CN109745297A - 制造具有改善的膜性能的普鲁兰多糖硬胶囊的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制造具有改善的膜性能的普鲁兰多糖硬胶囊的方法。具体而言，本发明涉及通过解决如普鲁兰多糖硬胶囊之间的粘性、储存稳定性和/或脆性的问题来制造具有改善的膜性能的普鲁兰多糖硬胶囊的方法。

Description

制造具有改善的膜性能的普鲁兰多糖硬胶囊的方法
技术领域
本发明涉及制造具有改善的膜性能的普鲁兰多糖硬胶囊的方法。具体而言，本发明涉及通过解决例如普鲁兰多糖硬胶囊之间的粘性、储存稳定性和/或脆性的问题以制造具有改善的膜性能的普鲁兰多糖硬胶囊的方法。
背景技术
普鲁兰多糖(Pullulan)是安全且非动物来源的多糖，通过对由黑酵母、尤其是出芽短梗霉菌(Aureobasidium pullulans)产生的多糖进行分离和纯化而获得。此外，由于低的透氧性(oxygen permeability)，普鲁兰多糖胶囊适用于填充易于酸化的油。而且，即使在填充维生素C后，普鲁兰多糖胶囊几乎不会通过氧化还原现象导致美拉德反应(Maillardreaction)。因此，相比于动物来源的明胶，普鲁兰多糖已被商业化作为安全的硬胶囊基础材料。
由于普鲁兰多糖硬胶囊具有以下的物理化学性质，因此其被考虑作为替代明胶硬胶囊的胶囊。
普鲁兰多糖是非动物来源的材料，表现出非常低的透氧性和高的透明度而不会化学降解。当将其加入至冷水或热水中时，普鲁兰多糖可容易地崩解而没有任何残留物。因此，普鲁兰多糖被认为是安全材料(在这些大分子中无交联)。
另一方面，由于普鲁兰多糖膜具有相当高的粘度(viscosity)和/或粘着性(tackiness)，可增高普鲁兰多糖硬胶囊中的粘性问题和/或储存稳定性问题。此外，普鲁兰多糖膜具有相当低的含水量，当填充吸湿性材料时，由于膜的强度不足，也会导致脆性问题。
PCT国际公开No.WO 2001/007507“pullulan film composition”公开了普鲁兰多糖膜组合物，所述组合物包含85wt％-95wt％的普鲁兰多糖和5wt％-15wt％的固化体系。
在该专利公开中，公开了选自如下的所述固化体系的至少一种亲水胶体：海藻酸盐/酯、琼脂胶、瓜尔胶(guar gum)、刺槐豆胶(locust bean gum；角豆胶)、角叉菜胶、他拉胶(tara gum)、阿拉伯树胶、印度树胶(ghatti gum)、大叶卡雅楝(kaya grandifolia)胶、黄蓍胶(tragacanth gum)、刺梧桐树胶(karaya gum)、果胶、阿拉伯聚糖(阿聚糖)、黄原胶、结冷胶、淀粉、魔芋甘露聚糖(konjac mannan)、半乳甘露聚糖或海萝聚糖(funoran)。此外，还公开了选自K+、Na+、Li+、NH4+、Ca2+或Mg2+中的至少一种金属阳离子作为胶凝助剂。
另一方面，在该专利公开中描述了普鲁兰多糖硬胶囊可具有相对高的粘度和/或粘着性，这可增加普鲁兰多糖硬胶囊之间的粘性问题和/或储存稳定性问题。为了解决这些问题，公开了必需在普鲁兰多糖膜组合物中包含选自如下的至少一种表面活性剂：月桂基硫酸钠(SLS)、磺基丁二酸钠二辛酯(dioctyl sodium sulfosuccinate，DSS)、苯扎氯铵、苄索氯铵、溴棕三甲铵(cetrimide)、脂肪酸糖酯、单油酸甘油酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙烯醇、二甲基聚硅氧烷、脱水山梨醇酯或卵磷脂。
