KR101990814B1 - 피막 물성을 개선시킨 풀루란 하드캡슐의 제조방법 - Google Patents

피막 물성을 개선시킨 풀루란 하드캡슐의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피막 물성을 개선시킨 풀루란 하드캡슐의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 풀루란 하드캡슐의 높은 피막 점착성으로 인한 풀루란 하드캡슐들 간의 서로 접착되는 스티키(sticky) 현상 및 이로 인한 보관 안정성 문제를 해소하고 낮은 수분함량 및 불균일한 피막 강도로 인한 풀루란 하드캡슐의 깨짐(brittleness) 현상을 해소시켜 피막 물성을 개선시킨 풀루란 하드캡슐의 제조방법에 관한 것이다.

Description

피막 물성을 개선시킨 풀루란 하드캡슐의 제조방법 {Process for manufacturing pullulan hard capsules having improved film properties}
본 발명은 피막 물성을 개선시킨 풀루란 하드캡슐의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 풀루란 하드캡슐의 높은 피막 점착성으로 인한 풀루란 하드캡슐들 간의 서로 접착되는 스티키(sticky) 현상 및 이로 인한 보관 안정성 문제를 해소하고 낮은 수분함량 및 불균일한 피막 강도로 인한 풀루란 하드캡슐의 깨짐(brittleness) 현상을 해소시켜 피막 물성을 개선시킨 풀루란 하드캡슐의 제조방법에 관한 것이다.
풀루란은 흑효모(Aureobasidium pullulans)로부터 생성되는 다당류를 분리, 정제하여 얻어지는 안전한 비동물성 천연 유래 다당체 물질이다. 특히 산소 투과성이 매우 낮아 산패가 발생하기 쉬운 오일류 충전에 적합할 뿐만 아니라, 비타민 C 충전 후에도 산화환원 현상으로 인한 갈변 현상이 거의 발생하지 않는다. 이로 인해 동물성 단백질을 원료로 하는 젤라틴에 비해 안전한 하드캡슐 기재로 상용화되고 있다.
이러한 풀루란을 기재로 한 풀루란 하드캡슐은 다음과 같은 물리화학적 특성으로 인해 최근 젤라틴 하드캡슐을 대체할 수 있는 캡슐제로 간주되고 있다.
풀루란은 화학적 변형이 없는 비동물성 유래 물질이며 또한 산소투과성이 매우 낮고 높은 투명도를 나타낸다. 또한 풀루란 하드캡슐의 경우 냉수 및 온수에 신속하게 붕해되며 잔류물이 거의 없는 특성을 지닌다. 또한 풀루란 고분자 내 가교결합이 거의 없어 안전한 물질로 인식되고 있다.
그러나 풀루란 필름의 경우 상대적으로 높은 점도와 점착성을 지니고 있어 하드캡슐들 간의 서로 접착되는 스티키(sticky) 현상 및 이로 인한 보관 안정성 문제가 발생할 뿐만 아니라 풀루란 필름의 상대적으로 낮은 수분함량으로 인해 흡습성 물질 충전시 불균일한 피막 강도로 인한 깨짐(brittleness) 현상이 발생할 수 있는 문제가 있었다.
대한민국 특허등록 제10-605666호(국제공개번호 WO 2001/07507호) '풀루란 필름 조성물'에서는 85~95 중량%의 풀루란과 5~15 중량%의 겔화 시스템(setting system)으로 구성된 풀루란 필름 조성물을 개시하고 있다.
상기 특허문헌 내에는 겔화 시스템 내의 겔화제로 알기네이트, 한천검, 구아검, 로커스트콩검(carob), 카라기난, 타라검, 아라비아검, 가티검(ghatti gum), 카야 그랜디폴리아 검(kaya grandifolia gum), 트라가칸트 검, 카라야검(karaya gum), 펙틴, 아라비안(araban), 크산탄, 젤란, 전분, 곤약만난, 갈락토만난 또는 푸노란(funoran)에서 선택된 1종 이상의 다당류를 개시하고 있으며, 겔화 보조제로는 K+, Na+, Li+, NH4 +, Ca2 + 또는 Mg2 +에서 선택된 1종 이상의 금속 양이온을 개시하고 있다.
또한 상기 특허문헌 내에서도 풀루란 하드캡슐의 문제점으로 상대적으로 높은 점도와 접착성을 지니고 있어 하드캡슐들 간의 서로 접착되는 스티키(sticky) 현상을 인지하고 있으며 이를 해결하기 위해 라우르산황산나트륨(SLS), 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트(DSS), 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 세트리마이드, 지방산 사카라이드 에스테르류, 글리세릴 모노-올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리비닐알코올, 디메틸폴리실록산, 소르비탄 에스테르류 또는 레시틴에서 선택된 1종 이상의 계면활성제를 풀루란 필름 조성물 내에 추가로 포함시킴을 개시하고 있다.
