라이옥살 및 약 85 중량% 내지 약 95 중량%의 물로 구성된다. pH는 약 6 내지 약 8의 범위에서 유지된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 고리화 단계(상기 b))는 반응 혼합물 중의 완충제의 존재에 의해 또는 적합한 염기 용액 중에서의 혼입(dosing)에 의해 pH를 약 7 초과로 조절함으로써 염기성 조건 하에서 실시된다. 적합한 완충제는 I 및 II족 금속 염기 및 약산의 염을 포함하지만 이들에 한정되지는 않는다. 바람직한 완충제는 NaHCO₃, Na₂CO₃ 및 Na₂HPO₄ 및 NaH₂PO₄의 혼합물을 포함하며, 가장 바람직한 완충제는 NaHCO₃이다. 바람직하게는, 완충제는 약 0.005 당량 내지 약 0.20 당량의 양으로, 가장 바람직하게는 약 0.01 당량의 양으로 존재한다. 다르게는, 본 발명에서 사용되는 완충제는 몇몇 경우에 있어서 탄산 칼슘 퇴적물 등이 천연적으로 많은 곳에 있는 우물로부터 나온 경수와 같은, 완충물질이 천연적으로 풍부한 물을 선택함으로써 공급될 수 있다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 질소 보호 기 Q는 트라이플루오로아세틸 기이다.

단계 (d)에서, 바람직한 염은 L-타트레이트 염이다.

단계 (c)에서, 비염소화 용매는 바람직하게는 톨루엔이고, 염기는 바람직하게는 수산화 나트륨이다.

본 발명은 또한 화학식 VIII의 화합물을 최대 약 500ppm으로 함유하는 화학식 V의 화합물에 관한 것이다.

편의상, 명세서, 실시예 및 청구범위에서 사용되는 몇몇 용어가 하기에 기술된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 숙련가가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다.

본원에서 사용되는 용어 "고리화"는 선형 또는 분지형 화학 잔기 또는 치환 된 고리 잔기가 새로운 고리 잔기로 전환되는 화학반응을 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "완충제"는, 물과 같은 적절한 용매에 용해되는 경우, 약산 및 이것의 공액 염기 둘 다를 함유하는 용액을 제공하는 화학 화합물 또는 화학 화합물의 혼합물을 지칭하는데, 상기 용액의 pH는 산 또는 염기를 첨가하여도 조금 밖에 변화하지 않는다.

하기 반응식 1은 화학식 I의 아릴 축합 아자폴리사이클릭 화합물이 고순도 및 고수율로 제조되는 본 발명의 한 특정 예를 도시한 것이다.

화학식 VII의 화합물을 화학식 V의 화합물로 전환시키기 위한, 미국 특허 제 6,410,550 호에서 개시된 종래의 시도에서는 40% 수성 글라이옥살, 또는 중아황산 나트륨 및 에테인 다이온의 부가 생성물을 사용하고 있다. 이들 반응 둘 다에서는 몇몇 정제 단계를 필요로 한다.

본 발명자는 놀랍게도 반응식 1에서 도시된 일련의 단계로부터 수득된 최종 생성물의 전체 순도가 본원의 하기에서 기술된 새로운 반응 조건 및 절차를 결합시킴으로써 크게 증가될 수 있다는 것을 알게 되었다.

반응식 1에 따라 수득된 최종 생성물의 전체 순도를 증가시킨, 본 발명에서 사용된 선택된 반응 조건의 부가적인 예는 다음과 같다:

1. 반응식 1에서 40% 수성 글라이옥살을 약 5% 내지 약 20%의 농도로 희석한다;

2. 고리화 단계에서 완충제의 첨가에 의해 pH를 7 초과로 유지한다;

3. 반응식 1에서 반응 온도를 약 10℃ 내지 약 20℃의 범위로 선택한다;

4. 반응식 1의 단계의 고리화 이전에 여과에 의해 수소화 촉매를 효과적으로 제거한다.

하기 반응식 2에서 도시되는 바와 같이, 화학식 VII의 화합물은 화학식 I의 아릴 축합 아자폴리사이클릭 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 산 염에 대한 전구물질이다. 바람직하게는, 상기 산 염은 L-타타르산 염이다.

화학식 I의 화합물은 본원에서 기술되는 중추신경계 질환의 치료에 유용하다.

