MXPA06012623A - Capsulas de pululano mejoradas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una capsula dura comprendiendo pululano en una cantidad de 85% a 90% en peso, cloruro de potasio en una cantidad de 1.0% a 1.5% en peso, carragenina en un cantidad de 0.1% a 0.4% en peso, uno o mas surfactantes en una cantidad de 0.1% a 0.2% en peso y agua en una cantidad de 10% a 15% en peso. Ademas la invencion se refiere a usos nuevos de contenedores conteniendo pululano.

Description

pre-unir la tapa y el cuerpo. El endurecimiento inmediato de la solución de gelatina sobre los punzones sumergidos después de la inmersión es la etapa clave en el procedimiento. De lo contrario, la solución de gelatina fluiría hacia abajo, conduciendo a un grosor muy pequeño en la parte superior, y no se producirían cápsulas de calidad.

Sin embargo, las cápsulas duras medicinales hechas de gelatina preparadas de esta forma tienen varios problemas y desventajas. Por ejemplo, el fenómeno de la reticulación que se produce en las cápsulas duras de gelatina, puede producir cambios considerables en los perfiles de disolución de los fármacos. La disolución incompleta de la cubierta capsular y los posteriores problemas de liberación del fármaco están relacionados con el hecho de que hay una variedad de reactivos que pueden interaccionar de forma covalente con la gelatina, p. ej., aldehidos, en particular el formaldehído.

Además la gelatina puede ser atacada por microorganismos de modo que la calidad de la cápsula hecha de gelatina se degrada inevitablemente con el transcurso del tiempo.

Se han intentado fabricar cápsulas con materiales distintos de la gelatina, en concreto con celulosa modificada. Los ejemplos industriales satisfactorios son las cápsulas hechas de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).

El pululano es un polisacárido natural, viscoso y soluble en agua producido de forma extracelular, p. ej., por el crecimiento de determinadas levaduras en jarabes de almidón. Se puede producir por un procedimiento de fermentación. Tiene buenas propiedades de formación de película y una permeabilidad al oxígeno particularmente baja y un contenido de humedad al 50% de HR de aproximadamente 12%. Se describió su existencia por primera vez en 1938. La empresa Hayashibara inició su producción comercial en 1976.

Hay muchas patentes sobre el uso del pululano en artículos moldeados, películas comestibles y recubrimientos.

El documento US 4.623.394 describe un artículo moldeado que presenta una capacidad de desintegración controlada en condiciones hidratadas. La composición del artículo moldeado consiste esencialmente en una combinación de pululano y un heteromanano, siendo la cantidad de heteromanano de 1 a 100% del pululano, basado en los sólidos secos.

El documento JP5-65222-A describe una cápsula blanda que puede estabilizar una sustancia que se puede oxidar fácilmente encerrada en la misma, que presenta solubilidad fácil y que puede aguantar un método de producción por punzonado. La cápsula blanda se obtiene mezclando un sustrato que forma película capsular tal como gelatina, agar o carragenano con pululano.

El documento US-3.784.390-A, que corresponde a los documentos FR 2.147.112 y GB 1.374.199, describe que algunas mezclas de pululano con al menos un miembro del grupo que consiste en amilosa, poli(alcohol vinílico) y gelatina se pueden moldear por moldeo por compresión o extrusión a temperaturas elevadas o por evaporación de agua de sus soluciones acuosas para formar cuerpos moldeados, tales como películas o recubrimientos. Para retener en gran medida las valiosas propiedades del pululano, la mezcla no debe contener más de 120 por ciento de amilosa, 100 por cien de poli(alcohol vinílico) y/o 150 por cien de gelatina, basado en el peso del pululano en la mezcla.

El documento US 4.562.020, describe un procedimiento continuo para producir una película de glucano automantenida, que comprende moldear una solución de glucano acuosa sobre la superficie de una cinta de plástico continúa resistente al calor tratada con descarga luminosa, secar la solución de glucano sobre la misma y liberar la película de glucano automantenida resultante. Los glucanos adecuados son los que consisten sustancialmente en unidades de maltotriosa que se repiten, tales como pululano o elsinano.

El documento JP-60084215-A2 describe una composición de recubrimiento de película para un producto farmacéutico sólido que tiene propiedades adhesivas mejoradas sobre el agente sólido. La película se obtiene incorporando pululano con un material base de recubrimiento de película tal como metilcelulosa.

El documento JP-2000205-A2 describe un recubrimiento que contiene perfume para una cápsula blanda. El recubrimiento se obtiene añadiendo un alcohol polihídrico a una solución de pululano que contiene un perfume aceitoso y un tensioactivo tal como un éster de azúcar que tiene un HLB alto.

El documento US 2.949.397 describe un método para hacer un papel cargado de mineral que comprende la etapa de recubrir partículas de carga mineral finamente divididas con una dispersión coloidal acuosa de mucílago vegetal en forma de un mañano sustituido seleccionado del grupo que consiste en galactomananos y galactoglucanos.

El documento US 3.871.892 describe la preparación de ásteres de pululano por reacción del pululano con ácidos grasos alifáticos o aromáticos o sus derivados en presencia de disolventes y/o catalizadores adecuados. Los ésteres de pululano se pueden moldear por moldeo por compresión o extrusión a temperaturas elevadas o por evaporación de disolventes de sus soluciones para formar los cuerpos moldeados tales como películas o recubrimientos.

El documento US 3.873.333 describe adhesivos o pastas preparados disolviendo o dispersando uniformemente un éster y/o éter de puiuiano en agua o en una mezcla de agua y acetona en una cantidad entre 5 por ciento y 40 por ciento del disolvente.

El documento US 3.932.192 describe un material de recubrimiento de papel que contiene pululano y un pigmento.

