CN1431916A - 固体药物或食物补充剂的经口传递方法及组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种便于吞服固体物如丸剂、片剂、胶囊剂或小胶囊剂的经口传递组合物和方法。该组合物由一种液体基质和至少一种添加剂的混合物制成。与该液体基质相比，选择所述添加剂并使其以足够的浓度存在于该经口传递组合物中，以使该经口传递组合物具有改善的物理性质，这样，当将所述经口传递组合物和待使用者吞服的固体物一起给该使用者服用和吞服时，与将液体基质和该固体物一起服用和吞服相比，该固体物不太可能阻塞或粘附在使用者的舌、喉、腭或食管表面上。
Description
发明背景
本发明涉及一种使得易于吞服固体物如丸剂、片剂、小胶囊剂、胶囊剂和固体食物的经口传递组合物和方法。
一般将以丸剂、胶囊剂和片剂形式口服摄取的固体口服药物和食物补充剂以及其它固体物放入口腔中，然后用一口水或其它饮料吞服。据估计四分之一以上的人感到他们在吞服这些胶囊和片剂形式的固体物(如口服药物和食物补充剂)时有困难。就像一只浅水中的船会搁浅一样，片剂或胶囊本身会附在舌上，而使吞服困难。另外，甚至在吞服了片剂或胶囊以后，当其通过食管时，还可引起不适。
吞服片剂或胶囊困难的一个原因是：当片剂或胶囊暴露于普通的流体如水或果汁中时，其变粘。该问题可通过将一片剂或胶囊置于一长颈瓶中，加入少量水，然后将该瓶倒置的简单试验说明。在多种情况下，该片剂或胶囊将粘附在该瓶的侧面，而不是随流体流出。
试图通过如用胶状包衣将片剂包衣来使吞服更加容易，并未完全解决该问题，并可能使该问题更加严重。一般使用的大多数包衣，由于其“胶状”性质，开始在口腔内变软或溶解。如果不立即吞服，它可能引起包衣片粘附于舌上，任何犹豫都可能使其比不将该片剂包衣时更加难于吞服。
试图通过将该丸剂研磨或粉碎成碎片来使吞服丸剂更加容易是不利的，甚至可能更加危险，原因是：在许多情况下，丸剂是以其整体被消化为基础的控释动力学来设计并制成的。由于粉碎或研磨使多数药物立即释放或有效，所以研磨或粉碎可能产生用药过量的危险。
最近，试图提供更易吞服的药物的努力朝向“快速溶解片剂”这一目标，即储存于片剂形式中但并不在口腔内崩解的药物。这种方法的缺点是：已溶解药物更多地暴露于口腔和咽喉表面，而使使用者感到该药物的苦味，这种苦味将很难掩盖。另外，许多药物对牙齿、牙龈、咽喉及口腔表面具有损害作用。因此，这些表面与已溶解药物接触较长时间，这在如果该溶解的药物未被完全吞服或每次未从口腔内完全洗净时可能发生，是不合要求的。再者，提供快速溶解片剂形式的药物将明显增加该药物的成本。
多种口服的固体物质，如药物和食物补充剂，以长条的胶囊剂、丸剂、小胶囊剂或片剂形式存在。这种剂型也存在吞服问题，原因是在使用者的口中，该长条的胶囊剂、丸剂、小胶囊剂或片剂可能与咽喉下通道的取向相反(一种类似于在狭窄、快速流动河流中处于横向的独木舟的情况)，这将增加该固体物质(如药物和食物补充剂)粘在或驻留在咽喉或食管中的趋势。水和果汁一般不能提供足够的力、润湿的偶合力、润滑作用以及粘性来将该长条的胶囊剂、丸剂或片剂调直以阻止驻留或粘附。
再者，一些人由于年龄或病症的原因，即使当用水或果汁一起进食时，也存在吞服固体食物的困难。
发明概述
因此，本发明的一个目的是提供一种使得易于吞服固体物如丸剂、胶囊剂或片剂或者固体食物的经口传递组合物。
本发明的再一个目的是提供一种吞服固体物如丸剂、胶囊剂、片剂、小胶囊剂或固体食物的方法。
本发明的再一个目的是提供一种经口传递组合物，其在与固体物如丸剂、胶囊剂、小胶囊剂、片剂或固体食物一起咽下时，能将该丸剂、胶囊剂、小胶囊剂、片剂或固体食物密封或悬浮起来，从而使在不驻留或粘附在使用者的口腔或食道的表面的情况下，吞服该丸剂、胶囊、小胶囊剂、片剂或固体食物。
本发明的再一个目的是提供一种在吞服丸剂、片剂、胶囊剂或小胶囊剂中，能快速清洁咽喉和食道的经口传递组合物。
本发明的再一个目的是提供一种使得易于吞服长条的丸剂、胶囊剂、小胶囊剂或片剂的经口传递组合物。
这些或其它目的都通过提供一种使得使用者易于吞服丸剂、小胶囊剂、胶囊剂或片剂的液体经口传递组合物来实现，该经口传递组合物包括：
