NL8403310A

NL8403310A - Nifedipinepreparaat en werkwijze voor de bereiding ervan.

Info

Publication number: NL8403310A
Application number: NL8403310A
Authority: NL
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1983-11-17
Filing date: 1984-10-31
Publication date: 1985-06-17
Also published as: IT8449172A0; IT1178239B; GB8426420D0; US4874774A; GB2149662B; JPS60109519A; JPH048410B2; DE3442065C2; DE3442065A1; FR2555048A1; IT8449172A1; CA1238279A; KR850003501A; SE8405731D0; SE464742B; ES537705A0; GB2149662A; FR2555048B1; KR920001459B1; ES8600928A1

Description

NL 32448 Kp/ed - 1 ~ j **

Nifedipinepreparaat en werkwijze voor de bereiding ervan.

De uitvinding heeft betrekking op een nieuw farmaceutisch preparaat, dat nifedipine (dat wil zeggen 1,4-dihy-dro-2,4-dimethyl-4-(21-nitrofenyl)-3,5-dicarbomethoxypyridine) bevat en meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking 5 op een nifedipinepreparaat, dat gemakkelijk kan worden geabsorbeerd en een vertraagde werking heeft en ook heeft de uitvinding betrekking op een nifedipinepreparaat, geschikt voor rectale toediening.

Nifedipine bezit coronaire vasodilatore werking als-10 mede hypotensieve werking en is een belangrijke verbinding als geneesmiddel bij toepassing voor de therapie van angina pectoris en hypertensie. Nifedipine is een verbinding, die in water slecht oplosbaar is. Dientengevolge is deze verbinding in zijn vaste vorm na orale toediening slecht absorbeerbaar.

15 Derhalve teneinde de absorptie in de spijsverteringsorganen te verhogen en zijn biobeschikbaarheid te bevorderen zijn er diverse farmaceutische modificaties uitgevoerd. Dergelijke farmaceutische modificaties kunnen in twee hoofdmethoden worden onderscheiden.

20 Een van hen is een methode, waarbij nifedipine oplos baar wordt gemaakt, zoals bij voorbeeld beschreven in de Japanse ter inzage gelegde octrooiaanvragen 53/121921, 54/20127, 54/44034, 54/55713, 54/55714, 54/95721, en 56/115726. Een andere heeft betrekking op een methode van oplossen of disperge-25 ren van nifedipine in een drager, zoals polymeren, zodat de oplosbaarheid van nifedipine wordt verhoogd met het gevolg, dat zijn biobeschikbaarheid wordt verbeterd. Een dergelijke methode is bij voorbeeld beschreven in de Japanse ter inzage gelegde octrooiaanvragen 54/46837, 56/68619 en 57/85136.

30 De langs deze methoden bereide farmaceutische prepa raten hebben voldoende absorptie en prompte werking, aangezien nifedipine snel oplost in de spijsverteringsorganen. Tegelijkertijd echter vindt er in sommige gevallen een plotselinge bloeddrukdaling plaats tengevolge van de snelle toename 35 van nifedipine in het bloed, hetgeen gepaard gaat met ongewenste bijwerkingen, zoals duizeligheid bij het opstaan en i 84033 1 0 duizeligheid in het algemeen. Bovendien is bij dergelijke snel absorbeerbare preparaten een ander nadeel namelijk het feit, dat nifedipine snel wordt gemetaboliseerd en uitgescheiden, waarna zijn bloedspiegel snel daalt en derhalve maar kort 5 werkt.

Wanneer derhalve dergelijke preparaten worden toegediend voorafgaande aan het slapen gaan kan voorkoming van anginale pectoris tijdens de slaapperiode niet worden gegarandeerd en er is derhalve behoefte aan lang werkende preparaten. 10 Bovendien zijn er diverse rapporten, waarbij nifedineprepara-ten bij orale toepassing bijwerking op de spijsverteringsorganen vertonen. Thans zijn er geen andere preparaten dan orale op de markt beschikbaar en er is derhalve een ander nadeel namelijk dat patiënten die niet in staat zijn tengevolge van 15 ernstige ziekte te slikken met nifedipine niet behandeld kunnen worden. Op grond van het bovenstaande heeft men derhalve lang gewacht op parenterale preparaten van nifedipine.