然而，即使至少一种表面活性剂被包含在普鲁兰多糖膜组合物中，由于普鲁兰多糖水性溶液在浸渍模塑温度下的高粘度造成的普鲁兰多糖硬胶囊的高粘着性，并不能完全防止普鲁兰多糖硬胶囊之间的粘性问题。
另一方面，在欧洲专利No.2,663,294B1“New hard capsules comprisingpullulan”中，公开了新的普鲁兰多糖硬胶囊组合物，所述组合物用于防止由普鲁兰多糖硬胶囊的膜强度不足导致的脆性。
在该专利公开中，公开了通过改善普鲁兰多糖硬胶囊的膜强度来防止脆性的普鲁兰多糖硬胶囊，所述硬胶囊包含量少于2.5wt％的单糖、二糖和寡糖，所述硬胶囊通过不含普鲁兰多糖的单糖、二糖和寡糖作为原料制造。
尽管通过使用不含普鲁兰多糖的单糖、二糖和寡糖作为原料生产普鲁兰多糖硬胶囊可部分地防止普鲁兰多糖硬胶囊的脆性，但是由于不均匀的膜强度和/或分布而导致的溶出度(dissolution)问题可被增加。此外，由于不均匀的膜强度和/或分布，相比于常规的普鲁兰多糖硬胶囊，该普鲁兰多糖硬胶囊的崩解度(disintegration)也得不到改善。
为了改善归因于高粘着性的粘性和/或储存稳定性以及归因于低含水量和不均匀的膜强度的脆性，本发明的发明人开发了制造具有改善的膜性能的普鲁兰多糖硬胶囊的方法。此外，本发明的普鲁兰多糖硬胶囊还显示出伴随着普鲁兰多糖硬胶囊的快速崩解性能的填充成分的足够的溶出度性能。
为了提供具有改善的膜性能的普鲁兰多糖硬胶囊，本申请的发明人采用了ι-角叉菜胶(作为胶凝剂)与碳酸钾和氯化镁(作为辅助胶凝剂)、聚甘油脂肪酸酯(作为乳化剂用于降低普鲁兰多糖膜的高粘着性)和胶态二氧化硅(作为粘度稳定剂以将普鲁兰多糖水性混合物的粘度在57℃下调节为0.7-1.5Pa·s)的组合。
因此，通过解决粘性、储存稳定性和/或脆性的问题，完成了本发明的具有改善的膜性能的普鲁兰多糖硬胶囊。此外，本发明的普鲁兰多糖硬胶囊可提供改善的填充成分溶出度以及伴随的改善的普鲁兰多糖硬胶囊壳崩解度。
发明内容
技术问题
待解决的问题是开发普鲁兰多糖硬胶囊，该硬胶囊通过解决由高粘着性导致的粘性和/或储存稳定性问题以及由低含水量和不均匀的膜强度和/或分布导致的脆性问题而具有改善的膜性能。
技术方案
本发明的目的是提供制备具有改善的膜性能的普鲁兰多糖硬胶囊的方法，所述方法包括以下步骤：i)将作为增塑剂的0.01-0.2重量份的丙二醇、作为乳化剂的0.001-0.02重量份的聚甘油脂肪酸酯、作为粘度稳定剂的0.01-0.2重量份的胶态二氧化硅、以及18-22重量份的普鲁兰多糖依次加入并溶解于80重量份的77℃-83℃的纯水中；ii)在将步骤i)中获得的混合物于57℃-63℃下进行冷却后，向所得到的混合物中依次加入并溶解作为胶凝剂的0.3-1.0重量份的ι-角叉菜胶、作为辅助胶凝剂的0.03-0.3重量份的碳酸钾和0.05-0.3重量份的氯化镁、以及作为pH中和剂的0.001-0.05重量份的冰醋酸；iii)在将步骤ii)中获得的混合物的粘度于57℃下调节为0.7-1.5Pa·s后，将所得到的混合物在57℃-63℃转移到浸渍锅中，使用模具销(mold pin)形成普鲁兰多糖硬胶囊，且使用15℃-35℃的空气冷却并干燥普鲁兰多糖硬胶囊40-70分钟；其中所述形成步骤包括：a)将模具销的温度调节至20-25℃；b)以恒定的速度将所述模具销浸入所述浸渍锅中16-18秒；以及c)以加快的速度并随后以恒定的速度从所述浸渍锅中取出所述模具销。