液体基质和添加剂的混合物，其中该单独或组合应用的添加剂或各种添加剂具有增稠剂、表面活性剂和润滑剂的性质，选择这些添加剂，并使其以足够的浓度存在于该经口传递组合物中，这样该经口传递组合物具有以下性质：
(1)密度大于该液体基质的密度，
(2)表面张力小于该液体基质的表面张力，
(3)粘度大于该液体基质的粘度，在36.5℃下的粘度在10-20厘泊之间，
(4)润湿性大于该液体基质的润湿性，
(5)润滑性大于该液体基质的润滑性，以及
(6)界面张力小于该液体基质的界面张力，这样使得当将该经口传递组合物和该丸剂、小胶囊剂、胶囊剂或片剂一起给使用者服用和吞服时，与将该液体基质和丸剂、小胶囊剂、胶囊剂或片剂一起服用和吞服相比，该丸剂、小胶囊剂、胶囊剂或片剂可被该液体湿润和吞没，而不太可能阻塞或粘附在使用者的舌、喉、腭或食管表面。
本发明还涉及一种添加剂组合物，可将该组合物加入到液体基质中提供如上所列的改良性质，以使得固体物易于被吞服。
本发明还涉及一种通过将固体物与所述经口传递组合物一起服用而吞服所述固体物(如丸剂、胶囊剂、小胶囊剂或片剂)的方法。
附图简介
图1是在流体中的片剂或其它固体物流过表面附近时作用于其上的力的图示说明。
优选实施方案的详述
本发明涉及一种口服运载方法、经口传递组合物以及使得易于吞服丸剂、小胶囊剂、片剂或胶囊剂形式的固体药物或食物补充剂的方法。本发明对于体积较大而吞服(即使与水和果汁一起吞服)困难的丸剂、小胶囊剂、片剂或胶囊剂尤其有用。此处所用术语“丸剂、小胶囊剂、片剂或胶囊剂”指任何需要以单一固体形式(不同于粉末或颗粒)吞服的药物或食物补充剂或任何其它物质。
吞服是发生于短暂时间间隔内的复杂的短暂流动。当吞服一种固体物(如丸剂)时，该刚硬的固体物沿可变形的体内腔道移动。该丸剂必须经过不规则的流动通道，包括口腔前庭和食管，在其通过食管时，要面对不同的剪应率和通道直径。
已证明水不是吞服固体物(如丸剂、胶囊剂、片剂、小胶囊剂或固体食物)的最佳介质。原因是水的物理性质，如密度、表面张力、界面张力(包括润湿能力)、粘度和润滑性，不能阻止固体物粘靠在舌上或者粘附于口腔表面。(一般地，由于其它常见物质(例如果汁)不能提供足够大的润湿性或粘性，因此也不提供改善效果)。
本发明通过提供一种与水和果汁相比具有改进物理性质的经口传递组合物而解决这一问题。这些改进的物理性质包括较大的密度、较小的表面张力、较低的界面张力(以及由此增大的润湿性)、较高的粘性和较大的润滑性。所述经口传递组合物可通过加入一种当与液体基质(如水或果汁)混合时，能提供增强的物理性质的添加剂或各种添加剂组合物而得到。
虽然本发明不受任何特定理论的限定，但假定提高液体的润湿性和粘性可通过提供浮动性而有助于丸剂的吞服。提高的液体润湿性可通过将该丸剂吸引至所述液体流中来帮助吞服，这样防止丸剂的表面与口腔表面的接触。当该丸剂一经被液体吞没，该液体由于其较大的粘性，即带着该丸剂沿隔离层流动，使该丸剂漂浮，而不粘附在咽喉、舌或食道的表面。
降低液体的表面张力和提高其润湿性可通过增大该液体润湿固体物表面(如片剂的疏水性表面)的能力，从而改变该固体表面的粘附性和附着力，来帮助吞服固体物。降低表面张力和降低界面张力(因此提高润湿性)还能增强该液体包裹或包封固体物的能力，使该固体物的表面不能与口腔、舌、喉或食道的表面接触。因此，本发明最重要的形式涉及一种组合物和方法，用以润湿暴露于或驻留在或贴附在非移动表面上的固体物，而使该固体被淹没在所述液体中，使当该液体流动时，该固体物以与该流体相同的速率流动，而不粘附于所述非移动的表面上。为达到这一目的，该液体与该固体必须具有较低的界面张力。这可通过应用如下描述的表面活性剂实现。
增大粘性和增大密度有助于增大液体推动固体物通过口腔和咽喉的移动力。另外，增大粘性能使液体包附在口腔表面，从而提供愉快的感觉。但是，不能将粘度增加到使所述经口传递组合物本身吞服困难或难受的程度。
