CN101575317B - 4，5，6，7-四氢-1h-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属雷莫司琼中间体合成方法领域，尤其涉及一种4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备方法，其可按如下步骤依次实施：(1)将4-环己酮甲酸乙酯与卤代试剂在惰性溶剂中进行卤代反应；(2)将步骤(1)所得卤代产物在碱存在下与甲脒或其盐进行缩合反应。本发明也可在步骤(2)缩合反应后，接续在酸性条件下进行水解反应。本发明所述步骤(1)卤代反应中惰性溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、苯及甲苯中的一种或两种以上的混合物。本发明所述步骤(1)卤代反应中卤代试剂为碘、溴代丁二酰亚胺、溴素或溴素类似物。本发明收率高、安全可靠、操作过程简便，适于规模化生产。
Description
技术领域
本发明属雷莫司琼(Ramosetron)中间体合成方法领域，尤其涉及一种4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备方法。
背景技术
4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物是制备雷莫司琼(Ramosetron){化学名称为(R)-5-[(1-甲基-IH-吲哚-3-基)羰基]}-4，5，6，7-四氢-IH-苯并咪唑}的重要中间体。雷莫司琼是一种新型高选择性5-HT3受体拮抗剂，临床上用于预防和治疗儿童和成人癌症化疗、放疗和手术后引发的恶心和呕吐等消化道症状。
雷莫司琼的结构式：
作为已有制备方法，在已有文献中(Croatica Chemica Acta，1973，45，297～312)中记载的4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸的制备方法，利用苯并咪唑-5-甲酸为原料，通过钯或铑催化剂在高温、高压下进行催化氢化来实现，使用的催化剂价格昂贵，并且反应条件苛刻，因此工业生产成本高。其反应原理如下：
另外，在中国专利(CN1043706，CN1045583，CN1696128)、欧洲专利(EP0381422)、美国专利(US5496542)以及日本专利(JP3-218362)中介绍了采用催化氢化合成4，5，6，7-四氢苯并咪唑-5-甲酸衍生物的类似方法。该制备方法中，对反应设备要求高，规模化生产难于控制，生产效率较低，不利于工业化生产。
发明内容
本发明旨在克服现有技术的不足之处而提供一种收率高、安全可靠、操作过程简便，成本低廉的4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备方法。
为达到上述目的，本发明是这样实现的：
一种4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备方法，可按如下步骤依次实施：
(1)将4-环己酮甲酸乙酯与卤代试剂在惰性溶剂中进行卤代反应；
(2)将步骤(1)所得卤代产物在碱存在下与甲脒或其盐进行缩合反应即得目标产物。
作为一种优选方案，本发明所述步骤(1)卤代反应中卤代试剂为碘、溴代丁二酰亚胺、溴素或溴素类似物。
作为另一种优选方案，本发明所述溴素类似物为三溴化吡啶鎓或苯基三甲基三溴化铵。
进一步地，本发明所述步骤(1)卤代反应中惰性溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、苯及甲苯中的一种或两种以上的混合物。
更进一步地，本发明所述步骤(2)缩合反应中所需碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾。
另外，本发明所述4-环己酮甲酸乙酯与卤代试剂的摩尔比为：1∶1～4。
本发明所述卤代产物与甲脒的摩尔比为：1∶1～4。
其次，本发明所述卤代反应中反应温度为0～120℃。
再次，本发明所述步骤(2)缩合反应中反应温度为20～150℃。
从目标产物的选择角度考虑，本发明在所述步骤(2)缩合反应后，接续在酸性条件下进行水解反应，即得目标产物。
应当指出的是，在上述水解反应中，本发明在酸性条件下，所用酸为盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲基磺酸或三氟甲基磺酸，优选为盐酸或硫酸。
本发明合成4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的方法中，采用4-环己酮甲酸乙酯为原料，通过卤代及与甲脒或其盐的缩合生成4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸酯，经水解反应后生成4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸或4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸盐。