EA031522B1 - Биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства (варианты) и способ получения биоразлагаемой композиции (варианты) - Google Patents

Биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства (варианты) и способ получения биоразлагаемой композиции (варианты) Download PDF

Info

Publication number
EA031522B1
EA031522B1 EA201492172A EA201492172A EA031522B1 EA 031522 B1 EA031522 B1 EA 031522B1 EA 201492172 A EA201492172 A EA 201492172A EA 201492172 A EA201492172 A EA 201492172A EA 031522 B1 EA031522 B1 EA 031522B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
biodegradable
poly
composition
lactic acid
active principle
Prior art date
Application number
EA201492172A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201492172A1 (ru
Inventor
Жорж Годриол
Кристоф Роберже
Original Assignee
Мединселл
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49117888&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA031522(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мединселл filed Critical Мединселл
Publication of EA201492172A1 publication Critical patent/EA201492172A1/ru
Publication of EA031522B1 publication Critical patent/EA031522B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Предложены биоразлагаемые композиции для доставки лекарственных средств, включающие триблок-сополимер, содержащий сложный полиэфир и полиэтиленгликоль, и диблок-сополимер, содержащий сложный полиэфир и полиэтиленгликоль с блокированной концевой группой, а также по меньшей мере одно фармацевтически активное начало или гидрофобное активное начало, такое как медроксипрогестерона ацетат, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон или бупивакаин.

Description

Настоящее изобретение относится к биоразлагаемым композициям для доставки лекарственных средств, включающим триблок-сополимер, содержащий сложный полиэфир и полиэтиленгликоль, и диблок-сополимер, содержащий сложный полиэфир и полиэтиленгликоль с блокированной концевой группой, а также гидрофобное фармацевтически активное начало, одно из которых представляет собой медроксипрогестерона ацетат, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон или бупивакаин. Отношение триблок-сополимера к диблок-сополимеру в данном составе составляет от 1:3 до 1:8, или от 1:1 до 1:19, или от 3:2 до 1:19, или 2:3, или 4:1, или от 2:3 до 4:1. Также предложены способы получения указанных биоразлагаемых композиций лекарственных средств с применением органических растворителей.
Уровень техники
Системы доставки лекарственных средств, такие как диблок- и триблок-сополимеры, используют для доставки различных лекарственных средств, и обычно их вводят в состав для доставки определенных лекарственных средств вне зависимости от того, являются ли данные лекарственные средства гидрофобными или гидрофильными. В зависимости от растворимости лекарственного средства, такие составы лекарственных средств отличаются концентрациями полимера, типами используемых полимеров, молекулярной массой полимеров и растворителями, используемыми в указанных составах.
Кроме того, важным фактором, учитываемым при приготовлении системы доставки лекарственного средства, является тип среды, в которой лекарственное средство доставляется. Таким образом, существуют композиции для доставки лекарственных средств, которые получают, используя термочувствительные полимеры, фазочувствительные полимеры, полимеры, чувствительные к рН, и фоточувствительные полимеры. См., например, K. Al-Tahami, J. Singh Smart Polymer Based Delivery Systems for Peptide и Proteins, Recent Patents on Drug Delivery & Formulation, 1: p. 65-71, Bentham Science Publishers, LTD. 2007.
В патенте США № 6592899 описан олигомер полимолочной кислоты (PLA)/сополимера молочной и гликолевой кислот (PLGA), объединенный с блок-сополимером, для повышения растворимости гидрофобного лекарственного средства в гидрофильной среде. Более конкретно, данная полимерная композиция содержит олигомер сложного полиэфира, имеющий молекулярную массу от 400 до 10000 Да, и биоразлагаемый блок-сополимер типа АВ, типа ABA или типа ВАВ. Гидрофобная часть А представляет собой сложный полиэфир, а гидрофильная часть В представляет собой полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу от 2400 до 4999 Да. Данная полимерная композиция растворима в водной среде.
В патенте США № 6541033 описана фармацевтическая композиция замедленного высвобождения на основе термочувствительных биоразлагаемых гидрогелей, состоящая из блок-сополимера PLA или PLGA и полиэтиленгликоля (PEG), для замедленной доставки биологически активных агентов, таких как лептин. Замедленное высвобождение происходит в течение периода, составляющего неделю или более, предпочтительно вплоть до одного месяца.
Гидрогели, содержащие триблок-сополимеры, описаны в патенте США № 6350812. Данные гидрогели удерживают массу воды, по меньшей мере, равную массе воды в сополимере, и представляют собой мягкие гидрогели.
В патенте США № 7875677 предложены мицеллообразующие композиции, содержащие гидрофобное лекарственное средство, биосовместимый блок-сополимер, который включает гидрофильную часть, содержащую полиэтиленоксид, и гидрофобную часть, содержащую сложный полиэфир, и биосовместимый водорастворимый полимер, где указанный водорастворимый полимер присутствует в количестве, достаточном для того, чтобы обеспечить возможность введения указанной мицеллообразующей композиции посредством инъекции.
В данной области техники хорошо известно, что низкая растворимость в воде и гидрофобность лекарственных средств обычно приводят к медленному всасыванию лекарственных средств, что, в свою очередь, приводит к недостаточной и вариабельной биодоступности и токсичности в отношении слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Следовательно, приготовление составов гидрофобных лекарственных средств представляет собой сложную задачу, существующую в данной области.
Ни в одном из патентов или литературных источников, указанных выше, не описаны композиции для доставки лекарственных средств, которые могут быть введены посредством инъекции, образуются in situ, являются биоразлагаемыми, при инъекции в организм превращаются в твердые имплантаты и обеспечивают доставку гидрофобного фармацевтически активного начала. Указанные биоразлагаемые композиции лекарственных средств согласно настоящему изобретению содержат триблок-сополимеры и диблок-сополимеры, приготовленные таким образом, что указанный диблок-сополимер служит резервуаром, а указанный триблок-сополимер выполняет роль каркаса в указанных составах и увеличивает время действия указанного диблок-сополимера.
Кроме того, биоразлагаемые композиции лекарственных средств согласно настоящему изобретению могут представлять собой составы длительного действия, для которых первоначальный выброс лекарственного средства является более низким и скорость высвобождения лекарственного средства или гидрофобного лекарственного средства регулируется во времени. Данное явление проиллюстрировано пологим характером кривых высвобождения лекарственных средств.
- 1 031522
Краткое описание изобретения
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложена биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства, содержащая:
(a) биоразлагаемый триблок-сополимер поли(молочная кислота)у-поли(этиленгликоль)„-поли(молочная кислота),.
где v и х представляют собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 24 до 682, w представляет собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 4 до 273, v=x или v^x;
(b) биоразлагаемый диблок-сополимер метокси поли(этиленгликоль)у-поли(молочная кислота),.
где у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, у составляет от 3 до 45, z составляет от 7 до 327, при этом соотношение биоразлагаемого триблок-сополимера (а) к биоразлагаемому диблоксополимеру (b) составляет от 3:2 до 1:19; и (c) по меньшей мере одно гидрофобное фармацевтически активное начало, которое находится в виде частичной суспензии, характеризующейся тем, что фармацевтически активное начало находится частично в растворимой и частично в твердой форме.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства, содержащая:
(a) биоразлагаемый триблок-сополимер поли(молочная кислота)у-поли(этиленгликоль^-поли(молочная кислота),, где v и х представляют собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 24 до 682, w представляет собой число повторяющихся звеньев, составляющее от 4 до 273, при этом v и х представляют собой число лактильных или лактоильных звеньев, a w представляет собой число этиленоксидных звеньев и v=x или v^x; и (b) биоразлагаемый диблок-сополимер метокси поли(этиленгликоль)у-поли(молочная кислота)» где у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, у составляет от 3 до 45, z составляет от 7 до 327, причем у представляет собой число повторяющихся этиленоксидных звеньев, z представляет собой число лактильных или лактоильных звеньев, при этом соотношение биоразлагаемого триблок-сополимера (а) к биоразлагаемому диблоксополимеру (b) составляет от 3:2 до 1:19; и (c) по меньшей мере одно гидрофобное фармацевтически активное начало, которое находится в виде частичной суспензии, характеризующейся тем, что фармацевтически активное начало находится частично в растворимой и частично в твердой форме.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложена биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства, содержащая:
(a) биоразлагаемый триблок-сополимер, присутствующий в количестве от 3,0 до 45 мас.% или от 2 до 45 мас.% от общей массы композиции, имеющий формулу поли(молочная кислота)у-поли(этиленгликольХ-поли(молочная кислота)^ где v и х представляют собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 24 до 682, w представляет собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 4 до 273; и (b) биоразлагаемый диблок-сополимер, присутствующий в количестве от 8,0 до 50 мас.% от общей массы композиции, имеющий формулу метокси поли(этиленгликоль)у-поли(молочная кислота),., где у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, причем у составляет от 3 до 45, z составляет от 7 до 327, при этом соотношение биоразлагаемого триблок-сополимера (а) к биоразлагаемому диблоксополимеру (b) составляет от 3:2 до 1:19; и (c) по меньшей мере одно гидрофобное фармацевтически активное начало, которое находится в виде частичной суспензии, характеризующейся тем, что фармацевтически активное начало находится частично в растворимой и частично в твердой форме.
В одном из аспектов настоящего изобретения в биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению, одно по меньшей мере из одного гидрофобного фармацевтически активного начала представляет собой рисперидон, ивермектин, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон, бупивакаин или медроксипрогестерона ацетат.
В другом аспекте настоящего изобретения в биоразлагаемых композициях для доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению, мольное отношение молочной кислоты к этиленоксиду в биоразлагаемой композиции составляет от 0,5 до 3,5, или от 0,5 до 2,5, или от 0,5 до 22,3 для триблок-сополимера и от 2 до 6, или от 0,8 до 13, или от 3 до 5 для диблок-сополимера.
- 2 031522
В другом аспекте настоящего изобретения биоразлагаемая композиция представляет собой инъецируемую жидкость, которая при введении в организм животного или растения превращается в затвердевший имплантат.
Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ получения биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства, включающий:
(i) растворение в органическом растворителе:
(a) биоразлагаемого триблок-сополимера поли(молочная кислота)у-поли(этиленгликоль)„-поли(молочная кислота),.
где v и х представляют собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 24 до 682, w представляет собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 4 до 273, при этом v=x или v^x; и (b) биоразлагаемого диблок-сополимера метокси поли(этиленгликоль)у-поли(молочная кислота)» где у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, у составляет от 3 до 45, a z составляет от 7 до 327, при соотношении сополимеров (а):(Ь) от 3:2 до 1:19 с получением смеси полимеров; и (ii) добавление по меньшей мере одного гидрофобного фармацевтически активного начала к полученной смеси полимеров, которое находится в виде частичной суспензии, характеризующейся тем, что фармацевтически активное начало находится частично в растворимой и частично в твердой форме.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ получения биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства, включающий:
(i) растворение в органическом растворителе:
(a) биоразлагаемого триблок-сополимера поли(молочная кислота)у-поли(этиленгликоль)ш-поли(молочная кислота)х, где v и х представляют собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 24 до 682, w представляет собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 4 до 273, при этом v=x или v^x; и (b) биоразлагаемого диблок-сополимера метокси поли(этиленгликоль)у-поли(молочная кислота);,, где у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, у составляет от 3 до 45, a z составляет от 7 до 327, при соотношении сополимеров (а):(Ь) от 3:2 до 1:19 с получением смеси полимеров;
(ii) добавление по меньшей мере одного гидрофобного фармацевтически активного начала к полученной смеси полимеров, которое находится в виде частичной суспензии, характеризующейся тем, что фармацевтически активное начало находится частично в растворимой и частично в твердой форме; и (iii) выпаривание указанного растворителя.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ получения биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства, включающий:
(i) растворение в органическом растворителе:
(a) биоразлагаемого триблок-сополимера поли(молочная кислота)у-поли(этиленгликоль^-поли(молочная кислота^, где v и х представляют собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 24 до 682, w представляет собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 4 до 273, v и х представляют собой число лактильных или лактоильных звеньев, w представляет собой число этиленоксидных звеньев, причем v=x или v^x; и (b) биоразлагаемого диблок-сополимера:
метокси поли(этиленгликоль)у-поли(молочная кислота)» где у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, у составляет от 3 до 45, a z составляет от 7 до 327, причем у представляет собой число этиленоксидных звеньев, z представляет собой число сложноэфирных звеньев, при соотношении сополимеров (а):(Ь) от 3:2 до 1:19 с получением смеси полимеров;
(ii) добавление по меньшей мере одного гидрофобного фармацевтически активного начала к полученной смеси полимеров, которое находится в виде частичной суспензии, характеризующейся тем, что фармацевтически активное начало находится частично в растворимой и частично в твердой форме; и (iii) выпаривание указанного растворителя.