增大液体润滑性和粘性可在固体物和口腔、舌、喉或食管的表面之间造成一界面层，使固体物可沿咽喉滑下，而不发生粘附。图1用图解法说明作用于在靠近表面的流体中移动的固体物的力，以及所生成的界面层。如图1中所示，在表面20上移动的流体10中，离该表面最远处的流体30的区域具有自由流速率，而最接近该表面的流体区域则受摩擦阻力(逆方向箭头表示)影响，具有零速率。两者之间为界面层40，其中出现动量转为零速率的情况。在吞淹片剂50的液体中产生的有效界面层可确保该片剂在自由流中移动时，不发生动量转化，这种转化会使该片剂移动速度减慢，而粘附在表面上。因此，本发明还涉及一种在包含固体物的液体和固定表面之间产生界面层，这样当所述液体流动时，该固体以与所述液体相同的速率移动，而不粘附在该固定的表面上的方法和组合物。为实现这一目的，该液体必须具有适合于缓冲来自所述固定表面(速率接近于零)以及所述固体物(具有所述流动液体的速率)的动量变化的粘性。这一点可通过应用以下说明的增效剂或增稠剂实现。
所述经口传递组合物包含一种液体基质和添加剂或各种添加剂的混合物，其中该单独或组合应用的添加剂具有增稠剂、表面活性剂和润滑剂的性质。
本发明可能用到的添加剂包括但不限于明胶、增稠剂如树胶和淀粉类，包括但不限于天然和人工合成的增稠剂，如瓜耳树胶、刺槐豆胶、罗望子胶、阿拉伯胶、刺梧桐胶、西黄蓍胶、琼脂、藻胶、角叉菜胶、黄原胶、纤维素、果胶、羧化藻酸铵、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧化果胶、羧化黄原胶、硫酸化角叉菜胶、硫酸化丹麦琼脂和吉兰糖胶，表面活性剂包括非离子性表面活性剂、阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂和两性表面活性剂，液体碳水化合物如甘油、聚乙二醇、山梨糖醇、玉米糖浆和果糖浆，润滑剂如聚二甲基硅氧烷、蓖麻油、植物油或其它本领域已知的食用润滑剂，以及盐溶液如磷酸盐溶液。该增稠剂优选为不增加所述经口传递组合物热量的物质，并且优选为基本不含蛋白质和脂肪的物质。
在本发明中，没必要用一种单一组分来改变以上所述的液体基质的所有性质。各种组分或添加剂的组合物，其中每个组分改变所述液体基质的一个具体性质或者几个具体性质，也包括在本发明范围之内。
优选该经口传递组合物包括液体基质、多糖类增稠剂(如水溶性纤维多聚物)和聚山梨酯表面活性剂(如聚氧化乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯)的混合物。该增稠剂的存在量应该使所述经口传递组合物的粘度在36.5℃下为10-20厘泊，或更优选12-20厘泊，该粘度用具有库爱特构形的Rheometrics Scientific RFS-II流变仪测定。(对比之下，一般的果汁不具有所要求的粘度。例如在相同条件下测定，橙汁的粘度为3厘泊，苹果汁的粘度为1厘泊)。更优选该经口传递组合物包括液体基质、羧甲基纤维素和聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯的混合物。最优选该羧甲基纤维素具有食品级质量，具有约0.8-0.95的钠取代度，并具有中等粘度(浓度2％时具有200-800cps的粘度)。中等粘度的纤维素聚合物优于高粘度的纤维素聚合物，原因与大规模生产有关。更详细地讲，高粘度纤维素聚合物不耐受巴氏灭菌的加热步骤和不易于产品装瓶。
虽然可使用任何其它可消耗的液体，例如果汁、等渗溶液及人工矫味饮料(包括碳酸或非碳酸饮料)，但优选该组合物的液体基质是水。
为制备本发明的经口传递组合物，将能增强以上说明的物理性质的添加剂或各种添加剂与所述液体基质混合。优选将该添加剂完全溶解于所述液体基质中形成单一相态，以使有吞服两相物质(如牛级和冰淇淋等的混合饮料及苹果沙司)困难的人易于吞服该经口传递组合物。
该经口传递组合物还优选包含甜味剂或矫味剂，以掩盖该传递组合物中其它组分的味道和/或药物或食物补充剂或其它组成所述固体物的物质的味道。可加入任何矫味剂，如人工水果香料。已知多种可用于液体口服药物的矫味剂，任何其中一种都可用于本发明的经口传递组合物中。优选使用低热量的甜味剂，这样可最大程度降低所述经口传递组合物的热量。例如，可使用低热量的甜味剂(如糖精或乙酰氨基磺酸钾)来使每服下8盎司该经口传递组合物的热量在约10卡或10卡以下。另外，最优选该经口传递组合物基本上不含脂肪或蛋白质，这样使具有特定饮食要求的人可使用该产品。另外，最优选该经口传递组合物不含酪蛋白酸盐、麦芽糖糊精、大豆蛋白、乳清蛋白或其它任何能在口中遗留不良、过腻味觉或者不能在口或食道中快速清除的组分。
