KR100679925B1 - 신규한 ５―플루오로우라실 좌제 조성물 - Google Patents

신규한 ５―플루오로우라실 좌제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 5-플루오로우라실 좌제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 5-플루오로우라실, 폴록사머 및 프로필렌글리콜을 혼합하여 융점이 30 ∼ 36 ℃가 되도록 제조함으로서 기존좌제와 동일하게 투여후 직장에서 체온에 의해 용해하여 우수한 항암 효과를 나타낼 뿐만 아니라 기존좌제의 단점인 생체점막의 심각한 손상을 유발하지 않고 유효성분 및 부형제 변경에 의한 물리화학적 성질이 변하지 않도록 하는 신규한 5-플루오로우라실 좌제 조성물에 관한 것이다.
좌제, 융점, 5-플루오로우라실, 폴록사머, 프로필렌글리콜

Description

신규한 ５―플루오로우라실 좌제 조성물 {Novel composite of rectal suppository containing 5-fluorouracil}
도 1은 좌제 기제의 DSC 곡선을 나타낸 것이다.
비교예 4 : A [P 188/PG (100/0%)]
비교예 5 : B [P 188/PG (80/20%)]
비교예 6 : C [P 188/PG (70/30%)]
비교예 7 : D [P 188/PG (50/50%)]
비교예 8 : E [P 188/PG (0/100%)]
도 2는 신규한 5-플루오로우라실 좌제 조성물의 용출곡선을 나타낸 것이다.
●, 비교예 1; ○, 실시예 1; ▼, 비교예 2
도 3은 신규한 5-플루오로우라실 좌제 조성물의 쥐 직장내 투여후의 직장 점막 손상의 현미경 관찰도를 나타낸 것이다. (A) 대조군, (B) 실시예 1
본 발명은 신규한 5-플루오로우라실 좌제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 5-플루오로우라실, 폴록사머 및 프로필렌글리콜을 혼합하여 융점이 30 ∼ 36 ℃가 되도록 제조함으로서 기존좌제와 동일하게 투여후 직장에서 체온에 의해 용해하여 우수한 항암 효과를 나타낼 뿐만 아니라 기존좌제의 단점인 생체점막의 심각한 손상을 유발하지 않고 유효성분 및 부형제 변경에 의한 물리화학적 성질이 변하지 않도록 하는 신규한 5-플루오로우라실 좌제 조성물에 관한 것이다.
기존 좌제의 기제로는 폴리에칠렌글리콜 (polyethyleneglycol)이나 위텝솔 (witepsol)을 사용하였다. 폴리옥시에칠렌글리콜은 PEG 1000 이상의 고상, PEG 1500, 4000 및 6000 등이 좌제 기제로 사용되며 이 기제의 융점은 40℃ 이상으로서 체강내에 투여하면 체액에 의해 연화됨으로서 약물을 방출한다. 위텝솔은 포화지방산 라우릴산(C12H24O2)에서부터 스테아린산(C18H26O2)까지의 모노 (mono-), 디 (di-), 트리 (tri-)의 혼합물로서 좌제기제로는 보통 W-35가 사용되며 이 기제의 융점은 30℃로서 체강내에 투여하면 체온에 의해 용융됨으로서 약물을 방출한다. 이 좌제는 유효성분이 위장관 및 간에서의 초회통과효과를 받지 않고 직장이나 직장에서 곧장 흡수되며 또한 주사제 투여에 의한 동통 등 환자의 불편함을 해결할 수 있기 때문에 많이 사용되어 왔다. 그러나 지금까지 좌제 기제로 사용되어온 폴리옥시에칠렌글리콜 이나 위텝솔은 생체점막에 심각한 손상을 주는 것으로 알려져 있다 (Yong et al., Int. J. Pharm., 269, 169-176 (2004)).