В одном из аспектов настоящего изобретения в способе согласно настоящему изобретению одно по меньшей мере из одного гидрофобного фармацевтически активного начала, добавленного к указанной смеси полимеров представляет собой рисперидон, ивермектин, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон, бупивакаин или медроксипрогестерона ацетат.
- 3 031522
В другом аспекте настоящего изобретения в способе согласно настоящему изобретению органический растворитель присутствует в количестве от 40 до 74 мас.%, или от 30 до 70 мас.%, или от 26 до 90 мас.% от общей массы композиции.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства, содержащая:
(a) биоразлагаемый триблок-сополимер поли(молочная кислота)у-поли(этиленгликоль)„-поли(молочная кислота),.
где v и х представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 24 до 682, w представляет собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 4 до 273, v=x или vAx: и (b) биоразлагаемый диблок-сополимер метокси поли(этиленгликоль)у-поли(молочная кислота)» где у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, у составляет от 3 до 45, z составляет от 7 до 327, при этом триблок-сополимер присутствует в количестве от 1,2 до 2,9 мас.% от общей массы композиции: и (c) по меньшей мере одно гидрофобное фармацевтически активное начало, представляющее собой циклоспорин, в количестве от 17,7 до 21,1 мас.%, причем циклоспорин находится в виде частичной суспензии, характеризующейся тем, что циклоспорин находится частично в растворимой и частично в твердой форме.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложена биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства, содержащая:
(a) биоразлагаемый триблок-сополимер поли(молочная кислота)у-поли(этиленгликольу-поли(молочная кислота),, где v и х представляют собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 24 до 682, w представляет собой число повторяющихся звеньев, в диапазоне от 4 до 273, v=x или vAx: и (b) биоразлагаемый диблок-сополимер метокси поли(этиленгликоль)у-поли(молочная кислота);,, где у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, у составляет от 3 до 45, a z составляет от 7 до 327, где молярное отношение молочной кислоты к этиленгликолю в композиции составляет от 3,5 до 4,0 для триблок-сополимера и от 2,3 до 5,0 для диблок-сополимера: и (c) по меньшей мере одно гидрофобное фармацевтически активное начало, представляющее собой левоноргестрел, в количестве от 10 до 20 мас.%, причем левоноргестрел находится в виде частичной суспензии, характеризующейся тем, что левоноргестрел находится частично в растворимой и частично в твердой форме.
В другом аспекте настоящего изобретения в биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению сополимеры присутствуют в количестве от 2,5 до 50 мас.% от общей массы композиции.
Другие аспекты и варианты реализации настоящего изобретения представлены далее и могут быть легко получены из следующего описания предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 представляет собой графики, на которых приведена скорость высвобождения лекарственного средства in vitro из составов на основе 40% P6R1(TB):dP2R4(DB) при их отношениях, составляющих 1:0 (О), 1:2 (А?-), 1:4 (^-), 1:6 (^-) и 1:9 (*), в зависимости от времени (в сутках). На данных графиках показано, что составы на основе TB:DB характеризуются замедленным высвобождением в течение более чем 30 суток.
Фиг. 2 представляет собой графики, на которых приведены кривые зависимости суммарного высвобождения in vitro в процентах для отдельных составов, приведенных на фиг. 1, от времени (сутки). На данных графиках показано, что первоначальный выброс уменьшается, и кривая высвобождения лекарственного средства является более пологой в случае композиций на основе комбинации триблоксополимера и диблок-сополимера по сравнению с композицией, в которую входит только триблоксополимер. Следует отметить, что кривая для 1:9 и кривая для 1:4 наложены друг на друга.
Фиг. 3 представляет собой графики, на которых показана возможность введения путем инъекций составов на основе 40% P6R1 (TB): dP2R4(DB) при различных отношениях триблок-сополимера к диблок-сополимеру, составляющих от 1:0 до 0:1. На данных графиках показано, что все составы могут быть введены путем инъекции с применением традиционного устройства для инъекций.
Фиг. 4 представляет собой графики, на которых приведены кривые зависимости суммарного высвобождения in vitro в процентах от времени (сутки) для отдельных составов, содержащих различные ком
- 4 031522 позиции согласно настоящему изобретению. Композиции, приведенные под номерами 177, 246, 224, 225 и 250, описаны в табл. 1.
Фиг. 5 представляет собой графики, на которых приведена скорость высвобождения in vitro из отдельных составов в микрограммах в час на грамм состава (мкг/ч/г состава). Композиции, приведенные под номерами 177, 246, 224, 225 и 250, описаны в табл. 1.
Фиг. 6 представляет собой графики, на которых приведены концентрации М53 в плазме в нанограммах на миллилитр (нг/мл) в зависимости от времени в сутках. Нулевые сутки представляют собой сутки, когда композицию вводили подкожно. Композиции, обозначенные номерами 177, 246, 224, 225 и 250, описаны в табл. 1.
Фиг. 7 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение ацетаминофена in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов на основе триблок-сополимера P0.2R5 (4 этиленоксидных звена и 24 звена молочной кислоты), смешанного с различными диблоксополимерами (подробности см. в табл. 2).
Фиг. 8 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение ацетаминофена in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов на основе триблок-сополимера P0.2R14 (4 этиленоксидных звена и 58 звеньев молочной кислоты), смешанного с различными диблоксополимерами (подробности см. в табл. 2).
Фиг. 9 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение ацетаминофена in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов на основе триблок-сополимера P0.2R22 (4 этиленоксидных звена и 89 звеньев молочной кислоты), смешанного с различными диблоксополимерами (подробности см. в табл. 2).
Фиг. 10 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение ацетаминофена in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов на основе триблок-сополимера P0.4R4 (9 этиленоксидных звена и 41 звено молочной кислоты), смешанного с различными диблоксополимерами (подробности см. в табл. 2).
Фиг. 11 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение ацетаминофена in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов на основе триблок-сополимера P0.4R7 (9 этиленоксидных звена и 67 звеньев молочной кислоты), смешанного с различными диблоксополимерами (подробности см. в табл. 2).
Фиг. 12 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение ацетаминофена in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов на основе триблок-сополимера P0.6R1 (13 этиленоксидных звеньев и 26 звеньев молочной кислоты), смешанного с различными диблоксополимерами (подробности см. в табл. 2).
Фиг. 13 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение ацетаминофена in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов на основе триблок-сополимера P0.6R3 (13 этиленоксидных звеньев и 40 звеньев молочной кислоты), смешанного с различными диблоксополимерами (подробности см. в табл. 2).
Фиг. 14 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение ацетаминофена in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов на основе триблок-сополимера P0.6R4 (13 этиленоксидных звеньев и 55 звеньев молочной кислоты), смешанного с различными диблоксополимерами (подробности см. в табл. 2).
Фиг. 15 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение ацетаминофена in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов на основе триблок-сополимера P1R2 (22 этиленоксидных звена и 47 звеньев молочной кислоты), смешанного с различными диблоксополимерами (подробности см. в табл. 2).
Фиг. 16 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение ацетаминофена in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов на основе триблок-сополимера P1R3 (22 этиленоксидных звена и 68 звеньев молочной кислоты), смешанного с различными диблоксополимерами (подробности см. в табл. 2).
Фиг. 17 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение ацетаминофена in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов на основе триблок-сополимера P1R4 (22 этиленоксидных звена и 88 звеньев молочной кислоты), смешанного с различными диблоксополимерами (подробности см. в табл. 2).
Фиг. 18 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение ацетаминофена in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов на основе триблок-сополимера P2R2 (45 этиленоксидных звеньев и 88 звеньев молочной кислоты), смешанного с различными диблоксополимерами (подробности см. в табл. 2).
Фиг. 19 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение ацетаминофена in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов на основе триблок-сополимера P2R3 (45 этиленоксидных звеньев и 157 звеньев молочной кислоты), смешанного с различными диблоксополимерами (подробности см. в табл. 2).
- 5 031522
Фиг. 20 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение ацетаминофена in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов на основе триблок-сополимера P2R5 (45 этиленоксидных звеньев и 216 звеньев молочной кислоты), смешанного с различными диблоксополимерами (подробности см. в табл. 2).
Фиг. 21 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение ацетаминофена in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов на основе триблок-сополимера P3R1 (68 этиленоксидных звеньев и 66 звеньев молочной кислоты), смешанного с различными диблоксополимерами (подробности см. в табл. 2).
Фиг. 22 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение ацетаминофена in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов на основе триблок-сополимера P3R2 (68 этиленоксидных звеньев и 154 звена молочной кислоты), смешанного с различными диблоксополимерами (подробности см. в табл. 2).
Фиг. 23 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение ацетаминофена in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов на основе триблок-сополимера P3R3 (68 этиленоксидных звеньев и 218 звеньев молочной кислоты), смешанного с различными диблоксополимерами (подробности см. в табл. 2).
Фиг. 24 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение ацетаминофена in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов на основе триблок-сополимера P6R0.9 (136 этиленоксидных звеньев и 125 звеньев молочной кислоты), смешанного с различными диблок-сополимерами (подробности см. в табл. 2).
Фиг. 25 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение ацетаминофена in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов на основе триблок-сополимера P6R1.6 (136 этиленоксидных звеньев и 218 звеньев молочной кислоты), смешанного с различными диблок-сополимерами (подробности см. в табл. 2).
Фиг. 26 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение ацетаминофена in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов на основе триблок-сополимера P6R2 (136 этиленоксидных звеньев и 272 звена молочной кислоты), смешанного с различными диблоксополимерами (подробности см. в табл. 2).
Фиг. 27 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение ацетаминофена in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов на основе триблок-сополимера P2R4 (45 этиленоксидных звеньев и 157 звеньев молочной кислоты), смешанного с диблок-сополимером dP0.4R6 (7 этиленоксидных звеньев и 42 звена молочной кислоты) в различных соотношениях (подробности см. в табл. 2).
Фиг. 28 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение ацетаминофена in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов на основе триблок-сополимера P2R4 (45 этиленоксидных звеньев и 157 звеньев молочной кислоты), смешанного с диблок-сополимером dP0.6R5 (12 этиленоксидных звеньев и 54 звена молочной кислоты) в различных соотношениях (подробности см. в табл. 2).
Фиг. 29 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение ацетаминофена in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов на основе триблок-сополимера P2R5 (45 этиленоксидных звеньев и 216 звеньев молочной кислоты), смешанного с диблок-сополимером dP0.2R13 (3 этиленоксидных звена и 39 звеньев молочной кислоты) в различных соотношениях (подробности см. в табл. 2).
Фиг. 30 представляет собой графики, на которых приведена скорость высвобождения бупренорфина in vitro в зависимости от времени (сутки) из составов n°33 (10%BN/8%P2R2/32%dP0.4R10), n°47 (10%BN/8%P2R2/32%dP1R3) и n°58 (10%BN/10%P0.4R8/40%dP1R2).