在本发明的另一实施方案中，所述经口传递组合物还可包括一或多种能在胃肠道内与药物或食物补充剂发生协同作用的物质。例如，经口传递组合物可包含能增加或降低所述药物或食物补充剂效用的组分。可依据所要求的效用，选择这种具有协同作用的物质，如果必要，可选对该口服固体药物或食物补充剂具有特定协同作用的物质。例如，在要求更严格控制所述药物或食物补充剂的释放时，可加入协同物质以增强该药物或食物补充剂在胃肠道的吸收，或者可加入协同物质以延缓该药物或食物补充剂在胃肠道的吸收。
另外，药理学或药动力学领域的熟练技术人员将清楚，可加入大量的提高所述药物或食物补充剂或其它固体物传递效能或能力的其它添加剂，来增强可测的吞服效应和/或在胃肠道内有益的效果。这些添加剂包括但不限于分散剂、pH调节剂、抗分散剂、副作用降低剂、协同作用剂、抗恶心成分、镇痉剂、表面活性剂等。
为易于包装和消费者使用，可将所述经口传递组合物的添加剂或各种添加剂包装成无液体基质形式。该添加剂或各种添加剂可以是流体或固体(如干粉)的形式。使用者随后将添加剂与液体基质(如水或果汁)混合来溶解所述添加剂组合物。之后使用者通过将含有药物的固体物，如丸剂、胶囊剂、小胶囊剂或片剂放入口中并喝一口该经口传递组合物，用该溶液帮助吞服所述丸剂、胶囊剂、小胶囊剂或片剂或者食物补充剂。
在说明本发明之后，现给出以下实施例来举例说明本发明的具体应用，包括现已知的实施本发明的最佳方式。这些具体的实施例并不限定本申请中描述的发明的范围。
实施例1：
按如下方法制备一种经口传递组合物的试验实例：将一0.6盎司包装的Strawberry JELL-O牌的明胶甜点、游离糖(美国Kraft Foods，Inc.，Box SFGL，Rye Brook，NY 10573制造)(含有明胶、己二酸、磷酸氢二钠、麦芽糖糊精、富马酸、天冬甜素、人工香味剂、乙酰氨基磺酸钾、盐和Red 40)溶解于1杯热水中。加入两杯方块冰，搅拌该混合液。
将两片MYLANTA的Gas Geltab Dose Maximum Strength片(每片125mg)(美国Johnson & Johnson-Merck，Consumer PharmaceuticalCo.，Fort Washington.PA 19034制造)(含有聚二甲基硅氧烷和苯甲醇、对羟基苯甲酸丁酯、磷酸钙、蓖麻油、croscarmellose sodium、D&C红#28、D&C黄#10、乙二胺四乙酸钙二钠、FD&C蓝#1、FD&C红#40、明胶、羟丙基甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、对羟基苯甲酸丙酯、十二烷基硫酸钠、丙酸钠、山梨糖醇、硬脂酸、二氧化钛)切半，浸泡于一夸脱杯的水中，直至完全溶解。弃去遗留的该片的表皮。将该混合液加入到所述明胶混合液中，稍稍搅拌。将得到的混合液在一碗中放置30分钟。30分钟后，发现该混合液未凝胶化，但比水粘稠。
先用RITE-AIDE阿司匹林片试验。首先由成人试验者用水服用一片阿司匹林，服用时伴有一定程度的困难(粘附在舌上)。15分钟后，由同一成人试验者用以上制备的本发明的经口传递组合物服用相同体积的另一片阿司匹林片。该经口传递组合物试验实例口味好、比水稍稠，使得服用所述片剂无任何困难。然后用25mg BENADRYL明胶胶囊逆顺序重复该过程，即先用所述经口传递组合物试验实例服用该明胶胶囊，再用水服用该胶囊，结果相同；即：该经口传递组合物试验实例口味好、比水稍稠，使得服用所述BENADRYL明胶胶囊无任何困难。但是，当用水服用时，服用所述BENADRYL明胶胶囊伴有一定程度的困难(粘附在舌上)。
用一名16岁试验者重复该过程，结果相同。
实施例2：
通过将Methocel K100M(购自美国Dow Chemical，Midland，Mich的高粘度羟丙基甲基纤维素聚合物)、山梨酸钾、吐温80(购自ICIAmerican Inc，Wilmington，Del.，Mich的聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)、防沫剂(美国Witco Chemical Corporation，Houston，Tex.提供的聚二甲基硅氧烷乳液)、甜味剂混合物(3份三氯半乳蔗糖和2份乙酰氨基磺酸钾)、覆盆子香料(USF产品#13429A)和纯水混合，制备本发明经口传递组合物的添加剂制剂的试验实例。该添加剂制剂的具体组分及其相对量如下：