应当强调的是，本发明所述的4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物包括经卤代反应及缩合反应，两步法生成的4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸酯、经接续进行的水解反应而生成的4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸或4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸盐。这样本发明就避免了高压氢化苯并咪唑-5-甲酸制备4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的工艺过程。本发明选择性好，收率高，操作简便，安全可靠，成本低廉，适合规模化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。本发明的保护范围不仅局限于下列内容的表述。
本发明的反应原理：
首先将4-环己酮甲酸乙酯(2)与卤代试剂在惰性溶剂中进行卤代反应，然后在碱存在下与甲脒(3)进行缩合，接着进行水解反应得到4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸(1)。
上述制备4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的方法中，对4-环己酮甲酸乙酯(2)进行卤代反应的卤代试剂为碘、溴代丁二酰亚胺、溴素以及溴素的代用品，如三溴化吡啶鎓，苯基三甲基三溴化铵等，优选为溴代丁二酰亚胺、苯基三甲基三溴化铵盐。4-环己酮甲酸乙酯(2)与卤代试剂的摩尔比为：1∶1～4，优选为：1∶1～1.5；进行卤代反应的惰性溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯中的一种或其混合物，优选为四氢呋喃，乙腈，二氯甲烷。
卤代产物与甲脒(3)在碱性条件下进行缩合，然后进行水解反应，从而制得4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸(1)衍生物。
实施例1
将4-环己酮甲酸乙酯(17.0克，0.1摩尔)溶解于二氯甲烷(100毫升)，于25℃下滴加碘的二氯甲烷溶液(50毫升，其中含有碘17.6克，0.11摩尔)，40分钟加完，再于此温度下反应2小时。
减压浓缩上述反应液，向残余物中加入无水乙醇(300毫升)，甲脒醋酸盐(15.3克，0.15摩尔)和碳酸氢钾(20.0克，0.2摩尔)。于80℃反应12小时。减压回收乙醇，加入水(100毫升)，过滤析出的沉淀物，干燥，用乙酸乙酯重结晶，得到白色结晶性产品15.1克(液相色谱测定纯度为99.3％)，收率77.8％，熔点：114～116℃。
核磁共振测定结果：
1H NMR(400MHz，CDCCl3)δppm：1.28(3H，t)，1.85～2.05(1H，m)，2.15-2.30(1H，m)，2.55-2.95(5H，m)，4.17(2H，q)，4.13～4.43(1H，br s)，7.56(1H，s).
元素分析结果：
理论值(分子式C10H14N2O2)：C，61.84；H，7.27；N，14.42。
实测值：C，61.73；H，7.32；N，14.31。
经上述核磁共振和元素分析结果证实，上述实例得到的产物结构为：4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯。
实施例2
将4-环己酮甲酸乙酯(17.0克，0.1摩尔)溶于乙腈(120毫升)，于25℃下滴加溴素(17.6克，0.11摩尔)，1小时加完，再于此温度下反应1小时。
减压浓缩上述反应液，向残余物中加入正丁醇(300毫升)，甲脒醋酸盐(15.3克，0.15摩尔)和碳酸氢钠(16.8克，0.2摩尔)。于120℃反应15小时。减压回收乙醇，加入水(100毫升)，过滤析出的沉淀物，干燥，用乙酸乙酯重结晶，得到白色结晶性产品16.2克(液相色谱测定纯度为99.2％)，收率83.5％，熔点：114～116℃。产品分析结果与实施例1的检测结果相同。
实施例3
将4-环己酮甲酸乙酯(17.0克，0.1摩尔)溶于四氢呋喃(150毫升)，于25℃下分批加入溴代丁二酰亚胺(21.4克，0.12摩尔)，40分钟加完，再于此温度下反应2小时。
减压浓缩上述反应液，向残余物中加入异丙醇(300毫升)，甲脒醋酸盐(15.3克，0.15摩尔)和碳酸氢钾(20.0克，0.2摩尔)。于75℃反应15小时。减压回收乙醇，加入水(100毫升)，过滤析出的沉淀物，干燥，用乙酸乙酯重结晶，得到白色结晶性产品16.7克(液相色谱测定纯度为99.5％)，收率86％，熔点：114～116℃。产品分析结果与实施例1的检测结果相同。
实施例4
将4-环己酮甲酸乙酯(17.0克，0.1摩尔)溶于乙腈(120毫升)，于25℃下分批加入苯基三甲基三溴化铵(41.5克，0.11摩尔)，30分钟加完，再于此温度下反应1.5小时。
减压浓缩上述反应液，向残余物中加入无水乙醇(300毫升)，甲脒醋酸盐(15.3克，0.15摩尔)和碳酸氢钠(16.8克，0.2摩尔)。于80℃反应15小时。减压回收乙醇，加入水(100毫升)，过滤析出的沉淀物，干燥，用乙酸乙酯重结晶，得到白色结晶性产品17.2克(液相色谱测定纯度为99.5％)，收率89％，熔点：114～116℃。产品分析结果与实施例1的检测结果相同。
实施例5
将4-环己酮甲酸乙酯(17.0克，0.1摩尔)溶于四氯化碳(150毫升)，于25℃下分批加入三溴化吡啶鎓(41.5克，0.13摩尔)，30分钟加完，再于此温度下反应2小时。