질소 보호 기 Q의 제거는 당해 기술분야에서 주지된 방법, 예컨대 물 및 물- 혼화성 유기 용매(예컨대, 톨루엔 또는 염화 메틸렌 포함)의 용매 혼합물 중에서 염기와 함께 가열시킴으로써 실시된다. 가장 바람직하게는, 상기 염기는 수산화 나트륨이고, 상기 유기 용매는 톨루엔이다.

선택적으로, 유색 불순물은 화학식 VII의 메탄올성 용액을 활성 탄소로 처리함으로써 제거될 수 있다.

(상기 식에서, Q는 상술된 바와 같다.)

반응식 1에 따른 본 발명의 실시에 있어서, 화학식 VIII의 화합물이 형성된다. 특정 이론에 구애됨이 없이, 화학식 VIII의 화합물의 형성은 반응식 1의 단계 2에서 부반응을 피함으로써 최소화되는 것으로 믿어진다.

따라서, 아이소프로필 알콜이 메탄올보다 바람직하다. 또한, 특정 형태의 탄소를 사용해서는 안된다. 바람직하지 않은 탄소 형태의 예는 수소화 촉매에서 사용되는 탄소 지지체 및 통상적으로 정화 및 탈색제로 사용되는 활성 탄소를 포함하지만 이들에 한정되지는 않는다.

화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염은 신경세포 니코틴성 아세틸콜린 특정 수용체 부위에 결합되며 콜린성 기능을 조절하는데 유용하다. 이러한 화합물은 염증성 장 질환(궤양성 대장염, 괴저 고름피부증, 및 크론병을 포함하지만 이들에 한정되지는 않음), 과민성 대장 증후군, 경직성 근긴장이상, 만성 통증, 급성 통증, 복강 스프루(sprue), 낭염, 혈관수축, 불안, 공황 장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 비행 시차 증후군, 근육위축성 측삭 경화증(ALS), 인지 장애, 고혈압, 폭식증, 식욕부진, 비만, 심장성 부정맥, 위산 과다분비, 궤양, 크롬친화세포종, 진행성 핵상 마비, 약물 의존 및 중독(예, 니코틴(및/또는 담배 제품), 알콜, 벤조다이아제핀, 바비투레이트, 오피오이드 또는 코카인 에 대한 의존 또는 중독), 두통, 편두통, 뇌졸중, 외상성 뇌손상(TBI), 강박장애(OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지연 운동이상증, 운동과다증, 읽기장애, 정신분열병, 다발경색 치매, 나이관련 인지 저하, 간질(소발작 압상스 발작(petit mal absence epilepsy) 포함), 알츠하이머형 노인 치매(AD), 파킨슨병, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD) 및 뚜렛 증후군의 치료에 유용하다.

하기 실시예가 추가적인 예시를 목적으로 제공되지만, 청구된 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

실시예 1

글라이옥살을 사용한 2,3,4,5- 테트라하이드로 -3-( 트라이플루오로아세틸 )-1,5- 메타 노-1H-3- 벤즈아제핀 -7,8- 다이아민(화학식 VI의 화합물)의 고리화에 의한 7,8,9,10-테트라하이드로-8-( 트라이플루오로아세틸 )-6,10- 메타노 -6H- 피라지노[2,3-h][3]벤즈아제핀 (화학식 V의 화합물)의 형성

600cc 파 하스텔로이(Parr Hastelloy) 반응기에 질소 하에서 10g(28.9mmol)의 화학식 VII의 화합물, 3중량% 300mg의 5% Pd/C 50% 물 습윤도 및 200㎖(20vol)의 IPO/물(80/20) 혼합물을 장입하였다. 상기 반응을 4시간 동안 28 내지 30℃에서 45 내지 50 psi의 수소 하에 실시하였다. HPLC에 의한 분석에 의해 화학식 VI의 화합물에 대한 반응이 완료되었음을 확인하였다. 상기 반응을 셀라이트, 0.45 마이크론 밀리포 필터(Millipore Filter) 상에서 여과하고 10㎖의 IPO로 세정하였 다. 상기 화학식 VI의 화합물의 명황색 용액을 0 내지 5℃로 냉각시키고 20㎖의 물로 희석한 4.49g(30.9mmol) 1.07당량의 새로운 40% 수성 글라이옥살(알드리치(Aldrich))을 0 내지 5℃를 유지하면서 1시간에 걸쳐 적하하였다. 상기 밝은 오렌지색 반응물(pH = 6.9)을 0 내지 5℃에서 추가의 2시간 동안, 그리고 20℃에서 18시간 동안 교반하였다(더욱 밝은 색이 됨). HPLC에 의한 분석에 의해 화학식 V의 화합물에 대한 상기 반응이 완료되었음을 확인하였다. 상기 반응을 40 내지 45℃의 물 배스에서 85㎖(8.5vol)의 부피로 진공 농축하였다. 상기 농축물을 20 내지 23℃로 냉각시키고 140㎖의 물을 1 내지 1.5 시간에 걸쳐 적하하였다. 상기 회백색의 현탁액을 20 내지 23℃에서 2시간동안 과립화시키고, 면으로 된 천 상에서 여과한 후 10㎖의 물로 세정하였다. 45℃에서 16 내지 20시간 동안 진공 건조시켰다. 이에 의해 7.52g(84.5%)의 회백색 내지 백색 고체의 화학식 V의 화합물이 수득되었으며, 이것은 표준과 비교하여 99.9%의 순도 및 100.3%의 역가를 가졌다.