Фиг. 31 представляет собой графики, на которых приведена концентрация бупренорфина в плазме в зависимости от времени (сутки) у крыс, которым путем инъекций вводили составы n°33 (10%BN/8%P2R2/32%dP0.4R10), n°47 (10%BN/8%P2R2/32%dP1R3) и n°58 (10%BN/10%P0.4R8/40%dP1R2).
Фиг. 32 представляет собой графики, на которых приведена скорость высвобождения рисперидона in vitro в зависимости от времени (сутки) из составов на основе триблок-полимера P2R5 (45 этиленоксидных звеньев и 216 звеньев молочной кислоты), смешанного с диблок-полимером dP0.2R13 (3 этиленоксидных звена и 39 звеньев молочной кислоты) в различных соотношениях (подробности см. в табл. 2).
Фиг. 33 представляет собой графики, на которых приведена концентрация рисперидона и 9-ОНрисперидона в плазме в зависимости от времени (сутки) у крыс, которым путем инъекций вводили составы n°10 (5%RSP/ 16%P2R2/24%dP2R2/ДМСО), n°29 (10%RSP/24%P1R4/16%dP0.4R5/ДМСО) и n°31 (10%RSP/18%P2R4/12%dP0.4R5/ДМСО).
Фиг. 34 представляет собой графики, на которых приведена концентрация ивермектина в плазме в зависимости от времени (сутки) у собак, которым посредством инъекций вводили составы
- 6 031522 n°7 (5%IVM/15%P3R3/25%dP0.4R5/flMCO), n°9 (5%IVM/15%P2R4/25%dP2R3/,n,MCO) и n°10 (5%IVM/15%P2R5/ 25%dP2R2/ ДМСО).
Фиг. 35 представляет собой график, на котором приведена скорость высвобождения in vitro медроксипрогестерона ацетата (МРА) из отдельных составов в миллиграммах на грамм состава в день (мг МРА/г состава /день). Составы, приведенные под номерами 33, 34 и 49, описаны в табл. 6. Результаты высвобождения in vitro, полученные для Depo-SubQ Provera, приведены в качестве контроля.
Фиг. 36 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение медроксипрогестерона ацетата in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов 33, 34 и 49, описанных в табл. 6. Результаты высвобождения in vitro, полученные для Depo-SubQ Provera, приведены в качестве контроля.
Фиг. 37 представляет собой графики, на которых приведена скорость высвобождения медроксипрогестерона ацетата in vitro из отдельных составов в миллиграммах на грамм состава в день (мг/г состава/сутки). Составы, приведенные под номерами 12, 32 и 36, описаны в табл. 6. Результаты высвобождения in vitro, полученные для Depo-SubQ Provera, приведены в качестве контроля.
Фиг. 38 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение медроксипрогестерона ацетата in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов 12, 32 и 36, описанных в табл. 6. Результаты высвобождения in vitro, полученные для Depo-SubQ Provera, приведены в качестве контроля.
Фиг. 39 представляет собой график, на котором приведена концентрация медроксипрогестерона ацетата (МРА) в плазме у самок собак в зависимости от времени (сутки), введенного в составах 33, 34 и 49, описанных в табл. 6. Каждая собака получала однократную дозу МРА 3 мг/кг.
Фиг. 40 представляет собой график, на котором приведена концентрация медроксипрогестерона ацетата (МРА) у собак в зависимости от времени (сутки), введенного путем инъекции в составах 12, 32 и 36, описанных в табл. 6. В группах, получавших составы 32 и 36, и в контрольной группе (получавшей Depo-subQ-Provera), каждая собака получала однократную дозу МРА 3 мг/кг. Для группы, получавшей состав 12, доза МРА составляла 6 мг/кг.
Фиг. 41 представляет собой график, на котором приведено суммарное высвобождение медроксипрогестерона ацетата (МРА) in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов 7, 10 и 13, описанных в табл. 6.
Фиг. 42 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение медроксипрогестерона ацетата (МРА) in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов 32 и 33, описанных в табл. 6.
Фиг. 43 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение медроксипрогестерона ацетата (МРА) in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов 25, 27 и 30, описанных в табл. 6.
Фиг. 44 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение прогестерона (Pro) in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов 11, 13 и 7, описанных в табл. 7.
Фиг. 45 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение прогестерона (Pro) в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов 10, 12 и 5, описанных в табл. 7.
Фиг. 46 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение левоноргестрела (Levo) in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов 7, 8 и 9, описанных в табл. 8.
Фиг. 47 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение левоноргестрела (Levo) in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов 4, 5 и 6, описанных в табл. 8.
Фиг. 48 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение циклоспорина (CSP) in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов 19, 20, 21, 22, 23 и 24, описанных в табл. 9.
Фиг. 49 представляет собой графики, на которых приведено суммарное высвобождение основания бупивакаина (Bupi) in vitro в процентах в зависимости от времени (сутки) из составов на основе составов 42, 47, 37, 35 и 34, описанных в табл. 10.
- 7 031522
Описание предпочтительных вариантов реализации изобретения
В настоящем описании термин биоразлагаемый означает, что указанные триблок- и диблоксополимеры разлагаются или распадаются in vivo с образованием меньших по размеру нетоксичных компонентов.
Термин парентеральное введение включает внутримышечное, внутрибрюшинное, внутрибрюшное, подкожное, внутривенное и внутриартериальное введение. Данный термин также включает внутрикожное, интракавернозное, интравитреальное, внутримозговое, интратекальное, эпидуральное и внутрикостное введение.
Термин животные включает всех представителей царства Животные.
В настоящем описании растение включает всех представителей царства Растения.
Термин активное начало означает лекарственное средство или медикамент для лечения различных медицинских заболеваний. Таким образом, термины активные начала, лекарственные средства и медикаменты используются взаимозаменяемо. Термин лекарственное средство или активное начало в настоящем описании включает, без ограничения, физиологически или фармакологически активные вещества, которые действуют местно или системно в организме животного или растения. В биоразлагаемой композиции лекарственного средства согласно настоящему изобретению присутствует по меньшей мере одно активное начало.
В настоящем описании термин заболевание означает любое расстройство у человека, животного или растения, вызванное инфекцией, питанием или неправильным осуществлением какого-либо процесса.
Термин имплантат означает, что композиции для доставки лекарственных средств являются инъецируемыми, образуются in situ, являются биоразлагаемыми и превращаются в твердые имплантаты при введении в организм посредством инъекции. Таким образом, получаемые составы представляют собой такие жидкости, которые могут быть легко введены посредством инъекций с помощью шприца без чрезмерных усилий.
Термин распространяемые составы включает любые составы, которые могут быть нанесены на или введены в организм животного или растения и не обязательно должны быть введены с помощью шприца.
В настоящем описании повторяющиеся звенья представляют собой базовые повторяющиеся звенья полимера.
Термин полиэтиленгликоль с блокированной концевой группой (end-capped polyethylene glycol, cPEG) обозначает полиэтиленгликоли (PEG), в которых одна терминальная гидроксильная группа является прореагировавшей, и данный термин включает PEG с концевой алкоксигруппой, PEG с концевой уретановой группой, PEG с концевой сложноэфирной группой и подобные соединения. Такая концевая группа представляет собой химическую группу, которая не содержит химическую функциональную группу, способную взаимодействовать с циклическими сложными эфирами, такими как лактид, гликолактид, капролактон и т.п. или другими сложными эфирами и их смесями. В результате реакции PEGполимера с блокированной концевой группой с лактидом получают диблок-сополимер cPEG-PLA.
В настоящем описании термин полиэтиленгликоль, используемый в виде аббревиатуры PEG, иногда называют поли(этиленоксидом) или поли(оксиэтиленом), и данные термины используются взаимозаменяемо в настоящем изобретении.
Аббревиатура PLA обозначает поли(молочную кислоту).
Аббревиатура PLGA обозначает сополимер молочной и гликолевой кислот.
Аббревиатура Т или ТВ обозначает триблок-сополимер(ы), а аббревиатура D или DB означает диблок-сополимер(ы).
Термин диблок в настоящем описании обозначает, например, сополимер PEG-сложный полиэфир. mPEG обозначает метоксиполиэтиленгликоль.
Термин триблок обозначает, например, сополимер сложный полиэфир-PEG-сложный полиэфир.
В настоящем описании термин частичная суспензия означает, что фармацевтически активное начало находится частично в растворимой и частично в твердой форме.
В настоящем изобретении термин гидрофобный в отношении фармацевтически активных начал означает лекарственные средства, которые имеют низкую растворимость в водных растворах. Международный союз теоретической и прикладной химии (IUPAC) определяет растворимость как аналитический состав насыщенного раствора, выраженный в виде доли указанного растворенного вещества в указанном растворителе. Вещество считается растворимым, если более 0,1 г данного вещества растворяется в 100 мл дистиллированной воды при 250°C. Если в 100 мл дистиллированной воды при 250°C растворяется менее 0,1 г, вещество является малорастворимым или нерастворимым при конкретной температуре.
Отношение LA/EO означает мольное отношение звеньев молочной кислоты к этиленоксидным звеньям, которое характерно для биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства. Оно определяется экспериментально посредством ЯМР. Мольное отношение LA/EO для объединенного триблок-сополимера может варьироваться от 0,5 до 3,5. В другом аспекте настоящего изобретения в описанной в настоящем документе биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства указан
- 8 031522 ное мольное отношение LA/EO в указанном триблоке может составлять от 0,5 до 2,5. В еще одном аспекте указанное отношение LA/EO в триблоке может составлять от 0,5 до 22,3.
Отношение LA/EO в диблоке может составлять от 2 до 6. В другом аспекте настоящего изобретения в биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства указанное отношение LA/EO в диблоке может составлять от 3 до 5. В другом аспекте настоящего изобретения указанное LA/EO отношение в диблоке может составлять от 0,8 до 13.
Степень полимеризации, или СП, представляет собой число повторяющихся звеньев в средней полимерной цепи за время t реакции полимеризации. Например, степень полимеризации PEG составляет примерно от 45 до 170, или она может составлять от 4 до 273, или от 3 до 45, или от 0,55 до 68, при этом для PLA она может составлять от примерно 84 до 327, или от 24 до 682, или от 7 до 327, или от 39,9 до 170.
Соответственно, настоящее изобретение относится к биоразлагаемой композиции лекарственного средства, содержащей триблок-сополимер и диблок-сополимер. Биоразлагаемый триблок-сополимер имеет формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
В представляет собой полиэтиленгликоль, v, w и х представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне, например, от 4 до 1090 или от 6 до 1090, и v=x или v^x, w представляет собой степень полимеризации (число повторяющихся звеньев) для PEG.
Степень полимеризации PEG (СП PEG) рассчитывают путем деления молекулярной массы PEG на молекулярную массу этиленоксидного (ЕО) звена (44 Да), v+x равно степени полимеризации (числу повторяющихся звеньев) PLA. СП PLA рассчитывают путем умножения СП PEG на отношение LA/EO.
Тем не менее, число повторяющихся звеньев v, w и х в составе триблока может быть различным в зависимости от заданного времени высвобождения активного начала и типа самого активного начала. Соответственно, число повторяющихся звеньев в триблоке v, w и х может составлять от 4 до 1090, или от 6 до 1090, или от 8 до 1090, от 10 до 850, от 20 до 700, от 30 до 650, и v=x или v^x. Например, w может представлять собой 273, причем х+у может составлять 682, и v=x или v^x, или w может составлять 136, и х+у может составлять 273, и v=x или v^x, или w может составлять 45,5, и х+у может составлять 546, или w может составлять 273, и х+у может составлять 136.
Размер PEG в триблоке может составлять от 194 до 12000 Да.
Сложный полиэфир в триблоке может представлять собой полимолочную кислоту (PLA), поликапролактон (PCL), полигликолевую кислоту (PGA) или полигидроксиалканоат (РНА). В одном из вариантов реализации настоящего изобретения используемый сложный полиэфир представляет собой полимолочную кислоту.