그러나 상기 문헌에 개시된 1종 이상의 계면활성제를 풀루란 필름 조성물 내에 추가로 포함시켜도 통상 풀루란 기재의 침적 온도 내에서 높은 수용액상 점도로 인해 상기 풀루란 수용액으로부터 제조된 풀루란 하드캡슐 역시 높은 점착성을 지녀 이로 인한 풀루란 캡슐간의 스티키 현상을 충분히 방지하기는 어려웠던 것이다.
유럽 특허등록 제2,663,294 B1호 '풀루란을 포함하는 새로운 하드캡슐'에서는 풀루란 하드캡슐의 불충분한 피막 강도로 인해 발생하는 깨짐(brittleness) 현상을 방지하기 위한 신규 풀루란 하드캡슐 조성물을 개시하고 있다.
상기 특허문헌에서는 원료 기재로 사용하는 풀루란을 모노-, 디-, 올리고- 사카라이드가 제거된 풀루란 다당체를 사용하여 모노-, 디-, 올리고- 사카라이드 함량이 풀루란 다당체 전체 함량 대비 2.5 중량% 이하로 사용한 풀루란 캡슐 조성물을 개시하고 있다.
그러나 상기 특허문헌에 개시된 모노-, 디-, 올리고- 사카라이드가 제거된 풀루란 다당체를 원료 기재로 사용하여 깨짐 현상의 일부를 개선하였으나 불균일한 피막 두께로 인해 의약품을 함유한 풀루란 하드캡슐의 경우 의약품의 충분한 용출 특성을 나타내기 어려웠을 뿐 아니라 풀루란 하드캡슐의 붕해도 역시 불균일한 피막 두께로 인해 종래의 풀루란 하드캡슐에 비해 향상된 것은 아니었다.
이에 본 발명자는 풀루란 하드캡슐의 높은 점착성으로 인한 스티키 현상 및 보관 안정성 문제를 해소하고 낮은 수분함량 및 불균일한 피막 강도 및 피막 두께로 인한 깨짐 현상을 해소함과 동시에 충전된 의약품의 충분한 용출 특성과 풀루란 하드캡슐의 빠른 붕해도를 나타내는 피막 물성을 개선시킨 풀루란 하드캡슐의 제조방법을 개발하였다.
즉 풀루란 캡슐 조성물 내에 아이오타-카라기난을 겔화제로 사용하고 탄산칼륨과 염화마그네슘을 겔화 보조제로 사용하면서 계면활성제인 폴리글리세린지방산에스테르를 첨가하여 캡슐 외피의 높은 점착성을 저하시키고 콜로이달 실리카를 점도 안정화제로 첨가하여 침적 온도(57℃)에서 풀루란 수용액의 점도를 0.7~1.5 Pa·s로 조절시킴으로써 스티키 현상 및 깨짐 현상을 해소시켜 피막 물성을 개선시킴과 동시에 내용약물의 용출 및 풀루란 하드캡슐의 붕해도를 향상시킨 풀루란 하드캡슐의 제조방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하게 된 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 풀루란 하드캡슐의 높은 점착성으로 인한 스티키 현상 및 보관 안정성 문제를 해소하고 낮은 수분함량 및 불균일한 피막 강도 및 피막 두께로 인한 깨짐 현상을 해소함과 동시에 충전된 의약품의 충분한 용출 특성과 풀루란 하드캡슐의 빠른 붕해도를 나타내는 피막 물성을 개선시킨 풀루란 하드캡슐의 제조방법을 개발코자 한 것이다.