此外，普鲁兰多糖的重均分子量为150kDa-300kDa。
此外，所述作为胶凝剂的ι-角叉菜胶可在碳酸钾中的K+阳离子和氯化镁中的Mg2+阳离子的协助下使普鲁兰多糖硬胶囊凝结凝胶化(concretely gelate)。
此外，所述作为粘度稳定剂的胶态二氧化硅是在4wt％水性溶液中具有99.0wt％-100.5wt％的SiO2含量、pH为3.5-5.5的气相法二氧化硅(fumed silica)的稳定的球形颗粒，该胶态二氧化硅被用于将普鲁兰多糖水性混合物的粘度在57℃下调节为0.7-1.5Pa·s。
本发明的另外的目的是提供通过所述方法制备的具有改善的膜性能的普鲁兰多糖硬胶囊，其中根据第10版韩国药典中的溶出度测试的桨法，对乙酰氨基酚的溶出曲线在30分钟显示出在纯水(pH 7.0)中的超过70wt％的溶出度。
有益效果
本发明的突出的有益效果是通过解决由高粘着性导致的粘性和/或储存稳定性问题以及由低含水量和不均匀的膜强度和/或分布导致的脆性问题而提供具有改善的膜性能的普鲁兰多糖硬胶囊。此外，还可提供具有改善的填充成分溶出度以及改善的普鲁兰多糖硬胶囊壳崩解度的普鲁兰多糖硬胶囊。
附图说明
图1为示出了本发明的普鲁兰多糖水性混合物的制备步骤的流程图。
图2为示出了当在本发明的模具销上形成普鲁兰多糖硬胶囊时的模具销浸入/取出机制的示意图。
t1表示转移销杆用于浸入，t2表示以恒定的速度降下模具销，t3表示以加快的速度取出模具销，t4表示以恒定的速度取出模具销，以及t5表示取出后转移销杆。
图3为示出了根据第10版韩国药典中的溶出度测试的桨法，在纯水(pH 7.0)中持续120分钟的对乙酰氨基酚的溶出曲线的图。制备例1、比较制备例1和比较制备例2中制备的普鲁兰多糖硬胶囊被用于测量填充对乙酰氨基酚后的溶出曲线。
根据第10版韩国药典中的溶出度测试的桨法，本发明中的制备例1的对乙酰氨基酚的溶出曲线在30分钟显示出在纯水(pH 7.0)中的超过70wt％的溶出度。
具体实施方式
本发明涉及制备具有改善的膜性能的普鲁兰多糖硬胶囊的方法，所述方法包括以下步骤：i)将作为增塑剂的0.01-0.2重量份的丙二醇、作为乳化剂的0.001-0.02重量份的聚甘油脂肪酸酯、作为粘度稳定剂的0.01-0.2重量份的胶态二氧化硅、以及18-22重量份的普鲁兰多糖依次加入并溶解于80重量份的77℃-83℃的纯水中；ii)在将步骤i)中获得的混合物于57℃-63℃下进行冷却后，向所得到的混合物中依次加入并溶解作为胶凝剂的0.3-1.0重量份的ι-角叉菜胶、作为辅助胶凝剂的0.03-0.3重量份的碳酸钾和0.05-0.3重量份的氯化镁、以及作为pH中和剂的0.001-0.05重量份的冰醋酸；iii)在将步骤ii)中获得的混合物的粘度于57℃下调节为0.7-1.5Pa·s后，将所得到的混合物在57℃-63℃下转移到浸渍锅中，使用模具销形成普鲁兰多糖硬胶囊，且使用15℃-35℃的空气冷却并干燥普鲁兰多糖硬胶囊40-70分钟；其中所述形成步骤包括：a)将模具销的温度调节至20-25℃；b)以恒定的速度将所述模具销浸入所述浸渍锅中16-18秒；以及c)以加快的速度并随后以恒定的速度从所述浸渍锅中取出所述模具销。
