CN116120310A - 7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备方法及检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种7‑羟基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑A]吡啶的制备方法及检测方法。所述的制备方法包括以下步骤：使用或不使用惰性气体保护，化合物C与脱水缩合剂在醚类溶剂中发生闭环反应，生成7‑羟基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑A]吡啶。该制备方法，反应条件温和，便于操作和控制，所得产品的收率高、纯度高，能耗小，成本低，适合产业化生产。所述的检测方法为高效液相色谱法。该检测方法，各色谱峰之间无明显干扰，分离度高，可以实现对目标产品的定性和/或定量检测，准确性强，满足准确度和精密度的相关要求，为目标产品的检测提供了一种行之有效的方法
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶的制备方法及检测方法。
背景技术
7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶，是用于合成药物(例如，ErbB受体抑制剂化合物，参见：CN 112266384 A的实施例1)的中间体，其结构式如下：
目前，7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶的相关报道并不多。CN 112266384A给出了一种可行的制备工艺，具体包括以下三个步骤：
(1)以4-甲氧基-吡啶-2-基胺(化合物1a)为原料制备化合物1b
向4-甲氧基-吡啶-2-基胺(5.0g，40.3mmol)的乙醇(150mL)溶液中加入二甲氧基甲基-二甲基-胺(4.8g，40.3mmol)。然后将混合物在回流下搅拌10小时。浓缩混合物，得到粗产物(7.8g)，其未经纯化直接用于下一步骤。
(2)以化合物1b为原料制备化合物1c
向化合物1b(7.8g粗品)的甲醇溶液中加入羟胺-O-磺酸(5.42g，47.9mmol)、吡啶(7g，88.5mmol)，将新得到的溶液在回流下搅拌10小时。浓缩溶液，并通过硅胶(CH2Cl2:MeOH，100:1至50:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的产物1c(4.0g，61.5％产率)。
(3)以化合物1c制备化合物1d
将化合物1c(900mg，6.03mmol)和吡啶-盐酸盐(6g，51.9mmol)在烧瓶中的混合物在160℃下搅拌4小时。将混合物冷却至25℃并用氢氧化钠溶液(1M)中和溶液以将pH调节至5-7。过滤所得混合物，得到呈白色固体状的产物。将滤液用EtOAc(200mL×5)萃取，合并有机相，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈白色固体状的产物(700mg，85.9％产率)。
该制备工艺的技术构思是，起始原料4-甲氧基-吡啶-2-基胺(化合物1a)在吡啶环上只保留一个较为活泼的基团：氨基(-NH2)，并与二甲氧基甲基-二甲基-胺反应生成化合物1b，再在羟胺-O-磺酸、吡啶以及甲醇存在的条件下反应成环生成化合物1c，化合物1c的甲氧基在吡啶-盐酸盐的作用下转变成羟基，最终生成7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶。有鉴于此，对于7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶的合成，本发明特提出一种不同于上述制备工艺的新方法。
发明内容
针对现有技术存在的问题和/或不足，本发明的目的在于提供一种7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶的制备方法及检测方法。该制备方法，反应条件温和，便于操作和控制，所得产品的收率高、纯度高，能耗小，成本低，适合产业化生产；该检测方法，各色谱峰之间无明显干扰，分离度高，可以实现对目标产品的定性和/或定量检测，准确性强，满足准确度和精密度的相关要求，为目标产品的检测提供了一种行之有效的方法。
本发明提供的7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶的制备方法，包括以下步骤：
使用或不使用惰性气体保护，化合物C与脱水缩合剂在醚类溶剂中发生闭环反应，生成7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶。
进一步的，
在上述任一技术方案(7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶的制备方法)中，所述的脱水缩合剂为三氟乙酸酐，和/或，所述的醚类溶剂为四氢呋喃。
进一步的，
在上述任一技术方案(7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶的制备方法)中，化合物C与脱水缩合剂的摩尔比为1:1～1.5(例如，1:1、1.2、1.3、1.4或1.5)，和/或，化合物C与醚类溶剂的重量比为1:5～20；优选地，化合物C与脱水缩合剂的摩尔比为1:1.05～1.2(例如，1:1.05、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或1.2)，和/或，化合物C与醚类溶剂的重量比为1:8～12(例如，1:8、9、10、11或12)。
进一步的，