실시예 2

산성 조건 하에서의 실시예 1의 반복

수성 글라이옥살에 용해된 (0.1당량) 0.07㎖의 인산을 첨가하여 실시예 1의 절차를 반복하였다. 반응 혼합물의 최초 pH는 0.5이었다.

고리화의 완료 시, 상기 반응 혼합물을 HPLC에 의해 분석하였으며, 그 결과 16.1%의 화학식 VIII의 화합물이 형성되었다.

실시예 3

염기성 조건 하에서의 실시예 1의 반복

수성 글라이옥살에 용해된 (0.1당량) 3.1㎖의 1N 수산화 나트륨을 첨가하여 실시예 1의 절차를 반복하였다. 반응 혼합물의 pH는 9.8이었다.

고리화의 완료 시, 상기 반응 혼합물을 HPLC에 의해 분석하였으며, 그 결과 화학식 VIII의 화합물을 검출할 수 없었으나 2개의 미지 불순물이 발견되었다.

실시예 4

7,8,9,10- 테트라하이드로 -8-( 트라이플루오로아세틸 )-6,10- 메타노 -6H-피라지노[2,3-h][3]벤 즈아 제핀(화학식 V의 화합물)의 탈보호에 의한 7,8,9,10- 테트라하이드로 -6,10-메타노-6H-피라지노[2,3-h][3] 벤즈아제핀 (화학식 I의 화합물)의 형성

화학식 VII 의 화합물의 화학식 I의 타트레이트 염으로의 가수분해 전환

A. 톨루엔

화학식 V의 화합물을 2M NaOH 용액(3.1 당량) 중에서 슬러리화하였다. 톨루엔(7 부피)을 첨가하고 2상 슬러리를 37 내지 40℃로 가온시켰다. 이렇게 수득한 황색/갈색 2상 혼합물을 2 내지 3시간 동안 37 내지 40℃에서 계속 교반시켰다. 반응의 완료 시, 10 부피의 톨루엔을 추가로 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 상기 2상 시스템의 교반을 중단시키고 층들을 분리시켰다. 상기 수성 층을 수거하고, 톨루엔(5 부피)으로 추출한 후, 톨루엔 층들을 조합시켰다.

포트를 5 부피로 진공 증류시켰다. 메탄올(15 부피)을 첨가하고, 상기 포트를 진공 하에서 5 부피로 공비증류하였다. 메탄올(10 부피)을 첨가하고 다시 상기 포트를 진공 하에서 5 부피로 공비증류하였다. 수득된 화학식 I의 메탄올성 용액 을 추가적 메탄올(18 부피)로 희석하고, (탈색하기 위해) 다코(Darco) KB-B (10 중량%)로 1시간동안 처리한 후, 여과하고, 부가 용기로 옮겼다.

별도의 용기에서, L-(+)-타타르산(1.1 당량)을 메탄올(13 부피)에 용해시켰다. 이어서, 화학식 I의 화합물/MeOH 용액을 L-(+)-타타르산/MeOH 용액에 적하하였다. 수득된 슬러리를 1시간 이상 과립화시키고, 여과한 후, 메탄올로 세정하고, 진공 하의 45℃에서 건조시켰다.

B. 염소화 용매

화학식 V의 화합물을 1M NaOH 용액(3.1 당량) 중에서 슬러리화하였다. 염화 메틸렌(2.5 부피)을 첨가하고 상기 2상 혼합물을 실온에서 3 내지 4시간동안 교반시켰다. 반응의 완료 시, 7.5 부피의 염화 메틸렌을 추가로 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 상기 2상 시스템의 교반을 중단시키고 층들을 분리시켰다. 상기 수성 층들을 수거하고, 염화 메틸렌(5 부피)으로 추출한 후, 염화 메틸렌 층들을 조합시켰다.