본 발명의 목적은 ⅰ) 77~83℃의 정제수 80 중량부에 가소제로 프로필렌 글리콜 0.01~0.2 중량부; 유화제로 폴리글리세린 지방산 에스테르 0.001~0.02 중량부; 점도 안정화제로 콜로이달 실리카 0.01~0.2 중량부; 풀루란 18~22 중량부를 순차적으로 투여하면서 교반시키는 단계; ⅱ) 단계 ⅰ)에서 수득된 혼합액을 57~ 63℃까지 방냉시킨 후 겔화제로 아이오타-카라기난 0.3~1.0 중량부; 겔화 보조제로 탄산칼륨 0.03~0.3 중량부 및 염화마그네슘 0.05~0.3 중량부; pH 중화제로 빙초산 0.001~0.05 중량부;를 순차적으로 투여하면서 교반시키는 단계; ⅲ) 단계 ⅱ)에서 수득된 점도 0.7~1.5 Pa·s의 혼합액을 57~63℃로 조정하여 침액조에 투입하고 몰드핀의 온도를 20~25℃로 조정한 후 몰드핀을 16~18초간 등속으로 침적시키고 가속 감속으로 탈침시켜 하드캡슐을 성형하는 단계; 및 ⅳ) 단계 ⅲ)에서 수득된 성형품을 15~35 ℃에서 40~70분 동안 냉각 건조시켜 풀루란 하드캡슐을 수득하는 단계;로 이루어진 피막 물성을 개선시킨 풀루란 하드캡슐의 제조방법을 제공하는 것이다.
이때 상기 풀루란의 중량 평균 분자량은 150~300 kDa임을 특징으로 하고 겔화제인 아이오타-카라기난은 탄산칼륨 내의 K+ 이온과 염화마그네슘 내의 Mg2 + 이온과 함께 풀루란 필름을 고 피막 강도로 겔화시킴을 특징으로 한다.
또한 점도 안정화제로 사용한 콜로이달 실리카는 건식(fumed) 실리카로 4% 수용액 내에서 pH 3.5~5.5, SiO2 함량 99.0~100.5%을 지닌 안정한 구형 입자이며 침적 온도(57℃)서 풀루란 혼합액의 점도를 0.7~1.5 Pa·s로 조정시킴을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 방법으로 제조된 풀루란 하드캡슐에 아세트아미노펜을 충전시켜 대한약전 10 개정판 일반시험법 내의 패들법에 따라 정제수(pH 7.0)에서 30분 용출시 아세트아미노펜 70 중량% 이상의 용출 프로파일을 나타냄을 특징으로 하는 용출이 개선된 풀루란 하드캡슐을 제공하는 것이다.
본 발명의 효과는 풀루란 캡슐 조성물 내에 아이오타-카라기난을 겔화제로 사용하고 탄산칼륨과 염화마그네슘을 겔화 보조제로 사용하면서 계면활성제인 폴리글리세린지방산에스테르를 첨가하여 캡슐 외피의 높은 접착성을 저하시키고 콜로이달 실리카를 점도 안정화제로 첨가하여 침적 온도(57℃)에서 풀루란 수용액의 점도를 0.7~1.5 Pa·s로 조절시킴으로써 스티키 현상 및 깨짐 현상을 해소시켜 피막 물성을 개선시킴과 동시에 내용약물의 용출 및 풀루란 하드캡슐의 붕해도를 향상시킨 풀루란 하드캡슐의 제조방법을 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명의 풀루란 혼합액의 제조공정을 나타내는 공정도이다.
도 2는 본 발명의 풀루란 혼합액을 사용하여 하드캡슐을 성형시 침액 탈침 공정과 몰드핀의 상하 이동 경로를 나타내는 모식도이다.
t1은 침액 이동, t2는 등속 침액, t3은 가속 탈침, t4는 감속 탈침, t5는 탈침 이동을 나타낸다.
도 3은 본 발명의 제조실시예 1, 제조비교예 1, 제조비교예 2에서 제조된 풀루란 하드캡슐에 아세트아미노펜을 충전시켜 대한약전 10 개정판 일반시험법 내의 패들법에 따라 정제수(pH 7.0)에서 120분간 용출시킨 용출 프로파일을 나타낸 도면이다.
본 발명의 제조실시예 1에서 제조된 풀루란 하드캡슐의 경우 아세트아미노펜을 충전시켜 대한약전 10 개정판 일반시험법 내의 패들법에 따라 정제수(pH 7.0)에서 30분 용출시 아세트아미노펜 70 중량% 이상의 용출 프로파일을 나타낸다.