El documento US 4.257.816 describe una mezcla nueva de algina, TKP y goma guar que es útil en aplicaciones de goma comerciales, en particular para la industria del papel, en la que son necesarios el espesamiento, suspensión, emulsión, estabilización, formación de película y formación de gel.

El documento US 3.997.703 describe un plástico moldeado multicapas que tiene al menos una capa que comprende pululano y al menos una capa seleccionada del grupo que consiste en capas compuestas de homopolímeros y copolímeros de olefinas y/o compuestos de vinilo, poliésteres, poliamidas, celulosas, poli(alcohol vinílico), hidrocloruros de caucho, papel, y papel de aluminio.

El documento GB 1.533.301 describe un método para mejorar la resistencia en agua del pululano por adición al pululano de polisacáridos dialdehídos solubles en agua.

El documento GB 1.559.644 también describe un método para mejorar la resistencia en agua de los artículos de pululano. Los artículos mejorados se fabrican mediante un procedimiento que comprende poner en contacto una mezcla o composición moldeada de (a) un pululano o un derivado del mismo soluble en agua y (b) un poliurónido de una sal del mismo soluble en agua, con una solución acuosa y/o alcohólica de un ion metálico di o polivalente.

Aunque en estas patentes no se mencionaban o reivindicaban las cápsulas, sus composiciones no tienen suficiente capacidad de endurecimiento o no la tienen en absoluto. Por consiguiente, estas composiciones no permiten una producción de cápsulas duras de gelatina a escala industrial, y no se ha descrito ningún intento de producir cápsulas duras de pululano mediante procedimientos de moldeo por inmersión convencionales.

Otro problema con las cápsulas duras de pululano convencionales es el bajo rendimiento deslizante de su superficie, lo cual conduce a una fuerza de apertura alta de las cápsulas preunidas y una fuerza de cierre alta. De hecho, estos son dos parámetros clave para un buen rendimiento en el llenado en los equipos automáticos de llenado de cápsulas de alta velocidad. Durante el procedimiento de llenado, el equipo de llenado abre, llena y vuelve a cerrar las cápsulas con una cadencia extremadamente alta. La fuerza alta de apertura o cierre puede conducir a defectos tales como cápsulas no abiertas, extremos de cápsulas perforados etc., y por consiguiente a paradas frecuentes de la máquina.

Los problemas adicionales con las cápsulas convencionales son sus bajas propiedades de disolución en agua fría. Un problema adicional puede ser que las películas o cubiertas convencionales no se disuelvan sin dejar residuo.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, el objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones de pululano mejoradas que superen los inconvenientes de las composiciones de la técnica anterior. Este objetivo se resuelve de acuerdo con la composición que forma película, el envase para la dosificación unitaria o múltiple, los comprimidos oblongos, las cápsulas, las soluciones acuosas, el uso de las soluciones acuosas para fabricar cápsulas duras en un procedimiento de moldeo por inmersión, y la fabricación de cápsulas duras a partir de soluciones acuosas de pululano, comprendiendo el uso del pululano artículos de acuerdo con las reivindicaciones independientes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra los resultados de las pruebas de disolución de cápsulas llenas con acetaminofén en agua deionizada a 37°C (Disolución USP XXIII) del Ejemplo 1, en donde: A = tránsito esofágico Ge = gelatina Pu = pululano.

La Figura 2 muestra una comparación de los tiempos de desintegración inicial de la gelatina y las cápsulas de pululano como se comprueba por la escintigrafía gama en los voluntarios completamente. Todas las cápsulas se desintegran inicialmente en el estómago, en donde: B = disgregación inicial min. y La Figura 3 muestra una comparación de los tiempos para completar la desintegración de la gelatina y las cápsulas de pululano como se comprueba mediante la escintigrafía gama en los voluntarios completamente, en donde: C = disgregación completa min.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una de las ventajas de la presente invención es que las películas o envases (p. ej., cápsulas) de pululano proporcionan una estabilidad química mejor, p. ej., no hay reticulación como se ha descrito antes para las cápsulas de gelatina. Esto es particularmente importante para el perfil de disolución que no se ve afectado durante un periodo de almacenamiento más largo.

Las composiciones de pululano proporcionan la ventaja adicional de que no son de origen animal y que son compatibles con todos los excipientes principales.

La presente invención proporciona, p. ej., una preparación para la administración intratraqueobronquial o intranasal que comprende, p. ej., una preparación en polvo o una preparación líquida para la administración intratraqueobronquial contenida en un envase, tal como una cápsula, compuesta de al menos pululano y un sistema de endurecimiento. Estas preparaciones se pueden administrar por la nariz o la boca.

Otras características ventajosas, aspectos y detalles de la invención son evidentes a partir de las reivindicación, la descripción y los dibujos pendientes. Las reivindicaciones deben entenderse como un primer enfoque no limitante para definir la invención en términos generales.

Un objetivo de la invención es proporcionar composiciones basadas en pululano para mejorar y ajustar las propiedades mecánicas de las películas para diferentes aplicaciones.

La invención proporciona una composición que forma película que comprende pululano y un sistema de endurecimiento.

Sorprendentemente, los autores de la invención encontraron que la adición de una cantidad muy pequeña de un sistema de endurecimiento, que preferiblemente comprende hidrocoloides que actúan como un agente gelificante, más preferiblemente polisacáridos, confiere a la solución de pululano una capacidad adecuada de endurecimiento con el enfriamiento, de modo que la producción de cápsulas duras de pululano se puede producir con un procedimiento de moldeo por inmersión convencional. La adición de un sistema de endurecimiento, basado preferiblemente en polisacáridos, a las soluciones de pululano permite la adaptación de las propiedades de gelificación específicas y deseadas para un procedimiento seleccionado (formación de película o moldeo por inmersión, tal como la producción de cápsulas duras de pululano por un procedimiento de inmersión convencional). Para la producción de cápsulas duras por un procedimiento de moldeo por inmersión, es extremadamente importante que se impida que la solución de pululano que forma película que queda en los punzones molde después de la inmersión fluya hacia abajo de los punzones. De lo contrario la película obtenida no tendrá el grosor uniforme deseado.