Триблок-сополимер далее объединяют с биоразлагаемым диблок-сополимером, имеющим формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
С представляет собой полиэтиленгликоль с блокированной концевой группой, у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 7 до 371, или от 3 до 327, или от 3 до 237.
В данной комбинации отношение триблок-сополимера к диблок-сополимеру составляет от 1:3 до 1:8, или от 1:1 до 1:19, или от 3:2 до 1:19, или 2:3, или 4:1, или от 2:3 до 4:1.
Примеры полиэтиленгликолей с блокированной концевой группой включают PEG с концевой алкоксигруппой, такие как метокси-PEG или этокси-PEG, PEG с концевой уретановой группой, PEG с концевой сложноэфирной группой, PEG с концевой аминогруппой и PEG с концевой амидной группой. Данный перечень PEG с блокированной концевой группой не является исчерпывающим, и специалист сможет распознать дополнительные PEG с блокированной концевой группой, которые не были перечислены.
Тем не менее, число повторяющихся звеньев (степень полимеризации (СП)) у и z в составе диблока также может быть различным. Соответственно, у может, например, составлять от 7 до 43, или от 3 до 45, или от 0,55 до 68, a z может составлять от 32 до 123, или от 7 до 327, или от 39,9 до 170. Например, у может составлять 25, a z может составлять 123, у может составлять 34,5, a z может составлять 123, или у может составлять 45, а z может составлять 32. Степень полимеризации СП PEG рассчитывают путем деления молекулярной массы PEG в PEG с блокированной концевой группой на молекулярную массу ЕО-звена (44 Да). СП PLA рассчитывают путем умножения СП PEG на отношение LA/EO.
Сложный полиэфир в диблоке может представлять собой полимолочную кислоту (PLA), поликапролактон (PCL), полигликолевую кислоту (PGA), сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA) или полигидроксиалканоат (РНА). В одном из вариантов реализации настоящего изобретения используемый сложный полиэфир представляет собой полимолочную кислоту.
- 9 031522
В другом варианте реализации настоящего изобретения сложный полиэфир представляет собой сополимер молочной и гликолевой кислот.
Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложена биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства, содержащая:
(а) биоразлагаемый триблок-сополимер, имеющий формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
В представляет собой полиэтиленгликоль, v, w и х представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 4 до 1090 или от 6 до 1090, причем v и х представляют собой число повторяющихся сложноэфирных звеньев, a w представляет собой число повторяющихся этиленоксидных звеньев и v=x или v^x;
(b) биоразлагаемый диблок-сополимер, имеющий формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
С представляет собой полиэтиленгликоль с блокированной концевой группой, у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 7 до 371 или от 3 до 237, причем у представляет собой число повторяющихся этиленоксидных звеньев, a z представляет собой число повторяющихся сложноэфирных звеньев, при этом отношение биоразлагаемого триблок-сополимера (а) к биоразлагаемому диблоксополимеру СА (b) в указанной биоразлагаемой композиции лекарственного средства составляет от 1:3 до 1:8, или от 1:1 до 1:19, или от 3:2 до 1:19; и (с) по меньшей мере одно фармацевтически активное начало.
Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложена биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства, содержащая:
(а) биоразлагаемый триблок-сополимер, имеющий формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
В представляет собой полиэтиленгликоль, v, w и х представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 4 до 1090 или от 6 до 1090, причем v и х представляют собой число повторяющихся сложноэфирных звеньев, a w представляет собой число повторяющихся этиленоксидных звеньев, и v=x или v^x;
(b) биоразлагаемый диблок-сополимер, имеющий формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
С представляет собой полиэтиленгликоль с блокированной концевой группой, у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 7 до 371 или от 3 до 237, причем у представляет собой число повторяющихся этиленоксидных звеньев, a z представляют собой число повторяющихся сложноэфирных звеньев, при этом отношение биоразлагаемого триблок-сополимера (а) к биоразлагаемому диблоксополимеру СА (b) в указанной биоразлагаемой композиции лекарственного средства составляет от 1:3 до 1:8, или от 1:1 до 1:19, или от 3:2 до 1:19, или 2:3, или 4:1, или от 2:3 до 4:1; и (с) по меньшей мере одно гидрофобное фармацевтически активное начало.
Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложена биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства, содержащая:
(а) биоразлагаемый триблок-сополимер, имеющий формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
В представляет собой полиэтиленгликоль, v, w и х представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 4 до 1090 или от 6 до 1090, причем v и х представляют собой число повторяющихся сложноэфирных звеньев, a w представляет собой число повторяющихся этиленоксидных звеньев, и v=x или v^x;
(b) биоразлагаемый диблок-сополимер, имеющий формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
С представляет собой полиэтиленгликоль с блокированной концевой группой, у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 7 до 371 или от 3 до 237, причем у представляет собой число повторяющихся этиленоксидных звеньев, a z представляют собой число повторяющихся сложноэфирных звеньев,
- 10 031522 при этом отношение биоразлагаемого триблок-сополимера (а) к биоразлагаемому диблоксополимеру СА (b) в указанной биоразлагаемой композиции лекарственного средства составляет от 1:3 до 1:8, или от 1:1 до 1:19, или от 3:2 до 1:19, или 2:3, или 4:1, или от 2:3 до 4:1; и (с) по меньшей мере одно гидрофобное фармацевтически активное начало, одно из которых представляет собой медроксипрогестерона ацетат, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон или бупивака ин.
Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложена биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства, содержащая:
(a) биоразлагаемый триблок-сополимер, имеющий формулу
PLAv-PEGw-PLAx, где v, w и х представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 4 до 1090 или от 6 до 1090 и v=x или v^x;
(b) биоразлагаемый диблок-сополимер, имеющий формулу mPEGy-PLAz, где у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 7 до 371 или от 3 до 327, при этом отношение биоразлагаемого триблок-сополимера к биоразлагаемому диблок-сополимеру в указанной биоразлагаемой композиции лекарственного средства составляет 1:6; и (c) по меньшей мере одно фармацевтически активное начало.
Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложена биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства, содержащая:
(a) биоразлагаемый триблок-сополимер, имеющий формулу
PLAv-PEGw-PLAx, где v, w и х представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 4 до 1090 или от 6 до 1090, и v=x или v^x;
(b) биоразлагаемый диблок-сополимер, имеющий формулу mPEGy-PLAz,, где у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 7 до 371 или от 3 до 327, при этом отношение указанного биоразлагаемого триблок-сополимера к указанному биоразлагаемому диблок-сополимеру в указанной биоразлагаемой композиции лекарственного средства составляет 1:6; и (c) по меньшей мере одно гидрофобное фармацевтически активное начало.
Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложена биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства, содержащая:
(a) биоразлагаемый триблок-сополимер, имеющий формулу
PLAv-PEGw-PLAx, где v, w и х представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 4 до 1090 или от 6 до 1090, и v=x или v^x;
(b) биоразлагаемый диблок-сополимер, имеющий формулу mPEGy-PLAz, где у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 7 до 371 или от 3 до 327, при этом отношение биоразлагаемого триблок-сополимера к биоразлагаемому диблок-сополимеру в указанной биоразлагаемой композиции лекарственного средства составляет 1:6, или 2:3, или 3:2, или 4:1, или от 2:3 до 4:1; и (c) по меньшей мере одно гидрофобное фармацевтически активное начало, одно из которых представляет собой медроксипрогестерона ацетат левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон или бупивака ин.
Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложена биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства, содержащая:
(а) биоразлагаемый триблок-сополимер, имеющий формулу
где v, w и х представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 4 до 1090 или от 6 до 1090, и v=x или v^x;
(b) биоразлагаемый диблок-сополимер, имеющий формулу
где у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 7 до 371 или от 3 до 237, при этом отношение биоразлагаемого триблок-сополимера (а) к биоразлагаемому диблоксополимеру (b) в указанной биоразлагаемой композиции лекарственного средства составляет 1:4; и
- 11 031522 (с) по меньшей мере одно фармацевтически активное начало.
Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложена биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства, содержащая:
(а) биоразлагаемый триблок-сополимер, имеющий формулу
где v, w и х представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 4 до 1090 или от 6 до 1090, и v=x или v^x;
(b) биоразлагаемый диблок-сополимер, имеющий формулу
где у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 7 до 371 или от 3 до 237, при этом отношение биоразлагаемого триблок-сополимера (а) к биоразлагаемому диблоксополимеру (b) в указанной биоразлагаемой композиции лекарственного средства составляет 1:4; и (с) по меньшей мере одно гидрофобное фармацевтически активное начало.
Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложена биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства, содержащая:
(а) биоразлагаемый триблок-сополимер, имеющий формулу
где v, w и х представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 4 до 1090 или от 6 до 1090, и v=x или v^x;
(b) биоразлагаемый диблок-сополимер, имеющий формулу
где у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 7 до 371 или от 3 до 237, при этом отношение биоразлагаемого триблок-сополимера (а) к биоразлагаемому диблоксополимеру (b) в указанной биоразлагаемой композиции лекарственного средства составляет 1:4, или 2:3, или 3:2, или 4:1 или от 2:3 до 4:1; и (с) по меньшей мере одно гидрофобное фармацевтически активное начало, одно из которых представляет собой медроксипрогестерона ацетат, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон или бупивака ин.
Отношение биоразлагаемого триблок-сополимера (а) к биоразлагаемому диблок-сополимеру СА (b) в указанной биоразлагаемой композиции лекарственного средства составляет от 1:3 до 1:8, или от 1:1 до 1:19, или от 3:2 до 1:19. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения отношение биоразлагаемого триблок-сополимера к биоразлагаемому диблок-сополимеру СА выбрано из группы: 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7 и 1:8 или 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18 и 1:19. Оно также может составлять 3:2, или 2:3, или 4:1. В другом аспекте настоящего изобретения указанное отношение триблока к диблоку составляет 1:6.
Длина цепи сложного полиэфира определяется мольным отношением сложного полиэфира к этиленоксиду, которое составляет от 0,5 до 3,5, или от 0,5 до 2,5, или от 0,5 до 22,3 для триблоксополимера и от 3 до 5, или от 2 до 6, или от 0,8 до 13 для диблок-сополимера. Соответственно, например, если используют полимолочную кислоту, длина цепи определяется мольным отношением молочная кислота/этиленоксид. Аналогичным образом, если используют полигликолевую кислоту, длина цепи определяется мольным отношением полигликолевая кислота/этиленоксид, или мольным отношением поликапролактон/этиленоксид, или мольным отношением полигидроксиалканоат/этиленоксид. Если используют сополимер молочной и гликолевой кислот, длина цепи определяется отношением (LA+G)/EO.
Масса полиэтиленгликоля с блокированной концевой группой может составлять от 164 до 2000 Да или от 100 Да до 2 кДа. Она также может находиться в нижнем диапазоне от 100 до 300 Да или в диапазоне от 1 до 2 кДа.
Размер цепи полиэтиленгликоля в биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства составляет от 200 Да до 12 кДа, или он может составлять от 400 Да до 12 кДа, или от 194 Да до 12 кДа.
Полимеры присутствуют в количестве, составляющем от 20 до 50% (мас./мас.) от общей массы композиции. В другом аспекте настоящего изобретения указанная общая масса полимеров, присутствующих в биоразлагаемой композиции лекарственного средства, составляет от 30 до 50% (мас./мас.) от общей массы композиции. В еще одном аспекте полимеры присутствуют в биоразлагаемой композиции лекарственного средства в количестве, составляющем от 40 до 50% (мас./мас.) от общей массы композиции. В другом аспекте настоящего изобретения полимеры присутствуют в количестве, составляющем от 5 до 40% (мас./мас.) от общей массы композиции или от 5 до 50% (мас./мас.) от общей массы композиции. В еще одном аспекте полимеры присутствуют в биоразлагаемой композиции лекарственного средства в количестве, составляющем от 2,5 до 40% (мас./мас.) или от 2,5 до 50% (мас./мас.) от общей массы композиции.
