KR920001459B1 - 니페디핀 조성물의 제법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

니페디핀 조성물의 제법
제1도는 하기의 니페디핀 좌제를 1군 4마리의 비글견(犬:체중10-11kg)의 직장에 체중 1kg당 2mg의 투여량으로 투여하였을때의 니페디핀 혈장중 농도의 평균치를 도시한 것으로, 종축은 혈장중 농도(ng/ml)를, 횡축은 경과시간(hour)을 나타낸다.
* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명
○…○ : 폴리에틸렌글리콜 기재에 의한 좌제
△…△ : 위텝솔 S-55 개제에 의한 좌제 ●…● : 실시예 3 좌제
■…■ : 실시예 4 좌제 ▲…▲ : 실시예 5 좌제
본 발명은 니페디핀(즉, 1,4-디포름-2,6-디메틸-4-(2′-니트로페닐)-3,5-디카르보메톡시 피리딘)을 함유한 신규의 의약 조성물 및 그 제법에 관한 것으로, 상세히 기술하면 흡수되기 쉽고, 또 지속성을 가진 니페디핀 조성물 및 그 제법에 관한 것이다.
니페디핀은 관혈관 확장 작용 및 강압 작용을 하고 협심증이나 고혈압증의 치료에 사용되고 있는 의약품으로서 중요한 화합물이다. 니페디핀은 물에 난용성인 화합물이고 고형상태로 경구 투여되는 경우 흡수되기 어려우므로 소화관에서의 흡수를 높이고, 생유효도(Bioavailabilily)를 개선하기 위하여 종래 여러종류의 제제적인 보완이 가해져 왔다. 이들의 제제적 보완은 대략 두가지 방법으로 대별된다. 그 한가지의 방법은 니페디핀을 가용화하여 사용하는 방법인데 일본 특허 공개소 53-121921호, 동 54-20127, 동 54-44034, 동 54-55713, 동 54-55714, 동 54-95721, 동 56-115726등의 각 공보에 기재된 방법이다.
또 다른 하나의 방법은 니페디핀을 고분자 화합물과 같은 담체중에 용해 또는 분산시켜 소화관 내에서의 용해성을 높이고, 생유효도를 개선하는 방법인데, 이와 같은 방법은 일본특허 공개 소 54-46837, 동 56-68619, 동 57-85316등의 공보로 공지되어 있다. 이들 방법으로 조정되는 제제는 소화관중에서 재빠르게 니페디핀이 용해 상태가 되므로 흡수가 잘되고 속효성은 있으나, 그 반면 급격한 혈중 농도의 상승 때문에 혈압 강하가 야기되어 눈앞이 어둡고, 어지럽게 되는 등의 부작용의 원인이 되고 있다. 더욱 이와 같이 흡수되기 좋은 성질의 제제로는 니페디핀의 대사의 배설도 빠르고 혈중농도는 급격히 낮아지며, 작용의 지속성이 짧게 되는 결점을 또한 가지고 있다.
따라서, 이와 같은 제제를 취침전에 복용하더라도 취침중의 협심증 발작의 예방이 확실하게 보증되지 않으므로 지속성이 있는 제제가 요망되어 왔다. 더욱이 니페디핀의 경구제제는 니페디핀 자체에 의한 소화관으로의 부작용이 보고되고 있으며, 또한 위독 증상일때 음복이 불가능한 환자에는 경구제제이외의 제제가 현재로는 시판되지 않고 있으므로 니페디핀에 의한 치료를 행할 수 없어 비경구 제제가 요망되고 있다.