En una modalidad preferida, la composición que forma película puede contener además preferiblemente una sal que contiene catión, comprendiendo al menos un catión. Opcionalmente, la composición que forma película puede comprender además al menos un agente secuestrante.

En un aspecto de la presente invención, las composiciones que forman película se usan para fabricar cápsulas duras por un procedimiento de moldeo por inmersión convencional, como se usa normalmente en la producción de cápsulas duras de gelatina convencionales.

En un aspecto adicional de la presente invención se proporcionan soluciones acuosos que comprenden las composiciones que forman película de la presente invención para fabricar cápsulas. El sistema de endurecimiento consigue que la solución se endurezca sobre los punzones sumergidos, asegurando así un grosor uniforme de la cubierta capsular. Preferiblemente, el sistema de endurecimiento está compuesto de un agente gelificante, tal como dichos hidrocoloides o polisacáridos, y opcionalmente una sal y/o agente secuestrante.

La sal que contiene catión en la composición sirve para potenciar la capacidad de endurecimiento de los agentes gelificantes. Preferiblemente, la sal comprende cationes tales como K+, Li+, Na+, NH4+, Ca2+, o Mg2+, etc., para el carragenano se prefieren K+, NH4+ o Ca2+. La cantidad de cationes preferiblemente es menor que 3%, más preferiblemente menor que 2%, lo más preferido 0,01 a 1% en peso en la solución acuosa de pululano. La concentración de sal preferida en películas o cápsulas es de 1 ,0% a 1,5% en peso. Una sal preferida es el cloruro de potasio.

En un aspecto adicional de la presente invención se proporcionan composiciones para usar en productos farmacéuticos, veterinarios, alimentarios, cosméticos u otros productos de tipo películas para envolver alimentos, gelatinas o jaleas, preferiblemente para formulaciones predosificadas como cápsulas blandas o duras, y en las que las composiciones de pululano en solución acuosa tienen suficiente capacidad de endurecimiento.

Los autores de la invención encontraron que la adición de un plastificante en la formulación puede mejorar notablemente la flexibilidad de la película de pululano.

En un aspecto particular de la presente invención, se proporcionan envases para formas de dosificación unitarias o múltiples para productos agroquímicos, semillas, hierbas, productos alimenticios tales como especias, bebidas, "bebidas instantáneas", colorantes, fertilizantes, cosméticos, productos farmacéuticos, o agentes aromatizantes producidos a partir de las composiciones que forman película de la presente invención. Preferiblemente, dichos envases son bolsas, envases con rosca y cápsulas, cápsulas, en especial cápsulas farmacéuticas.

Las mitades capsulares de las cápsulas preferiblemente se cierran con una o más capas de las composiciones que forman película de la presente invención. Preferiblemente las mitades capsulares se cierran mediante un procedimiento de fusión de líquido.

Además, las cápsulas se pueden formar con dos o más compartimentos no separables dentro de cada cápsula para que contengan diferentes medicamentos en la misma.

Con estos tipos de cápsulas se pueden hacer combinaciones de dos o más medicamentos que no se pueden combinar en un comprimido o en una cápsula de la técnica anterior porque tienden a reaccionar entre sí para dar productos inadecuados.

Con la presente invención se pueden proporcionar formas de dosificación en cápsulas que se pueden dividir en subunidades para tragarlas.

Además, con la presente invención se pueden proporcionar cápsulas para llenar con dos o más medicamentos diferentes.

Las cápsulas de la presente invención preferiblemente pueden liberar el producto con el que están llenas a temperaturas bajas, preferiblemente a temperatura ambiente.

En un aspecto adicional de la presente invención se proporcionan comprimidos oblongos encapsulados en una composición que forma película de la presente invención.

Comparado con la gelatina o la HPMC, se pueden mencionar las siguientes ventajas del pululano: • No es de origen animal • No t ene modificación química, es totalmente natural • Mayor uniformidad en la calidad del producto en el control del procedimiento de fermentación. • Alta homogeneidad y transparencia de las películas. · Permeabilidad al oxígeno muy baja. Sus cápsulas son particularmente útiles para el llenado de productos sensibles al oxígeno tales como aceites de pescado y vegetales. • Contenido de agua relativamente bajo, más bajo que la gelatina. • Baja toxicidad · No hay reticulación • Estabilidad alta de las diferentes propiedades a lo largo del almacenamiento, tales como las propiedades mecánicas y de disolución. • Disolución en agua fría. • Disolución sin dejar residuos · Mejores propiedades de enmascaramiento del olor y sabor. • Calidad microbiológica mejor • Menos fuerzas adhesivas entre la superficie de pululano y otros compuestos.

La adición de un sistema de endurecimiento, basado preferiblemente en polisacáridos, a las soluciones de pululano permiten la adaptación de las propiedades de gelificación específicas y deseadas para producir cápsulas duras de pululano mediante un procedimiento de inmersión convencional. Para la producción de dichas cápsulas es extremadamente importante que se impida que la solución de pululano que forma película que queda en los punzones molde después de la inmersión, fluya hacia abajo de los punzones. De lo contrario la película obtenida no tendrá el grosor uniforme deseado.

Por consiguiente la presente invención permite que las cápsulas duras de pululano se puedan producir con el mismo equipo usado para la producción de cápsulas duras de gelatina convencionales en la misma variedad de condiciones del procedimiento. Además, las cápsulas producidas a partir de composiciones de la presente invención tienen las mismas especificaciones dimensionales y permiten el uso de la maquinaria de llenado existente y no requieren un equipamiento nuevo y específico para el procedimiento de llenado.