포트를 대기 중에서 5 부피로 증류시켰다. 메탄올(10 부피)을 첨가하고, 상기 포트를 부분 진공 하에서 5 부피로 증류시켰다. 메탄올(5 부피)을 첨가하고, 상기 포트를 완전 진공 하에서 5 부피로 증류시켰다. 수득된 화학식 I의 화합물/MeOH 용액을 추가의 메탄올(18 부피)로 희석하고, (탈색하기 위해) 다코 KB-B (10 중량%)로 1시간동안 처리한 후, 여과하고, 부가 용기로 옮겼다.

별개의 용기에서, L-(+)-타타르산(1.1 당량)을 메탄올(13 부피)에 용해시켰다. 이어서, 화학식 I의 화합물/MeOH 용액을 L-(+)-타타르산/MeOH 용액에 적하하 였다. 수득된 슬러리를 1시간 이상 과립화시키고, 여과한 후, 메탄올로 세정하고, 진공 하의 45℃에서 건조시켰다.

C. 실험실에서 생성된 화학식 I의 타트레이트 염의 자외선 흡광도 비교

화학식 V의 화합물의 동일 로트(lot)로부터 개시하여, 화학식 I의 타트레이트 염을 톨루엔 및 메틸렌 클로라이드 공정 둘 다에 의해 합성하였다. 결과를 하기 표에 요약하였다:

화학식 I의 타트레이트 염 용액들의 흡광도

상기 표에서 볼 수 있는 바와 같이, 상표명 다코 KB-B가 사용된 CH₂Cl₂ 및 톨루엔 공정 둘 다에 의해 유사한 품질의 화학식 I 타트레이트 염 화합물이 수득되었다. 상기 표는 또한 톨루엔 공정으로부터 색을 제거하는데 상표명 다코 KB-B가 얼마나 효과적인가를 보여준다(상표명 다코 KB-B가 사용된 경우에는 2.1의 UV 흡광도를 갖는데 비하여 상표명 다코 KB-B가 사용되지 않은 경우에는 8.1의 UV 흡광도를 가지며, 이는 거의 4배 차이가 남).

실시예 5

재처리 조건

화학식 I 타트레이트 염의 화합물을 물(5 부피)에 용해시킨 후 톨루엔(10 부피)을 첨가하였다. 50%의 NaOH(수성) 용액(2.2 당량)을 pH가 12 내지 13(이는 NaOH(수성) 용액의 약 0.5 부피이다)가 될 때까지 첨가하였다. 전형적인 경우보다 더욱 황색이기 때문에 재작업을 위한 개시물질로 특정 로트를 선택하였다.

37 내지 40℃에서 1.5시간동안 교반시킨 후, 층들을 분리시켰다. 톨루엔 층을 수거하여 따로 두었다. 수성층을 톨루엔(5 부피)으로 추출하고, 톨루엔 층들을 조합시켜 5 부피로 진공 증류하였다. 메탄올(15 부피)을 첨가하고 포트를 진공 하에서 5 부피로 공비증류하였다. 메탄올(10 부피)을 첨가하고, 다시 포트를 5 부피로 공비증류하였다.

수득된 화학식 I의 화합물/MeOH 용액을 메탄올(18 부피)로 희석하였다. 상표명 다코 KB-B(10 중량%)을 첨가하고, 1시간동안 교반시킨 후 셀라이트 패드(pad)를 통해 여과시켰다. 이어서, 화학식 I의 메탄올성 용액을 부가 깔때기로 옮겼다. 별개의 용기에서, L-(+)-타타르산(1.1 당량)을 메탄올(13.5 부피)에 용해시켰디. 이어서, 화학식 I의 화합물/MeOH 용액을 L-(+)-타타르산/MeOH 용액에 적하하였다. 이렇게 수득한 슬러리를 1시간 이상 과립화시키고, 여과시킨 후 건조시켰다. 이에 의해 백색 고체로서 화학식 I의 타트레이트 염의 80%를 회수하였다.