본 발명은 ⅰ) 77~83℃의 정제수 80 중량부에 가소제로 프로필렌 글리콜 0.01~0.2 중량부; 유화제로 폴리글리세린 지방산 에스테르 0.001~0.02 중량부; 점도 안정화제로 콜로이달 실리카 0.01~0.2 중량부; 풀루란 18~22 중량부를 순차적으로 투여하면서 교반시키는 단계; ⅱ) 단계 ⅰ)에서 수득된 혼합액을 57~63℃까지 방냉시킨 후 겔화제로 아이오타-카라기난 0.3~1.0 중량부; 겔화 보조제로 탄산칼륨 0.03~0.3 중량부 및 염화마그네슘 0.05~0.3 중량부; pH 중화제로 빙초산 0.001~0.05 중량부; 를 순차적으로 투여하면서 교반시키는 단계; ⅲ) 단계 ⅱ)에서 수득된 점도 0.5~1.5 Pa·s의 혼합액을 57~63℃로 조정하여 침액조에 투입하고 몰드핀의 온도를 20~25℃로 조정한 후 몰드핀을 16~18초 간 등속으로 침적시키고 가속 감속으로 탈침시켜 하드캡슐을 성형하는 단계; 및 ⅳ) 단계 ⅲ)에서 수득된 성형품을 15~35 ℃에서 40~70분 동안 냉각 건조시켜 풀루란 하드캡슐을 수득하는 단계;로 이루어진 피막 물성을 개선시킨 풀루란 하드캡슐의 제조방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 상기 방법으로 제조된 풀루란 하드캡슐에 아세트아미노펜을 충전시켜 대한약전 10 개정판 일반시험법 내의 패들법에 따라 정제수(pH 7.0)에서 30분 용출시 아세트아미노펜 70 중량% 이상의 용출 프로파일을 나타냄을 특징으로 하는 용출이 개선된 풀루란 하드캡슐에 관한 것이다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 캡슐 기재로 사용하는 풀루란은 탄소 분자에 많은 하이드록시기(-OH)를 가지고 있어 수소 결합에 의해 수분 흡습성이 높고, 높은 점도로 인한 고 점착성 및 접착성을 나타내며, 표면장력이 높은 물질이어서 분자간 상호작용하여 하드캡슐로 성형 제조시 적정한 피막 두께를 유지하기 어렵고 또한 하드캡슐 성형 제조시 다음과 같은 문제점들이 발생하여 하드캡슐로의 제조가 어려웠던 것이다.
첫째, 캡슐 제조기계 내의 몰드핀으로 침적, 탈침시 필름 용액이 잘 끊어지지 않아 침액조 내로 길게 연신되어 하드캡슐의 적정한 피막 두께를 조절하기가 어려웠다.
둘째, 캡슐 제조기계에서 Cap과 Body로 각각 성형된 피막이 결합부인 조이너 블럭(Joiner Block)에서 결합될 때 높은 점착성으로 인하여 일부 캡슐들이 적정한 결합을 하지 못하고 반결합(Semi Docking) 또는 완전 결합(Final Docking)이 됨으로서 충전기에서 적합하게 분리되지 못하여 내용물의 손실이 발생하였다.
셋째, 캡슐 산업에서 사용되고 있는 충전기, 인쇄기, 외관검사기, 중량검사기에서 캡슐들이 각 기계의 드럼과 드럼으로 연속 이송되는 과정 중에 원활하게 이송되지 못하여 기계적 트러블이 빈번히 발생하였다.
넷째, 고온 고습도 조건에서 보관 시 일부 캡슐들이 변형되고 캡슐들이 서로 붙게(sticky) 되어 보관안정성에 문제가 있었다.
따라서 본 발명은 풀루란 하드캡슐의 높은 점착성으로 인한 스티키 현상 및 보관 안정성 문제를 해소하고 낮은 수분함량 및 불균일한 피막 강도 및 피막 두께로 인한 깨짐 현상을 해소함과 동시에 충전된 의약품의 충분한 용출 특성과 풀루란 하드캡슐의 빠른 붕해도를 나타내는 피막 물성을 개선시킨 다음과 같은 제조공정으로 이루어진 풀루란 하드캡슐의 제조방법을 개발한 것이다.
도 1은 본 발명의 풀루란 혼합액의 제조공정을 나타내는 공정도이다.
(제 1 공정) 멜팅 공정
멜팅 공정은 77~83℃의 정제수 80 중량부에 가소제로 프로필렌 글리콜 0.01~0.2 중량부; 유화제로 폴리글리세린 지방산 에스테르 0.001~0.02 중량부; 점도 안정화제로 콜로이달 실리카 0.01~0.2 중량부; 풀루란 18~22 중량부를 순차적으로 투여하면서 교반시키는 공정이다. 멜팅 공정 종료 후 풀루란 혼합액을 60℃로 숙성 대기시킨다.
본 공정에서 사용되는 풀루란 다당체는 중량 평균 분자량이 150~300 kDa인 다당체이다. 풀루란 다당체의 점도는 중량 평균 분자량이 증가함에 따라 증가한다. 침적 온도(57℃)에서 풀루란 수용액의 점도를 0.7~1.5 Pa·s로 조정시켜 스티키 현상 및 깨짐 현상을 해소하여 피막 물성을 개선시키기 위해서는 풀루란 다당체의 중량 평균 분자량이 150~300 kDa 범위인 것이 바람직하다.
