CN114349701B - 一种酒石酸伐尼克兰中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种酒石酸伐尼克兰中间体的制备方法，起始原料2,3,4,5‑四氢‑7,8‑二硝基‑3‑(三氟乙酰基)‑1,5‑亚甲基‑1H‑3‑苯并氮杂通过Pd/C甲酸盐体系还原制备得到酒石酸伐尼克兰中间体2,3,4,5‑四氢‑7,8‑二氨基‑3‑(三氟乙酰基)‑1,5‑亚甲基‑1H‑3‑苯并氮杂即式I化合物。该方法反应条件温和且安全、成本低廉、收率良好，更有利于酒石酸伐尼克兰的工业化生产，
Description
技术领域
本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种酒石酸伐尼克兰中间体的制备方法，所述酒石酸伐尼克兰中间体为2,3,4,5-四氢-7,8-二氨基-3-(三氟乙酰基)-1,5-亚甲基-1H-3-苯并氮杂
背景技术
酒石酸伐尼克兰(Varenicline Tartrate)，化学名7,8,9,10-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂酒石酸盐，是由辉瑞公司开发的成人戒烟药。伐尼克兰与α4β2尼古丁乙酰胆碱受体亚型结合产生激动作用，同时阻断尼古丁与该受体结合，这是伐尼克兰发挥戒烟作用的机制。其中，2,3,4,5-四氢-7,8-二氨基-3-(三氟乙酰基)-1,5-亚甲基-1H-3-苯并氮杂/>(式I)是制备酒石酸伐尼克兰的关键中间体。
专利WO1999035131A1报道了一种制备式I化合物的方法，如下：
以2,3,4,5-四氢-7,8-二硝基-3-(三氟乙酰基)-1,5-亚甲基-1H-3-苯并氮杂为起始原料，通过氢气和氢氧化钯催化剂在甲醇溶剂中发生还原反应。该方法的缺点为：氢气参与反应需加压至45psi，对设备要求高且危险系数高，所用催化剂Pd(OH)2价格昂贵，不利于生产放大及成本控制，因此该方法不利于酒石酸伐尼克兰的工业化生产。
专利WO2018163190A1提出了一种合成式I化合物的新方法，如下：
在高压釜容器中加入起始物料，通过氢气和雷尼镍催化反应发生，需要加压至7-8kg/cm，25-30℃下反应10-12h。该方法不仅对设备要求高，所用催化剂雷尼镍性质活泼以及反应时间过长，也会进一步提高制备工艺的危险性。
专利WO2010023561A1提出了一种不使用氢气加压的制备方法，如下：
该方法将起始原料、甲酸铵固体和20％氢氧化钯加入甲醇中，氮气回流下反应30min，再进行萃取、浓缩和重结晶等步骤得到粉红色晶体。虽然该方法使用甲酸铵作为氢供体克服了氢气加压的不足，但收率明显降低，仅为39.4％，同样不适合酒石酸伐尼克兰的规模化生产。
因此寻找一种既可以避免氢气加压，又能提高甲酸盐的反应转化率和保证产品良好收率的工艺路线，对于酒石酸伐尼克兰的工业化生产是至关重要的。
发明内容
针对上述不足，本发明旨在提供一种制备酒石酸伐尼克兰中间体的新方法。该方法筛选出合适的催化剂体系，既提高了甲酸盐的转化率以及产品收率，又保证产品具有良好纯度，降低了工艺成本。
为解决现有技术中的问题，本发明采用如下技术方案：
式II化合物2,3,4,5-四氢-7,8-二硝基-3-(三氟乙酰基)-1,5-亚甲基-1H-3-苯并氮杂通过Pd/C甲酸盐体系还原制备得到酒石酸伐尼克兰中间体，即式I化合物，反应路线如下所示：
具体来说，本发明提供的制备方法包括如下步骤：
1)在反应溶剂中加入式II化合物、Pd/C催化剂；
任选地，反应在惰性气体保护下进行，优选为氮气保护；
任选地，反应可在搅拌下进行；
所述的Pd/C的干基钯含量为1％～20％，优选为5％～15％，进一步优选为10％；
所述的Pd/C与式II化合物的重量比为1:20～1:1，优选为1:10～1:5，进一步优选为1:6；
所述的反应溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、正丁醇、戊醇、己醇、丙酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜中的一种或几种，优选为甲醇、乙醇或N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种；
2)加入甲酸盐，进行反应；
任选地，反应可在搅拌下进行；
所述的甲酸盐以甲酸盐固体或甲酸盐水溶液的形式加入反应体系，所述甲酸盐水溶液可以以滴加的形式加入；
在一些具体实施方案中，控制反应温度，可以为-20℃～80℃，优选为0～60℃，进一步优选为30℃～40℃；
所述反应优选进行至反应完全，对于反应完全的监测可通过本领域常见的监测手段进行，例如TLC检测、HPLC检测等；
3)反应完全后，任选地，进一步将反应液过滤、萃取、干燥和/或浓缩；
所述甲酸盐水溶液，浓度为5mol/L～10mol/L，优选为6mol/L～8mol/L，进一步优选为7mol/L～7.8mol/L，更优选为7.23mol/L～7.76mol/L；
所述的甲酸盐为甲酸铵或甲酸金属盐中的一种或几种，优选为甲酸铵；所述的甲酸金属盐为甲酸锂、甲酸钠、甲酸钾或甲酸钙中的一种或几种，优选为甲酸钠；
所述的甲酸盐与式II化合物的摩尔比为1:1以上，优选为1:1～30:1，进一步优选为5:1～20:1，更优选为8:1～15:1。