En una modalidad preferida de la presente invención, la concentración de pululano en la solución acuosa de inmersión está en el intervalo de 10 a 60%, preferiblemente de 10 a 50%, más preferiblemente de 15 a 40%, y lo más preferiblemente de 10 a 40% en peso.

Aunque se puede usar pululano de diferentes pesos moleculares, se prefiere el pululano que tiene una viscosidad de 100 cps a 2000 cps a la concentración mencionada anteriormente y a la temperatura de inmersión de (40-70°C).

Se puede usar pululano sin desalinizar (calidad alimentaria japonesa), sin embargo, es preferible el pululano desalinizado (calidad de excipientes farmacéuticos japoneses) por sus mejores propiedades mecánicas.

Sorprendentemente, se ha encontrado que la adición de una cantidad muy pequeña de un sistema de endurecimiento, que consiste preferiblemente en hidrocoloides, lo más preferiblemente polisacáridos, confiere a la solución de pululano una capacidad de endurecimiento adecuada con el resultado de que se pueden fabricar cápsulas duras de pululano por el procedimiento de moldeo por inmersión de las cápsulas duras de gelatina en las condiciones del procedimiento convencionales.

Por lo tanto, el objetivo de la invención es proporcionar composiciones basadas en pululano para usar en productos farmacéuticos, veterinarios, alimentarios, cosméticos u otros productos de tipo películas para envolver alimentos, gelatinas o jaleas, preferiblemente para envases para formulaciones predosificadas como cápsulas blandas o duras, y en las que las composiciones tienen suficiente capacidad de endurecimiento en solución acuosa.

Un objetivo de la invención es proporcionar composiciones basadas en pululano para mejorar y ajustar las propiedades mecánicas de las películas para diferentes aplicaciones.

También se ha encontrado que se pueden mejorar más las propiedades mecánicas de la película, combinando el pululano con otros polímeros hidrosolubles o polisacáridos. Los ejemplos preferidos son pectina, alginatos, poli(alcohol vlnílico) y polietilenglicol de alto peso molecular.

Otro objetivo de la presente invención es lograr una capacidad de endurecimiento adecuada de la solución de pululano para el propósito del procedimiento.

La adición de un sistema de endurecimiento, basado preferiblemente en polisacáridos, a las soluciones de pululano permite la adaptación de las propiedades de gelificación específicas y deseadas para un procedimiento seleccionado (formación de película o moldeo por inmersión, tal como la producción de cápsulas duras de pululano por un procedimiento de inmersión convencional). Para la producción de cápsulas duras por un procedimiento de moldeo por inmersión, es extremadamente importante que se impida que la solución de pululano que forma película que queda en los punzones molde después de la inmersión fluya hacia abajo de los punzones. De lo contrario, la película obtenida no tendrá el grosor uniforme deseado.

En modalidades preferidas de la presente invención el sistema de endurecimiento comprende un hidrocoloide o mezclas de hidrocoloides.

Los hidrocoloides o mezclas de los mismos adecuados para la presente invención, que producen propiedades sinérgicas, se pueden seleccionar del grupo que comprende algas naturales, gomas de semillas naturales, exudados vegetales naturales, extractos de frutas naturales, gomas biosintéticas, gelatinas, almidón procesado biosintético o materiales de celulosa, y se prefieren los polisacáridos.

En una modalidad preferida de la presente invención, los polisacáridos se seleccionan del grupo que comprende alginatos, goma de agar, goma guar, goma de algarrobilla (algarroba), carragenano, goma de tara, goma arábiga, goma ghatti, goma de Khaya grandifolia, goma de tragacanto, goma de karaya, pectina, goma arábiga (arabana), xantano, gelan, almidón, mañano Konjak, galactomanano, funorana, y otros polisacáridos exoceiulares. Se prefieren los polisacáridos exoceiulares.

Los polisacáridos exoceiulares preferidos para usar en la presente invención se seleccionan del grupo que comprende xantano, acetan, gelan, welan, rhamsan, furcelerano, succinoglucano, escleroglucano, esquizofilan, goma de tamarindo, curdlano y dextrano.

En una modalidad preferida adicional de la presente invención los hidrocoloides del sistema de endurecimiento son kappa-carragenano o goma gelan o combinaciones tales como xantano con goma de algarrobilla o xantano con mañano Konjac.

Entre los sistemas de endurecimiento mencionados anteriormente, se prefieren específicamente los sistemas de kappa-carragenano con cationes y goma gelan con cationes. Producen una alta resistencia del gel con concentraciones bajas y tienen una buena compatibilidad con el pululano.

La cantidad del agente de endurecimiento preferiblemente está en el intervalo de 0,01 a 5% en peso y se prefiere en especial de 0,03 a 1,0% en la solución acuosa de pululano de la presente invención.

La concentración preferida del agente de endurecimiento en películas o cápsulas es de 0,1% a 0,4% en peso. Un agente de endurecimiento preferido es el carragenano.

El sistema de endurecimiento consiste en un hidrocoloide o mezclas de hidrocoloides y puede contener además, cationes y/o agentes secuestrantes.

Los cationes se seleccionan preferiblemente de K+, Na+, Li+, NH4+, Ca++ o Mg++, y para el carragenano, en particular el kappa-carragenano, se prefieren +, NH4+ o Ca++. La cantidad de cationes preferiblemente es menor que 5%, más preferiblemente de 0,01 a 3%, y en especial se prefiere de 0,01 a 1% en peso en la solución acuosa de pululano. La concentración de sal preferida en las películas o cápsulas es de 1 ,0% a 1 ,5% en peso. Una sal preferida es el cloruro de potasio.

En una modalidad preferida de la presente invención, las composiciones que forman película comprenden además uno o más agentes secuestrantes.