Methocel K100m 1.116％
山梨酸钾 0.093％
吐温80 0.126％
防沫剂OSI 0.061％
甜味剂混合物 0.133％
覆盆子香料 0.145％
纯水 98.326％
将该添加剂制剂用水和果汁稀释至不同浓度，然后测试得到的经口传递组合物使得试验胶囊易于被吞服的能力。发现用水或果汁稀释至约10-40％，尤其是约20-30％时的经口传递组合物效果最佳。更详细地讲，具有20％-30％，最优选25％稀释度的组合物，除能使得试验丸剂易于被吞服之外，还能提供较好的口服感觉、口腔内浓厚/光滑的涂层以及吞服该丸剂后更大的润滑性，尤其是在食管区域中。
用具库爱特构形的Rheometrics Scientific RFS-II流变仪测定不同稀释度时上述经口传递组合物的粘度。制备后，接着手动轻轻搅拌，立即测定样品粘度。研究中所用的果汁是Safeway Select WinnersThirst Quencher Tropical Punch(32液体盎司)，盖上标记为19：04CT09-7(最佳购买期：2001年3月)。去离子水(CAS 7732-18-5)是Thomas Scientific目录号C864-746，批号1152-04，通过0.2微米滤器过滤。下表1中概括测得的粘性：表1 添加剂浓度(％
液体基质
粘度(mPa-s)
温度(℃) 重量)10％ 果汁 2.1/2.1 36.9/37.020％ 果汁 3.4/3.4 37.0/37.030％ 果汁 14.2/14.4 36.8/36.810％ 去离子水 1.8/1.8 36.9/36.920％ 去离子水 4.6/4.6 37.0/36.830％ 去离子水 11.5/11.5 37.0/37.1
实施例3：
按下式制备适于大规模生产的经口传递组合物：项目# 组分 ％重量1 Methocel K100M 0.3012 25％山梨酸钾/苯甲酸钠溶液 0.1223 吐温80 0.0344 聚二甲基硅氧烷混悬液 0.0175 50X红莓子/覆盆子香料 1.4606 饮用水 98.066
该经口传递组合物如下制备：
1.将项目2、3、4和6预先称重，然后在可密封的具有蒸汽加热套的罐或容器中混合。将混合物加热至185-200°F。
2.搅拌下，将预先称重的项目1加入到该混合罐中。将温度保持在185-200°F之间(刚刚低于水的沸点)，将混合液搅拌至少5分钟。关闭盖子防止水分损失。用搅拌和加热将混合液进行巴氏灭菌，并在不形成团块或不溶解胶质(鱼眼)下将纤维素分散。
3.然后将该溶液冷却至约150°F。加入香味剂，再将该溶液混合2分钟，期间加盖防止香味剂逸出。
4.然后用热溶液(约145°F或以下温度)填充可密封容器(如瓶)。推荐该填充步骤在不高于150°F下进行，原因是Methocel的胶凝温度约为150°F，高于胶凝温度进行该填充步骤可能引起沉淀，并且使填充不均匀。将所述容器密封，在冷却环境下保存。
在正常密封条件下，就颜色、香味、粘度和微生物数目而言，该经口传递组合物应具有至少18-24个月的稳定的储存期。
实施例4：
通过将CMC 9M31XF(食品级，购自美国Aqualon，Div.，CO Kelco，Inc.，Wilmington，Del.的中等粘度的羧甲基纤维素聚合物)、山梨酸钠/钾、吐温80(聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯，购自ICI AmericanInc，Wilmington，Del.)、甜味剂混合物(三氯半乳蔗糖和乙酰氨基磺酸钾)、矫味剂香基和纯水混合，制备适合于大量生产的经口传递组合物。该添加剂制剂的具体组分及其相对量如下：编号 组分 ％重量1 CMC9M31XF 0.6142 25％山梨酸钾/苯甲酸钠溶液 0.1213 吐温80 0.0344 甜味剂 0.0615 矫味剂香基 1.476 饮用水 97.7
以下说明一般的混合和装瓶步骤：混合
1.在装瓶前一天，制出一张生产各产品的配方单。使我们核对所有原料均备用，并预测定气味等。