실시예 6

화학식 VIII의 화합물의 형성은 부반응이 발생하고 있다는 표시이며, 이러한 물질의 분석에서 관측되는 유일한 불순물 피크는 아니다. 부가 불순물 중 몇몇은 확인되지 않았다; 그러나, 화학식 VIII의 화합물의 형성이 제어될 때 불순물도 제어되기 때문에 그 확인은 필요하지 않다. 따라서, 형성될 수 있는 불순물의 양을 최소화하는 방식으로 상기 공정이 수행되었음을 보여주는 표지로서 화학식 VIII의 화합물은 매우 유용하다.

표 1은 종래 기술의 "구(old) 공정" 조건을 이용한 2개의 파이럿 공장 가동으로부터 수득한 데이터와 본 발명의 조건을 이용한 2개의 파이럿 공장 제조의 데이터를 비교하여 요약한 것이다.

따라서, 상기 공정이 본 발명의 교시에 따라 적절하게 제어되는 경우에는 화학식 V의 화합물 중에 더욱 낮은 수준의 화학식 VIII의 화합물 및 다른 미확인 화합물이 존재한다. 표 1에 보인 바와 같이, "구" 공정에 의해서는 4800 내지 1700ppm의 화학식 VIII의 화합물이 수득되는 반면, 본 발명에 의해서는 500ppm 이하의 크게 감소된 수준으로 수득되었다.

실시예 7 (완충제)

글라이옥살을 사용한 2,3,4,5- 테트라하이드로 -3-( 트라이플루오로아세틸 )-1,5- 메타노 -1H-3- 벤즈아제핀 -7,8- 다이아민(화학식 VI의 화합물)의 고리화에 의한 7,8,9,10-테 트라하이드로 -8-(트 라이플루오로아세틸 )-6,10- 메타노 -6H-피라지노[2,3-h][3] 벤즈아제핀 (화학식 V의 화합물)의 형성

600cc 파 하스텔로이 B 반응기에 질소 하에서 10g(28.9mmol)의 화학식 VII의 화합물, 3중량% 300mg의 5% Pd/C 50% 물 습윤도 및 200㎖(20vol)의 IPO/탈이온수(80/20) 혼합물을 장입하였다. 상기 반응을 30분 동안 20 내지 22℃에서 20 psi의 수소 하에서, 30분 동안 23 내지 25℃에서 20 psi의 수소 하에서 및 4시간 동안 23 내지 26℃에서 44 psi의 수소 하에서 실시하였다. 상기 반응을 26 내지 28℃에서 셀라이트, 0.45 마이크론 밀리포 필터 상에서 여과하고, 40㎖의 IPO로 세정하였다(총 부피=250㎖, pH=9.6). 화학식 VI의 화합물의 명황색 용액에 0.51g(0.1 당량)의 2염기성 인산 칼륨을 첨가하고, 3 내지 6℃로 냉각시킨 후 450 RPM에서 교반하였다. 온도가 7℃가 되었을 때, 진한 현탁액이 나타났다. 이 현탁액에 16㎖의 탈이온수(8.9% 용액, pH=2.95)로 희석한 4.49g(30.9mmol) 1.07 당량의 40% 수성 글라이옥살 용액을 1시간에 걸쳐 적하하였다(총 부피=268㎖). 상기 밝은 오렌지색 반응물을 3 내지 6℃에서 2시간 동안 교반시키고(pH=9.5), 이어서 18시간동안 20 내지 22℃로 가온시켰다(명황색, pH=9.3). HPLC에 의한 분석에 의해 화학식 V의 화합물에 대한 반응이 완료되었음이 확인되었고 0.06% 수준의 화학식 VIII의 화합물이 관측되었다. 상기 반응을 40 내지 45℃의 물 배스에서 75㎖(7.5vol)의 부피로 진공 농축시켰다. 상기 농축물을 20 내지 23℃로 냉각시키고 140㎖의 탈이온수를 1시간에 걸쳐 적하하였다(K.F.=82%). 상기 회백색의 현탁액을 20 내지 23℃에서 4시간동안 과립화시키고, 종이 필터 상에서 여과시킨 후 20㎖의 탈이온수로 세정하였다. 45℃에서 16 내지 20시간동안 진공 건조하였다. 이에 의해 7.85g(88.2%)의 회백색 고체가 수득되었다.