En una modalidad preferida adicional de la presente invención los agentes secuestrantes se seleccionan del grupo que comprende ácido etilendiaminotetraacético, ácido acético, ácido bórico, ácido cítrico, ácido edético, ácido glucónico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido tartárico, o sus sales, metafosfatos, dihidroxietilglicina, lecitina o beta-ciclodextrina y sus combinaciones. Se prefieren en especial el ácido etilendiaminotetraacético o sus sales o el ácido cítrico o sus sales. Preferiblemente, la cantidad de agente secuestrante está en el intervalo de 0,08% o menos en peso en la solución acuosa de pululano. La concentración preferida del agente secuestrante en películas o cápsulas es 3,0% en peso o menos, más preferiblemente 1 ,0% en peso o menos.

En otra modalidad preferida de la presente invención, la cantidad del agente secuestrante es preferiblemente menor que 3%, en especial de 0,01 a 1% en peso de la solución acuosa de inmersión.

Las composiciones de pululano de la presente invención en una modalidad preferida adicional pueden comprender adicionalmente agentes colorantes aceptables en farmacia y alimentación, en el intervalo de 0% a 10% basado en el peso de la película. Los agentes colorantes se pueden seleccionar del grupo que comprende colorantes azoicos, de quinoñalona, trifenilmetano, xantano o indigoides, óxidos o hidróxidos de hierro, dióxido de titanio o colorantes naturales o sus mezclas. Los ejemplos son azul patente V, ácido verde brillante BS, rojo 2G, azorubina, rojo cochinilla A, amaranto, D+C rojo 33, D+C rojo 22, D+C rojo 26, D+C rojo 28, D+C amarillo 10, amarillo 2 G, FD+C amarillo 5, FD+C amarillo 6, FD+C rojo 3, FD+C rojo 40, FD+C azul 1 , FD+C azul 2, FD+C verde 3, negro brillante BN, negro de humo, negro de óxido de hierro, rojo de óxido de hierro, amarillo de óxido de hierro, dióxido de titanio, riboflavina, carotenos, antocianinas, turmérico, extracto de cochinilla, clorofilina, cantaxantina, caramelo o betanina.

Las composiciones de pululano de la invención en una modalidad preferida adicional pueden contener adicionalmente al menos un plastificante aceptable en farmacia o alimentación o agente aromatizante.

Se ha encontrado que la adición de un plastificante en la formulación puede mejorar notablemente la flexibilidad de la película de pululano. El plastificante o mezcla de plastificantes se selecciona de polietilenglicol, glicerol, sorbitol, sacarosa, jarabe de maíz, fructosa, dioctil-sulfosuccinato sódico, citrato de trietilo, citrato de tributilo, 1 ,2-propilenglicol, mono, di o triacetatos de glicerol, o gomas naturales. Se prefieren el glicerol, polietilenglicol, propilenglicol, citratos y sus combinaciones. La cantidad de plastificante depende de la aplicación final. Para las formulaciones de película dura, tales como cápsulas duras, la cantidad de plastificante contenido es de 0 a 20%, preferiblemente 10-20%. Se prefiere un contenido mayor, 20-40%, para las formulaciones de película blanda, tal como para cápsulas blandas.

Las composiciones de pululano de la presente invención en una modalidad preferida adicional, pueden comprender adicionalmente agentes aromatizantes aceptables en farmacia o alimentación. Estos pueden estar en el intervalo de 0% a 10% basado en el peso de la película. Los agentes aromatizantes adecuados incluyen aromatizantes naturales, aromatizantes de frutas naturales, aromatizantes artificiales, aromatizantes de frutas artificiales, potenciadores del aroma y sus mezclas. Los aromatizantes naturales, aromatizantes artificiales o sus mezclas incluyen, y no se limitan, menta (tal como menta piperita o menta verde), mentol, canela, vainilla, vainilla artificial, chocolate, chocolate artificial, o chicle. Los aromatizantes de frutas naturales, aromatizantes de frutas artificiales o sus mezclas incluyen, pero no se limitan, cereza, uva, naranja, fresa o limón. Los potenciadores del aroma incluyen, pero no se limitan, ácido cítrico. Los siguientes agentes aromatizantes o potenciadores se citan sólo como ejemplo, el aspartamo, levadura autolizada, jarabe de maíz, guanilato disódico, linosinato disódico, etilvainillina, manitol, glutamato monosódico, glutamato potásico, sacarina, cloruro sódico, sorbitol, sacarosa, vainilla, xilitol.

Los agentes aromatizantes en general se proporcionan como un componente minoritario de la formulación en cantidades eficaces para proporcionar un aroma palatable a la formulación.

Todavía en otra modalidad preferida de la presente invención los envases de pululano, tales como las cápsulas se pueden recubrir con un agente de recubrimiento adecuado tal como acetato-ftalato de celulosa, acetato-ftalato de polivinilo, ácido metacrílico, gelatinas, ftalato de hipromelosa, ftalato de hidroximetilcelulosa, ftalatos de hidroxialquilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa o sus mezclas para proporcionar, p. ej., propiedades entéricas. En una modalidad preferida de la presente invención, las composiciones que forman película comprenden además uno o más tensioactivos.

El tensioactivo en las composiciones mejora las propiedades de superficie de la cápsula de modo que la cápsula funciona bien en los equipos automáticos de llenado de cápsulas de alta velocidad convencionales.

Sorprendentemente los autores de la invención han encontrado que la adición de una pequeña cantidad de tensioactivos seleccionados de calidad farmacéutica o alimentaria, puede mejorar notablemente el rendimiento deslizante de la superficie de la película de pululano, y por consiguiente hacer que las fuerzas de apertura y cierre de la cápsula estén en el intervalo requerido por el equipo de llenado.