此外，本发明还涉及通过所述方法制备的具有改善的膜性能的普鲁兰多糖硬胶囊，其中，根据第10版韩国药典中的溶出度测试的桨法，对乙酰氨基酚的溶出曲线在30分钟显示出在纯水(pH 7.0)中的超过70wt％的溶出度。
本发明可进行如下详细解释：
作为本发明的基础材料的普鲁兰多糖具有以下特征：例如在分子内具有大量的羟基(-OH)、归因于其高粘度的高粘着性和高粘附度(adhesiveness)、和/或高表面张力。因此，在形成硬胶囊时难以保持适当的膜分布和厚度。此外，普鲁兰多糖的以下特征可导致普鲁兰多糖硬胶囊的制造问题。
首先，在浸入和取出模具销时，难以从模具销上收取溶液可导致调节适当的膜分布和厚度的问题。
其次，当于Joiner Block处连接成形的囊帽和成形的囊体时，由于高粘着性，囊帽和囊体并不能被恰当地连接。因此，Joiner Block处发生的半对接(semi-docking)或最终对接可导致囊帽与囊体的不恰当的分离，造成胶囊内填充成分的损失。
第三，当它们被持续转移经过印字机、目视检查机、重量检查机和/或胶囊充填机的鼓筒时，成形的胶囊也会由于高粘着性而导致转移问题。
第四，当将普鲁兰多糖硬胶囊在高温和高湿下储存时，由于硬胶囊之间的高粘着性，还可出现储存稳定性问题。
为了解决上述问题，本发明通过解决由高粘着性导致的粘性问题和/或储存稳定性问题以及由低含水量和不均匀的膜强度和/或分布导致的脆性问题而开发了具有改善的膜性能的普鲁兰多糖硬胶囊。此外，本发明的普鲁兰多糖硬胶囊可表现出改善的填充成分溶出度和改善的普鲁兰多糖硬胶囊壳崩解度。
图1为示出本发明的普鲁兰多糖水性混合物的制备步骤的流程图。
(步骤1)溶化步骤
在该溶化步骤中，将作为增塑剂的0.01-0.2重量份的丙二醇、作为乳化剂的0.001-0.02重量份的聚甘油脂肪酸酯、作为粘度稳定剂的0.01-0.2重量份的胶态二氧化硅、以及18-22重量份的普鲁兰多糖依次加入并且混合至80重量份的77℃-83℃的纯水中，并溶解混合物。完成溶化步骤之后，使得普鲁兰多糖混合物于60℃下静置以进行老化(aging)。
该步骤中使用的普鲁兰多糖的优选的重均分子量可为150kDa-300kDa，其可提供在57℃下的普鲁兰多糖水性混合物的粘度为0.7-1.5Pa·s，从而改善膜性能以解决粘性问题和/或脆性问题。此外，普鲁兰多糖的粘度可随着普鲁兰多糖的重均分子量的增加而增加。
该步骤中使用的优选的聚甘油脂肪酸酯为具有10-14HLB值的聚甘油月桂酸酯。
而且，在该步骤中作为粘度稳定剂的胶态二氧化硅优选为在4wt％水性溶液中具有99.0wt％-100.5wt％的SiO2含量、pH为3.5-5.5的气相法二氧化硅的稳定的球形颗粒。此外，可使用所述胶态二氧化硅在浸渍锅温度(57℃)下将普鲁兰多糖水性混合物的粘度调节为0.7-1.5Pa·s。
(步骤2)胶凝剂添加步骤
