SE464742B - Nifedipinkomposition foer rektal administrering - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 464 742 föreligger en annan nackdela att nífedipin omedelbart meta- boliseras och utsöndras, varefter blodhalten snabbt minskar och nifedipinet får kort verkan.

När sålunda sådana föreningar ges före sänggäende kan inte s förebyggandet av angina pectoris under sömntiden garanteras och följaktligen har preparat med lång verkan varit önskvärda. > Det finns dessutom flera rapporter enligt vilka nifedipinbe- redningar för oral användning har sideffekter på matsmält- ningsorgan. För närvarande finns inga andra beredningar än orala på marknaden, och det finns en annan nackdel genom att patienten, som inte är i sådant tillstånd att de kan svälja på grund av allvarlig sjukdom, stängs ute från terapi med nifedi- pin. Parenterala beredningar av nifedipin har varit eftersökta under lång tid.

Under dessa omständigheter har uppfinnarna utfört avsevärda studier för att kunna erbjuda nya nifedipinberedningar vari- från nifedipin lätt absorberas, varigenom blodhalten därav lätt kan upprätthållas tillräckligt hög för terapi under lång period och varigenom icke-oral administrering är möjlig. Som ett resultat därav har uppfinningarna funnit att en komposi- tion, vari nifedipinföreligger i en bas omfattande ett bestämt blandningsförhållande mellan polyalkylenglykol och fett och olja väl uppfyller fordringarna, och sålunda har föreliggande uppfinning åstadkommits.

Föreliggande uppfinning avser sålunda en nifedipinkomposition med önskad absorberbarhet och lângtidsverkan. Enligt uppfinningen åstadkommes en nifedipínkomposition för rektal administrering kännetecknad av att nifedipin till 0,1-5% före- ligger i en bas innehållande 5 - 50 viktdelar polyalkylen- glykol och 50 - 95 viktdelar av fett och olja.

Exempel på polyalkylenglykoler, användbara enligt föreliggande C uppfinning. är polyetylenglykol och polypropylenglykol och polyetylenglykol med en molekylvikt i intervallet 200 - 20 000 föredrages. Exempel på fett och olja. som kan användas enligt 10 15 20 25 30 35 742 föreliggande uppfinning, är fettsyraglycerider och i synnerhet fettsyraglycerider med 12 - 18 kolatomer. Föredragna exempel på sådana glycerider är Adeps Solidus (tysk Pharmacopeia) och beredningar motsvarande det såsom t.ex. Witepsol (Dynamit- -Novel Company) typ H, W, S och E. Förutom dem är kakaosmör och andra vegetabiliska fetter och oljor och härdade oljor därav även användbara.

I föreliggande uppfinning är blandningsförhållandet av poly- alkylenglykol och fett och olja mycket betydelsefullt, och beredningar med tillräcklig absorption och förlängd verkan erhålles endast när nifedipin föreligger i en bas innehållande 5 - 50 viktdelar polyalkylenglykol och 50 - 95 viktdelar av fett och olja. I ovan angivna blandade bas föreligger nifedi- pin vid en koncentration av ca 0,l till 5 och företrädesvis 0,25 till 2 2. Det är naturligtvis möjligt att kompositionen enligt föreliggande uppfinning även kan innehålla andra sub- stanser såsom icke joniska ytaktiva medel, finpulvriserade kiselsyraföreningar och cellulosaderivat.

Kompositionen enligt föreliggande uppfinning framställes på följande sätt. Sålunda upplöses nifedipin i polyalkylenglykol och blandas sedan med varmt och smält fett och olja, eller sättes nifedipin till och upplöses i en varm och smält bland- ning av polyalkylenglykol och fett och olja. Därefter hälles blandningen i en form eller behållare för suppositorier och får svalna. Eftersom nifedipin är instabilt i ljus är det önskvärt att utföra ovanstående förfarande på mörkt ställe.

Kompositionen enligt föreliggande uppfinning användes vid parenteral administrering och företrädesvis vid rektal admi- nistrering.

Föreliggande uppfinning skall nu närmare belysas med represen- tativa exempel.

Exempel l Till 21 g polyetylenglykol (400) sattes 1 g nifedipin, och blandningen omrördes och upplöstes. Därefter tillsattes 84 g 10 15 20 25 30 35 464 742 Witepsol H-15 smält vid 45°C, blandningen omrördes, hälldes i en form för suppositorier (för 2 g beredningar) (Erweka Co) och fick svalna för framställning av nifedipin-suppositoríer för rektal administrering.

Exempel 2 En blandning av 73,5 g Witepsol W-35 och 32 g polyetylenglykol (1500) smältes vid 50°C, 0.5 g nifedipin tillsattes, bland- ningen omrördes och bringades till upplösning samt behandlades W på samma sätt som i exempel 1 för framställning av nifedipin- -suppositorier.

Exempel 3 Polyetylenglykol (1500) (42 g) smälte vid 50°C, och 1 g nifedipin upplöstes däri. Därefter tillsattes 63 g Witepsol S-55 smält vid 50°C, blandningen omrördes och behandlades sedan på samma sätt som i exempel 1 för framställning av nifedipin-suppositorier.