在上述任一技术方案(7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶的制备方法)中，所述闭环反应的反应温度为15～60℃(例如，15、20、25、30、35、40、45、50、55或60℃)；优选地，所述闭环反应的反应温度为40～45℃。
进一步的，
在上述任一技术方案(7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶的制备方法)中，所述的闭环反应完成之后还包括后处理步骤：将反应液冷却至室温后加入水，除去反应液中的醚类溶剂，调节反应液的pH值＝6.0～6.5(例如，6.0、6.1、6.2、6.3、6.4或6.5)，用乙酸乙酯萃取，取有机相，除去溶剂，即得7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶；
其中，化合物C与水的重量比为1:5～20(例如，1:5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)，和/或，化合物C与乙酸乙酯的重量比为1:50～100(例如，1:50、60、70、80、90或100)；
优选地，化合物C与水的重量比为1:10～15(例如，1:10、11、12、13、14或15)，和/或，化合物C与乙酸乙酯的重量比为1:60～70(例如，1:60、61、62、63、64、65、66、67、68、69或70)。
进一步的，
在上述任一技术方案(7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶的制备方法)中，所述的后处理步骤之后还包括纯化步骤：将得到的7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶加入到甲醇中，于60～65℃(例如，60、61、62、63、64、65或66℃)回流20～30min(例如，20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30min)，降温至50～55℃(例如，50、51、52、53、54或55℃)，再加入甲基叔丁基醚，继续降温至15～25℃(例如，15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25℃)，析出固体，过滤，干燥，即可；
其中，7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶与甲醇的重量比为1:2～15(例如，1:2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15)，甲醇与甲基叔丁基醚的体积比为1:0.9～1.1(例如，1:0.9、1.0或1.1)；
优选地，7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶与甲醇的重量比为1:3～8(例如，1:3、4、5、6、7或8)，甲醇与甲基叔丁基醚的体积比为1:0.95～1.05(例如，1:0.95、1.0或1.05)。
进一步的，
在上述任一技术方案(7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶的制备方法)中，所述的化合物C是由包括以下步骤的方法制得：
使用或不使用惰性气体保护，2-氨基-4-羟基吡啶与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在醇类溶剂中发生缩合反应，生成的化合物B除去醇类溶剂之后与羟胺盐在酰胺类溶剂中发生羟基化反应，生成化合物C；
优选地，
所述的醇类溶剂为甲醇和/或乙醇，优选为乙醇；
所述的羟胺盐为盐酸羟胺、硫酸羟胺、硝酸羟胺、磷酸羟胺或醋酸羟胺，优选为盐酸羟胺；
所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺，优选为N,N-二甲基甲酰胺；
2-氨基-4-羟基吡啶与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的摩尔比为1:1～1.5(例如，1:1、1.2、1.3、1.4或1.5)，优选为1:1.1～1.35；
2-氨基-4-羟基吡啶与醇类溶剂的重量比为1:5～20(例如，1:5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)，优选为1:8～15；
2-氨基-4-羟基吡啶与羟胺盐的摩尔比为1:1～1.5(例如，1:1、1.2、1.3、1.4或1.5)，优选为1:1.1～1.35；
2-氨基-4-羟基吡啶与酰胺类溶剂的重量比为1:2～10(例如，1:2、3、4、5、6、7、8、9或10)，优选为1:3～4.5；
所述缩合反应的反应温度为加热至回流反应的温度；
所述羟基化反应的反应温度为35～80℃(例如，35、40、45、50、55、60、65、70、75或80℃)，优选为50～55℃；
更优选地，
所述的羟基化反应完成之后还包括后处理步骤：将反应液冷却至室温后加入水，调节反应液的pH值＝6.0～6.5(例如，6.0、6.1、6.2、6.3、6.4或6.5)，析出固体，过滤，干燥，即得化合物C；其中，2-氨基-4-羟基吡啶与水的重量比为1:20～50(例如，1:20、30、40或50)，优选为1:25～35(例如，1:30等)。
本发明还提供了7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶的高效液相色谱检测方法，所述高效液相色谱检测方法的色谱条件包括：
色谱柱：C18色谱柱，优选Waters X-bridge C18；
流动相A：磷酸水溶液；
