KR20010009541A - 니트렌디핀을 투명하게 가용화시킨 연질캅셀제 및 그의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 니트렌디핀을 가용화시켜 투명한 연질캅셀로 하는 제형 및 그의 제법에 관한 것이다. 니트렌디핀 약물은 고혈압 환자들이 신속한 약물의 발현으로 혈압의 강하 목적으로 복용을 하는데, 현재의 니트렌디핀 제형은 정제가 대부분으로서, 용출이 신속하지 못함에 따라 생체 흡수 속도가 늦어지는 문제가 있기 때문에, 본 발명에서는 니트렌디핀 약물의 용출속도를 빠르게 하여 생체 흡수 속도를 최대한 신속하게 할 수 있는 제형을 개발한 것이다. 따라서 본 발명은 니트렌디핀 1.5∼10.0 중량%, 폴리에틸렌글리콜 400∼600, 프로필렌글리콜, 프로필렌카보네이트, 농글리세린, 정제수, 트란스큐톨(화학명: Diethyleneglycol monoethyl ether) 중에서 선택된 1종 이상의 친수성기제 50∼95 중량%, HLB값이 10 이상인 계면활성제를 0.1∼10 중량% 및 폴리비닐피롤리돈, 구연산, 산화마그네슘에서 선택된 1종 이상의 안정화제 0.1∼5.0 중량%를 사용하여 투명한 내용액을 제조후 피막 제피시켜 제조된 니트렌디핀 연질캅셀제 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.

Description

니트렌디핀을 투명하게 가용화시킨 연질캅셀제 및 그의 제조방법{A softcapsule dissolved in nitrendipine transparently and process thereof}

본 발명은 니트렌디핀의 용출을 보다 신속하게 향상시킬 수가 있는 제형에 관한 것으로, 니트렌디핀을 가용화시킨 내용물을 함유하는 연질캅셀제 제형 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 폴리에틸렌글리콜 400 등의 1종 이상의 친수성기제 50∼95 중량%, 가용화제 또는 용출촉진제로서 HLB값이 10 이상인 계면활성제 0.1∼10 중량%, 및 폴리비닐피롤리돈 등의 안정화제 0.1∼5.0 중량%등의 조성물로 니트렌디핀을 가용화시킨 후, 투명한 내용액을 제조하고, 통상의 방법으로 제조된 니트렌디핀 연질캅셀제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

니트렌디핀은 에틸메틸(4RS)-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로 -피리딘-3,5-디카르복실레이트 (C₁₈H₂₀N₂O₆=360.4)로서 일반적으로 고혈압 치료제로서 알려진 약물이다. 따라서 니트렌디핀은 고혈압 환자가 복용시에 그 약효의 발현이 얼마나 빨리 나타나는가가 약물을 복용함에 있어 상당히 중요하기 때문에 그 약물의 제형 선택이 중요하다.

이러한 약리작용을 갖는 니트렌디핀 약물은 오렌지색 또는 황색의 결정 분말상으로서 유기용매에 조금 용해되며, 물 또는 친유성용매에는 용해되지 않는 성질이 있다.

따라서 현재의 니트렌디핀 약물은 기존의 대부분의 제형은 정제로 되어 있는데, 정제의 경우에는 약물이 니트렌디핀과 같이 난용성인 제제인 경우에는 일반적으로 용출속도 및 용출율이 우수하지 못하기 때문에 생체 흡수속도 및 생체 이용률이 낮아서 약물의 발현을 제대로 나타날 수가 없다.

따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 상기와 같이 기존 제형이 용출속도 및 생체 흡수 속도를 보다 향상시켜, 고혈압 환자에게 최대로 신속하게 약물의 발현을 나타내는 제형을 개발하는 것으로, 이를 위하여 약물의 인체 흡수율 및 생체 흡수속도가 높은 연질캅셀제로 제형을 개발하였다.

그러나 연질캅셀제 제형으로 할 경우라도 일반적으로 알려진 연질캅셀 내용물의 처방 및 제조 방법인 콩기름, 소맥배아유, 월견초종자유 등과 같은 식물유 또는 중쇄지방산트리글리세라이드(MCT)와 같은 유성의 성질을 갖는 기제에 밀납 등의 현탁화제를 사용하여 주성분 약물을 현탁시키는 방법으로 할 경우에는, 니트렌디핀과 같은 난용성 약물은 약물의 용출속도와 용출율을 크게 향상시키기에 어려운 단점이 있다.