2.当将所有原料预测定后，一名混合操作员持所述配方单，确定生产该批料所用的混合罐，用水量计加入该批料所需总水量的50-60％的水。当向所述罐中泵入水时，将所有其它组分聚集，然后传至该混合罐处供加料之用。核对预测定的项目以保证测定和鉴定的准确性。
3.当所述定量水加入完毕后，将制备该批料所要求的各混合器和/或泵连在该罐上。根据配方混合说明的次序，加入各组分。
4.所有组分加入完毕后，测定该批料的体积，与处方要求的体积比较。如果必要，加入水调节该批料的体积。当接近目标批料体积时，取样供实验室分析之用。
5.如果必要，进行调节。当所有参数符合要求后，验收该批料，以备送至装瓶生产线。装瓶
1.通过QA部门，将产品从混合区接收到装瓶生产线的储料罐中。从该储料罐中取样并进行测试，以保证在管道和罐中无水/化学物/其它果汁存在。
2.当产品符合要求后，使其从该储料罐中流至填料罐中。该填料罐明显小于储料罐。填料罐中的产品也要进行测试，以保证在储料罐和填料罐之间，无外来液体进入。
3.当产品符合要求后，通过脱气器、巴氏灭菌器、储料环和调节冷却器，将产品从填料罐中流至填充器中。脱气器用于除去具有高粘性和泡沫的产品中的空气。巴氏灭菌器将产品加热至190-210°F(根据产品可调节准确的温度)。储料环用于确保达到100％杀死所有微生物时，该加热产品的准确保留时间。调节冷却器将产品冷却至填充温度(PETE瓶为180-185°F)。在该填充器中，将产品填充至适当的瓶中。
4.将瓶从填充器处引到压盖机处，然后通过我们的瓶盖检测系统和瓶盖灭菌器至冷却通道中。瓶盖检测系统辨认出没盖好的瓶盖和低填充的瓶，并从该装瓶线中移出。瓶盖灭菌器插入每个瓶中，将带有热产品的瓶盖从内部灭菌。
5.从冷却通道中出来后，将瓶干燥，贴标签、编号及装箱。将包装箱密封、编码并垫以托板。将所有托板拉紧包装以便运输，放置仓库中。
实施例5：
以下方法提供一种用于模拟吞服过程的条件，并可用于测试经口传递组合物以确定该组合物能否使片剂与流体一起流动或者引起该片剂粘附在表面上：将一片阿司匹林置于一新的、干净、干燥的4盎司聚丙烯样品瓶中。在25ml量筒中，量取10cc试验流体。在一试验台上，将该流体快速倒入装有阿司匹林的样品瓶中，立即将该瓶抬高并倒转。如果该片随流体流出，即认为该试验成功。如果该片留在瓶中(如粘附在瓶的表面)，即认为试验失败。可将装有试验流体和对照流体(如去离子水)的试验同时进行，以在多次试验后确定试验流体是否比对照流体更好。
采用该方法，对25％实施例2的添加剂制剂溶液(去离子水溶液)进行测试。采用Grand Union未包衣的325mg阿司匹林作为试验片剂。在进行的16次该制剂试验中，14次成功，2次失败。相反，在单独采用去离子水进行的16次试验中，2次成功，14次失败。
实施例6：
测试口服组合物的改进方法采用100ml Pyrex容量瓶进行。这些容量瓶提供了一种亲水性表面，并在倒置时提供了一长的排出通道。这种瓶的颈直径较小，约为1cm。
试验过程如下：
将该瓶用去离子水洗净。
向该瓶中加入10ml试验溶液。
将瓶盖盖上，将该瓶内部涂附溶液。
加入试验丸剂(片、小胶囊剂、明胶胶囊等)。
用手轻轻旋转该溶液。
将瓶倒转，测定该丸剂是否排出。
该试验过程提供一种作为经口传递组合物的试验溶液有效性的直观证明。在按该方法进行的试验中，当用去离子水作为试验溶液时，在大多数情况下，片剂、小胶囊剂和明胶胶囊粘附在所述烧瓶的侧面，不能排出，即使在有明显机械能输入(如猛力振摇或在硬表面上敲击)情况下也是如此。对于包衣的丸粒也是如此。不得不用长柔软的压舌片人为地将该丸粒排出。
当采用25％重量的实施例2的添加剂制剂的食用红莓子油/覆盆子香料Snapple(一种非碳酸矫味饮料)溶液进行试验时，通过简单地倒转该烧瓶，几乎所有的丸剂都从烧瓶中排出。
以下为试验结果的总结：试验丸剂：Bayer Toleraid Microcoating
溶液
通过数
失败数
去离子水 0 10
25％添加剂溶液/Snapple 10 0试验丸剂：FinastExtra Strength Acetamenophen
溶液
通过数
失败数
去离子水 0 10
25％添加剂溶液/Snapple 9 1试验丸剂：Motrin IB
溶液
通过数
失败数
去离子水 0 10
25％添加剂溶液/Snapple 10 0