在该步骤中，在将步骤1中获得的混合物于57℃-63℃下进行冷却后，向所得到的混合物中依次加入并溶解作为胶凝剂的0.3-1.0重量份的ι-角叉菜胶、作为辅助胶凝剂的0.03-0.3重量份的碳酸钾和0.05-0.3重量份的氯化镁、以及作为pH中和剂的0.001-0.05重量份的冰醋酸。
完成该步骤之后，将获得的普鲁兰多糖混合物经300目孔筛过滤。将普鲁兰多糖混合物的粘度调节至1100cp，并使得普鲁兰多糖混合物于60℃下静置以进行老化。
作为胶凝剂的ι-角叉菜胶可在碳酸钾中的K+阳离子和氯化镁中的Mg2+阳离子的协助下使普鲁兰多糖硬胶囊凝结凝胶化。
ι-角叉菜胶是来自海藻(角叉菜)的一类多糖，由2个糖单元3,6-脱水-D-半乳糖和D-半乳糖聚合而成。另外，ι-角叉菜胶中的半乳糖的2位处的硫酸基团在碳酸钾中的K+阳离子和氯化镁中的Mg2+阳离子的协助下可制成ι-角叉菜胶膜的凝结凝胶(concrete gel)。
(步骤3)胶囊形成步骤
在将步骤2中获得的混合物的粘度于57℃下调节为0.7-1.5Pa·s后，将普鲁兰多糖水性混合物在57℃-63℃下转移到浸渍锅中。将模具销的温度调节至20℃-25℃。在以恒定的速度将模具销浸入浸渍锅中16-18秒后，以加快的速度并随后以恒定的速度从浸渍锅中取出模具销，以形成普鲁兰多糖硬胶囊。
图2为示出了当在本发明的模具销上形成普鲁兰多糖硬胶囊时的模具销浸入/取出机制的示意图。
在图2中，t1表示转移销杆用于浸入，t2表示以恒定的速度降下模具销，t3表示以加快的速度取出模具销，t4表示以恒定的速度取出模具销，以及t5表示取出后转移销杆。
在该步骤中，必须将浸渍锅中的普鲁兰多糖混合物的离心速率调节至18rpm-22rpm(低于HPMC胶囊的离心速率)。如果离心速率高于22rpm，则普鲁兰多糖混合物的水平面变高，导致模具销在浸渍锅中难以与普鲁兰多糖混合物分离。另一方面，如果离心速率低于18rpm，则普鲁兰多糖混合物的温度偏差(temperature deviation)增大，导致普鲁兰多糖硬胶囊的重量偏差增大。
在该步骤中，将浸渍锅的温度保持在55℃-59℃。如果浸渍锅的温度高于59℃，则普鲁兰多糖硬胶囊的膜厚度变薄。另一方面，如果浸渍锅的温度低于55℃，则普鲁兰多糖硬胶囊的膜厚度由于普鲁兰多糖水性混合物的流动降低而变厚。
另外，将模具销的温度保持在20℃-25℃。如果模具销的温度高于25℃，则普鲁兰多糖硬胶囊的膜厚度由于普鲁兰多糖混合物的流动增加而变薄。另一方面，如果模具销的温度低于20℃，则普鲁兰多糖硬胶囊的膜厚度由于普鲁兰多糖混合物的流动降低而延伸。
此外，为了形成本发明的普鲁兰多糖硬胶囊，还开发了改善的模具销的浸入/取出机制。以恒定的速度进行模具销的向下浸入(t2)，而以加快的速度(t3)并随后以恒定的速度取出模具销(t4)。
改善浸入/取出机制的结果是，可获得切割边缘和圆顶具有均匀的膜厚度的普鲁兰多糖硬胶囊。
(步骤4)冷却并干燥的步骤
在该步骤中，将在步骤3中获得的成形的普鲁兰多糖硬胶囊在15℃-35℃下冷却并干燥40-70分钟。最后，可获得透明的普鲁兰多糖硬胶囊。
在该步骤中，通过解决由高粘着性导致的粘性问题和/或储存稳定性问题以及由低含水量和不均匀的膜强度和/或分布导致的脆性问题，可获得具有改善的膜性能的普鲁兰多糖硬胶囊。此外，所获得的普鲁兰多糖硬胶囊可表现出改善的填充成分溶出度以及改善的普鲁兰多糖硬胶囊壳崩解度。