流动相B：乙腈-水，乙腈与水的体积比为80％:20％～95％:5％(例如，85％:15％或90％:10％)，优选乙腈与水的体积比为90％:10％；
按下表进行梯度洗脱：
检测波长：180～250nm，优选210nm。
进一步的，
在上述任一技术方案(7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶的高效液相色谱检测方法)中，所述高效液相色谱检测方法的色谱条件还包括：
色谱柱的规格是：4.6mm×250mm，3.5μm；
所述磷酸水溶液的浓度为0.01％～0.1％(例如，0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％)，优选0.1％；
柱温：15～35℃，例如，20℃、25℃、30℃或32℃，优选30℃；
进样体积：0.5～25μL，例如，0.5μL、0.6μL、0.7μL、0.8μL、0.9μL、1μL、1.2μL、1.5μL、2μL、3μL、4μL、5μL、6μL、7μL、8μL、9μL、10μL、15μL、20μL或22μL，优选1μL；
流速：0.1～1ml/min，例如，0.2ml/min、0.3ml/min、0.4ml/min、0.5ml/min、0.6ml/min、0.7ml/min、0.8ml/min或0.9ml/min，优选0.5ml/min。
进一步的，
在上述任一技术方案(7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶的高效液相色谱检测方法)中，所述的高效液相色谱检测方法为定性检测或定量检测；优选地，所述的高效液相色谱检测方法按面积归一化法进行定量检测。
有益效果
本发明提供的7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶的制备方法，通过
发生闭环生成目标产物，反应条件温和，便于操作和控制，所得产品的收率高、纯度高，能耗小，成本低，适合产业化生产。
同时，本发明提供的7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶的高效液相色谱检测方法，各色谱峰之间无明显干扰，分离度高，可以实现对目标产品的定性和/或定量检测，准确性强，满足准确度和精密度的相关要求，为目标产品的检测提供了一种行之有效的方法，从而能够更有效的监控7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶的产品质量，进而保障其下游合成药物的产品安全。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
附图说明
图1为本发明实施例1步骤(3)所得化合物D的HPLC谱图。
图2为本发明实施例1步骤(4)纯化后化合物D的HPLC谱图。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明进行清楚、完整的描述，本领域技术人员将会理解，下面所述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为对本发明保护范围的限制。
本发明中，未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
关于本发明中使用术语的定义，除非另有说明，本文中术语提供的初始定义适用于全文中的该术语；对于本文没有具体定义的术语，应当根据公开内容和/或上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
实施例1
(1)制备化合物B：氮气保护下，1.2kg(约10.9mol)化合物A(2-氨基-4-羟基吡啶)与1.56kg(约13.21mol)N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在12.32kg乙醇中，加热至回流反应10h，TLC(薄层色谱法，甲醇-二氯甲烷＝1:4)监测反应完毕后，旋蒸除去溶剂，得到化合物B(固体产品)，直接用于下一步。
(2)制备化合物C：将上述制得的全部化合物B以及0.98kg(约14.1mol)盐酸羟胺加入到4.56kg的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中，50～55℃反应3～4h，TLC(甲醇-二氯甲烷＝1:4)监测反应完毕后，冷却至室温(10～15℃)，加入36kg纯化水，搅拌均匀，用1M的氢氧化钠水溶液调节pH值＝6.0～6.5，搅拌析出固体，过滤，干燥，得到1.483kg化合物C(固体产品)，收率88.86％，HPLC纯度97.56％。
(3)制备化合物D：氮气保护下，2.8kg(约18.28mol)化合物C(上述步骤(2)制得)加入到24.92kg的四氢呋喃中，搅拌均匀，再缓慢加入4.22kg(约20.09mol)三氟乙酸酐(放热过程，注意控制体系的温度)，40～45℃反应3h，TLC(甲醇-二氯甲烷＝1:7)监测反应完毕后，冷却至室温(20℃以下)，加入8.4kg纯化水，旋蒸除去四氢呋喃，再加入28kg纯化水混匀后，用1M的氢氧化钠水溶液调节pH值＝6.0～6.5，升温至40～45℃，加入180kg(200L)乙酸乙酯(EA)萃取，静置，分液，取有机相旋蒸除去溶剂，得到1.73kg化合物D(化学名称：7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶，CAS号：1033810-70-6)，收率70.03％，HPLC纯度97.63％，见图1和表1。
表1、化合物D的HPLC检测结果
(4)化合物D进一步纯化：