따라서 이런 문제점을 해결하기 위하여 생체점막에 손상을 주지 않는 것으로 알려진 폴로사머류를 좌제기제로서 사용하고자 하는 연구가 이루어졌다. 실온에서 는 액상이고 체내에서는 겔을 형성하는 액상좌제라는 새로운 형태의 좌제 조성물이 개발되었다 [대한민국 특허출원공개 제96-4566, 96-7637, 96-7638, PCT/KR97/0032, PCT/KR97/0042]. 이 액상좌제는 기제로 폴록사머 2종이상을 사용하여 겔화온도가 30 ∼ 36 ℃가 되도록 하고 생체부착력고분자인 카보폴, 폴리카보필 또는 알긴산나트륨을 첨가하여 적절한 겔강도 및 생체부착력을 가지도록 함으로서 투여가 용이하고 투여후 직장점막에 부착하여 체외로 빠져나오지 않으며 대장말단으로 이행되지 않도록 하였고 아세트아미노펜, 프로프라놀롤, 인슐린 및 프로스타글란딘 E1 등의 유효성분을 적용하여 이 유효성분들의 생체내이용율을 증가시켰다. 그러나 이 액상좌제는 유효성분 및 기타 부형제의 첨가에 의해 겔화온도, 겔강도 등 물리화학적 특성이 변화되어서 유효성분의 양이 변경되던가 부형제의 종류 및 양 변경되면 폴록사머의 양을 변경시켜야 하는 많은 문제점을 가지고 있어서 제품화되기에는 상당한 애로 사항을 가지고 있다 (Young-Joon Park et al., Int. J. Pharm., 263, 105-111 (2003)). 또한, 폴록사머류 중 고상인 P 407 및 액상인 P 124를 혼합하여 융점이 30 ∼ 36 ℃가 되도록 제조하여 고형기제로 사용을 함으로서 폴록사머를 이용한 고형 좌제를 제품화하기 위해 시도하였다 (김용일, 영남대 약학대학 석사학위논문, 2003). 그러나 이 폴록사머 혼합물 중 액상인 P 124는 체강 투여시의 안전성이 확보되어 있지 않아 미국의 FDA로부터 허가가 되지 않은 물질로서 제품화가 불가능하다. 특히, 5-플루오로우라실 좌제는 직장에 투여하여 항암작용을 나타내는 제품으로 항암투여로 심신이 지친 직장암 환자에게 수회 투여함으로서 항암제의 부작용뿐만 아니라 직장 점막의 심각한 손상이 잇을 경우 치료를 중단하여야 하는 우려도 있기 때문에 기제가 생체점막 손상이 없어야 한다.
따라서, 기존 5-플루오로우라실 좌제와 같은 생체점막 심각한 손상을 유발하지 않으면서 기존 액상좌제의 유효성분 및 부형제 변경에 의한 물리화학적 성질이 변하지 않으며 유사한 약효성분을 나타내는 신규한 5-플루오로우라실 좌제 조성물의 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다.
이에, 본 발명은 상기와 같은 문제점을 개선하기 위하여, 5-플루오로우라실, 폴록사머 및 프로필렌글리콜을 혼합하여 융점이 30 ∼ 36 ℃가 되도록 제조함으로서 기존좌제와 동일하게 투여후 직장에서 체온에 의해 용해하여 우수한 항암 효과를 나타낼 뿐만 아니라 기존좌제의 단점인 생체점막의 심각한 손상을 유발하지 않고 유효성분 및 부형제 변경에 의한 물리화학적 성질이 변하지 않도록 하는 신규한 5-플루오로우라실 좌제 조성물을 제공하는 데 그 목적이 있다.
본 발명은
폴록사머 65 ∼ 75 중량% 및 프로필렌글리콜 25 ∼ 35 중량% 그리고 유효성분으로서 5-플루오로우라실 0.001~5 중량% 를 함유하고,
폴록사머:프로필렌글리콜의 중량비가 1.8~3:1이고
융점이 30 ∼ 36 ℃인 5-플루오로우라실 좌제 조성물에 관한 것이다.
본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 신규한 5-플루오로우라실 좌제 조성물은 생체점막의 손상을 주지 않는 폴록사머 및 프로필렌글리콜의 혼합물에 의해 융점을 30 ∼ 36 ℃도 조정함으로서 실온에서는 고상이고 투여후 직장에서 체온에 의해 용해하여 항암 효과를 나타낼 뿐만 아니라 직장 점막에 손상이 발생하지 않도록 한다.