此外，根据第10版韩国药典中的溶出度测试的桨法，本发明的普鲁兰多糖硬胶囊可显示出，对乙酰氨基酚的溶出曲线在30分钟显示出在纯水(pH 7.0)中的超过70wt％的溶出度。
实施例
通过以下的制备例、比较制备例和实施例可对本发明进行更具体地解释。然而，应当理解的是，这些实施例旨在进行说明而不以任何方式限制本发明的范围。
制备例1制备本发明的普鲁兰多糖硬胶囊
(步骤1)溶化步骤
将作为增塑剂的40g丙二醇、作为乳化剂的4g聚甘油月桂酸酯、作为粘度稳定剂的40g胶态二氧化硅、以及20kg普鲁兰多糖依次加入并混合至80L的80℃的纯水中，并溶解混合物。
(步骤2)胶凝剂添加步骤
在将步骤1中获得的混合物于60℃下冷却后，向所得到的混合物中依次加入并溶解作为胶凝剂的600gι-角叉菜胶、作为辅助胶凝剂的80g碳酸钾和156g氯化镁、以及作为pH中和剂的24g冰醋酸。
(步骤3)胶囊形成步骤
在将步骤2中获得的混合物的粘度于57℃下调节为1.1Pa·s后，将普鲁兰多糖水性混合物在60℃下转移到浸渍锅中。将模具销的温度调节至22℃。在以恒定的速度将模具销浸入浸渍锅中17秒后，以加快的速度并随后以恒定的速度将模具销从浸渍锅中取出，以形成普鲁兰多糖硬胶囊。(步骤4)冷却并干燥的步骤
将步骤3中获得的成形的普鲁兰多糖硬胶囊在25℃下冷却并干燥60分钟。最后，可获得透明的普鲁兰多糖硬胶囊#0。
比较制备例1制备普鲁兰多糖硬胶囊(无乳化剂和粘度稳定剂)
(步骤1)溶化步骤
将作为增塑剂的40g丙二醇和20Kg普鲁兰多糖依次加入并混合至80L的80℃的纯水中，并溶解混合物。
(步骤2)胶凝剂添加步骤
在将步骤1中获得的混合物于60℃下进行冷却后，向所得到的混合物中依次加入并溶解作为胶凝剂的600gι-角叉菜胶、作为辅助胶凝剂的80g碳酸钾和156g氯化镁、以及作为pH中和剂的24g冰醋酸。
(步骤3)胶囊形成步骤(未调节粘度)
将步骤2中获得的普鲁兰多糖水性混合物在60℃下转移到浸渍锅中。将模具销的温度调节至22℃。在以恒定的速度将模具销浸入浸渍锅中17秒后，以加快的速度并随后以恒定的速度将模具销从浸渍锅中取出，以形成普鲁兰多糖硬胶囊。
(步骤4)冷却并干燥的步骤
将步骤3中获得的成形的普鲁兰多糖硬胶囊在25℃下冷却并干燥60分钟。最后，可获得透明的普鲁兰多糖硬胶囊#0。
比较制备例2制备普鲁兰多糖硬胶囊(公开于WO2001/07507中)(将固化体系变化为κ-角叉菜胶和乙酸钾)(无乳化剂、粘度稳定剂和pH中和剂)
(步骤1)溶化步骤
将作为增塑剂的40g丙二醇和20Kg普鲁兰多糖依次加入并混合至80L的80℃的纯水中，并溶解混合物。
(步骤2)胶凝剂添加步骤
在将步骤1中获得的混合物于60℃下进行冷却后，向所得到的混合物中依次加入并溶解作为胶凝剂的200gκ-角叉菜胶、作为辅助胶凝剂的400g乙酸钾。
(步骤3)胶囊形成步骤(未调整粘度)
将步骤2中获得的普鲁兰多糖水性混合物转移到60℃的浸渍锅中。将模具销的温度调节至22℃。在以恒定的速度将模具销浸入浸渍锅中17秒之后，以加快的速度并随后以恒定的速度将模具销从浸渍锅中取出，以形成普鲁兰多糖硬胶囊。
(步骤4)冷却并干燥的步骤