Onder dergelijke omstandigheden hebben de onderhavige uitvinders extensieve studie gemaakt teneinde nieuwe 20 nifedipinepreparaten te bereiden, waarin nifedipine gemakkelijk kan worden geabsorbeerd, zijn bloedspiegel voor de therapie gedurende een lange periode efficiënt kan worden gehandhaafd en een non-orale toediening mogelijk is en als resultaat hebben de onderhavige uitvinders gevonden, dat een pre-25 paraat, waarin nifedipine in een basis aanwezig is in de vorm van een bepaalde mengverhouding van polyalkyleenglycol en vet en olie, voldoet aan de boven gestelde vereisten, hetgeen door de uitvinding is bereikt.

De onderhavige uitvinding heeft derhalve betrekking 30 op een nifedipinepreparaat met gewenste absorbeerbaarheid en lange werking met het kenmerk, dat nifedipine aanwezig is in een basis bestaande uit 5-50 gewichtsdelen polyalkyleenglycol en 50-95 gewichtsdelen vet en olie.

Voorbeelden van polyalkyleenglycolen, die geschikt 35 zijn voor toepassing bij de uitvinding, zijn polyethyleen-glycol en polypropyleenglycol, waarbij echter polyethyleen-glycol met een molecuulgewicht van 200 tot 20.000 de meeste voorkeur verdienen. Voorbeelden van vet en olie, geschikt 840 33 1 0 j “ 3 voor toepassing bij de uitvinding, zijn vetzure glyceriden, en in het bijzonder vetzure glyceriden met 12-18 koolstofatomen. Vöorkeursvoorbeelden van dergelijke glyceriden zijn Adeps Solidus (Duitse Pharmacopeia) en overeenkomstige prepa-5 raten, bij voorbeeld Witepsol (geregistreerd handelsmerk) (Dynamit-Novel Company) van typen 9, ff, S en E. Naast deze kunnen ook cacaoboter en andere plantaardige vetten en oliën alsmede geharde oliën ervan worden gebruikt.

In de onderhavige uitvinding is de mengverhouding 10 van polyalkyleenglycolen en vet en olie zeer belangrijk en preparaten met voldoende absorptie en vertraagde werking worden thans slechts verkregen wanneer nifedipine aanwezig is in een basis van 5-50 gewichtsdelen polyalkyleenglycol en 50-95 gewichtsdelen vet en olie.

15 In de boven gegeven gemengde basis is nifedipine aan wezig in een concentratie van 0,1-5% en bij voorkeur 0r25%-2%. Het is natuurlijk mogelijk dat het onderhavige preparaat ook andere stoffen, zoals niet ionogene oppervlakte aktieve stoffen, fijn gepoederde silicinezuurverbindingèn en cellulo-20 sederivaten kan bevatten.

Het preparaat volgens de uitvinding wordt als volgt bereid.

Er wordt nifedipine-opgelost in polyalkyleenglycol en vervolgens vermengd met warm en gesmolten vet en olie of 25 wordt nifedipine toegevoegd aan en opgelost in een warm en gesmolten mengsel van polyalkyleenglycol en vet en olie. Het mengsel wordt uitgegoten in een vorm of houder voor supposi-toria en vervolgens laat men het mengsel afkoelen. Aangezien nifedipine onder invloed van licht onstabiel is is het ge-30 wenst de bovengenoemde bewerking op een donkere plaats uit te voeren. Het onderhavige preparaat wordt gebruikt via parente-rale route en het verdient de meeste voorkeur wanneer het preparaat langs rectale weg wordt toegediend.

De onderhavige uitvinding zal aan de hand van de 35 voorbeelden nader worden toegelicht zonder echter de bescher-mingsomvang daardoor te beperken.

VOORBEELD I

Aan 21 g polyethyleenglycol (400) werd 1 g nifedipine 84033 1 0 »e “ 4 — toegevoegd, waarna het mengsel werd geroerd en vervolgëns het nifedipine werd opgelost. Dan werd 84 g witepsol H-15, gesmolten bij 45°C, daaraan toegevoegd, waarna het mengsel werd geroerd, in een vorm voor suppositoria uitgegoten (voor 2 g 5 preparaten) (Erweka Co), waarna men het mengsel liet afkoelen onder oplevering van nifedipinesuppositoria voor rectale toediening.