본 발명에 따른 5-플루오로우라실 좌제 조성물에 함유되는 각 조성성분에 대하여 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 직장투여용 액상좌제 조성물중에 기제로서 함유되는 폴록사머류 및 프로필렌글리콜 등은 생체점막에 손상을 주지 않는 것으로 알려져 있다. 본 발명에서는 폴록사머류는 상업적으로 사용할 수 있는 폴록사머 중에서 선택하고, 바람직하게는 P 188 및 P 407 등에서 선택된 1종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다. 상기한 폴록사머류 및 프로필렌글리콜는 본 발명의 5-플루오로우라실 좌제 조성물 중에 비율이 1.8~3:1이면서 각각 65 ∼ 75 중량% 및 25 ∼ 35 중량%를 함유하고, 또한 좌제 기제의 융점이 30 ∼ 36 ℃범위를 유지하는 것이 바람직하다. 만일, 좌제 기제 중 폴록사머류가 65 중량% 이하이고 프로필렌글리콜이 35중량% 이상일 경우에는 융점이 30 ℃ 미만이 되어 상온에서 고상이 되지 않고 액상이 됨으로서 좌제 제조가 불가능하며, 좌제 기제 중 폴록사머류가 75 중량% 이상이고 프로필렌글리콜이 25중량% 이하일 경우에는 융점이 36 ℃를 초과하여 직장내에서 고상을 유지하기 때문에 5-플루오로우라실이 좌제 내에서의 용출이 지연됨으로서 항암 효과가 감소되는 우려가 있다. 또한 프로필렌글리콜에 대한 폴록사머의 중량비를 1.8 ~ 3.0 사이에서 부형제의 양을 변경하고 5-플루오로우라실 5 중량% 이하에서 유효성분의 양이 변하더라도 융점 등 물리화학적 특성의 변화를 나타내지 않는다.
본 발명에 따른 유효성분으로는 5-플루오로우라실을 좌제 조성물 중에 2 중량% 이하로 함유시키는 것이 바람직하다. 이 5-플루오로우라실의 함량이 2 중량%를 초과할 경우에는 총 조성물의 1회 투여량이 워낙 소량으로 되어 5-플루오로우라실 좌제 조성물을 직장에 투여하기가 어려워지기 때문이다.
본 발명에 따른 5-플루오로우라실 좌제 조성물의 제제화 방법은 통상의 당업자들에게 잘 알려진 방법에 의하며, 통상의 부형제, 희석제 등을 포함하는 약제학적 형태로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 ∼ 8 및 비교예 1 ∼ 5
다음 표 1에 나타낸 바와 같은 조성으로 실온에서 폴록사머 및 프로필렌글리콜 등을 혼합한 다음 온도를 50℃로 상승시켜 용해시키고 5-플루오로우라실을 첨가하여 녹여서 좌제틀에 넣어 실온까지 냉각시킨다.
구 분 실시예 비교예
1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 7 8
5-플루오로우라실 5 0.1 0.1 1 2 5 5 5 5 - - - - -
폴록 사머 P 188 66.5 69.9 37.9 74 - - 76 44.5 - 100 80 70 50 0
P 407 - - 35 - 63 66.5 - - 44.5 - - - - -
프로필렌글리콜 28.5 30 27 25 35 28.5 19 44.5 44.5 0 20 30 50 100
합 계 (g) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
시험예 1 : 기제의 융점
상기에서 제조한 비교예 4 ∼ 8 등의 기제를 DSC (열분석기, Differential Scanning calorimeter)로 융점을 측정하였다.
그 결과, 그림 1에 나타낸 바와 같이 P188 및 프로필렌글리콜의 융점은 각각 50 및 -2℃이었으며 P188 및 프로필렌글리콜의 비율이 80:20, 70:30 및 50:50일 경우에 융점이 41, 35 및 27℃이었다. 따라서 좌제 기제의 융점이 30 ∼ 36 ℃범위를 유지하는 기제 조성은 P188 및 프로필렌글리콜의 비율이 약 70:30 경우인 것으로 판단되어진다.