E§§m2sl_i Polyetylenglykol (1500) (3l,5 g) smältes vid 50°C, och 1 g nifedipin upplöstes däri. Därefter tillsattes 73,5 g Witepsol f S-55 smält vid 50°C därtill, blandningen omrördes och behand- lades på samma sätt som i exempel 1 för framställning av nifedipin-suppositorier.

Exempel 5 Polyetylenglykol (1500) (21 g) smältes vid 50°C, och 1 g nifedipin sattes därtill för upplösning däri. Därefter till- sattes 84 g Witepsol S-55 smält vid 50°C. blandningen omrördes och behandlades på samma sätt som i exempel 1 för framställ- ning av nifedipin-suppositorier.

Exempel 6 Witepsol W-35 (52,5 g) och 52,5 g polyetylenglykol (1540) smältes vid 50°C, 1 g nifedipin tillsattes. blandningen omrör- des för upplösning och behandlades på samma sätt som i exempel 1 för framställning av nifedipin-suppositorier. 10 15 20 25 30 35 464 742 Exempel 7 Polyetylenglykol (1500) (26,25 g) smältes vid 50°C, och 2 g nifedipin upplöstes däri. Därefter tillsattes 78.75 g Witepsol S-55 smält vid 50°C därtill, blandningen omrördes och behand- lades på samma sätt som i exempel 1 och gav nifedipin-supposi- torier. m1 Polyetylenglykol (1000) (42 g) smältes vid 50°C, och 1 g nifedipin tillsattes och upplöstes däri efter omrörning. Där- efter tillsattes 63 g kakaosmör smält vid 50°C. blandningen omrördes och behandlades på samma sätt som i exempel 1 för framställning av nifedipin-suppositorier.

Effekten av föreliggande uppfinning förklaras på följande sätt.

Suppositorier (20 mg nifedipin/2 g) framställda genom upplös- ning av nifedipin i en bas innehållande polyetylenglykoler (PEG-400:PEG-1500:PEG-6000 = 3:3:4), de (20 mg nifedipin/2 g) framställda genom dispergering av nifedipin i Witepsol S-55 bas och de framställda enligt exemplen 3. 4 och 5 gavs vart och ett till beagles (10 - 11 kg kroppsvikt) (fyra hundar per en grupp) vid dosen 2 mg/kg genom rektal administrering. Blod uppsamlades tid efter annan, och nifedipinkoncentrationerna i blodserum bestämdes. Bestämningsmetoden var följande. Till det uppsamlade blodserumet sattes n-propyl-p-hydroxibonsoat som inre standard, varefter trikloroättiksyra tillsattes för av- lägsning av proteiner. Därefter centrifugerades, övervätskan extraherades med etylacetat och analyserades med högtrycks- vätskekromatografi (high performance liquid chromatography).

Resultaten återges i fig. 1.

Ytan under kurvan för blodserumnivån uppmättes för varje be- redning tills 8 timmar efter administrering, och ytan (AUK) jämfördes med ett annat AUK när 2 mg/kg injícerad lösning (framställd genom lösning av nifedipin i 50 2-ig vattenlösning av polyetylenglykol) administrerades intravenöst, och förhål- landet beräknades. Resultaten återges i tabell 1. 10 15 20 25 30 35 464 742 Tabell 1 Förhållandet mellan ytorna under kurvan för blodserumhalt Suppositorier framställda från PEG-bas 13,1 Suppositorier framställda från Witepsol S-55 9,3 Suppositorier enligt exempel 3 31.0 Suppositorier enligt exempel 4 25,5 Suppositorier enligt exempel 5 23,9 * fallet med intravenös injek- tion sattes till 100 Av resultaten givna i fig. 1 och tabell 1 framgår det helt och hållet att nifedipinberedningarna enligt uppfinningen har hög blodserumhalt under en lång tid i jämförelse med de beredning- ar, som framställts endast från polyetylenglykol eller Witep- sol-bas. När det gäller biotillgängligheten är också förelig- gande uppfinning två till tre gånger starkare än jämförelse- beredningarna. Uttalad effekt hos föreliggande uppfinning är helt tydlig.

Kort beskrivning av ritning: Fig. 1 visar medelvärdena för nifedipínhalten i blodserum när följande nifedípínsupposítorier ges i dosen 2 mg/kg i rektum på beaglar (kroppsvikt: 10 - 11 kg) (en grupp består av fyra hundar). Ordinata och abskíssa visar blodserumhalt (ng/ml) resp. gången tid (timmar). o----o Suppositorium framställd av polyetylenglykol enbart _-__ Suppositorium framställd av Witepsol S-55_bas en- bart o-_--o Suppositorium framställd enligt exempel 3 ___- Suppositorium framställd enligt exempel 4 Suppositorium framställd enligt exempel 5

Claims (3)

10 Patentkrav

1. Nifedipinkomposition för rektal administrering, k ä n n e t e c k n a d av att nifedipin till 0,1-5% föreligger i en bas innehållande 5 - 50 viktdelar polyalkylenglykol och 95 - 50 viktdelar fett och olja.

2. Komposition enligt krav 1, k ä n nde t e c k n a d av att medelmølekylvikten för polyalkylenglykolen är 200 - 20 000.

3. Komposition enligt krav l eller 2,; k ä n n e t e c k - n a d av att fettet och oljan är fettsyraglycerid.