Por lo tanto, la presente invención proporciona composiciones para cápsulas duras de puiulano con mejores propiedades de superficie, que contienen puiulano, sistema de endurecimiento y tensioactivo y las soluciones acuosas de dichas composiciones que forman película para fabricar las cápsulas.

Con estas soluciones acuosas preferidas, los autores de la invención pueden producir cápsulas duras de puiulano con un buen rendimiento de llenado mediante un procedimiento de moldeo por inmersión convencional, tal como en las cápsulas duras de gelatina.

Una desventaja adicional percibida de la película capsular de puiulano sin modificar es su naturaleza adhesiva o pegajosidad cuando se tocaba con la mano. Las propiedades de rápido re umedecimiento del puiulano dan como resultado la pegajosidad percibida cuando se sujeta la película capsular en la mano durante 30 segundos o más.

Una desventaja adicional es evidente cuando se traga la película capsular ya que la película puede adherirse a la lengua, paladar (parte superior de la boca), garganta o esófago y se compara de forma desfavorable con las cápsulas de película de gelatina tradicionales.

El cumplimiento del paciente es una ventaja importante de la cápsula dura de gelatina tradicional y está apoyado por diferentes estudios de mercado que citan la "facilidad para tragar" como un factor importante de las preferencias del paciente en la forma de dosificación oral de cápsula.

Con el fin de resolver esta desventaja percibida de la película capsular de puiulano sin modificar, se encontró sorprendentemente que un contenido de tensioactivo en la película capsular de puiulano proporciona una superficie aceptable temporalmente repelente al agua para manejar o tragar la cápsula.

Además, se puede aplicar externamente un tensioactivo en forma de un polvo o aceite en el intervalo de 75 a 500 ppm y más preferiblemente de 0,5 a 100 ppm, lo más preferiblemente de 0,5 a 5 ppm.

El pululano en las composiciones es el material base para hacer la cápsula dura. Se prefiere que la concentración en las soluciones acuosas que comprenden el tensioactivo sea de 10 a 40%.

Los agentes gelificantes preferidos para usar con el tensioactivo son kappa-carragenano y/o gelan con una concentración en las soluciones de 0,05-3%.

El tensioactivo en las composiciones está dirigido a mejorar el rendimiento deslizante de la superficie capsular, y así el rendimiento de llenado de las cápsulas en el equipamiento de llenado. El tensioactivo puede ser catiónico, aniónico, no iónico o anfótero, y preferiblemente se seleccionan de calidad farmacéutica y alimentaria tales como laurilsulfato de sodio (SLS), dioctil-sulfosuccinato de sodio (DSS), cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida (bromuro de trimetiltetradecilamonio), ésteres de ácido graso y azúcar, monooleato de glicerilo, ésteres de ácido graso y polioxietilen-sorbitán, poli(alcohol vinílico), dimetilpolisiloxano, ésteres de sorbitán o lecitina. Su cantidad basada en el pululano preferiblemente es de 0,01% a 3%.

Se ha encontrado que cuando se introduce una preparación en polvo en los diferentes envases convencionales tales como las cápsulas de gelatina o blísters y se almacenan, o cuando se carga en los dispositivos de administración, el polvo se pone en contacto con el envase, de modo que las partículas finas de un medicamento quedan adsorbidas y adheridas en las superficies del envase. Cuando se administra un medicamento en la vía aérea las partículas finas adsorbidas y adheridas a la superficie interior del envase, permanecerán en el envase. Una preocupación de los expertos en la formulación es que el vaciado del polvo del envase y del dispositivo de inhalación puede no ser reproducible. En una modalidad preferida de la invención, se proporciona una preparación para la administración intratraqueobronquial que comprende, p. ej., una preparación en polvo o una preparación intranasal líquida para la administración intratraqueobronquial contenida en un envase, como una cápsula, compuesto de al menos pululano y un sistema de endurecimiento. Además de la menor retención de polvo en las paredes del envase de los compuestos envasados, las paredes del envase no presentan una carga estática grande.

En otra modalidad preferida de acuerdo con la invención, se proporciona una preparación para disolver en agua fría, que comprende una preparación líquida, semisólida o sólida para disolver en agua fría contenida en un envase, como una cápsula, compuesto al menos de pululano y un sistema de endurecimiento. Las preparaciones se pueden seleccionar de fertilizantes, semillas, aditivos alimentarios y/o ingredientes tales como levadura en polvo, agentes aromatizantes, jabón en polvo, bebidas instantáneas, bebidas, especias, etc.

Otra modalidad de la invención proporciona una preparación para disolver en un líquido sin dejar ningún residuo, preferiblemente en un medio acuoso, que comprende una preparación líquida, semisólida o sólida para disolver sin dejar ningún residuo, contenida en un envase como una cápsula, compuesto de al menos pululano y un sistema de endurecimiento. Las preparaciones se pueden seleccionar de jabón en polvo, esterilizante para agua potable, microemulsiones tópicas para reconstituir en agua antes de la aplicación.

Las composiciones de acuerdo con la invención se pueden usar para proporcionar el empaquetamiento, p. ej., de semillas, microchips, colorantes, pinturas, etc.

En otra modalidad preferida de acuerdo con la invención, se proporciona una preparación para la administración oral que comprende una preparación liquida, semisólida o sólida que incluye al menos un compuesto de mal sabor contenido en un envase, como una cápsula, compuesto de al menos pululano y un sistema de endurecimiento. Se ha encontrado, que los envases de acuerdo con la invención proporcionan propiedades de enmascaramiento del sabor.

Los siguientes ejemplos y ensayos, no limitantes, demuestran la producción y propiedades de cápsulas de pululano. Además, los ejemplos demuestran la preparación de la cápsula dura, la mejora de deslizamiento de la superficie, y la mejora de llenado de las cápsulas.