시험예 2 : 5-플루오로우라실 좌제의 융점
상기에서 제조한 실시예 1 ∼ 6 및 비교예 1 ∼ 3 등의 좌제를 DSC로 융점을 측정하였다.
그 결과 표 2와 같이 실시예 1 ∼ 6에서 폴록사머류 및 프로필렌글리콜의 함량이 각각 65 ∼ 75 중량% 및 25 ∼ 35 중량%를 함유한 좌제 조성물은 융점이 30 ∼ 36 ℃범위를 유지하였다. 또한 실시예 1 ∼ 6에서 폴록사머 및 프로필렌글리콜의 비율이 1.8:1에서 3:1 사이에서 부형제의 양을 변경하고 5-플루오로우라실 5 중량% 이하에서 유효성분의 양이 변하더라도 융점 등 물리화학적 특성의 변화를 나타내지 않았다. 그러나, 비교예 1 ∼ 3에서 폴록사머류가 65 중량% 이하이고 프로필렌글리콜이 35중량% 이상인 좌제 조성물은 융점이 30 ℃ 미만이었으며, 폴록사머류가 75 중량% 이상이고 프로필렌글리콜이 25중량% 이하인 좌제 조성물은 융점이 36 ℃를 초과하였다. 그리고, 5-플루오로우라실 함량에 관계없이 융점은 폴록사머류 및 프로필렌글리콜의 비율에 의해 결정되었으며 P407 및 P 188의 동일 함량은 동일한 융점을 나타내는 것으로 판단되어진다.
구 분 실시예 비교예
1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 7 8
융점 (℃) 33 33 34 34 32 33 41 27 27 50 41 33 27 -2
시험예 3 : 5-플루오로우라실 좌제의 용출
상기에서 제조한 실시예 1 및 비교예 1 ∼ 2 등의 좌제를 가지고 반투막에 넣은 다음 패들에 묶어 넣고 인산완충용액 (pH 4.4)에서 대한약전 VIII에 의해 용출시험을 수행하였다.
그 결과, 그림 2에 나타낸 바와 같이 P188 및 프로필렌글리콜의 비가 80:20인 좌제 조성물 (비교예 1)은 용출온도인 36.5℃에서 고형인 것으로 관찰되었으며 직장내에서도 고형을 유지할 것으로 판단되어지며 70: 30인 좌제 조성물 (실시예 1)보다 용출이 지연되어 항암효과도 약할 것으로 판단되어진다. 또한, P188 및 프로필렌글리콜의 비가 50: 50인 좌제 조성물 (비교예 2)는 70: 30인 좌제 조성물 (실시예 1)보다 용출은 신속히 되나 실온에서의 성상이 액상이어서 직장 고형 좌제의 조성에 적합하지 않은 것으로 판단되어진다.
시험예 4 : 5-플루오로우라실 좌제의 안정성 시험
상기에서 제조한 실시예 1의 조성물을 25 ℃ 및 45 ℃에서 12개월간 보관하면서 5-플루오로우라실의 함량을 측정하였다. 실시예 1의 조성물 약 10 mg을 에탄올 20 ㎖에 넣고 5분간 교반하고 밀리포아여과기로 여과한 후 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 정량하였다.
그 결과, 다음 표 3에 나타낸 바와 같이 실시예 1의 조성물의 성상 및 함량은 12개월 동안 유의할 만한 차이가 없었고 5-플루오로우라실 함량은 25 ℃ 및 45 ℃에서 97 %이상을 유지하는 것으로 보아 이 제제는 45 ℃에서 적어도 1년간 안정하다고 볼 수 있다.