- 12 031522
Соответственно, триблок-сополимер присутствует в количестве, составляющем от 3,0 до 45% (мас./мас.) от общей массы композиции. В другом аспекте настоящего изобретения триблоксополимер присутствует в количестве, составляющем от 6 до 10% (мас./мас.) от общей массы композиции. В еще одном аспекте триблок-сополимер присутствует в количестве, составляющем от 20 до 40% (мас./мас.) от общей массы композиции. В еще одном аспекте триблок-сополимер присутствует в количестве, составляющем от 1,2 до 30% (мас./мас.) от общей массы композиции или от 1,2 до 45% (мас./мас.) от общей массы композиции.
В другом варианте реализации настоящего изобретения триблок-сополимер присутствует в количестве, составляющем от 3,3 до 4,0% (мас.%/мас.%), или 3,5% (мас.%), или 4,0% (мас.%), или от 1,9 до 4,0% (мас.%/мас.%) от общей массы композиции.
Аналогичным образом, диблок-сополимер может присутствовать в биоразлагаемой композиции лекарственного средства в количестве, составляющем от 8 до 50% (мас./мас.) от общей массы композиции. В другом аспекте настоящего изобретения диблок-сополимер присутствует в количестве, составляющем от 10 до 20% (мас./мас.) от общей массы композиции. В еще одном аспекте диблок-сополимер присутствует в количестве, составляющем от 20 до 40% (мас./мас.) от общей массы композиции. В еще одном аспекте диблок-сополимер присутствует в количестве, составляющем от 1 до 28% (мас./мас.) от общей массы композиции или от 1 до 50% (мас./мас.) от общей массы композиции.
В еще одном варианте реализации настоящего изобретения диблок присутствует в количестве, составляющем от 2,48 до 5,02% (мас.%/ мас.%), или от 2,3 до 5,4% (мас./мас.), или от 2,5 до 5,1% (мас./мас.%), или 2,3% (мас./мас.), или от 2,3 до 5,8% (мас./мас.) от общей массы композиции.
В содержащую триблок:диблок биоразлагаемую композицию для доставки лекарственного средства включено по меньшей мере одно фармацевтически активное начало. Приведенные в качестве примеров лекарственные средства и биологически активные вещества, предполагаемые к использованию в настоящем изобретении, включают, без ограничения, пептидные лекарственные средства, белковые лекарственные средства, десенсибилизирующее агенты, антигены, вакцины, антигены вакцин, противоинфекционные агенты, антибиотики, противомикробные агенты, противоаллергические агенты, антидиабетические агенты, стероидные противовоспалительные агенты, противоотечные агенты, миотики, антихолинергические агенты, симпатомиметики, седативные агенты, снотворные, антидепрессанты, транквилизаторы, андрогенные стероиды, эстрогены, гестагенные агенты, медроксипрогестерона ацетат, гуморальные агенты, простагландины, анальгетики, кортикостероиды, спазмолитики, противомалярийные агенты, антигистаминные агенты, кардиоактивные агенты, нестероидные противовоспалительные агенты, агенты против болезни Паркинсона, антигипертензивные агенты, бета-адренергические блокаторы, питательные агенты, агонисты гонадотропин-высвобождающих гормонов, инсектициды, антигельминтные агенты и бензофенантридиновые алкалоиды.
Соответственно, в биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению можно также использовать комбинации лекарственных средств. Например, если нужно лечить красную волчанку, в настоящем изобретении нестероидные противовоспалительные агенты и кортикостероиды могут быть введены совместно.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения фармацевтически активное начало представляет собой гидрофобное лекарственное средство, имеющее низкую растворимость или не растворимое в водных растворах. Г идрофобные лекарственные средства описаны в настоящем документе и включают, например, амфотерицин, антралин, беклометазон, бетаметазон, камптотецин, куркумин, дексаметазон, генистеин, индометацин, лидокаин, таксол, тетрациклин, третиноин, терапевтические белки, которые нерастворимы в воде, и т.п. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения фармацевтически активное начало представляет собой медроксипрогестерона ацетат, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон или бупивакаин.
Ветеринарные лекарственные средства, такие как лекарственные средства для лечения червей или вакцины для животных, также являются частью настоящего изобретения. Гидрофобные ветеринарные лекарственные средства также могут быть введены в состав биоразлагаемых композиций лекарственных средств, описанных в настоящем документе.
Противовирусные лекарства для растений, направленные против таких вирусов, как Potyviridae, Geminiviridae, род Tospovirus семейства Bunyaviridiae и вирус Banana streak, также включены в настоящее изобретение. Кроме того, в биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению могут быть использованы лекарства против вируса табачной мозаики, вируса морщинистости турнепса (Turnip crinkle virus), вируса желтой карликовости ячменя, вируса кольцевой пятнистости ярбуза и вируса огуречной мозаики. Гидрофобные противовирусные лекарственные средства для растений также могут быть введены в состав биоразлагаемых композиций лекарственных средств, описанных в настоящем документе.
Специалистам в данной области техники следует понимать, что в описанной системе доставки могут быть использованы другие лекарственные средства или биологически активные агенты, которые могут высвобождаться в водной среде. Кроме того, могут быть использованы различные формы данных лекарственных средств или биологически активных агентов. Они включают, без ограничения, такие
- 13 031522 формы, как незаряженные молекулы, молекулярные комплексы, соли, простые эфиры, сложные эфиры, амиды и т. д., которые являются биологически активированными при введении в организм животного или растения или используются в качестве распространяемого состава таким образом, что он может быть применен на или внутри тела животного или растения или в виде стержневого имплантата.
Фармацевтически эффективное количество активного начала или гидрофобного активного начала может варьироваться в зависимости от активного начала, степени медицинского состояния животных или растений и времени, необходимого для доставки активного начала или гидрофобного активного начала. Критического верхнего предела количества активного начала или гидрофобного активного начала, включенного в раствор полимеров, не существует, за исключением ограничения по приемлемой вязкости раствора или дисперсии для введения посредством инъекции через иглу шприца и ограничения по возможности эффективного лечения медицинского состояния без передозировки для животного или человека. Нижний предел количества активного начала или гидрофобного активного начала, включенного в систему доставки, зависит только от активности активного начала или гидрофобного активного начала и продолжительности периода времени, необходимого для лечения.
Например, некоторые активные начала или гидрофобные активные начала могут присутствовать в биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства в количестве от 10 до 200 мг/мл. В другом аспекте настоящего изобретения указанные лекарственные средства должны присутствовать в количестве от 10 до 40 мг/мл. В другом аспекте настоящего изобретения указанные лекарственные средства должны присутствовать в количестве от 10 до 500 мг/мл. В случае малых молекул, например, активное начало может быть введено в композицию в количестве вплоть до 100-200 мг/мл.
Как правило, фармацевтически активное начало присутствует в количестве, составляющем от 1 до 20% (мас./мас.) от общей массы композиции. В другом аспекте настоящего изобретения указанное активное начало присутствует в количестве, составляющем от 1 до 4% (мас./мас.) от общей массы композиции. В другом аспекте настоящего изобретения указанное активное начало присутствует в количестве, составляющем от 2 до 4% (мас./мас.) от общей массы композиции. В еще одном аспекте активное начало, представляющее собой малую молекулу, присутствует в количестве, составляющем от 10 до 20% (мас./мас.) от общей массы композиции. В другом аспекте настоящего изобретения указанное активное начало присутствует в количестве, составляющем от 10 до 40% (мас.%/мас.%) от общей массы композиции. В другом варианте реализации настоящего изобретения фармацевтически активное гидрофобное активное начало присутствует в количестве, составляющем от 1 до 40% (мас./мас.).
В качестве примеров, медроксипрогестерона ацетат может присутствовать в количестве, составляющем от 10 до 40% (мас./мас.) от общей массы биоразлагаемых композиций для доставки лекарственных средств; прогестерон может присутствовать в количестве, составляющем от 20 до 40% (мас./мас.) от общей массы биоразлагаемых композиций для доставки лекарственных средств; циклоспорин может присутствовать в количестве, составляющем от 5 до 21,1% (мас./мас.) от общей массы биоразлагаемых композиций для доставки лекарственных средств; левоноргестрел может присутствовать в количестве, составляющем от 10 до 20% (мас./мас.) от общей массы биоразлагаемых композиций для доставки лекарственных средств; и бупивакаин может присутствовать в количестве, составляющем от 1 до 15% (мас./мас.) от общей массы биоразлагаемых композиций для доставки лекарственных средств.
В биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению фармацевтически эффективное количество может высвобождаться постепенно в течение длительного периода времени. Это медленное высвобождение может быть непрерывным или прерывистым, линейным или нелинейным и может изменяться в зависимости от состава триблок-сополимера и диблоксополимера. Соответственно, чем выше содержание молочной кислоты в триблок- и диблок-сополимерах по сравнению с содержанием полиэтиленгликоля, а также чем выше количество триблок- и диблоксополимеров, присутствующих в биоразлагаемой композиции лекарственного средства, тем дольше происходит высвобождение активного начала, или гидрофобного активного начала, или лекарственного средства. Другими словами, чем выше мольное отношение LA/EO и больше процентное содержание триблок- и диблок-сополимеров по массе, тем большее время будет требоваться для высвобождения активного начала или гидрофобного активного начала из композиции лекарственного средства.
Активное начало или гидрофобное активное начало может высвобождаться в течение периода от 7 дней до 1 года или дольше в зависимости от необходимого типа лечения и применяемой биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства. В одном из аспектов настоящего изобретения биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства может обеспечивать доставку активного начала или гидрофобного активного начала в течение по меньшей мере 7 дней. В другом аспекте биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства может обеспечивать доставку активного начала или гидрофобного активного начала в течение по меньшей мере 30 дней. В одном из аспектов биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства может обеспечивать доставку активного начала или гидрофобного активного начала в течение по меньшей мере 90 дней. В еще одном аспекте биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства может обеспечивать доставку активного начала или гидрофобного активного начала в течение 1 года или дольше.
- 14 031522
Биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства может представлять собой инъецируемую жидкость или частичную суспензию при комнатной температуре и может быть введена посредством инъекции через шприц без чрезмерных усилий. Однако указанные биоразлагаемые композиции для доставки лекарств также образуются in situ, являются биоразлагаемыми и превращаются в твердые имплантаты при введении посредством инъекции внутрь животного или растения. В качестве альтернативы биоразлагаемую композицию лекарственного средства получают в виде твердого вещества, приготовленного в виде частиц малого размера, и применяют в качестве порошка, который насыпают на поврежденный участок. В другом аспекте настоящего изобретения композиция для доставки лекарственного средства представляет собой стержневой имплантат, который может быть имплантирован под кожу или в другой участок тела. В другом аспекте композиция для доставки лекарственных средств может быть подготовлена и нанесена в виде пленки. В еще одном аспекте биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства может быть применена в качестве распространяемого состава таким образом, что он может быть нанесен на или внутрь тела животного или растения. Он может быть применен на любом участке тела, включая глаза. В другом аспекте биоразлагаемая композиция лекарственного средства может быть получена в виде частичной суспензии, в которой лекарственное средство находится в состоянии, промежуточном между частично растворимым и частично твердым.
Биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или переносящую среду (vehicle). Приемлемый носитель может представлять собой солевой раствор, забуференный солевой раствор и т.п. Он может быть добавлен в биоразлагаемую композицию для доставки лекарственного средства после его объединения с лекарственным средством и диблок-сополимером и триблок-сополимером.
Адъювант может быть введен в состав сразу же, при смешивании с лекарственным средством. В связи с этим адъюванты, которые могут быть использованы, представляют собой квасцы (alum), фосфат алюминия, фосфат кальция, MPL™, CpG-мотивы, модифицированные токсины, сапонины, эндогенные стимулирующие адъюванты, такие как цитокины, полные и неполные адъюванты Фрейнда, адъюванты типа иммуностимулирующих комплексов (ISCOM), мурамилпептиды и т.п.