또한 본 공정에 사용되는 폴리글리세린 지방산 에스테르는 HLB 수치 10~14를 지닌 폴리글리세린 라우르산 에스테르가 바람직하다.
또한 본 공정에서 점도 안정화제로 사용되는 콜로이달 실리카는 건식(fumed) 실리카로 4% 수용액 내에서 pH 3.5~5.5, SiO2 함량 99.0~100.5%을 지닌 안정한 구형 입자가 바람직하다.
또한 상기 콜로이달 실리카를 사용하여 침적 온도(57℃)에서 풀루란 혼합액의 점도를 0.7~1.5 Pa·s로 조정한다.
(제 2 공정) 겔화제 투입 공정
겔화제 투입 공정은 제 1 공정에서 수득된 혼합액을 57~63℃까지 방냉시킨 후 겔화제로 아이오타-카라기난 0.3~1.0 중량부; 겔화 보조제로 탄산칼륨 0.03~0.3 중량부 및 염화마그네슘 0.05~0.3 중량부; pH 중화제로 빙초산 0.001~0.05 중량부;를 순차적으로 투여하면서 교반시키는 공정이다.
겔화제 투입 공정 종료 후 풀루란 혼합액을 300 mesh 체로 여과시킨 후 점도를 1100 cp로 조정하고 60℃에서 숙성 대기시킨다.
본 공정에서 겔화제인 아이오타-카라기난은 탄산칼륨 내의 K+ 이온과 염화마그네슘 내의 Mg2 + 이온과 함께 풀루란 필름을 고 피막 강도로 경화시킨다.
본 공정에서 사용하는 겔화제 아이오타-카라기난은 해조(chondrus crispus)에서 유래하는 다당체 물질로서 3,6-안하이드로스-D-갈락토오스와 D-갈락토오스의 2당 단위가 중합된 다당체 물질로서 아이오타-카라기난은 상기 갈락토오스 2번 위치에 황산기를 갖고 있어 이러한 황산기와 겔화 보조제로 사용하는 탄산칼륨 내의 K+ 이온과 염화마그네슘 내의 Mg2 + 이온과 함께 풀루란 필름을 고 피막 강도로 겔화시킨다.
(제 3 공정) 하드캡슐 성형 공정
하드캡슐 성형 공정은 제 2 공정에서 수득된 점도 0.7~1.5 Pa·s의 혼합액을 57~63℃로 조정하여 침액조에 투입하고 몰드핀의 온도를 20~25℃로 조정한 후 몰드핀을 16~18초간 등속으로 침적시키고 가속 감속으로 탈침시켜 하드캡슐을 성형하는 공정이다.
도 2는 본 발명의 풀루란 혼합액을 사용하여 하드캡슐을 성형시 침액 탈침 공정과 몰드핀의 상하 이동 경로를 나타내는 모식도이다.
도 2에 나타난 t1은 침액 이동, t2는 등속 침액, t3은 가속 탈침, t4는 감속 탈침, t5는 탈침 이동을 나타낸다.
본 공정에서는 침액조 내의 풀루란 혼합액의 순환 속도를 HPMC 캡슐 제조시보다 낮은 18~22 rpm으로 조정한다. 순환 속도가 22 rpm보다 상승하면 침액조의 수위가 높아져 몰드핀의 침적액으로부터 분리가 어려워지며 순환 속도가 18 rpm보다 저하되면 침액조 내의 혼합액의 순환 속도가 늦어져 온도 편차가 증가하고 이에 따른 하드캡슐의 중량 편차 역시 증가한다.
또한 본 공정에서는 침액조의 온도를 55~59℃로 유지하였다. 침액조의 온도가 59℃보다 상승하면 하드캡슐 피막 두께가 얇아지며 55℃보다 저하되면 혼합액의 흐름이 둔화되어 하드캡슐 피막 두께가 증가하는 문제가 있다.
또한 본 공정에서는 몰드핀의 온도를 20~25℃로 유지하였다. 몰드핀의 온도가 25℃보다 상승하면 혼합액의 흐름이 증가되어 하드캡슐 피막 두께가 얇아지며 20℃보다 저하되면 혼합액의 흐름이 둔화되고 용액이 연신되는 현상이 발생하는 문제가 있었다.
한편 본 발명의 풀루란 하드캡슐 성형을 위해서는 몰드핀의 침적 메커니즘을 개선시킨 바 몰드핀을 침액조 내에 침적시키는 속도는 등속으로 하고(t2) 몰드 핀을 침액조로부터 분리하는 탈침은 가속 탈침 단계(t3)와 감속 탈침 단계(t4)로 나누어 진행하였다.