Ejemplo 1 : Se mezcla 1 ,0 kg de pululano en polvo (PI-20, calidad de excipientes farmacéuticos japoneses) con 10 g de kappa-carragenano. A 4,0 kg de agua desionizada con agitación y a temperatura ambiente se añaden 20 g de acetato de potasio (al 0,2% en peso en la solución) seguido de la adición de la mezcla anterior (20% de pululano y 0,2% de carragenano en la solución). Las velocidades de adición del polvo y agitación deben ser muy altas con el fin de evitar la formación de terrones, que tardan mucho tiempo en disolverse. La solución se calienta hasta 70°C con agitación para disolver totalmente el carragenano y el pululano. Se pueden disolver directamente los componentes a 70°C, pero la tendencia del pululano a formar terrones es mucho mayor.

La solución de pululano así preparada se espuma con agitación lenta y después se vierte en un plato de inmersión de una máquina piloto del equipamiento de producción convencional de cápsulas duras de gelatina. Mientras se mantenía la solución de pululano de inmersión a 60°C, se produjeron cápsulas duras de pululano transparentes naturales de tamaño 0 de acuerdo con el procedimiento convencional con las mismas especificaciones dimensionales que las cápsulas duras de gelatina.

Ejemplo 2: Se mezcla 1 ,0 kg de pululano en polvo (PI-20) con 6 g de gelan. A 4,0 kg de agua desionizada con agitación a temperatura ambiente, se añaden 20 g de acetato de potasio (0,4% en peso en la solución) y 2 g de sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético (0,04% en la solución), seguido de la adición de la mezcla anterior (20% de pululano y 0,12% de gelan en la solución). La solución se calienta hasta 75°C con agitación para disolver totalmente el gelan y el pululano.

La solución de pululano así preparada se espuma con agitación lenta y después se vierte en un plato de inmersión de una máquina piloto del equipamiento de producción convencional de cápsulas duras de gelatina. Mientras se mantenía la solución de pululano de inmersión a 60°C, se produjeron cápsulas duras transparentes naturales de tamaño 0 de acuerdo con el procedimiento convencional con las mismas especificaciones dimensionales que las cápsulas duras de gelatina.

Resultados del ensayo de disgregación: Tabla 1: Resultados del ensayo de disgregación (según USP XXIII 1995-<701> Disgregación): Los resultados del ensayo de disolución de las cápsulas llenadas con acetaminofeno en agua desionizada a 37°C (USP XXIII Disolución) se representan en la Fig. 1.

Ejemplo 3: Mejora del deslizamiento de la película de pululano Se dispersaron en 400 g de agua desmineralizada a temperatura ambiente con agitación 0,05 g de SLS (500 ppm/pululano), 1 g de kappa-carragenano (0,2%), 1 ,25 g de acetato de de potasio (0,25%) y 100 g de pululano (20%). La mezcla se calienta a 70°C con agitación para la solubilización completa y después se reduce la agitación para la espumación. Después, la solución se usa para el moldeo sobre placas de vidrio de 4 mm de grosor para formar películas de pululano de aproximadamente 100 pm de grosor después de secar en las condiciones ambiente.

El rendimiento de deslizamiento de la película de pululano se evalúa en un ensayo de plano inclinado, un método usado habitualmente por los productores de gelatina. El método determina el menor ángulo de inclinación de la placa de vidrio que provoca el deslizamiento de una placa de vidrio recubierta con película sobre otra con las caras de las películas enfrentadas. Por consiguiente, cuanto menor sea el ángulo de deslizamiento, mejor es el rendimiento de deslizamiento de la película.

Se repite el ejemplo anterior con los contenidos de tensioactivos listados en la Tabla 2.

En la Tabla 2, se recoge el rendimiento de deslizamiento para diferentes tensioactivos y cantidades.

Tabla 2: Rendimiento de deslizamiento del pululano (°) Ejemplo 4: Producción y rendimiento de cápsulas de pululano Se dispersaron en 142 litros de agua desmineralizada a temperatura ambiente con agitación, 20 g de lecitina desaceitada hidrolizada (500 ppm/pululano), 363 g de kappa-carragenano (0,2%) y 40 kg de pululano (22%). La mezcla se calienta hasta 70°C con agitación para la solubllización total. Después se añadieron 455 g de acetato de potasio previamente disuelto en algo de agua a la solución. A una suspensión preparada con 800 g de Ti02, se añadieron 3 litros de agua caliente y 3 litros de la solución de pululano así preparada, con alta cizalladura con el fin de producir cápsulas blancas opacas. Después de espumar, la solución se estabiliza finalmente a 60°C.

Se hizo una segunda preparación idéntica. Las dos preparaciones se usaron para alimentar una máquina de producción convencional de cápsulas duras de gelatina, y se produjeron cápsulas duras de pululano opacas de la misma forma que las cápsulas duras de gelatina. Como referencia, se produjeron cápsulas duras de pululano transparentes sin tensioactivo en la formulación de la misma forma que antes.

La mejora de las cápsulas duras de pululano por la adición de tensioactivo se ¡lustra mediante ios datos recogidos en la Tabla 3, y se confirmó mediante un ensayo de llenado en un equipo de llenado KGF400.

Tabla 3 Se prefieren las cápsulas duras que comprenden pululano en una cantidad de 85% a 90% en peso, cloruro de potasio en una cantidad de 1 ,0% a 1,5% en peso, carragenano en una cantidad de 0,1% a 0,4% en peso, uno o más tensioactivos en una cantidad de 0,1% a 0,2% en peso y agua en una cantidad de 10% a 15% en peso.