Переносящая среда может представлять собой любой разбавитель, дополнительный растворитель, наполнитель или связующее, которые в случае необходимости могут изменить доставку активного начала в биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства. Примеры включают небольшие количества триглицеридов, таких как триацетин или трипропионин. Количество, которое может быть использовано в биоразлагаемых композициях для доставки лекарственных средств согласно настоящему изобретению может варьироваться от 12 до 20% (мас./мас.). В одном из аспектов настоящего изобретения триацетин может быть добавлен в состав в количестве, составляющем 17,0% (мас./мас.). В другом аспекте трипропионин (сокращенный как Tripro) может быть добавлен в количестве, составляющем 16% (мас./мас.). В еще одном аспекте бензиловый спирт может быть добавлен в количестве, составляющем от 15 до 35% (мас.%/мас.%).
Настоящее изобретение также включает способ получения биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению. Данный способ включает:
(i) растворение в органическом растворителе:
(а) биоразлагаемого блок-сополимера типа ABA, имеющего формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
В представляет собой полиэтиленгликоль, v, w и х представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 4 до 1090 или от 6 до 1090; и (b) биоразлагаемого диблок-сополимера, имеющего формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
С представляет собой полиэтиленгликоль с блокированной концевой группой, у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 7 до 371 или от 3 до 237, при отношении триблока к диблоку, составляющем от 1:3 до 1:8, или от 1:1 до 1:19, или от 3:2 до 1:19, с получением смеси полимеров; и (ii) добавление по меньшей мере одного фармацевтически активного начала к указанной смеси полимеров.
Настоящее изобретение также включает способ получения биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению. Данный способ включает (i) растворение в органическом растворителе:
(а) биоразлагаемого блок-сополимера типа ABA, имеющего формулу где А представляет собой сложный полиэфир,
- 15 031522
В представляет собой полиэтиленгликоль, v, w и х представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 4 до 1090 или от 6 до 1090; и (b) биоразлагаемого диблок-сополимера, имеющего формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
С представляет собой полиэтиленгликоль с блокированной концевой группой, у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 7 до 371 или от 3 до 237, при отношении триблока к диблоку, составляющем от 1: 3 до 1:8, или от 1:1 до 1:19, или от 3:2 до 1:19, или 2:3, или 4:1, с получением смеси полимеров; и (ii) добавление по меньшей мере одного гидрофобного фармацевтически активного начала к указанной смеси полимеров.
Настоящее изобретение также включает способ получения биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению. Данный способ включает:
(i) растворение в органическом растворителе:
(а) биоразлагаемого блок-сополимера типа ABA, имеющего формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
В представляет собой полиэтиленгликоль, v, w и х представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 4 до 1090 или от 6 до 1090; и (b) биоразлагаемого диблок-сополимера, имеющего формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
С представляет собой полиэтиленгликоль с блокированной концевой группой, у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 7 до 371 или от 3 до 237, при отношении триблока к диблоку, составляющем от 1:3 до 1:8, или от 1:1 до 1:19, или от 3:2 до 1:19, или 2:3, или 4:1, или от 2:3 до 4:1, с получением смеси полимеров; и (ii) добавление по меньшей мере одного гидрофобного фармацевтически активного начала, одно из которых представляет собой медроксипрогестерона ацетат, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон или бупивакаин, к указанной смеси полимеров.
Ещё одним аспектом настоящего изобретения является способ получения биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению, включающий:
(i) растворение в органическом растворителе:
(а) биоразлагаемого блок-сополимера типа ABA, имеющего формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
В представляет собой полиэтиленгликоль, v, w и х представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 4 до 1090 или от 6 до 1090, причем v и х представляют собой число повторяющихся сложноэфирных звеньев, a w представляет собой число повторяющихся этиленоксидных звеньев, при этом v=x или v^x; и (b) биоразлагаемого диблок-сополимера, имеющего формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
С представляет собой полиэтиленгликоль с блокированной концевой группой, у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 7 до 371 или от 3 до 237, причем у представляет собой число повторяющихся этиленоксидных звеньев, a z представляет собой число повторяющихся сложноэфирных звеньев, при отношении (X):(b), составляющем от 1:3 до 1:8, или от 1:1 до 1:19, или от 3:2 до 1:19, с получением смеси полимеров; и (ii) добавление по меньшей мере одного фармацевтически активного начала к указанной смеси полимеров.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ получения биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению, включающий:
(i) растворение в органическом растворителе:
(а) биоразлагаемого блок-сополимера типа ABA, имеющего формулу
- 16 031522 где А представляет собой сложный полиэфир,
В представляет собой полиэтиленгликоль, v, w и х представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 4 до 1090 или от 6 до 1090, причем v и х представляют собой число повторяющихся сложноэфирных звеньев, a w представляет собой число повторяющихся этиленоксидных звеньев, при этом v=x или v^x; и (b) биоразлагаемого диблок-сополимера, имеющего формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
С представляет собой полиэтиленгликоль с блокированной концевой группой, у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 7 до 371 или от 3 до 237, причем у представляет собой число повторяющихся этиленоксидных звеньев, a z представляет собой число повторяющихся сложноэфирных звеньев, при отношении (а):(Ъ) от 1:3 до 1:8 или от 1:1 до 1:19, или от 3:2 до 1:19, или 2:3, или 4:1, или от 2:3 до 4:1 с получением смеси полимеров; и (ii) добавление по меньшей мере одного гидрофобного фармацевтически активного начала к указанной смеси полимеров.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ получения биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению, включающий:
(i) растворение в органическом растворителе:
(а) биоразлагаемого блок-сополимера типа ABA, имеющего формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
В представляет собой полиэтиленгликоль, v, w и х представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 4 до 1090 или от 6 до 1090, причем v и х представляют собой число повторяющихся сложноэфирных звеньев, a w представляет собой число повторяющихся этиленоксидных звеньев, при этом v=x или v^x; и (b) биоразлагаемого диблок-сополимера, имеющего формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
С представляет собой полиэтиленгликоль с блокированной концевой группой, у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 7 до 371 или от 3 до 237, причем у представляет собой число повторяющихся этиленоксидных звеньев, a z представляет собой число повторяющихся сложноэфирных звеньев, при отношении (а):(Ъ), составляющем от 1: 3 до 1:8, или от 1:1 до 1:19, или от 3:2 до 1:19, или 2:3, или 4:1, или от 2:3 до 4:1, с получением смеси полимеров; и (ii) добавление по меньшей мере одного фармацевтически активного начала, одно из которых представляет собой медроксипрогестерона ацетат, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон или бупивакаин, к указанной смеси полимеров.
Согласно еще одному аспекту в настоящем изобретении предложен способ получения биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению, включающий:
(i) растворение в органическом растворителе:
(а) биоразлагаемого блок-сополимера типа ABA, имеющего формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
В представляет собой полиэтиленгликоль, v, w и х представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 4 до 1090 или от 6 до 1090, при этом v=x или v^x; и (b) биоразлагаемого диблок-сополимера, имеющего формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
С представляет собой полиэтиленгликоль с блокированной концевой группой, у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 7 до 371 или от 3 до 137, при отношении (а):(^), составляющем от 1:3 до 1:8, или от 1:1 до 1:19, или от 3:2 до 1:19, с получением смеси полимеров;
(ii) добавление по меньшей мере одного фармацевтически активного начала к указанной смеси полимеров; и (iii) выпаривание указанного растворителя.
Согласно еще одному аспекту в настоящем изобретении предложен способ получения биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению, включаю
- 17 031522 щий:
(i) растворение в органическом растворителе:
(а) биоразлагаемого блок-сополимера типа ABA, имеющего формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
В представляет собой полиэтиленгликоль, v, w и х представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 4 до 1090 или от 6 до 1090, при этом v=x или v=\; и (b) биоразлагаемого диблок-сополимера, имеющего формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
С представляет собой полиэтиленгликоль с блокированной концевой группой, у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 7 до 371 или от 3 до 137, при отношении (а):(Ъ), составляющем от 1:3 до 1:8, или от 1:1 до 1:19, или от 3:2 до 1:19, или 2:3, или 4:1, или от 2:3 до 4:1, с получением смеси полимеров;
(ii) добавление по меньшей мере одного гидрофобного фармацевтически активного начала к указанной смеси полимеров;
(iii) выпаривание указанного растворителя.
Согласно еще одному аспекту в настоящем изобретении предложен способ получения биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению, включающий:
(i) растворение в органическом растворителе:
(а) биоразлагаемого блок-сополимера типа ABA, имеющего формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
В представляет собой полиэтиленгликоль, v, w и х представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 4 до 1090 или от 6 до 1090, при этом v=x или v=\; и (b) биоразлагаемого диблок-сополимера, имеющего формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
С представляет собой полиэтиленгликоль с блокированной концевой группой, у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 7 до 371 или от 3 до 137, при отношении (а):(Ъ), составляющем от 1:3 до 1:8, или от 1:1 до 1:19, или от 3:2 до 1:19, или 2:3, или 4:1, или от 2:3 до 4:1, с получением смеси полимеров;
(ii) добавление по меньшей мере одного гидрофобного фармацевтически активного начала, одно из которых представляет собой медроксипрогестерона ацетат левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон или бупивакаин, к указанной смеси полимеров;
(iii) выпаривание указанного растворителя.
Согласно еще одному аспекту в настоящем изобретении предложен способ получения биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению, включающий:
(i) растворение в органическом растворителе:
(а) биоразлагаемого блок-сополимера типа ABA, имеющего формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
В представляет собой полиэтиленгликоль, v, w и х представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 6 до 1090, причем v и х представляют собой число повторяющихся сложноэфирных звеньев, w представляет собой число повторяющихся этиленоксидных звеньев, при этом v=x или Wx;
(b) биоразлагаемого диблок-сополимера, имеющего формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
С представляет собой полиэтиленгликоль с блокированной концевой группой, у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 7 до 371 или от 3 до 237, причем у представляет собой число повторяющихся этиленоксидных звеньев, a z представляет собой число повторяющихся сложноэфирных звеньев,
- 18 031522 при отношении (а):(Ь), составляющем 1:4, с получением смеси полимеров;
(ii) добавление по меньшей мере одно фармацевтически активного начала к указанной смеси поли меров;
(iii) выпаривание указанного растворителя.
Согласно еще одному аспекту в настоящем изобретении предложен способ получения биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению, включающий:
(i) растворение в органическом растворителе:
(а) биоразлагаемого блок-сополимера типа ABA, имеющего формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
В представляет собой полиэтиленгликоль, v, w и х представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 6 до 1090, причем v и х представляют собой число повторяющихся сложноэфирных звеньев, a w представляет собой число повторяющихся этиленоксидных звеньев, при этом v=x или v^x; и (b) биоразлагаемого диблок-сополимера, имеющего формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
С представляет собой полиэтиленгликоль с блокированной концевой группой, у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 7 до 371 или от 3 до 237, причем у представляет собой число повторяющихся этиленоксидных звеньев, a z представляет собой число повторяющихся сложноэфирных звеньев, при отношении (а):(Ь), составляющем 1:4, с получением смеси полимеров;
(ii) добавление по меньшей мере одного гидрофобного фармацевтически активного начала к указанной смеси полимеров;
(iii) выпаривание указанного растворителя.