将步骤3中获得的成形的普鲁兰多糖硬胶囊在25℃下冷却并干燥60分钟。最后，可获得透明的普鲁兰多糖硬胶囊#0。
实施例1胶囊粘着性测试
将制备例1、比较制备例1和比较制备例2中制备的3种透明的普鲁兰多糖硬胶囊#0用于测量普鲁兰多糖硬胶囊的粘着性。使用明胶胶囊#0作为对照组。
为了测量粘着性，将450个胶囊样品置于测量容器中，然后使用滑槽转移样品胶囊以用于测量被排出的胶囊的数量。如果硬胶囊的粘着性增加，则被排出的胶囊的数量减少。另一方面，如果硬胶囊的粘着性得以改善，则被排出的胶囊的数量增加。测试结果示于表1中。
表1
相比于比较制备例1和比较制备例2中制备的胶囊，本发明的制备例1中制备的胶囊被排出的数量增加超过1.5倍。而且，相比于作为对照组的常规的明胶胶囊，本发明的普鲁兰多糖硬胶囊的粘着性被改善。实施例2膜分布测试
将制备例1、比较制备例1和比较制备例2中制备的3种透明的普鲁兰多糖硬胶囊#0用于测量普鲁兰多糖硬胶囊的膜分布。使用明胶胶囊#0作为对照组。
为了测量膜分布，使用各100个样品胶囊对切割边缘部分和圆顶部分的膜厚度进行测量。测试结果示于表2中。
表2
(mm)
相比于比较制备例1和比较制备例2中制备的胶囊，本发明的制备例1中制备的胶囊的膜分布通过增加切割边缘和圆顶的厚度而得以改善。而且，本发明的普鲁兰多糖硬胶囊的膜分布被改善成与作为对照组的常规的明胶胶囊的膜分布相当。
实施例3胶囊粘性测试
将制备例1、比较制备例1和比较制备例2中制备的3种透明的普鲁兰多糖硬胶囊#0用于测量普鲁兰多糖硬胶囊的粘性。使用明胶胶囊#0作为对照组。
为了测量胶囊的粘性，将各30个样品胶囊置于温度为40℃、相对湿度为75％的稳定腔室中的90mm直径的培养皿中3周。测量粘性胶囊的数量。测试结果示于表3中。
表3
制备例1 比较制备例1 比较制备例2 对照
起始(第0天) 0 0 0 0
3周后 1 3 4 1
在本发明的制备例1中制备的胶囊的情况中，3周后在腔室中仅测量到1个粘性胶囊。在作为对照的明胶胶囊中测量出相同数量的粘性胶囊。然而，在比较制备例1和比较制备例2中制备的粘性胶囊的数量大于本发明的普鲁兰多糖胶囊的数量。
实施例4溶出度测试
将制备例1、比较制备例1和比较制备例2中制备的普鲁兰多糖硬胶囊用来测试在填充对乙酰氨基酚后的溶出曲线。根据第10版韩国药典中的溶出度测试的桨法，在纯水(pH7.0)中测量对乙酰氨基酚的溶出曲线120分钟。
测试结果示于表4和图3中。
表4
本发明制备例1中制备的胶囊的溶出速率显示出最高的溶出速率。另一方面，比较制备例1中制备的胶囊的溶出速率和比较制备例2中制备的胶囊(作为WO2001/07507的相同产品)的溶出速率显示出比制备例1中制备的普鲁兰多糖胶囊的溶出速率更低的溶出速率。
此外，制备例1中制备的普鲁兰多糖胶囊的对乙酰氨基酚的溶出曲线在30分钟显示出在纯水(pH 7.0)中的对乙酰氨基酚的74.5％的溶出度，而比较制备例1和比较制备例2中制备的普鲁兰多糖胶囊的对乙酰氨基酚的溶出曲线在30分钟分别显示出对乙酰氨基酚的60.7％和67.5％的溶出度。

Claims (9)

1.制备具有改善的膜性能的普鲁兰多糖硬胶囊的方法，所述方法包括如下步骤：