本发明的有益效果在于：通过Pd/C甲酸盐还原体系制备得到酒石酸伐尼克兰的关键中间体2,3,4,5-四氢-7,8-二氨基-3-(三氟乙酰基)-1,5-亚甲基-1H-3-苯并氮杂该Pd/C催化剂体系能够避免氢气加压和昂贵催化剂的使用、提高甲酸盐的转化率和2,3,4,5-四氢-7,8-二氨基-3-(三氟乙酰基)-1,5-亚甲基-1H-3-苯并氮杂/>的收率，本发明还通过控制反应体系温度，进一步提高了中间体的收率等。因此本发明适合制药工业应用，提供的方法温和安全、成本低廉、收率纯度良好，有利于酒石酸伐尼克兰的规模化生产。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，下面以具体实施例来详细说明。
具体实施方式
结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：
甲酸铵溶液：将甲酸铵4.4g加入到纯化水9ml中搅拌溶解。
往反应瓶中加入甲醇36ml。氮气保护下，依次加入10％Pd/C 0.5g(干基)、式II化合物(3g,8.7mmol)，搅拌5～10分钟。
滴加甲酸铵溶液。滴毕，30℃～40℃搅拌40～60分钟。
TLC检测，反应完全后，向反应液中加入20ml二氯甲烷，铺硅藻土过滤，向滤液中加入30ml纯化水，搅拌后静置分层，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用10g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，得2.25g，收率：90.8％，纯度：98.3％，直接用于下一步投料。
实施例2：
甲酸铵溶液：将甲酸铵4.4g加入到纯化水9ml中搅拌溶解。
往反应瓶中加入乙醇36ml。氮气保护下，依次加入10％Pd/C 0.5g(干基)、式II化合物(3g,8.7mmol)，搅拌5～10分钟。
滴加甲酸铵溶液。滴毕，30℃～40℃搅拌40～60分钟。
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实施例3：
甲酸铵溶液：将甲酸铵4.4g加入到纯化水9ml中搅拌溶解。
往反应瓶中加入N-甲基吡咯烷酮36ml。氮气保护下，依次加入10％Pd/C 0.5g(干基)、式II化合物(3g,8.7mmol)，搅拌5～10分钟。
滴加甲酸铵溶液。滴毕，30℃～40℃搅拌40～60分钟。
TLC检测，反应完全后，向反应液中加入20ml二氯甲烷，铺硅藻土过滤，向滤液中加入30ml纯化水，搅拌后静置分层，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用10g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，得2.16g，收率：87.1％，纯度：98.6％，直接用于下一步投料。
实施例4：
甲酸铵溶液：将甲酸铵8.2g加入到纯化水18ml中搅拌溶解。
往反应瓶中加入甲醇36ml。氮气保护下，依次加入10％Pd/C 0.5g(干基)、式II化合物(3g,8.7mmol)，搅拌5～10分钟。
滴加甲酸铵溶液。滴毕，30℃～40℃搅拌40～60分钟。
TLC检测，反应完全后，向反应液中加入20ml二氯甲烷，铺硅藻土过滤，向滤液中加入30ml纯化水，搅拌后静置分层，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用10g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，得2.23g，收率：90.0％，纯度：98.1％，直接用于下一步投料。
实施例5：
甲酸铵溶液：将甲酸铵4.4g加入到纯化水9ml中搅拌溶解。
往反应瓶中加入甲醇36ml。氮气保护下，依次加入10％Pd/C 0.5g(干基)、式II化合物(3g,8.7mmol)，搅拌5～10分钟。
滴加甲酸铵溶液。滴毕，0℃搅拌8小时。
TLC检测，反应完全后，向反应液中加入20ml二氯甲烷，铺硅藻土过滤，向滤液中加入30ml纯化水，搅拌后静置分层，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用10g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，得2.13g，收率：85.9％，纯度：97.8％，直接用于下一步投料。
实施例6：
甲酸铵溶液：将甲酸铵4.4g加入到纯化水9ml中搅拌溶解。
往反应瓶中加入甲醇36ml。氮气保护下，依次加入10％Pd/C 0.5g(干基)、式II化合物(3g,8.7mmol)，搅拌5～10分钟。
滴加甲酸铵溶液。滴毕，60℃搅拌30分钟。
TLC检测，反应完全后，向反应液中加入20ml二氯甲烷，铺硅藻土过滤，向滤液中加入30ml纯化水，搅拌后静置分层，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用10g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，得2.20g，收率：88.7％，纯度：98.9％，直接用于下一步投料。
Claims (1)
1.式I所示酒石酸伐尼克兰中间体的制备方法，其特征在于，式II化合物通过Pd/C甲酸盐体系还原得到式I化合物，
其中：甲酸盐以甲酸盐固体或甲酸盐水溶液的形式加入反应体系，甲酸盐为甲酸铵；反应溶剂为甲醇；
甲酸盐加入后的反应温度为30℃～40℃；
甲酸盐与式II化合物的摩尔比为8:1～15:1；
Pd/C的干基钯含量为10％；
Pd/C与式II化合物的重量比为1:6。
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