Согласно еще одному аспекту в настоящем изобретении предложен способ получения биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению, включающий:
(i) растворение в органическом растворителе:
(а) биоразлагаемого блок-сополимера типа ABA, имеющего формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
В представляет собой полиэтиленгликоль, v, w и х представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 6 до 1090, причем v и х представляют собой число повторяющихся сложноэфирных звеньев, a w представляет собой число повторяющихся этиленоксидных звеньев, при этом v=x или v^x; и (b) биоразлагаемого диблок-сополимера, имеющего формулу
Cy-Az, где А представляет собой сложный полиэфир,
С представляет собой полиэтиленгликоль с блокированной концевой группой, у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 7 до 371 или от 3 до 237, причем у представляет собой число повторяющихся этиленоксидных звеньев, a z представляет собой число повторяющихся сложноэфирных звеньев, при отношении (а):(Ь), составляющем 1:4, или 2:3, или 3:2 или 4:1, с получением смеси полимеров;
(ii) добавление по меньшей мере одного гидрофобного фармацевтически активного начала, одно из которых представляет собой медроксипрогестерона ацетат левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон или бупивакаин, к указанной смеси полимеров; и (iii) выпаривание указанного растворителя.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложен способ получения биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению, включающий:
(i) растворение в органическом растворителе:
(а) биоразлагаемого блок-сополимера типа ABA, имеющего формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
В представляет собой полиэтиленгликоль, v, w и х представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 4 до 1090 или от 6 до 1090; и
- 19 031522 (b) биоразлагаемого диблок-сополимера, имеющего формулу Су-Лх. где А представляет собой сложный полиэфир, С представляет собой полиэтиленгликоль с блокированной концевой группой, у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 7 до 371 или от 3 до 237, при отношении триблока к диблоку, составляющем 1:6, с получением смеси полимеров;
(ii) добавление по меньшей мере одного фармацевтически активного начала к указанной смеси полимеров;
(ii) выпаривание указанного растворителя.
В другом аспекте в указанной биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства не присутствует растворитель.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения, предложен способ получения биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению, включающий (i) растворение в органическом растворителе:
(а) биоразлагаемого блок-сополимера типа ЛВЛ, имеющего формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
В представляет собой полиэтиленгликоль, v, w и х представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 4 до 1090 или от 6 до 1090; и (b) биоразлагаемого диблок-сополимера, имеющего формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
С представляет собой полиэтиленгликоль с блокированной концевой группой, у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 7 до 371 или от 3 до 237, при отношении триблока к диблоку, составляющем 1:6, с получением смеси полимеров;
(ii) добавление по меньшей мере одного гидрофобного фармацевтически активного начала к указанной смеси полимеров;
(iii) выпаривание указанного растворителя.
В данном аспекте настоящего изобретения в биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства не присутствует растворитель.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложен способ получения биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению, включающий:
(i) растворение в органическом растворителе:
(а) биоразлагаемого блок-сополимера типа ЛВЛ, имеющего формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
В представляет собой полиэтиленгликоль, v, w и х представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 4 до 1090 или от 6 до 1090; и (b) биоразлагаемого диблок-сополимера, имеющего формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
С представляет собой полиэтиленгликоль с блокированной концевой группой, у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 7 до 371 или от 3 до 237, при отношении триблока к диблоку, составляющем 1:6, или 2:3, или 3:2, или 4:1, или от 2:3 до 4:1, с получением смеси полимеров;
(ii) добавление по меньшей мере одного гидрофобного фармацевтически активного начала, одно из которых представляет собой медроксипрогестерона ацетат левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон или бупивакаин, к указанной смеси полимеров;
(iii) выпаривание указанного растворителя.
В данном аспекте настоящего изобретения в биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства не присутствует растворитель.
Органический растворитель, который может быть использован в способе, описанном в настоящем документе, выбран из группы, состоящей из бензилового спирта, бензилбензоата, диметилового простого эфира диэтиленгликоля (диглима), моноэтилового простого эфира диэтиленгликоля (DEGMEE), диметилизосорбида (DMI), диметилсульфоксида (ДМСО), этилацетата, этилбензоата, этиллактата, ацета
- 20 031522 та моноэтилового простого эфира этиленгликоля, глицеринформаля, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, Ы-этил-2-пирролидона, Ы-метил-2-пирролидона (NMP), пирролидона-2, тетрагликоля, триацетина, трибутирина, трипропионина (tripro) или диметилового простого эфира триэтиленгликоля (триглима) и их смесей.
Органический растворитель присутствует в количестве от 40 до 74% (мас./мас.) от общей массы композиции. В другом аспекте настоящего изобретения органический растворитель, используемый для приготовления биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства, присутствует в количестве от 50 до 60% (мас.%/мас.%) от общей массы композиции. В еще одном аспекте растворитель, используемый для приготовления биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства, присутствует в количестве от 60 до 70% (мас./мас.) от общей массы композиции. В еще одном аспекте растворитель, используемый для приготовления биоразлагаемой системы доставки лекарственного средства, присутствует в количестве от 30 до 70% (мас./мас.) от общей массы композиции. В другом варианте реализации настоящего изобретения органический растворитель присутствует в количестве от 30 до 90% (мас./мас.) от общей массы композиции.
В качестве примеров, если активное начало представляет собой медроксипрогестерона ацетат, используют от 30 до 70% растворителя (мас./мас.) от общей массы композиции; если активное начало представляет собой прогестерон, используют от 40 до 80% растворителя (мас./мас.) от общей массы композиции; если активное начало представляет собой циклоспорин, используют от 55 до 72,9% растворителя (мас./мас.) от общей массы композиции; если активное начало представляет собой левоноргестрел, используют от 70 до 90% растворителя (мас./мас.) от общей массы композиции; а если активное начало представляет собой основание бупивакаина, используется от 62,5 до 80% растворителя (мас./мас.) от общей массы композиции.
Некоторые mPEG-OH загрязнены малым количеством OH-PEG-OH. При реализации способов согласно настоящему изобретению и использовании загрязненного mPEG-OH конечный продукт будет представлять собой mPEG-PLA, загрязненный малым количеством PLA-PEG-PLA, что входит в объем настоящего изобретения. Данное загрязнение составляет менее 2%.
Другим аспектом настоящего изобретения является применение диблок- и триблок-сополимеров для получения биоразлагаемой композиции лекарственного средства. В данном случае биоразлагаемый триблок-сополимер имеет формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
В представляет собой полиэтиленгликоль, v, w и х представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 4 до 1090 или от 6 до 1090, и v=x или v^x.
Сложный полиэфир может представлять собой полимолочную кислоту (PLA), поликапролактон (PCL), полигликолевую кислоту (PGA) или полигидроксиалканоат (РНА). В одном из вариантов реализации настоящего изобретения используемый сложный полиэфир представляет собой поли(молочную) кислоту.
Далее триблок-сополимер объединяют с биоразлагаемым диблок-сополимером, имеющим формулу Cy-Az, где А представляет собой сложный полиэфир,
С представляет собой полиэтиленгликоль с блокированной концевой группой, у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 7 до 371 или от 3 до 237.
Указанный сложный полиэфир может представлять собой полимолочную кислоту (PLA), поликапролактон (PCL), полигликолевую кислоту (PGA), сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA) или полигидроксиалканоат (РНА). В одном из вариантов реализации настоящего изобретения используемый сложный полиэфир представляет собой поли(молочную) кислоту.
Далее с указанными триблоком и диблоком объединяют фармацевтически активное начало.
Другим аспектом настоящего изобретения является применение диблок-и триблок-сополимеров для получения биоразлагаемой композиции лекарственного средства. В данном случае биоразлагаемый триблок-сополимер имеет формулу
где А представляет собой сложный полиэфир,
В представляет собой полиэтиленгликоль, v, w и х представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 4 до 1090 или от 6 до 1090, и v=x или v^x.
Сложный полиэфир может представлять собой полимолочную кислоту (PLA), поликапролактон (PCL), полигликолевую кислоту (PGA) или полигидроксиалканоат (РНА). В одном из вариантов реализации настоящего изобретения используемый сложный полиэфир представляет собой поли(молочную)
- 21 031522 кислоту.
Далее триблок-сополимер объединяют с биоразлагаемым диблок-сополимером, имеющим формулу: Cy-Az, где А представляет собой сложный полиэфир, С представляет собой полиэтиленгликоль с блокированной концевой группой, у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, находящееся в диапазоне от 7 до 371 или от 3 до 237. Указанный сложный полиэфир может представлять собой полимолочную кислоту (PLA), поликапролактон (PCL), полигликолевую кислоту (PGA), сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA) или полигидроксиалканоат (РНА). В одном из вариантов реализации настоящего изобретения используемый сложный полиэфир представляет собой поли(молочную) кислоту.
Далее с указанными триблоком и диблоком объединяют гидрофобное фармацевтически активное начало, которое может представлять собой медроксипрогестерона ацетат левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон или основание бупивакаина.
Отношение биоразлагаемого триблок-сополимера (а) к биоразлагаемому диблок-сополимеру СА (b) в указанной биоразлагаемой композиции лекарственного средства составляет от 1:3 до 1:8. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения отношение биоразлагаемого триблок-сополимера к биоразлагаемому диблок-сополимеру СА выбрано из группы: 1:3, 1:4, 1;5, 1:6, 1:7 и 1:8 или 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18 и 1:19. В другом аспекте настоящего изобретения указанное отношение триблока к диблоку составляет 1:6. Также оно может составлять 3:2, или 2:3, или 4:1, или от 2:3 до 4:1.
Длина цепи сложного полиэфира определяется мольным отношением сложного полиэфира к этиленоксиду, которое составляет от 0,5 до 3,5, или от 0,5 до 2,5, или от 0,5 до 22,3 для триблока и от 3 до 5, или от 2 до 6, или от 0,8 до 13 для диблока.
Масса полиэтиленгликоля с блокированной концевой группой может составлять от 100 Да до 2 кДа или от 164 Да до 2 кДа. Она может составлять от 100 до 300 Да или от 1 до 2 кДа.
Размер цепи полиэтиленгликоля в биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства составляет от 200 Да до 12 кДа, или он может составлять от 400 Да до 12 кДа или от 194 Да до 12 кДа.
Был описан ряд вариантов реализации и/или аспектов настоящего изобретения. Тем не менее, следует понимать, что могут быть сделаны различные модификации настоящего изобретения без отступления от его сущности и объема.
Примеры
Пример 1. Синтез полимеров.
Сополимеры синтезировали согласно способу, описанному в патенте США № 6350812, содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки, с небольшими модификациями. Как правило, необходимое количество PEG (для получения триблок-сополимера) или метокси-PEG (для получения диблок-сополимера) нагревали при 65°C и сушили под вакуумом в течение 2 ч в реакционном сосуде. Добавляли DL-лактид (в соответствии с целевым мольным отношением LA/EO) и лактат цинка (1/1000 от количества лактида). Сначала реакционную смесь дегидратировали путем осуществления трех циклов вакуум/Ы2. Реакционную смесь нагревали при 140°C и быстро дегазировали под вакуумом. Реакцию проводили в течение четырех дней при 140°C при постоянном потоке азота (0,2 бар (20 кПа)). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и ее содержимое растворяли в ацетоне и далее подвергали осаждению этанолом. Затем полученный продукт сушили при пониженном давлении. В полученном продукте определяли содержание лактата посредством 'Н ЯМР. Описанные в данном примере триблок-сополимеры PLA-PEG-PLA были промаркированы как PxRy, где х представляет собой размер цепи PEG в кДа, а у представляет собой мольное отношение LA/EO. Описанные в данном примере диблок-полимеры mPEG-PLA были промаркированы как dPxRy, где х представляет собой размер цепи PEG в кДа, а у представляет собой мольное отношение LA/EO.
Пример 2. Получение состава, специфичное для пептида М53.
Составы, описанные в данном примере, были приготовлены на основе раствора полимеров в органическом растворителе, содержащего в качестве лекарственного средства пептид М53, аналог глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Как правило, 0,4 г полимеров, соответствующих смеси диблок- и триблок-сополимеров в определенном массовом соотношении, растворяли в 0,57 г биологически совместимого растворителя при комнатной температуре в течение ночи при постоянном перемешивании посредством магнитной мешалки. Указанный растворитель представлял собой либо единственный растворитель, либо комбинацию растворителей. На следующий день к полученному раствору полимеров добавляли 20 мг лекарственного средства и проводили перемешивание до полного растворения. Если лекарственное средство было нерастворимо в данном растворителе, получали суспензию лекарственного средства в растворе полимеров. В качестве альтернативы лекарственное средство растворяли или суспендировали в биологически совместимом растворителе и затем добавляли полимер(ы). Составы перед применением помещали в шприцы.