상기한 바와 같은 몰드핀의 침적 탈침 메커니즘을 개선시킴으로써 하드캡슐 내의 컷팅 엣지와 돔(dome) 부분의 균일한 피막 두께를 수득하였다.
(제 4 공정) 냉각 건조 및 하드캡슐 수득 공정
냉각 건조 및 하드캡슐 수득 공정은 제 3 공정에서 수득된 성형품을 15~35 ℃에서 40~70분 동안 냉각 건조시켜 풀루란 하드캡슐을 수득하는 공정이다.
본 공정에서 수득된 풀루란 하드캡슐은 높은 점착성으로 인한 스티키 현상 및 보관 안정성 문제를 해소하고 낮은 수분함량 및 불균일한 피막 강도 및 피막 두께로 인한 깨짐 현상을 해소함과 동시에 충전된 의약품의 충분한 용출 특성과 풀루란 하드캡슐의 빠른 붕해도를 나타내는 피막 물성을 개선시킨 풀루란 하드캡슐이다.
또한 본 공정에서 수득된 풀루란 하드캡슐은 아세트아미노펜을 충전시켜 대한약전 10 개정판 일반시험법 내의 패들법에 따라 정제수(pH 7.0)에서 30분 용출시 아세트아미노펜 70 중량% 이상의 용출 프로파일을 나타낸다.
이하 본 발명을 제조실시예, 제조비교예 및 실시예를 통해 더욱 상세히 설명한다.
(제조실시예 1) 본 발명의 풀루란 하드캡슐의 제조
(제 1 공정) 멜팅 공정
80℃의 정제수 80L에 가소제로 프로필렌 글리콜 40g ; 유화제로 폴리글리세린 라우르산 에스테르 4g ; 점도 안정화제로 콜로이달 실리카 40g ; 풀루란 20Kg을 순차적으로 투여하면서 교반시킨다.
(제 2 공정) 겔화제 투입 공정
제 1 공정에서 수득된 혼합액을 60℃까지 방냉시킨 후 겔화제로 아이오타-카라기난 600g ; 겔화 보조제로 탄산칼륨 80g 및 염화마그네슘 156g ; pH 중화제로 빙초산 24g ;을 순차적으로 투여하면서 교반시킨다.
(제 3 공정) 하드캡슐 성형 공정
제 2 공정에서 수득된 점도 1.1 Pa·s의 혼합액을 60℃로 조정하여 침액조에 투입하고 몰드핀의 온도를 22℃로 조정한 후 몰드핀을 17초간 등속으로 침적시키고 가속 감속으로 탈침시켜 하드캡슐을 성형한다.
(제 4 공정) 냉각 건조 및 하드캡슐 수득 공정
제 3 공정에서 수득된 성형품을 25 ℃에서 60분 동안 냉각 건조시켜 성형된 #0호 투명 풀루란 하드캡슐을 수득한다.
(제조비교예 1) 풀루란 하드캡슐의 제조 (유화제 및 점도 안정화제 미첨가)
(제 1 공정) 멜팅 공정
80℃의 정제수 80L에 가소제로 프로필렌 글리콜 40g ; 풀루란 20Kg을 순차적으로 투여하면서 교반시킨다.
(제 2 공정) 겔화제 투입 공정
제 1 공정에서 수득된 혼합액을 60℃까지 방냉시킨 후 겔화제로 아이오타-카라기난 600g ; 겔화 보조제로 탄산칼륨 80g 및 염화마그네슘 156g ; pH 중화제로 빙초산 24g ;을 순차적으로 투여하면서 교반시킨다.
(제 3 공정) 하드캡슐 성형 공정 (점도 미조정)
제 2 공정에서 수득된 혼합액을 60℃로 조정하여 침액조에 투입하고 몰드핀의 온도를 22℃로 조정한 후 몰드핀을 17초간 등속으로 침적시키고 가속 감속으로 탈침시켜 하드캡슐을 성형한다.
(제 4 공정) 냉각 건조 및 하드캡슐 수득 공정
제 3 공정에서 수득된 성형품을 25 ℃에서 60분 동안 냉각 건조시켜 성형된 #0호 투명 풀루란 하드캡슐을 수득한다.
(제조비교예 2) 풀루란 하드캡슐의 제조 (WO 2001/07507호 개시 방법)
(카파-카라기난 및 아세트산칼륨으로 겔화제 시스템 대체)
(유화제, 점도 안정화제, pH 중화제 미첨가)
(제 1 공정) 멜팅 공정
80℃의 정제수 80L에 가소제로 프로필렌 글리콜 40g ; 풀루란 20Kg을 순차적으로 투여하면서 교반시킨다.