将上述步骤(3)所得1.6kg化合物D加入到7.5kg(约9.65L)甲醇中，升温至60～65℃回流20～30min，降温至50～55℃，加入7.1kg(约9.59L)甲基叔丁基醚，继续降温至15～25℃，搅拌析出固体，过滤，干燥，得到1.27kg产品；收率79.4％，HPLC纯度99.70％，见图2和表2。
表2、纯化后化合物D的HPLC检测结果
实施例2
检测化合物D(7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶)的高效液相色谱法(HPLC)，具体条件见表3(该方法已通过方法学验证，符合相关规定的要求)。
表3、检测化合物D的高效液相色谱条件
按照面积归一化法计算目标产物(7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶)以及各杂质的含量，具体检测结果见实施例1。
实施例3
(1)制备化合物B：氮气保护下，1.2kg(约10.9mol)化合物A(2-氨基-4-羟基吡啶)与1.56kg(约13.21mol)N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在12.32kg乙醇中，加热至回流反应10h，TLC(薄层色谱法，甲醇-二氯甲烷＝1:4)监测反应完毕后，旋蒸除去溶剂，得到化合物B，直接用于下一步。
(2)制备化合物C：将上述制得的全部化合物B以及0.909kg(约13.08mol)盐酸羟胺加入到4.56kg的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中，50～55℃反应3～4h，TLC(甲醇-二氯甲烷＝1:4)监测反应完毕后，冷却至室温(10～15℃)，加入36kg纯化水，搅拌均匀，用1M的氢氧化钠水溶液调节pH值＝6.0～6.5，搅拌析出固体，过滤，干燥，得到化合物C(固体产品)，HPLC纯度98.63％。
实施例4
将1.6kg化合物D(HPLC纯度97.63％)加入到5.6kg(约7.2L)甲醇中，升温至60～65℃回流20～30min，降温至50～55℃，加入5.33kg(约7.2L)甲基叔丁基醚，继续降温至15～25℃，搅拌析出固体，过滤，干燥，得到产品，HPLC纯度99.29％。
实施例5
将1.6kg化合物D(HPLC纯度97.63％)加入到9.91kg(约12.75L)甲醇中，升温至60～65℃回流20～30min，降温至50～55℃，加入9.48kg(约12.8L)甲基叔丁基醚，继续降温至15～25℃，搅拌析出固体，过滤，干燥，得到产品，HPLC纯度99.59％。
对比实施例1
将实施例1制备化合物B的反应溶剂乙醇替换为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)后，没有能够得到固体产品。
对比实施例2
将实施例1制备化合物B的反应溶剂乙醇替换为IPA(异丙醇)后，没有能够得到固体产品。
对比实施例3
将实施例1制备化合物D的反应溶剂四氢呋喃替换为DCM(二氯甲烷)后，没有能够得到固体产品。
当然，本发明还可以有其它多种实施方式，在不违背本发明精神及其实质的情况下，熟悉本领域的技术人员可以根据本发明作出各种相应的改变和/或变形，这些相应的改变和/或变形都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
使用或不使用惰性气体保护，化合物C与脱水缩合剂在醚类溶剂中发生闭环反应，生成7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶。
2.根据权利要求1所述的7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶的制备方法，其特征在于，所述的脱水缩合剂为三氟乙酸酐，和/或，所述的醚类溶剂为四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶的制备方法，其特征在于，所述化合物C与所述脱水缩合剂的摩尔比为1:1～1.5，和/或，所述化合物C与所述醚类溶剂的重量比为1:5～20；
优选地，所述化合物C与所述脱水缩合剂的摩尔比为1:1.05～1.2，和/或，所述化合物C与所述醚类溶剂的重量比为1:8～12。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶的制备方法，其特征在于，所述闭环反应的反应温度为15～60℃；
优选地，所述闭环反应的反应温度为40～45℃。
5.根据权利要求1～3任意一项所述的7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶的制备方法，其特征在于，所述闭环反应完成之后还包括后处理步骤：将反应液冷却至室温后加入水，除去反应液中的醚类溶剂，调节反应液的pH值为6.0～6.5，用乙酸乙酯萃取，取有机相，除去溶剂，即得7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶；
优选地，所述化合物C与所述水的重量比为1:5～20，和/或，所述化合物C与所述乙酸乙酯的重量比为1:50～100；
更优选地，所述化合物C与水的重量比为1:10～15，和/或，所述化合物C与所述乙酸乙酯的重量比为1:60～70。
6.根据权利要求1～3任意一项所述的7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶的制备方法，其特征在于，所述的后处理步骤之后还包括纯化步骤：将得到的7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶加入到甲醇中，于60～65℃回流20～30min，降温至50～55℃，再加入甲基叔丁基醚，继续降温至15～25℃，析出固体，过滤，干燥，即可；