실시예 8 (완충제)

글라이옥살을 사용한 2,3,4,5- 테트라하이드로 -3-( 트라이플루오로아세틸 )-1,5- 메타노 -1H-3- 벤즈아제핀 -7,8- 다이아민(화학식 VI의 화합물)의 고리화에 의한 7,8,9,10-테 트라하이드로 -8-(트 라이플루오로아세틸 )-6,10- 메타노 -6H-피라지노[2,3-h][3] 벤즈 아제핀( 화학식 V의 화합물)의 형성

실시예 7의 파 하스텔로이 B 반응기에 상기 실시예 7의 실시예에 따른 시약을 장입하되, 121.8mg(0.05 당량)의 중탄산 나트륨을 여과된 화학식 VI의 화합물 용액(pH=9.6)에 첨가하였다. 상기 절차를 16㎖의 탈이온수(8.9% 용액, pH=2.85)로 희석하여 60분에 걸쳐 적하한 4.49g(30.9mmol) 1.07 당량의 40% 수성 글라이옥살로 반복하였다(총 부피=268㎖). 상기 밝은 오렌지색 반응물을 3 내지 6℃에서 2시간 동안 추가로 교반시키고(pH=9.4), 이어서 18시간동안 20 내지 22℃로 가온시켰다(명황색, pH=9.4). HPLC에 의한 분석에 의해 화학식 V의 화합물에 대한 반응이 완료되었음을 확인하였고 0.06% 수준의 화학식 VIII의 화합물이 관측되었다. 상기 반응물을 40 내지 45℃의 물 배스에서 75㎖(7.5vol)의 부피로 진공 농축하였다. 상기 농축물을 20 내지 23℃로 냉각시키고 140㎖의 탈이온수를 1시간에 걸쳐 적하하였다(K.F.=81%, pH=9.3). 상기 회백색 현탁액을 20 내지 23℃에서 4시간동안 과립화시키고, 종이 필터 상에서 여과한 후 20㎖의 탈이온수로 세정하였다. 45℃에서 16 내지 20시간동안 진공 건조시켰다. 이에 의해 7.85g(82.0%)의 회백색 고체가 수득되었다.

Claims

(a) 화학식 VI의 화합물을 양성자성 알콜 용매 중에서 수성 글라이옥살을 사용하여 고리화시켜 대응하는 퀴녹살린을 형성하는 단계; 및

(b) 비염소화 용매 중에서 염기를 사용하여 단계(a)에서 형성된 퀴녹살린을 가수분해하여 질소 보호 기 Q를 제거하는 단계

를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:

화학식 I

화학식 VI

상기 식에서, Q는 질소 보호 기이다.
제 1 항에 있어서,

화학식 VI의 화합물을, 고체 수소화 촉매의 존재하에 양성자성 용매 중에서 화학식 VII의 화합물을 수소화시킴으로써 제조하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방 법:

화학식 VII
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

상기 양성자성 용매가 선택적으로 물과 혼합된 물-혼화성 유기 용매인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
제 3 항에 있어서,

상기 물-혼화성 유기 용매가 C₁-C₅ 알콜인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
제 2 항에 있어서,

상기 수소화 촉매가 고체 지지체 상의 VIII 족 전이 금속인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
제 5 항에 있어서,

상기 VIII 족 전이 금속 촉매가 고체 지지체 상의 팔라듐으로 구성되며, 상기 고체 지지체가 탄소, 알루미나 및 중합체로 구성되는 군으로부터 선택되는, 화 학식 I의 화합물의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,

상기 고리화 반응을 약 -10℃ 내지 약 20℃의 범위의 온도에서 실시하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,

상기 고리화 반응을, 반응 혼합물 중의 완충제의 존재에 의해 또는 적합한 염기 용액의 혼입에 의해 pH를 약 7 초과로 유지함으로써 염기성 조건 하에서 실시하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
제 8 항에 있어서,

상기 완충제가 I 또는 II족 금속 염기 및 약산의 염인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
제 9 항에 있어서,

상기 완충제가 NaHCO₃, Na₂CO₃, Na₂HPO₄ 및 NaH₂PO₄의 혼합물, KHCO₃, K₂CO₃ 또는 K₂HPO₄ 및 KH₂PO₄의 혼합물인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
제 8 항에 있어서,

상기 완충제가 NaHCO₃인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
제 8 항에 있어서,

상기 완충제가 약 0.005 당량 내지 약 0.20 당량의 양으로 존재하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,

상기 수성 글라이옥살이 약 5중량% 내지 약 20중량%의 글라이옥살 및 약 80중량% 내지 약 95중량%의 물로 구성되는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,

(c) 화학식 I의 화합물을 유리 염기로서 또는 선택적으로 약학적으로 허용되는 염으로서 단리시키는 단계를 추가적으로 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,

상기 비염소화 용매가 톨루엔이고, 상기 염기가 수산화 나트륨인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.