본 발명자들은 이와 같은 실상을 바탕으로 니페디핀이 용이하게 흡수됨과 아울러 장시간에 걸쳐 혈중 농도가 치료상 유효한 범위로 유지되고, 더욱 비경구적으로 투여할 수 있는 제제를 제공할 목적으로 예의 연구한 결과, 폴리 알킬렌 글리콜 및 유지의 특정 비율로된 기제중에 니페디핀을 함유시킨 조성물이 상기와 같은 목적을 이루는데 적합한 제제임을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 5-50부(중량)의 폴리알킬렌 글리콜과 50-95부(중량)의 유지로 되는 기제중에 니페디핀을 함유하는 흡수성이 좋고 또 지속성을 가진 니페디핀 조성물이다. 본 발명에 사용하는 폴리알킬렌 글리콜로서는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜을 들 수 있는데 200-20,000의 평균 분자량을 지니는 폴리에틸렌 글리콜이 좋은 원료이다. 또 유지로서는 지방산 글리세라이드를 들 수 있고, 흔히 사용되는 재료로서는 12-18의 탄소수를 지닌 지방상 글리세라이드를 들 수 있다. 이와 같은 글리세라이드의 구체적인 예로서는, 어뎁스 솔리더스(Adeps Solidus, 독일국 약국방)를 들 수 있고, 여기에 적합하는 제품, 예를들면 위텝솔(Witepsol(등록상표), (Dynamit-Novel사제)의 H타잎, W타잎, S타잎, E타잎등이 좋은 원료이다. 기타 카카오유를 비롯하여 식물유지 및 경화유도 사용된다.
본 발명에서의 폴리알킬렌 글리콜과 유지와의 비율이 중요한데 콜리알킬렌 글리콜 5-50부(중량)에 대하여 유지는 50-95부의 범위내에서 혼합된 기제중에 니페디핀을 함유시킨 경우에만 흡수성이 우수하고, 지속성이 있는 조성물이 된다.
이들의 혼합 기제중에 니페디핀은 0.1-5%, 통상 0.25-2%정도 함유된다. 본 발명의 조성물중에는 상기한 조성물 이외에 비이온성 계면활성제나 규산 화합물, 셀룰로우스 유도체의 미분체를 첨가할 수 있다.
본 발명의 조성물은 니페디핀을 폴리알킬렌 글리콜에 미리 용해한 후, 가온하여 융해된 유지와 혼합하거나, 또는 폴리알킬렌 글리콜과 유지를 미리 혼합, 가온하여 융해한 후 여기에 니페디핀을 가하여 용해하고, 좌제용의 주형 또는 콘테이너와 같은 것에 나누어 주입하고 방냉하는 방법에 의하여 제조된다. 더욱, 니페디핀은 빛에 불안정하므로 어두운 장소에서 조작하는 것이 좋다. 본 발명의 조성물은 비경구투여에 의하여 사용되고, 특히 직장을 경유하는 투여가 더욱 좋다. 하기에 대표적인 예를들어, 본 발명을 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
폴리에틸렌 글리콜(400)21g에 니페디핀 1g을 가하여 교반, 용해한다. 여기에 45℃로 융해한 위텝솔 H-15 84g을 가하여 교반, 혼합하고 이것을 엘외카(Erweka) 제2g용 좌제 주형중에 나누어 주입하고 방냉하여 직장 투여용 니페디핀 좌제를 얻는다.
[실시예 2]
위텝솔 W-35 73.5g 및 폴리에틸렌 글리콘(1500 32g을 50℃로 융해하여 여기에 니페디핀 0.5g을 가하고 교반, 용해하여 이하 실시예 1의 조작에 준하여 니페디핀 좌제를 얻는다.
[실시예 3]
폴리에틸렌 글리콜(1500) 42g을 50℃로 융해하고, 여기에 니페디핀 1g을 가하여 용해한다. 여기에 50℃로 융해한 위텝솔 S-55 63g을 가하여 교반, 혼합하고 이하 실시예 1의 조작에 준하여 니페디핀 좌제를 얻는다.
[실시예 4]
폴리에틸렌 글리콜(1500) 31.5g을 50℃로 융해하고 여기에 니페디핀 1g을 가하여 용해한다. 다음에 여기에 50℃로 융해한 위텝솔 S-55 73.5g을 가하여 교반, 혼합하고 이하 실시예 1의 조작에 준하여 니페디핀 좌제를 얻는다.