优选地，所述7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶与所述甲醇的重量比为1:2～15；和/或，所述甲醇与所述甲基叔丁基醚的体积比为1:0.9～1.1；
更优选地，所述7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶与所述甲醇的重量比为1:3～8；和/或，所述甲醇与所述甲基叔丁基醚的体积比为1:0.95～1.05。
7.根据权利要求1～3任意一项所述的7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶的制备方法，其特征在于，所述化合物C是由包括以下步骤的方法制得：
使用或不使用惰性气体保护，2-氨基-4-羟基吡啶与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在醇类溶剂中发生缩合反应，生成的化合物B在除去所述的醇类溶剂之后与羟胺盐在酰胺类溶剂中发生羟基化反应，生成化合物C；
优选地，所述醇类溶剂为甲醇和/或乙醇；更优选地，所述醇类溶剂为乙醇；
优选地，所述羟胺盐为盐酸羟胺、硫酸羟胺、硝酸羟胺、磷酸羟胺或醋酸羟胺；更优选地，所述羟胺盐为盐酸羟胺；
优选地，所述酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺；更优选地，所述酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
优选地，所述2-氨基-4-羟基吡啶与所述N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的摩尔比为1:1～1.5；更优选地，所述2-氨基-4-羟基吡啶与所述N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的摩尔比为1:1.1～1.35；
优选地，所述2-氨基-4-羟基吡啶与所述醇类溶剂的重量比为1:5～20；更优选地，所述2-氨基-4-羟基吡啶与所述醇类溶剂的重量比为1:8～15；
优选地，所述2-氨基-4-羟基吡啶与所述羟胺盐的摩尔比为1:1～1.5；更优选地，所述2-氨基-4-羟基吡啶与所述羟胺盐的摩尔比为1:1.1～1.35；
优选地，所述2-氨基-4-羟基吡啶与所述酰胺类溶剂的重量比为1:2～10；更优选地，所述2-氨基-4-羟基吡啶与所述酰胺类溶剂的重量比为1:3～4.5；
优选地，所述缩合反应的反应温度为加热至回流反应的温度；
优选地，所述羟基化反应的反应温度为35～80℃；更优选地，所述羟基化反应的反应温度为50～55℃；
进一步优选地，所述的羟基化反应完成之后还包括后处理步骤：将反应液冷却至室温后加入水，调节所述反应液的pH值为6.0～6.5，析出固体，过滤，干燥，即得所述化合物C；其中，所述2-氨基-4-羟基吡啶与所述水的重量比为1:20～50，优选为1:25～35，再优选为1:30。
8.一种7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶的高效液相色谱检测方法，其特征在于，所述高效液相色谱检测方法的色谱条件包括：
色谱柱：C18色谱柱；优选地，所述色谱柱为Waters X-bridge C18；
流动相A：磷酸水溶液；
流动相B：乙腈-水，乙腈与水的体积比为80％:20％～95％:5％；优选地，所述乙腈与水的体积比为90％:10％；
按下表进行梯度洗脱：
检测波长：180～250nm；优选地，所述的检测波长为210nm。
9.根据权利要求8所述的7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶的高效液相色谱检测方法，所述高效液相色谱检测方法的色谱条件还包括：
色谱柱的规格是：4.6mm×250mm，3.5μm；
所述磷酸水溶液的浓度为0.01％～0.1％；优选地，所述磷酸水溶液的浓度为0.1％；
柱温：15～35℃；优选地，所述的柱温为30℃；
进样体积：0.5～25μL；优选地，所述的进样体积为1μL；
流速：0.1～1ml/min；优选地，所述的流速为0.5ml/min。
10.根据权利要求8或9所述的7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶的高效液相色谱检测方法，所述高效液相色谱检测方法为定性检测或定量检测；优选地，所述的高效液相色谱检测方法按面积归一化法进行定量检测。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: No. 88, Weizhi Avenue, biomedical industrial park, Tengzhou City, Zaozhuang City, Shandong Province, 277500 Applicant after: Weizhi Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: No. 88, Weizhi Avenue, biomedical industrial park, Tengzhou City, Zaozhuang City, Shandong Province, 277500 Applicant before: Weizhi Pharmaceutical Co.,Ltd. |
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| CB02 | Change of applicant information |