또한 상기의 일반적인 연질캅셀 내용물 처방 및 제조 방법 보다 다소 진보된 방법으로 알려져 있는 폴리에틸렌글리콜 400∼600 등과 같은 친수성 액상 기제에 폴리에틸렌글리콜 1500∼6000 등과 같은 친수성 반고형상 또는 고상의 물질을 혼합하여 주성분 약물을 현탁시키는 방법으로 할 경우에도 상기의 방법보다는 다소 용출속도와 용출율이 좋아질 수는 있지만, 그 효과를 크게 기대할 수는 없다.

따라서 본 발명은 니트렌디핀 1.5∼10.0 중량%, 폴리에틸렌글리콜 400∼600, 프로필렌글리콜, 프로필렌카보네이트, 농글리세린, 정제수, 트란스큐톨(화학명: Diethyleneglycol monoethyl ether)중에서 선택된 1종 이상의 친수성기제 50∼95 중량%, HLB값이 10 이상인 계면활성제를 0.1∼10 중량% 및 폴리비닐피롤리돈, 구연산, 산화마그네슘에서 선택된 1종 이상의 안정화제 0.1∼5.0 중량%에 미량의 정제수를 가하여 투명한 내용액을 제조후 피막 제피시켜 제조된 니트렌디핀 연질캅셀제 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.

또한 이때 HLB값이 10 이상인 계면활성제는 라브라솔(화학명: PEG-8 glyceryl carprylate/caprate), 라우릴황산나트륨, 트윈류(Polysorbate), 크레모포아(Polyoxy Hydrogenated Castor oil), 자당지방산에스테르(Sugar ester), 글리세린지방산에스테르(Glycerin fatty acid ester)를 1종 이상 사용함을 특징으로 한다.

이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

따라서 본 발명에서 니트렌디핀 약물을 연질캅셀 제형으로 하여 용출속도와 용출율을 향상시키고자 할 때는 상기의 방법과 같이 주성분 약물을 유성 또는 친수성 기제에 현탁시키는 방법으로는 그 효과가 크지 않기 때문에 보다 용출속도와 용출율을 크게 향상시키고자 하기 위하여서는 약물을 가용화시켜 연질캅셀의 내용물로 함으로서 가능하다.

특히, 니트렌디핀과 같은 난용성 약물을 가용화시켜서 연질캅셀화 함으로서 생체 이용률을 향상시키는 것은 기술적으로 어려운 점이 많아 그 사례가 국내외적으로 드문편이다.

그 예로서는 은행잎엑스 연질캅셀제 및 그의 제조방법(한국특허번호 제112,624호, 제138,500호, (주)서흥캅셀), 파모티딘을 가용화시킨 내용물을 함유한 연질캅셀제(한국특허번호 제201,906호, (주)서흥캅셀), 비페닐디메틸디카르복실레이트를 가용화시킨 연질캅셀제(한국특허번호 제201,907호, (주)서흥캅셀) 등이 있다.

본 발명의 구성으로서 첫째, 니트렌디핀을 가용화시킴과 동시에 특히 용출율을 향상시키기 위하여 HLB값이 10 이상인 계면활성제를 1종 또는 2종 이상을 조합함을 특징으로 한다.

본 발명에서 적용하는 HLB값이 10 이상인 계면활성제로서는 라브라솔(화학명: PEG-8 glyceryl carprylate/caprate), 라우릴황산나트륨, 크레모포아(Polyoxy Hydrogenated Castor oil), 트윈류(Polysorbate), 자당지방산에스테르(Sugar ester) 및 글리세린지방산에스테르(Glycerin fatty acid ester) 등을 이용할 수 있다.

단, 본 발명에서는 상기의 HLB값이 10 이상인 계면활성제 중에서 HLB값이 14인 라브라솔(화학명: PEG-8 glyceryl carprylate/caprate) 및/또는 HLB값이 40인 라우릴황산나트륨을 가용화제 및 용출촉진제로 0.1∼10 중량%를 사용하여 본 발명의 목적을 달성하였다.