以上试验明显表明含有约25％的实施例2的添加剂制剂的经口传递组合物，当与市售的香味饮料混合时，能阻止各种不同类型丸剂和片剂对亲水性表面的粘附。该组合物中的粘性剂还能使流动的通道表面光滑、润滑，而使该固体片剂、小胶囊剂或明胶胶囊排出。
实施例7(对比实施例)
采用实施例6的方法，对橙汁和苹果汁进行试验，另外试验采用具有亲水性表面和具有疏水性表面的容量瓶进行。橙汁为Tropicana橙汁。苹果汁为Nantucket Nectars压榨的苹果汁。
以下为试验结果的总结：试验丸剂：Bayer Toleraid Microcoating溶液
表面
通过数
失败数橙汁 亲水性 4 6橙汁 疏水性 0 10苹果汁 亲水性 3 7苹果汁 疏水性 0 10试验丸剂：Diural溶液
通过数
失败数橙汁 1 4苹果汁 2 2
采用以上说明的方法，对实施例4中说明的经口传递组合物进行试验，对疏水性和亲水性表面均具有100％的成功率。
显然地，就以上讲述的内容来讲，可对本发明进行多种修改和改变。因此，需清楚的是：在以下附加的权利要求书的范围内，除具体说明外，均可实施本发明。
Claims (23)
1.一种经口传递组合物，所述经口传递组合物包含：
液体基质和添加剂或各种添加剂的混合物，其中所述单独或组合应用的添加剂或各种添加剂具有增稠剂、表面活性剂和润滑剂的性质，选择这些添加剂，并使其以足够的浓度存在于所述经口传递组合物中，以使所述经口传递组合物具有比所述液体基质提高的粘性和润湿性，这样，当将所述经口传递组合物和待使用者吞服的固体物一起给所述使用者服用和吞服时，与将所述液体基质和所述固体物一起服用和吞服相比，所述固体物不太可能阻塞或粘附在所述使用者的舌、喉、腭或食管表面上，并且其中在36.5℃下，所述经口传递组合物具有10-20厘泊的粘度。
2.一种便于使用者吞服丸剂、小胶囊剂、胶囊剂或片剂的液体经口传递组合物，所述经口传递组合物包含：
液体基质和添加剂或各种添加剂的混合物，其中所述单独或组合应用的添加剂或各种添加剂具有增稠剂、表面活性剂和润滑剂的性质，选择这些添加剂，并使其以足够的浓度存在于所述经口传递组合物中，这样所述经口传递组合物具有以下性质：
(1)密度大于所述液体基质的密度，
(2)表面张力小于所述液体基质的表面张力，
(3)粘度大于所述液体基质的粘度，在36.5℃下的粘度在10-20厘泊之间，
(4)润湿性大于所述液体基质的润湿性，
(5)润滑性大于所述液体基质的润滑性，以及
(6)界面张力小于所述液体基质的界面张力，这样使得当将所述经口传递组合物和所述丸剂、小胶囊剂、胶囊剂或片剂一起给使用者服用和吞服时，与将所述液体基质和丸剂、小胶囊剂、胶囊剂或片剂一起服用和吞服相比，所述丸剂、小胶囊剂、胶囊剂或片剂可被所述液体湿润和吞没，而不太可能阻塞或粘附在所述使用者的舌、喉、腭或食管表面。
3.权利要求2的经口传递组合物，其中所述液体基质包括水。
4.权利要求2的经口传递组合物，其中所述液体基质包括果汁。
5.权利要求2的经口传递组合物，其中所述添加剂或各种添加剂包括多糖类和聚山梨酯表面活性剂。
6.权利要求2的经口传递组合物，其中所述多糖类选自瓜耳树胶、刺槐豆胶、罗望子胶、阿拉伯胶、刺梧桐胶、西黄蓍胶、琼脂、藻胶、角叉菜胶、黄原胶、纤维素、果胶、羧化藻酸铵、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧化果胶、羧化黄原胶、硫酸化角叉菜胶、硫酸化丹麦琼脂和吉兰糖胶。
7.权利要求2的经口传递组合物，其中所述添加剂或各种添加剂包括水溶性纤维聚合物和聚氧化乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
8.权利要求2的经口传递组合物，其中所述添加剂或各种添加剂包括羧甲基纤维素和聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。
9.权利要求2的经口传递组合物，其中所述经口传递组合物还包含甜味剂和矫味剂中的至少一种。
10.一种包含权利要求1的经口传递组合物以及不溶性丸剂、小胶囊剂、胶囊或片剂的组合物。
11.一种包含权利要求2的经口传递组合物以及不溶性丸剂、小胶囊剂、胶囊或片剂的组合物。