(제 2 공정) 겔화제 투입 공정
제 1 공정에서 수득된 혼합액을 60℃까지 방냉시킨 후 겔화제로 카파-카라기난 200g ; 겔화 보조제로 아세트산칼륨 400g ;을 순차적으로 투여하면서 교반시킨다.
(제 3 공정) 하드캡슐 성형 공정 (점도 미조정)
제 2 공정에서 수득된 혼합액을 60℃로 조정하여 침액조에 투입하고 몰드핀의 온도를 22℃로 조정한 후 몰드핀을 17초간 등속으로 침적시키고 가속 감속으로 탈침시켜 하드캡슐을 성형한다.
(제 4 공정) 냉각 건조 및 하드캡슐 수득 공정
제 3 공정에서 수득된 성형품을 25 ℃에서 60분 동안 냉각 건조시켜 성형된 #0호 투명 풀루란 하드캡슐을 수득한다.
(실시예 1) 하드캡슐 점착성 비교 시험
제조실시예 1과 제조비교예 1, 2에서 제조된 3종의 #0호 풀루란 투명캡슐의 점착성을 측정하였다. 대조군으로 #0호 젤라틴 캡슐을 사용하였다.
점착성의 측정을 위해 450개의 캡슐 샘플을 측정 용기 내에 투입한 후 활송 장치(chute)를 사용하여 캡슐 샘플을 이송시키면서 이탈된 캡슐의 수량을 측정하였다. 점착성이 높을수록 이탈된 캡슐의 수량은 감소하고 점착성이 개선될수록 이탈된 캡슐의 수량은 증가한다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
구분 제조실시예 1 제조비교예 1 제조비교예 2 대조군
점착성(이탈 수량) 51 32 28 46
본 발명의 제조실시예 1에서 제조된 #0호 풀루란 투명캡슐의 이탈 수량은 제조비교예 1 및 2에서 제조된 풀루란 투명캡슐에 비해 약 1.5배 이상 증가하였다. 이는 대조군으로 사용한 #0호 젤라틴 캡슐보다도 점착성이 개선된 것이다.
(실시예 2) 하드캡슐 필름 분포 비교 시험
제조실시예 1과 제조비교예 1, 2에서 제조된 3종의 #0호 풀루란 투명캡슐의 필름 분포를 측정하였다. 대조군으로 #0호 젤라틴 캡슐을 사용하였다.
필름 분포 측정을 위해 100개의 캡슐 샘플을 사용하여 컷팅 엣지 부분과 돔 부분의 필름 두께를 측정하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
구분 제조실시예 1 제조비교예 1 제조비교예 2 대조군
CAP BODY CAP BODY CAP BODY CAP BODY
컷팅 엣지(mm) 0.104 0.098 0.096 0.092 0.102 0.094 0.105 0.100
돔(mm) 0.117 0.105 0.101 0.093 0.100 0.104 0.120 0.110
본 발명의 제조실시예 1에서 제조된 #0호 풀루란 투명캡슐이 제조비교예 1, 제조비교예 2에 비해 컷팅 엣지와 돔 부위의 필름 두께가 매우 보강되고 대조군인 #0호 젤라틴 캡슐의 필름 분포와 동등한 수준으로 개선되었음을 알 수 있다.
(실시예 3) 하드캡슐 스티키 비교 시험
제조실시예 1과 제조비교예 1, 2에서 제조된 3종의 #0호 풀루란 투명캡슐의 스티키 현상을 비교 측정하였다. 대조군으로 #0호 젤라틴 캡슐을 사용하였다.
스티키 현상 비교 측정을 위해 가혹 보관 조건인 40℃ 온도에서 상대 습도 75% 상태인 안정성 챔버 내의 직경 90mm 페트리 디쉬에 각각 30개의 캡슐 샘플을 넣고 3주간 보관 후 스티키 수량을 측정하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.
구분 제조실시예 1 제조비교예 1 제조비교예 2 대조군
초기 (0일) 0 0 0 0
3주 경과 후 1 3 4 1
본 발명의 제조실시예 1에서 제조된 #0호 풀루란 투명캡슐의 3주 경과 후 스티키 수량은 30개 샘플 중 1개였다. 이는 대조군으로 사용한 #0호 젤라틴 캡슐과 동일한 스티키 수량을 나타내었으며 제조비교예 1 및 제조비교예 2에서 제조된 #0호 풀루란 투명 캡슐에 비해 현격히 감소된 스티키 수량을 나타낸 것이다.