구 분 실시예 1
25℃ 45℃
0개월 성 상 흰색의 고형좌제 흰색의 고형좌제
함량 (㎍, 중량%) 511 (100) 511 (100)
2개월 성 상 무변화 무변화
함량 (㎍, 중량%) 508 (99.5) 507 (99.3)
4개월 성 상 무변화 무변화
함량 (㎍, 중량%) 509 (99.7) 506 (99.2)
6개월 성 상 무변화 무변화
함량 (㎍, 중량%) 506 (99.2) 503 (98.5)
12개월 성 상 무변화 무변화
함량 (㎍, 중량%) 501 (98.1) 497 (97.4)
시험예 5: 5-플루오로우라실 좌제의 in vivo에서의 항암활성
마우스의 직장 상피하에 신제닉 뮤라인 콜론 아데노카시노마 세포주 (syngenic murine colon adenocarcinoma cell line) CT-26 (1 x 106, 10 microL)를 주입하여 제조한 직장암 모델 마우스에 0일 및 7일에 2회 실시예 1 및 기존 5-플루오로우라실 좌제 [5-플루오로우라실/PEG 4000 (5/95%)]을 각각 120 mg/kg 용량으로 경구용존대를 사용하여 직장에 투여하고 투여후 0, 4, 7, 10, 14일에 직장 내 종양의 크기를 측정하였다.
그 결과, 다음 표 4에 나타낸 바와 같이 실시예 1의 조성물 및 기존 5-플루오로우라실 좌제 모두 7일 이후부터 종양의 크기가 감소한 것으로 보아 신규한 5-플루오로우라실 좌제 조성물은 기존 5-플루오로우라실 좌제보다 항암작용이 거의 동일하다고 판단되어진다.
처리군 (X102 mm) (n=5) 0 일 4 일 7 일 10 일 14 일
대조군 4.21 ±1.14 4.36 ±1.06 4.53 ±1.12 4.79 ±1.23 4.83 ±1.26
실시예 1 4.39 ±1.26 4.31 ±1.23 2.54* ±0.52 2.24* ±0.45 1.32* ±0.23
기존 좌제 4.25 ±1.32 4.17 ±1.35 2.90* ±0.28 2.35* ±0.36 1.41 ±0.37
시험예 6: 안전성시험
실시예 1 조성물을 직장내 투여한 4시간 후에 쥐의 직장점막을 분리하고 10 중량부 탄산완충-포르말린 용액에서 고정시켰다. 다시 임베딩 센터(embedding center)를 사용하여 파라핀안에 끼워 놓고 얇게 박편을 만들었다. 이 박편을 헤마토실린-에오신(Haematoxylin-eosin)으로 염색하고 현미경으로 직장점막세포를 관찰하였다.
그 결과, 그림 3에 나타낸 바와 같이 신규한 5-플루오로우라실 좌제 조성물(B)은 조성물을 투여하지 않은 대조군 (A)과 같이 직장점막세포가 손상을 나타내지 않은 것으로 관찰되었다. 따라서 본 발명에 따른 신규한 5-플루오로우라실 좌제 조성물은 직장 점막을 손상을 유발하지 않는 것으로 판단되어진다.
이상에서와 같이, 본 발명에 따른 신규한 5-플루오로우라실 좌제 조성물은 5-플루오로우라실, 폴록사머 및 프로필렌글리콜을 혼합하여 융점이 30 ∼ 36 ℃가 되도록 제조함으로서 기존좌제와 동일하게 투여후 직장에서 체온에 의해 용해하여 우수한 항암 효과를 나타낼 뿐만 아니라 기존좌제의 단점인 생체점막의 심각한 손상을 유발하지 않도록 하는 장점을 가지고 있다.

Claims (2)

  1. 폴록사머 65 ∼ 75 중량% 및 프로필렌글리콜 25 ∼ 35 중량% 그리고 유효성분으로서 5-플루오로우라실 0.001~5 중량% 를 함유하고,
    폴록사머:프로필렌글리콜의 중량비가 1.8~3:1이고
    융점이 30 ∼ 36 ℃인 5-플루오로우라실 좌제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 폴록사머는 폴록사머 P 188, 폴록사머 P 407, 또는 이들의 혼합물인 것인 5-플루오로우라실 좌제 조성물.
KR1020050016453A 2005-02-28 2005-02-28 신규한 ５―플루오로우라실 좌제 조성물 KR100679925B1 (ko)

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