본 발명의 구성으로서 둘째, 니트렌디핀을 가용화시킴에 있어서 기제로서 친수성기제를 사용함을 특징으로 한다.

이에 본 발명에서 적용하는 친수성기제로서는 연질캅셀에서 적용이 가능한 성분 중에서도 폴리에틸렌글리콜 400∼600, 프로필렌글리콜, 프로필렌카보네이트, 트란스큐톨(화학명: Diethyleneglycol monoethyl ether), 농글리세린 및 정제수등을 포함한다.

단 본 발명의 실시예에서는 폴리에틸렌글리콜 400 또는 600, 농글리세린 및 정제수를 50∼95 중량% 사용함으로서 본 발명의 목적을 달성하였다.

본 발명의 구성으로서 셋째, 니트렌디핀을 가용화시킨 후 안정화제로서 폴리비닐피롤리돈, 구연산 및 산화마그네슘 등을 사용할 수가 있는데, 본 발명에서는 폴리비닐피롤리돈을 0.1∼5.0 중량% 사용하여 본 발명의 목적을 달성하였다.

본 발명에서의 니트렌디핀을 가용화하여 투명한 내용약물을 조제하는 방법은 먼저 농글리세린, 폴리에틸렌글리콜 400, 폴리비닐피롤리돈 K=25 및 라브라솔을 혼합한 다음 정제수 및 라우릴황산나트륨를 투입하고 가온하여 약 60℃ 온도에서 혼합하여 투명한 액체상으로 만든다. 이것을 약 80℃로 가온한 상태에서 니트렌디핀 원료를 서서히 투입하고 용해를 확인하여 투명하게 완전히 용해된 약물을 서서히 교반시키면서 실온으로 냉각한 다음 균질화된 약물을 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 연질캅셀의 내용물로 한다.

본 발명에서의 연질캅셀 피막은 일반적으로 연질캅셀 제조용으로 사용하고 있는 젤라틴과 가소제로서 농글리세린, 디-소르비톨액, 용제로서 정제수를 사용하여 젤라틴 용액을 제조하여 성형 후 연질캅셀 제피로 한다. 이 때 연질캅셀 피막 제조시 첨가제로서 차광제, 착색제, 착향제 및 보존제 등을 첨가하여도 관계는 없다.

또한 니트렌디핀을 가용화한 내용물을 함유한 연질캅셀의 성형은 기존에 잘 알려진 바와 같은 방법인 로타리식 자동충전기를 사용하여 통상의 충전방법으로 성형한 다음 건조 및 선별공정을 거쳐 본 발명의 제품으로 한다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예들로 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

(실시예 1)

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1캅셀 내용물 580㎎중

니트렌디핀 20.0㎎

폴리에틸렌글리콜 400 499.5㎎

농글리세린 25.0㎎

폴리비닐피롤리돈 K=25 3.0㎎

라브라솔 20.0㎎

정제수 12.0㎎

라우릴황산나트륨 0.5㎎

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상기의 조성물로 한 약물의 조제방법은 먼저 폴리에틸렌글리콜 400 4995.0g과 농글리세린 250.0g, 폴리비닐피롤리돈 K=25 30.0g 및 라브라솔 200.0g을 혼합한 다음 정제수 120.0g과 라우릴황산나트륨 5.0g을 투입하고 가온하여 약 60℃에서 혼합하여 균질화한다. 이 혼합물을 약 80℃로 유지한 상태에서 니트렌디핀 200.0g을 서서히 투입하고 paddle stirrer(교반기)로 약 1200∼2000rpm으로 교반하면서 용해를 확인한다. 니트렌디핀이 완전히 용해된 것이 확인되면 서서히 교반하면서 실온의 상태로 냉각한 다음 진공펌프를 사용, 기포를 제거하여 10,000캅셀 분량의 연질캅셀 내용물로 한다.

본 실시예에서의 연질캅셀 피막의 제조는 일반적으로 알려진 방법으로 젤라틴-가소제 피막 용액을 제조하여 1캅셀당 젤라틴 179mg, 농글리세린 60mg 디-소르비톨액 21mg이 되게 한다. 본 실시예에서의 가용화제제의 연질캅셀 제조는 일반적으로 사용하고 있는 로타리식 자동충전기를 이용하여 통상의 충전방법으로 OB 11 type, 내용물 충전량 580mg으로 성형한 다음 건조 및 선별공정을 거쳐 시제품을 제작하고 다음의 실시예 3에서 용출률 평가를 하였다.