(실시예 4) 용출 시험
제조실시예 1과 제조비교예 1, 2에서 제조된 3종의 #0호 풀루란 투명캡슐을 사용하여 아세트아미노펜을 충전시켜 대한약전 10 개정판 일반시험법 내의 패들법에 따라 정제수(pH 7.0)에서 120분간 아세트아미노펜의 용출량을 측정하였다.
그 결과를 하기 표 4 및 도 3에 나타내었다.
시간 (분)
0 15 30 45 60 75 90 105 120
아세트아미노펜의
용출율
(%)		 제조실시예 1 0 34.2 74.5 89.6 95.4 98.7 99.5 99.7 99.8
제조비교예1 0 27.5 60.7 85.4 91.7 95.0 98.8 99.0 99.7
제조비교예2 0 23.4 67.5 80.3 89.2 94.1 98.7 99.2 99.7
본 발명의 제조실시예 1에 따라 제조된 풀루란 하드캡슐의 용출율이 가장 높게 나타났다. 한편 유화제와 점도 안정화제를 첨가하지 않은 제조비교예 1의 풀루란 하드캡슐과 WO 2001/07507호에 개시된 방법으로 제조된 제조비교예 2의 풀루란 하드캡슐의 경우 본 발명의 풀루란 하드캡슐보다 낮은 용출을 나타내었다. 특히 본 발명의 풀루란 하드캡슐의 경우 정제수(pH 7.0)에서 30분 용출시 아세트아미노펜 70 중량% 이상의 용출 프로파일(74.5%)을 나타내었으나 제조비교예 1 및 제조비교예 2에서 제조된 풀루란 하드캡슐의 경우 각각 60.7% 및 67.5%로 용출된 아세트아미노펜의 함량은 70 중량% 이하였다.

Claims (4)

  1. ⅰ) 77~83℃의 정제수 80 중량부에 가소제로 프로필렌 글리콜 0.01~0.2 중량부; 유화제로 폴리글리세린 라우르산 에스테르 0.001~0.02 중량부; 점도 안정화제로 콜로이달 실리카 0.01~0.2 중량부; 풀루란 18~22 중량부를 순차적으로 투여하면서 교반시키는 단계;
    ⅱ) 단계 ⅰ)에서 수득된 혼합액을 57~63℃까지 방냉시킨 후 겔화제로 아이오타-카라기난 0.3~1.0 중량부; 겔화 보조제로 탄산칼륨 0.03~0.3 중량부 및 염화마그네슘 0.05~0.3 중량부; pH 중화제로 빙초산 0.001~0.05 중량부;를 순차적으로 투여하면서 교반시키는 단계;
    ⅲ) 단계 ⅱ)에서 수득된 점도 0.7~1.5 Pa·s의 혼합액을 57~63℃로 조정하여 침액조에 투입하고 몰드핀의 온도를 20~25℃로 조정한 후 몰드핀을 16~18초간 등속으로 침적시키고 가속 감속으로 탈침시켜 하드캡슐을 성형하는 단계; 및
    ⅳ) 단계 ⅲ)에서 수득된 성형품을 15~35 ℃에서 40~70분 동안 냉각 건조시켜 풀루란 하드캡슐을 수득하는 단계;
    로 이루어진 피막 물성을 개선시킨 풀루란 하드캡슐의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 풀루란의 중량 평균 분자량은 150~300 kDa임을 특징으로 하고 겔화제인 아이오타-카라기난은 탄산칼륨 내의 K+ 이온과 염화마그네슘 내의 Mg2 + 이온과 함께 풀루란 필름을 고 피막 강도로 경화시킴을 특징으로 하는 풀루란 하드캡슐의 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서, 점도 안정화제로 사용한 콜로이달 실리카는 건식(fumed) 실리카로 4% 수용액 내에서 pH 3.5~5.5, SiO2 함량 99.0~100.5%을 지닌 안정한 구형 입자이며 침적 온도(57℃)에서 풀루란 혼합액의 점도를 0.7~1.5 Pa·s로 조정시킴을 특징으로 하는 풀루란 하드캡슐의 제조방법.
  4. 제 1항의 방법으로 제조된 풀루란 하드캡슐에 아세트아미노펜을 충전시켜 대한약전 10 개정판 일반시험법 내의 패들법에 따라 정제수(pH 7.0)에서 30분 용출시 아세트아미노펜 70 중량% 이상의 용출 프로파일을 나타냄을 특징으로 하는 용출이 개선된 풀루란 하드캡슐.
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