减压浓缩上述反应液，向残余物中加入无水乙醇(300毫升)，甲脒醋酸盐(15.3克，0.15摩尔)和碳酸氢钠(16.8克，0.2摩尔)。于80℃反应15小时。减压回收乙醇，加入水(100毫升)，过滤析出的沉淀物，干燥，用乙酸乙酯重结晶，得到白色结晶性产品15.1克(液相色谱测定纯度为99.5％)，收率78％，熔点：114～116℃。产品分析结果与实施例1的检测结果相同。
实施例6
将实施例1中制得的4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(9.7克，0.05摩尔)加入3N盐酸(80毫升)，加热回流5小时。
减压浓缩，加入丙酮(50毫升)，过滤析出的结晶，干燥，得到白色结晶性产品8.7克(液相色谱测定纯度为99.4％)，收率86.1％，熔点：245～246℃。
核磁共振测定结果：
1H NMR(400MHz，D2O)δppm：2.01～2.22(1H，m)，2.25-2.41(1H，m)，2.72-3.16(5H，m)，8.54(1H，s).
元素分析结果：
理论值(分子式C8H11N2O2Cl)：C，47.42；H，5.47；N，13.83。
实测值：C，47.24；H，5.63；N，13.91。
经上述核磁共振和元素分析结果证实，得到产物结构为：4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸盐酸盐。
实施例7
将实施例1中制得的4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(9.7克，0.05摩尔)加入2N硫酸(80毫升)，加热回流6小时。
减压浓缩，加入丙酮(50毫升)，过滤析出的结晶，干燥，得到白色结晶性产品12.0克(液相色谱测定纯度为99.5％)，收率91.％，熔点：145～147℃。
元素分析结果：
理论值(分子式C8H12N2O6S)：C，36.36；H，4.58；N，10.60。
实测值：C，36.14；H，4.32；N，10.45。
经上述元素分析结果证实，得到产物结构为：4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸硫酸盐。
可以理解地是，以上关于本发明的具体描述，仅用于说明本发明而并非受限于本发明实施例所描述的技术方案，本领域的普通技术人员应当理解，仍然可以对本发明进行修改或等同替换，以达到相同的技术效果；只要满足使用需要，都在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，按如下步骤依次实施：
(1)将4-环己酮甲酸乙酯与卤代试剂在惰性溶剂中进行卤代反应；
(2)将步骤(1)所得卤代产物在碱存在下与甲脒或其盐进行缩合反应即得目标产物。
2.如权利要求1所述的4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)卤代反应中卤代试剂为碘、溴代丁二酰亚胺、溴素或溴素类似物；所述溴素类似物为三溴化吡啶鎓或苯基三甲基三溴化铵。
3.如权利要求1或2所述的4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)卤代反应中惰性溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、苯及甲苯中的一种或两种以上的混合物。
4.如权利要求3所述的4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)缩合反应中所需碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾。
5.如权利要求1所述的4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述4-环己酮甲酸乙酯与卤代试剂的摩尔比为：1∶1～4。
6.如权利要求1、2或5之任一所述的4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述的卤代产物与甲脒的摩尔比为：1∶1～4。
7.如权利要求6所述的4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)卤代反应中反应温度为0～120℃。
8.如权利要求7所述的4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)缩合反应中反应温度为20～150℃。
9.如权利要求8所述的4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备方法，其特征在于：在所述步骤(2)缩合反应后，接续在酸性条件下进行水解反应，即得目标产物。
10.如权利要求9所述的4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备方法，其特征在于：在酸性条件下，所用酸为盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲基磺酸或三氟甲基磺酸。
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