(실시예 2)

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1캅셀 내용물 300㎎중

니트렌디핀 10.0㎎

폴리에틸렌글리콜 600 249.0㎎

농글리세린 15.0㎎

폴리비닐피롤리돈 K=25 2.0㎎

라브라솔 12.0㎎

정제수 12.0㎎

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상기의 조성물로 한 약물의 조제방법은 먼저 폴리에틸렌글리콜 600 2490.0g과 농글리세린 150.0g, 폴리비닐피롤리돈 K=25 20.0g, 라브라솔 120.0g 및 정제수 120.0g을 혼합, 가온하여 약 60℃에서 혼합하여 균질화한다. 이 혼합물을 약 80℃로 유지한 상태에서 니트렌디핀 100.0g을 서서히 투입하고 paddle stirrer(교반기)로 약 1200∼2000rpm으로 교반하면서 용해를 확인한다. 니트렌디핀이 완전히 용해된 것이 확인되면 서서히 교반하면서 실온의 상태로 냉각한 다음 진공펌프를 사용, 기포를 제거하여 10,000캅셀 분량의 연질캅셀 내용물로 한다. 본 실시예에서의 연질캅셀 피막은 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 1캅셀당 젤라틴 90mg, 농글리세린 30mg 디-소르비톨액 10mg이 되게 한다.

본 실시예에서의 가용화제제의 연질캅셀 제조는 실시예 1과 동일한 방법으로 연질캅셀을 제조하는데, 단 충전은 OVAL 6 type, 내용물 충전량 300mg이 되게 한다. 이하 상기의 시제품으로 실시예 3에서 용출율 평가를 하였다.

(비교예 1)

비교예의 실험은 니트렌디핀을 연질캅셀 내용물로서 가장 널리 사용되고 있는 방법인 식물유에 왁스류를 혼합하여 현탁시키는 방법으로 하였고, 다음과 같이 연질캅셀 샘플을 제조하여 비교하였다.

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1캅셀 내용물 580㎎중

니트렌디핀 20.0㎎

콩기름 540.0㎎

백납 20.0㎎

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상기의 조성물로 한 연질캅셀 내용물의 조제는 콩기름 5400.0g과 백납 200.0g을 혼합, 약 70℃ 가온한 후 서서히 냉각한 후 니트렌디핀 200.0g을 투입, 교반기를 사용하여 충분히 균질화, 탈포함으로서 10,000 캅셀 분량의 비교 샘플 내용물로 한다. 이하 젤라틴 피막 용액의 제조와 연질캅셀 샘플은 상기의 실시예 1의 방법과 동일하게 제조하였고, 이 샘플을 갖고 실시예 1, 2에서 제조한 시제품과 다음의 실시예 3에서 용출율의 비교 실험을 하였다.

(실시예 3) 용출율 실험 및 비교 평가

용출율의 비교평가는 본 발명에 적용하는 니트렌디핀 약물을 수용성기제에 가용화시킨 연질캅셀제(실시예1, 실시예2)와 비교 실험군으로서 니트렌디핀 약물을 식물유에 현탁시킨 연질캅셀제(비교예 1)와 현재 시판되고 있는 시판정제 1, 2를 가지고 실험하였다. 니트렌디핀의 용출시험은 B.P와 대한약전의 용출시험법 제2법 (paddle법)에 따라 인공 1액 900ml를 가지고 100rpm으로 30분간 실시하였으며, UV 350nm 에서 흡광도를 측정하였다. 결과는 표 1과 같다.

니트렌디핀의 용출률 시험 결과

시험대상용출시간	실시예 1	실시예 2	비교예 1	시판정제	비고
				샘플1		샘플2
5분	97.6%	91.3%	52.7%	38.1%	32.2%
10분	99.4%	99.2%	65.1%	50.3%	48.6%
15분	99.8%	99.0%	72.4%	67.0%	55.3%
20분	100.1%	99.9%	88.5%	75.1%	66.9%
25분	100.3%	100.2%	90.4%	78.4%	84.9%
30분	100.3%	100.1%	99.9%	93.4%	92.4%

상기의 실험 결과로 알 수 있듯이 본 발명의 조성물과 제조 방법으로 제조한 실시예 1, 2는 모두 용출시험 시작 5분 경과시에 90% 이상의 용출율을 나타냈으며, 이는 비교예 1 및 시판정제1, 2에 비하여 현저하게 용출속도가 빠른 결과를 얻었다.