VOORBEELD II

Een mengsel van 73,5 g Witepsol W-35 en 32 g poly-10 ethyleenglycol (1500) werd gesmolten bij 50°C, gevolgd door toevoeging van 0,5 g nifedipine, waarna het mengsel werd geroerd en het nifedipine werd opgelost en vervolgens op dezelfde wijze als in voorbeeld I behandeld onder oplevering van nifedipinesuppositoria.

15 VOORBEELD III

Polyethyleenglycol (1500)(42 g) werd gesmolten bij 50°C, waarna daarin 1 g nifedipine werd opgelost. Dan werd 63 g Witepsol S-55 gesmolten bij 50°C en daaraan toegevoegd, waarna het mengsel werd geroerd en vervolgens op dezelfde 20 wijze als in voorbeeld I behandeld onder oplevering van nifedipinesuppositoria .

VOORBEELD IV

Polyethyleenglycol (1500)(31,5 g) werd gesmolten bij 50°C gevolgd door oplossen daarin van 1 g nifedipine. Dan werd 25 73,5 g Witepsol S-55 gesmolten bij 50°C en vervolgens daaraan toegevoegd, waarna het mengsel werd geroerd en vervolgens op de in voorbeeld I beschreven wijze behandeld onder oplevering van nifedipinesuppositoria.

VOORBEELD V

30 Polyethyleenglycol (1500) (21; g) werd gesmolten bij 50°C, waarna daarin 1 g nifedipine werd opgelost. Dan werd 84 g Witepsol S-55 gesmolten bij 50°C en vervolgens daaraan toegevoegd, waarna het mengsel werd geroerd en op de in voorbeeld I beschreven wijze behandeld onder oplevering van nife-35 dipinesuppositoria.

VOORBEELD VI

Witepsol W-35 (52,5 g) en 52,5 g polyethyleenglycol (1540) werden gesmolten bij 50°C, waarna daarin 1 g nifedipine 8403310 - o - =ji «i werd toegevoegd, waarna het mengsel zo lang werd geroerd tot het nifedipine oploste. Het mengsel werd daarna op de in voorbeeld I beschreven wijze behandeld onder oplevering van nife-dipinesuppositoria.

5 VOORBEELD VII

Polyethyleenglycol (1500)(26,25 g) werd gesmolten bij 50°C,waarna daarin 2 g nifedipine werd opgelost. Dan werd 78,75 g Witepsol S-55 gesmolten bij 50°C en daaraan toegevoegd, waarna het mengsel werd geroerd en vervolgens op de in voor-10 beeld I beschreven wijze behandeld onder oplevering van nife-dipinesuppositoria.

VOORBEELD VIII

Polyethyleenglycol (1000)(42 g) werd gesmolten bij 50°C waaraan vervolgens 1 g nifedipine werd toegevoegd en on-15 der roeren daarin opgelost. Dan werd 63 g cacaoboter, gesmolten bij 50°C, toegevoegd, waarna het mengsel werd geroerd en vervolgens op de in voorbeeld I beschreven wijze behandeld onder oplevering van nifedipinesuppositoria.

De werking van de onderhavige uitvinding wordt als 20 volgt verklaard.

Suppositoria (20 mg nifedipine/2 g), bereid door oplossen van nifedipine in een basis bestaande uit polyethyleen-glycolen (PEG-400: PEG-1500:PEG-6000 = 3:3:4) welke (20 g nifedipine/2 g) werden bereid door dispergeren van nifedipine 25 in Witepsol S-55-basis, en die welke bereid werden volgens de voorbeelden 3, 4 en 5, elk ervan werd toegediend aan beagles (10-11 kg lichaamsgewicht)(vier honden per groep) in een dosis van 2 mg/kg via rectale weg, waarbij van tijd tot tijd bloed werd verzameld en de nifedipineconcentraties in bloed-30 serum werden bepaald. De wijze van bepaling is als volgt. Aan het verzamelde bloedserum werd n-propyl £-hydroxybenzoaat toegevoegd als een interne standaard, gevolgd door de toevoeging van trichloorazijnzuur ter verwijdering van proteïnen, waarna het mengsel werd gecentrifugeerd, de bovenstaande 35 vloeistof met ethylacetaat werd geëxtraheerd en vervolgens onderworpen aan hoge-prestatievloeistofchromatografie. Het resultaat wordt in figuur 1 weergegeven.