Se prefieren en especial las cápsulas duras que comprenden pululano en una cantidad de 86,3% en peso, cloruro de potasio en una cantidad de 1 ,32% en peso, carragenano en una cantidad de 0,27% en peso, tensioactivos en una cantidad de 0,15% en peso y agua en una cantidad de 12% en peso y los tensioactivos se seleccionan de ésteres de azúcar y/o monolaurato de sorbitán.

Sorprendentemente, se ha encontrado que las cápsulas duras de acuerdo con la composición preferida tienen un mejor comportamiento de disgregación.

Se ha determinado el tránsito esofágico y el tiempo de disgregación in vivo de cápsulas de dos piezas hechas de pululano, usando cintigrafía gamma.

Se produjeron cápsulas de pululano de acuerdo con las composiciones preferidas usando un procedimiento convencional de moldeo por inmersión. La cápsula se llenó con una formulación placebo que contenía resina Amberlite® IRP-69 marcada con 1111n. Se usó la cintigrafía gamma para seguir el tránsito esofágico y las propiedades de disgregación in vivo de las cápsulas en un grupo de ocho voluntarios sanos en ayunas .

Composición de la cápsula Polímero base: pululano (86,26% en p/p) Agente de endurecimiento: carragenano (0,27% en p/p) Promotor de gelificación: KCI (1 ,33% en p/p) Tensioactivo: SE/SML (0,15% en p/p) Se fabricaron cápsulas (tamaño 2) usando el procedimiento de inmersión convencional. Material de llenado de la cápsula Lactosa 148,3 mg Avicel 45,2 mg Estearato de Mg 1.5 mg 195,0 mg Las formulaciones capsulares se radiomarcaron con la mezcla de resina Amberlite IRP-69 marcada con 1111n en el material de llenado, usando técnicas de mareaje convencionales.

Diseño del estudio Se llevó a cabo una investigación de dosis individual en un grupo de 8 sujetos, para evaluar el rendimiento intestinal de las cápsulas de pululano y gelatina. Se usó la formación de imágenes por cintigrafía continua para evaluar el tránsito esofágico y las propiedades de disgregación de las cápsulas. El grupo de 8 sujetos se expuso a la administración de dosis en ayunas.

Los resultados obtenidos para el pululano se han comparado con valores previos obtenidos para cápsulas de gelatina de tamaño 1.

La evaluación por cintigrafía mostró que el tiempo de tránsito esofágico de las cápsulas estaba en el intervalo de 1,3 a 10,8 segundos con un valor medio de 5 segundos. La disgregación inicial de la cápsula se produjo rápidamente en el estómago, en 9 min de media después de la dosis (intervalo x a y). Posteriormente se produjo la disgregación completa de la cápsula en 34 min de media después de la dosis, y a excepción de un voluntario también se produjo en el estómago.

El tránsito esofágico y el rendimiento de disgregación in vivo de las cápsulas de pululano en estado de ayunas se compara favorablemente con los valores previos obtenidos con gelatina. Por lo tanto, cuando se requiere una cápsula que no sea de gelatina, se pueden considerar las unidades de dos piezas basadas en el polisacárido pululano como elección alternativa frente a la gelatina.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. - Preparación para la administración intratraqueobronquial que comprende una preparación en polvo o una preparación líquida para la administración intratraqueobronquial contenida en un envase, compuesto de al menos pululano y un sistema de endurecimiento.

2. - Preparación para disolver en agua fría, que comprende una preparación líquida, semisólida o sólida para disolver en agua fría, contenida en un envase compuesto de al menos pululano y un sistema de endurecimiento.

3. - Preparación para disolver en un líquido sin dejar ningún residuo, preferiblemente en un medio acuoso, que comprende una preparación líquida, semisólida o sólida para disolver sin dejar ningún residuo, contenida en un envase, como una cápsula, compuesto de al menos pululano y un sistema de endurecimiento

4. - Preparación para administración oral que comprende una preparación líquida, semisólida o sólida que incluye al menos un compuesto de mal sabor u olor, contenida en un envase compuesto de al menos pululano y un sistema de endurecimiento.

5.- Preparación según la reivindicación 2 a 4, en la que la preparación se selecciona de fertilizantes, semillas, aditivos alimentarios, ingredientes alimentarios, agentes aromatizantes, vitaminas, jabón en polvo, esterilizantes para agua potable, microemulsiones tópicas.

6.- Preparación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la composición del material del envase comprende además uno o más agentes adicionales seleccionados del grupo de agentes secuestrantes, plastificantes, agentes colorantes, tensioactivos y agentes aromatizantes.

7. - Preparación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el envase es una cápsula.

8. - Preparación según la reivindicación 7, caracterizada porque la cápsula es una cápsula dura.

9. - Preparación según la reivindicación 8, caracterizada porque la cápsula es una cápsula blanda.

10.- Una cápsula dura que comprende pululano en una cantidad de 85% a 90% en peso, cloruro potásico en una cantidad de 1 ,0% a 1 ,5% en peso, carragenano en una cantidad de 0,1% a 0,4% en peso, uno o más tensioactivos en una cantidad de 0,1% a 0,2% en peso y agua en una cantidad de 10% a 15% en peso.

11.- La cápsula dura según la reivindicación 9, que comprende pululano en una cantidad de 86,3% en peso, cloruro potásico en una cantidad de 1 ,32% en peso, carragenano en una cantidad de 0,27% en peso, uno o más tensioactivos en una cantidad de 0,15% en peso y agua en una cantidad de 12% en peso.

12.- La cápsula dura según las reivindicaciones 9 ó 10, en la que los tensioactivos se seleccionan de esteres de azúcar y/o monolaurato de sorbitán.

13. - La cápsula dura según las reivindicaciones 9 a 11, que además contiene agentes colorantes en una cantidad de 0% a 10% en peso.

14. - La cápsula dura según las reivindicaciones 9 a 12, caracterizada por un tiempo de disolución in vivo entre 5 y 37 minutos.