i)将作为增塑剂的0.01-0.2重量份的丙二醇、作为乳化剂的0.001-0.02重量份的聚甘油脂肪酸酯、作为粘度稳定剂的0.01-0.2重量份的胶态二氧化硅以及18-22重量份的普鲁兰多糖依次加入并溶解于80重量份的77-83℃的纯水中；
ii)在将步骤i)中获得的混合物于57℃-63℃下进行冷却后，向所得到的混合物中依次加入并溶解作为胶凝剂的0.3-1.0重量份的ι-角叉菜胶、作为辅助胶凝剂的0.03-0.3重量份的碳酸钾和0.05-0.3重量份的氯化镁、以及作为pH中和剂的0.001-0.05重量份的冰醋酸；
iii)在将步骤ii)中获得的混合物的粘度于57℃下调节为0.7-1.5Pa·s后，将所得到的混合物在57℃-63℃下转移到浸渍锅中，使用模具销形成普鲁兰多糖硬胶囊，且使用15℃-35℃的空气冷却并干燥普鲁兰多糖硬胶囊40-70分钟；
其中所述形成步骤包括：a)将模具销的温度调节至20℃-25℃；b)以恒定的速度将所述模具销浸入所述浸渍锅中16-18秒；以及c)以加快的速度并随后以恒定的速度从所述浸渍锅中取出所述模具销。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，普鲁兰多糖的重均分子量为150kDa-300kDa。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述作为胶凝剂的ι-角叉菜胶能够在碳酸钾中的K+阳离子和氯化镁中的Mg2+阳离子的协助下使普鲁兰多糖硬胶囊凝结凝胶化。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述作为粘度稳定剂的胶态二氧化硅是在4wt％水性溶液中具有99.0wt％-100.5wt％的SiO2含量、pH为3.5-5.5的气相法二氧化硅的稳定的球形颗粒，所述胶态二氧化硅被用于将普鲁兰多糖水性混合物的粘度在57℃下调节为0.7-1.5Pa·s。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述方法进一步包括以下步骤：完成步骤i)之后，使得步骤i)中获得的普鲁兰多糖混合物于60℃下静置以进行老化。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述聚甘油脂肪酸酯为具有10-14HLB值的聚甘油月桂酸酯。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述方法进一步包括以下步骤：完成步骤ii)之后，将步骤ii)中获得的普鲁兰多糖混合物经300目孔筛过滤；将普鲁兰多糖混合物的粘度调节至1100cp；并使得所述普鲁兰多糖混合物于60℃下静置以进行老化。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，在步骤iii)中，将浸渍锅的温度保持在55℃-59℃。
9.通过根据权利要求1-8中任一项所述的方法制备的具有改善的膜性能的普鲁兰多糖硬胶囊，其中，根据第10版韩国药典中的溶出度测试的桨法，对乙酰氨基酚的溶出曲线在30分钟显示出在纯水(pH 7.0)中的超过70wt％的溶出度。
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