다음은 본 발명의 조성물과 제조 방법으로 제조한 실시예 1, 2의 시제품을 갖고 함량 안정성시험을 하여 니트렌디핀 약효의 안정성을 평가하였다. 안정성시험은 가속조건 35℃ RH 75%의 가속조건에서 6개월간 실시하였다. 함량시험은 B.P의 니트렌디핀 함량 시험법에 따라, 이동상은 아세토니트릴: 테트라하이드로푸란: 물 혼합액 (14: 22: 64)으로 유속 1.0㎖/min으로하여 흡수 파장 235nm에서 HPLC로 측정한다. 실험결과는 표 2와 같다.

함량 안정성시험 결과

분류	실시예 1	실시예 2	비고
초기	100.1%	100.3%
35℃RH 75%	1 개월	100.0%	100.2%
	2 개월	99.8%	99.6%
	4 개월	99.4%	99.4%
	6 개월	99.0%	99.3%

상기 안정성시험 결과, 본 발명의 조성물과 제조 방법으로 제조한 실시예 1, 2의 시제품 모두 만족할 만한 품질 상에 안정성을 유지하는 것을 알 수 있었다.

상기 표1 및 표2 에 나타난 결과와 같이 본 발명의 효과는 HLB값 10 이상의 계면활성제와 폴리에틸렌글리콜 400 또는 600 등의 친수성 기제를 사용하여 니트렌디핀을 가용화한 투명 내용물을 함유한 연질캅셀 제형을 개발, 발명함으로서 기존 제형에서의 용출 속도가 늦어 환자가 복용할 때 생체 흡수 속도가 떨어짐으로서 약리 효과가 낮은 문제점을 완전히 해소할 수 있게 되었다.

Claims (3)

1. 니트렌디핀 1.5∼10.0 중량%, 폴리에틸렌글리콜 400∼600, 프로필렌글리콜, 프로필렌카보네이트, 농글리세린, 정제수 트란스큐톨(화학명: Diethyleneglycol monoethyl ether)중에서 선택된 1종 이상의 친수성기제 50∼95 중량%, HLB값이 10 이상인 계면활성제를 0.1∼10 중량% 및 폴리비닐피롤리돈, 구연산, 산화마그네슘에서 선택된 1종 이상의 안정화제 0.1∼5.0 중량%에 미량의 정제수를 가하여 투명한 내용액을 제조후 피막 제피시켜 제조된 니트렌디핀 연질캅셀제
2. 제 1항에 있어서, HLB값이 10 이상인 계면활성제는 라브라솔(화학명: PEG-8 glyceryl carprylate/caprate), 라우릴황산나트륨, 트윈류(Polysorbate), 크레모포아(Polyoxy Hydrogenated Castor oil), 자당지방산에스테르(Sugar ester), 글리세린지방산에스테르(Glycerin fatty acid ester)를 1종 이상 사용함을 특징으로 하는 니트렌디핀 연질캅셀제
3. 조제용기에 부형기제인 폴리에틸렌글리콜 400∼600, 프로필렌글리콜, 프로필렌카보네이트, 농글리세린, 정제수, 트란스큐톨(화학명: Diethyleneglycol monoethyl ether)중에서 선택된 1종 이상의 친수성기제를 50∼95 중량% 투입하고 안정화제 0.1∼5.0 중량% 및 계면활성제 0.1∼10 중량%를 투입하고 가온하여 약 60℃ 온도에서 혼합하여 투명한 액체상으로 만든 후, 이를 약 80℃로 가온한 상태에서 1.5∼10.0 중량%의 니트렌디핀 원료를 서서히 투입하고, 완전히 용해시킨 후 실온으로 냉각하고, 피막 제피시킴을 특징으로 하는 니트렌디핀 연질캅셀제의 제조방법