Er werd ook een gebied onder bloedserumspiegelcurve 8403310 s< λ — 6 — voor elk preparaat tot aan acht uren na de toediening gemeten, terwijl het oppervlak (AUC) werd vergeleken met een ander AUC bij intraveneuze toediening van 2 mg/kg injektie-oplossing (bereid door het oplossen van nifedipine in 50% waterige poly-5 ethyleenglycoloplossing). De verhouding werd vervolgens berekend. Het resultaat is in tabel A weergegeven.

TABEL A

verhouding van opper- 10 vlakken onder bloed- serumëpiegelcurve* suppositoria bereid uit PEG-basis 13,1 suppositoria bereid uit Witepsol S-55 9,3 suppositoria van voorbeeld III 31,0 15 suppositoria van voorbeeld IV 26,6 suppositoria van voorbeeld V 23,9 *het geval van intraveneuze toediening werd op 100 gesteld 20 Uit de in figuur 1 en tabel A vermelde gegevens blijkt duidelijk, dat de nifedipinepreparaten volgens de onderhavige uitvinding uitstekende hoge bloedserumspiegel hebben gedurende lange tijd vergeleken met de preparaten, die slechts bereid zijn uit polyethyleenglycol of Witepsolbasis.

25 Ook met het oog op biobeschikbaarheid zijn de onderhavige preparaten twee keer of drie keer zo sterk als de vergelij-kingspreparaten. Hoe dan ook is er sprake van een zeer duidelijk effekt volgens de uitvinding.

Uitleg van de tekening: 30 Figuur 1 toont de gemiddelde waarden van nifedipine- spiegel in bloedserum wanneer de volgende nifedipinesupposi-toria in een dosis van 2 mg/kg in het rectum van beagles worden toegediend (lichaamsgewicht: 10-11 kg)(een groep bestaat uit vier honden). Ordinaat en abscis tonen respektievelijk 35 bloedserumspiegel (ng/ml) en tijdsverloop (uren).

o----o suppositoria enkel bereid uit polyethyleenglycol A----A suppositoria enkel bereid uit Witepsol S-55-basis

•----· suppositoria bereid volgens voorbeeld III

-— suppositoria bereid volgens voorbeeld IV A----▲ suppositoria bereid volgens voorbeeld V

8403310

Claims

1. Nifedipinepreparaat, in het bijzonder geschikt voor rectale toediening, met het kenmerk, dat nifedipine aanwezig is in een basis bestaande uit 5-50 ge-wichtsdelen polyalkyleenglycol en 95-50 gewichtsdelen vet en 5 olie.

2. Preparaat volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat het gemiddelde molecuulgewicht van polyalkyleenglycol ligt tussen 200 en 20.000.

3. Preparaat volgens conclusie 1 of 2,met het 10 kenmerk, dat het vet en de olie vetzuurglyceride is.

4. Werkwijze voor de bereiding van nifedipineprepa-raten, in het bijzonder geschikt voor rectale toediening, waarbij nifedipine aanwezig is in een basis bestaande uit 5-50 gewichtsdelen polyalkyleenglycol en 95-50 gewichtsdelen 15 vet en olie, met het kenmerk, dat nifedipine wordt opgelost in polyalkyleenglycol, gevolgd door toevoeging van warm en gesmolten vet en olie, waarna het mengsel homogeen wordt gemengd of nifedipine wordt toegevoegd aan en gemengd met een warm en gesmolten mengsel van polyalkyleenglycol en 20 vet en olie, waarna het verkregen homogene mengsel wordt uitgegoten in geschikte vorm of dergelijke, zoals een gietvorm of een container en tenslotte wordt afgekoeld. 8403310