12.一种包含(a)液体基质、羧甲基纤维素和聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯的混合物，其中所述混合物在36.5℃下具有10-20厘泊的粘度，以及(b)不溶性丸剂、小胶囊剂、胶囊或片剂的组合物。
13.一种由使用者吞服丸剂、小胶囊剂、胶囊剂或片剂的方法，所述方法包括以下步骤：
提供一种经口传递组合物，所述组合物包含液体基质和添加剂或各种添加剂的混合物，其中所述单独或组合应用的添加剂或各种添加剂具有增稠剂、表面活性剂和润滑剂的性质，选择这些添加剂，并使其以足够的浓度存在于所述经口传递组合物中，以使所述经口传递组合物在36.5℃下具有10-20厘泊的粘度并具有比所述液体基质提高的润湿性，这样使得当将所述经口传递组合物和所述丸剂、小胶囊剂、胶囊剂或片剂一起给使用者服用和吞服时，与将所述液体基质和丸剂、小胶囊剂、胶囊剂或片剂一起服用和吞服相比，所述丸剂、小胶囊剂、胶囊剂或片剂不太可能阻塞或粘附在所述使用者的舌、喉、腭或食管表面，以及
将所述丸剂、小胶囊剂、胶囊或片剂和所述经口传递组合物一起给使用者服用。
14.一种由使用者吞服丸剂、小胶囊剂、胶囊剂或片剂的方法，所述方法包括以下步骤：
提供一种经口传递组合物，所述组合物包含液体基质和添加剂或各种添加剂的混合物，其中所述单独或组合应用的添加剂或各种添加剂具有增稠剂、表面活性剂和润滑剂的性质，选择这些添加剂，并使其以足够的浓度存在于所述经口传递组合物中，这样所述经口传递组合物具有以下性质：
(1)密度大于所述液体基质的密度，
(2)表面张力小于所述液体基质的表面张力，
(3)粘度大于所述液体基质的粘度，在36.5℃下的粘度在10-20厘泊之间，
(4)润湿性大于所述液体基质的润湿性，
(5)润滑性大于所述液体基质的润滑性，以及
(6)界面张力小于所述液体基质的界面张力，这样使得当将所述经口传递组合物和所述丸剂、小胶囊剂、胶囊剂或片剂一起给使用者服用和吞服时，与将所述液体基质和丸剂、小胶囊剂、胶囊剂或片剂一起服用和吞服相比，所述丸剂、小胶囊剂、胶囊剂或片剂可被所述液体湿润和吞没，而不太可能阻塞或粘附在所述使用者的舌、喉、腭或食管表面，以及
将所述丸剂、小胶囊剂、胶囊或片剂和所述经口传递组合物一起给使用者服用。
15.权利要求14的方法，其中所述液体基质包括水。
16.权利要求14的方法，其中所述液体基质包括果汁。
17.权利要求14的方法，其中添加剂或各种添加剂包括多糖类和聚山梨酯表面活性剂。
18.权利要求17的方法，其中所述多糖类选自瓜耳树胶、刺槐豆胶、罗望子胶、阿拉伯胶、刺梧桐胶、西黄蓍胶、琼脂、藻胶、角叉菜胶、黄原胶、纤维素、果胶、羧化藻酸铵、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧化果胶、羧化黄原胶、硫酸化角叉菜胶、硫酸化丹麦琼脂和吉兰糖胶。
19.权利要求14的方法，其中所述添加剂或各种添加剂包括水溶性纤维聚合物和聚氧化乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
20.权利要求14的方法，其中所述添加剂或各种添加剂包括羧甲基纤维素和聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。
21.权利要求14的方法，其中所述经口传递组合物还包含甜味剂和矫味剂中的至少一种。
22.权利要求14的方法，其中所述丸剂、胶囊剂、小胶囊剂或片剂在一个方向上较长，当给使用者一起服用所述长条的丸剂、胶囊剂、小胶囊剂或片剂和所述经口传递组合物时，所述经口传递组合物施加在所述长条的丸剂、胶囊剂、小胶囊剂或片剂上的力能使所述长条的丸剂、胶囊剂或片剂的取向与使用者喉道的轴向一致。
23.权利要求14的方法，其中所述丸剂、胶囊剂、小胶囊剂或片剂包含一种当暴露于使用者口腔内的水或天然流体中时，具有崩解或溶解倾向的物质，并且其中当给使用者一起服用所述丸剂、胶囊剂或片剂和所述经口传递组合物时，所述经口传递组合物在所述丸剂、胶囊剂、小胶囊剂或片剂可能在使用者的口腔内发生崩解或溶解之前，使所述丸剂、胶囊剂、小胶囊剂或片剂的吞服变得容易。
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