[실시예 5]
폴리에틸렌 글리콜(1500) 21g을 50℃로 융해하고 여기에 니페디핀 1g을 가하여 용해한다. 다음에 여기에 50℃로 융해한 위텝솔 S-55 84g을 가하여 교반, 혼합하고 이하 실시예 1의 조작에 준하여 니페디핀 좌제를 얻는다.
[실시예 6]
위텝솔 W-35 52.5g 및 폴리에틸렌글리콜(1540) 52.5g을 50℃로 융해한다. 여기에 니페디핀 1g을 가하고 교반, 용해하여 이하 실시예 1의 조작에 준하여 니페디핀 좌제를 얻는다.
[실시예 7]
폴리에틸렌 글리콜(1500) 26.25g을 50℃로 융해하고 여기에 니페디핀 2g을 가하여 용해한다. 다음에 여기에 50℃로 융해한 위텝솔 S-55 78.75g을 가하여 교반, 혼합하고 이하 실시예 1의 조작에 준하여 니페디핀 좌제를 얻는다.
[실시예 8]
폴리에틸렌 글리콜(1000) 42g을 50℃로 융해하고, 여기에 니페디핀 1g을 가하여 교반, 용해한다. 다음에 여기에 50℃로 융해한 카카오 유지 63g을 가하여 교반 혼합하고 이하 실시예 1의 조작에 준하여 니페디핀 좌제를 얻는다. 다음에 본 발명 조성물의 효과에 대하여 기술한다.
니페디핀을 폴리에틸렌 글리콜 기제(PEG-400:PEG-1500:PEG-6000=3:3:4)중에 용해하여 조정한 좌제(니페디핀 20mg/2g) 및 위텝솔 S-55기제중에 분산한 좌제(니페디핀 20mg/2g) 및 실시예 3,4,5에 나타낸 좌제의 각각을 1군 4마리의 비글견(체중 10kg-11kg)에 2mg/kg의 투여량으로 직장내에 투여하고 시간이 경과된 후 채혈한 혈장중 농도를 측정하였다. 측정법은 채취한 혈장에 내부 표준 물질로서 p-히드록시 안식향산 n-프로필 에스테르를 가한후 트리클로로 아세트산을 가하여 단백질을 제거하고 원심 분리한다. 그 상청액을 취하고 여기에 초산 에틸을 가하여 성분을 추출하고 고속 액체 크로마토그래피로 정량하는 방법을 사용하였다.
결과를 제1도에 나타내었다. 또 투여후 8시간까지의 각각의 제제의 혈장중 농도 곡선하의 면적(AUC)를 측정하고, 니페디핀을 50% 폴리에틸렌 글리콜 수용액에 용해한 주사액을 20mg/kg의 투여량으로 정맥내에 투여하였을 때의 AUC와 비교하여 비율을 계산하였다. 결과를 제1표에 표시한다.
[제1표]
Figure kpo00001
제1도 및 제1표에서 본 발명의 니페디핀 좌제는 그 구성 기제인 폴리에틸렌 글리콜 기제 또는 위텝솔 기제만으로 조정한 니페디핀 좌제에 비하여 장시간 높은 혈장중 농도를 유지하며, 또한 생유효도도 구성기제만에 의한 좌제 투여시 보다 2-3배 크다는 것으로부터 본 발명의 우수한 효과를 명백히 알 수 있다.

Claims (1)

  1. 니페디핀을 폴리알킬렌 글리콜에 용해하고, 여기에 가온 용해시킨 유지를 가하여 균일하게 혼합하거나 혹은 폴리알킬렌 글리콜 유지를 미리 가온 용해해두고 여기에 니페디핀을 가하여 용해한 후 주형, 콘테이너 등에 나누어 주입하고 냉각하는 것을 특징으로 하는 폴리알킬렌 글리콜 5-50중량부와 유지 95-50중량부의 기제중에 함유되어 있으며, 직장 투여용 등으로 사용되는 니페디핀 제제의 제조 방법.
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