- 22 031522
Пример 3. Составы, которые были приготовлены.
В следующих примерах 1 и 2 были приготовлены различные составы, которые приведены в табл. 1 для пептида М53.
Таблица 1
М53 Триблок-сополимер (ТВ) Диблок-сополимер (DB) Растворитель 1 Растворитель 2
№ Отно- шение DB/TB % (масс./ масс.) % (MaccJ масс.} Маркировка Размер PEG (кДа) Отношение (LA/ ЕО) СП PEG СП PLA % (масс./ масс.) Маркировка Размер PEG (кДа) Отношение (LA/ EO) СП PEG СП PLA Наз- вание % (масс./ масс.) Наз- вание % (масс./ масс.)
10 4,0 4,0 10,0 % P12R 0.5 12 0,5 273 136 40,0 % dP2R 3 2 3,2 45 143 DEG MEE 46,0 %
12 4,0 4,0 10,0 % P12R 3 12 2,5 273 682 40,0 % dP2R 3 2 3,2 45 143 DEG MEE 46,0 %
21 4,0 4,0 10,0 % P12R 0.5 12 0,5 273 136 40,0 % dP2R 3 2 3,2 45 143 Ди- ГЛИМ 46,0 %
23 4,0 4,0 10,0 % P12R 3 12 2,5 273 682 40,0 % dP2R 3 2 3,2 45 143 ДиГЛИМ 46,0 %
34 4,0 4,0 10,0 % P12R 0.5 12 0,5 273 136 40,0 % dP2R 3 2 3,2 45 143 DMI 46,0 %
45 4,0 4,0 10,0 % P12R 3 12 2,5 273 682 40,0 % dP2R 3 2 3,2 45 143 DMI 46,0 %
66 4,0 4,0 10,0 % P12R 0.5 12 0,5 273 136 40,0 % dP2R 3 2 3,2 45 143 ДиГЛИМ 46,0 %
68 4,0 4,0 10,0 % P12R 3 12 2,5 273 682 40,0 % dP2R 3 2 3,2 45 143 Диглим 46,0 %
76 4,0 4,0 10,0 % P12R 0.5 12 0,5 273 136 40,0 % dP2R 3 2 3,2 45 143 дмс о 46,0 %
78 4,0 4,0 10,0 % P12R 3 12 2,5 273 682 40,0 % dP2R 3 2 3,2 45 143 дмс О 46,0 %
80 4,0 4,0 10,0 % P12R 0.5 12 0,5 273 136 40,0 % dP2R 3 2 3,2 45 143 Этил- лактат 46,0 %
82 4,0 4,0 10,0 % P12R 3 12 2,5 273 682 40,0 % dP2R 3 2 3,2 45 143 Этиллактат 46,0 %
105 4,0 4,0 8,0% P6R0. 9 6 0,9 136 123 32,0 % dP2R 4 2 4,4 45 200 Диглим 56,0 %
116 4,0 4,0 8,0% P6R0. 9 6 0,9 136 123 32,0 % dP2R 4 2 4,4 45 200 ДиГЛИМ 56,0 %
123 4,0 4,0 8,0% P3R1 3 1.0 68 68 32,0 % dP2R 4 2 4,3 45 195 ДМС О 56,0 %
124 4,0 4,0 8,0% P6R0. 9 6 0,9 136 123 32,0 % dP2R 4 2 4,3 45 195 дмс о 56,0 %
153 4,0 4,0 7,0% P12R 0.5 12 0,5 273 136 28,0 % dP2R 4 2 4,3 45 195 дмс О 61,0 %
159 4,0 4,0 7,0% P12R 0.5 12 0,5 273 136 28,0 % dP2R 4 2 4,3 45 195 дмс О 44,0 % Триацетин 17,0 %
169 5,7 2,0 6,0% P6R0. 6 0,9 136 123 34,0 dP2R 2 4,3 45 195 дмс 58,0
- 23 031522
9 % 4 О %
177 5,7 2,0 7,5% P6R0. 9 6 0,9 136 123 42,5 % dP2R 4 2 4,3 45 195 ДМС о 48,0 %
198 9,0 4,0 4,0% P6R0. 9 6 0,9 136 123 36,0 % dP2R 4 2 4,3 45 195 Ди- ГЛИМ 37,0 % Торг О 19,0 %
200 9,0 2,0 5,0% P6R0. 9 6 0,9 136 123 45,0 % dP2R 3 2 3 45 136 ДМС о 48,0 %
203 4,0 2,0 10,0 % P6R0. 9 6 0,9 136 123 40,0 % dP2R 7 2 7,2 45 327 ДМС о 48,0 %
207 5,7 4,0 6,0% P6R0. 9 6 0,9 136 123 34,0 % dP2R 4 2 4,3 45 195 Дигл им 40,0 % Tripr О 16,0 %
209 4,0 2,0 9,0% О О. 6 0,9 136 123 36,0 % dP2R 7 2 7,2 45 327 ДМС о 53,0 %
210 4,0 2,0 8,0% P6R0. 9 6 0,9 136 123 32,0 % dP2R 7 2 7,2 45 327 ДМС о 58,0 %
221 9,0 4,0 5,0% P6R0. 9 6 0,9 136 123 45,0 % dP2R 4 2 4,3 45 195 Диглим 33,0 % Tripr О 13,0 %
224 5,7 2,0 6,0% P6R0. 9 6 0,9 136 123 34,0 % dP2R 4 2 4,3 45 195 Дигл им 41,4 % Tripr о 16,6 %
225 9,0 2,0 5,0% P6R0. 9 6 0,9 136 123 45,0 % dP2R 4 2 4,3 45 195 Диглим 34,0 % Tripr О 13,6 %
230 5,7 2,0 7,5% P6R0. 9 6 0,9 136 123 42,5 % dP1R 5 1 5,4 23 123 ДМС о 48,0 %
234 5,7 2,0 6,0% О О. 6 0,9 136 123 34,0 % dP1R 5 1 5,4 23 123 Ди- ГЛИМ 41,4 % Tripr О 16,6 %
241 5,9 2,0 6,5% P6R0. 9 6 0,9 136 123 38,5 % dP1R 5 1 5,4 23 123 ДМС о 53,0 %
245 5,9 2,0 6,5% P2R2 2 2 45 91 38,5 % dP1R 5 1 5,4 23 123 ДМС О 53%
246 5,7 2,0 7,5% P2R2 2 2 45 91 42,5 % dP1R 5 1 5,4 23 123 ДМС о 48,0 %
247 9,0 2,0 5,0% P2R2 2 2 45 91 45,0 % dP1R 5 1 5,4 23 123 ДМС о 48,0 %
250 9,0 4,0 5,0% P6R0. 9 6 0,9 136 123 45,0 % dP2R 4 2 4,3 45 195 Диглим 33,2 % Tripr О 12,8 %
Пример 4. Получение составов ацетаминофена.
В основе составов, описанных в данном примере, находится раствор полимеров, полученных согласно примеру 1, в органическом растворителе, содержащий в качестве лекарственного средства ацетаминофен. Как правило, 0,4 г полимеров, соответствующих смеси диблок- и триблок-сополимеров в определенном массовом соотношении, растворяли в 0,55 г диметилсульфоксида при комнатной температуре в течение ночи при постоянном перемешивании посредством магнитной мешалки. На следующий день к полученному раствору полимеров добавляли 50 мг ацетаминофена и проводили перемешивание до полного растворения. Составы перед применением помещали в шприцы. Компонентный состав различных составов приведен в табл. 2, при этом используемый растворитель представляет собой ДМСО.
На фиг. 7-26 представлены результаты для данных составов, которые демонстрируют все возможные комбинации 15 триблок-сополимеров с 20 диблок-сополимерами.
- 24 031522
Таблица 2
Триблок-сополимер (ТВ) Л иблок-сополимер (DB) Растворитель
№ эксп, 6 Отношение DB/TB % (масс./ масс.} Маркировка PEG (кДа) Отношение (LA/E О) СП PEG СП PLA % (масс, /масс. Маркировка PEG (кДа} Отношение (LAZE O) СП PEG СП PLA Название % (масс./ масс.}
1 4,0 8% Р0.2 R14 0,2 14,5 4 58 32% dP0.2 R6 0,2 5,8 3 17 дмсо 55%
2 4,0 8% Р0.2 R14 0,2 14,5 4 58 32% dP0.4 R6 0,4 5,8 7 42 дмсо 55%
3 4,0 8% Р0.2 R14 0,2 14,5 4 58 32% dP0.6 R5 0,6 4,6 12 54 дмсо 55%
4 4,0 8% Р0.2 R14 0,2 14,5 4 58 32% dP1R 4 1,0 4,0 22 89 дмсо 55%
5 4,0 8% Р0.2 R14 0,2 14,5 4 58 32% dP2R 3 2,0 2,8 45 125 дмсо 55%
6 4,0 8% Р0.6 R3 0,6 3,0 13 40 32% dP0.2 R6 0,2 5,8 3 17 дмсо 55%
7 4,0 8% Р0.6 R3 0,6 3,0 13 40 32% dP0.4 R6 0,4 5,8 7 42 дмсо 55%
б 4,0 8% Р0.6 R3 0,6 3,0 13 40 32% dP0.6 R5 0,6 4,6 12 54 дмсо 55%
9 4,0 8% Р0.6 R3 0,6 3,0 13 40 32% dP1R 4 1,o 4,0 22 89 дмсо 55%
10 4,0 8% Р0.6 R3 0,6 3,0 13 40 32% dP2R 3 2,0 2,8 45 125 дмсо 55%
11 4,0 8% P1R3 1,0 3,1 22 68 32% dP0.2 R6 0,2 5,8 3 17 дмсо 55%
12 4,0 8% P1R3 1,0 3,1 22 68 32% dP0.4 R6 0,4 5,8 7 42 дмсо 55%
13 4,0 8% P1R3 1,0 3,1 22 68 32% dP0.6 R5 0,6 4,6 12 54 дмсо 55%
14 4,0 8% P1R3 1,0 3,1 22 68 32% dP1R 4 1,0 4,0 22 89 дмсо 55%
15 4,0 8% P1R3 1,0 3,1 22 68 32% dP2R 3 2,0 2,8 45 125 дмсо 55%
16 4,0 8% P2R3 2,0 3,5 45 157 32% dP0.2 R6 0,2 5,8 3 17 дмсо 55%
17 4,0 8% P2R3 2,0 3,5 45 157 32% dP0.4 R6 0,4 5,8 7 42 дмсо 55%
18 4,0 8% P2R3 2,0 3,5 45 157 32% dP0.6 R5 0,6 4,6 12 54 дмсо 55%
19 4,0 8% P2R3 2,0 3,5 45 157 32% dP1R 1,0 4,0 22 89 дмсо 55%
4
20 4,0 8% P2R3 2,0 3,5 45 157 32% dP2R 3 2,0 2,8 45 125 дмсо 55%
21 4,0 8% P3R2 3,0 2,3 68 154 32% dP0.2 R6 0,2 5,8 3 17 дмсо 55%
22 4,0 8% P3R2 3.0 2,3 68 154 32% dP0.4 R6 0,4 5,8 7 42 дмсо 55%
23 4,0 8% P3R2 3,0 2,3 68 154 32% dP0.6 R5 0,6 4,6 12 54 дмсо 55%
24 4,0 8% P3R2 3.0 2,3 68 154 32% dP1R 4 1,0 4,0 22 89 дмсо 55%
25 4,0 8% P3R2 3,0 2,3 68 154 32% dP2R 3 2,0 2,8 45 125 дмсо 55%
26 4,0 8% P6R2 6.0 1,6 136 218 32% dP0.2 R6 0,2 5,8 3 17 дмсо 55%
27 4,0 8% P6R2 6,0 1,6 136 218 32% dP0.4 R6 0,4 5,8 7 42 дмсо 55%
28 4,0 8% P6R2 6.0 1,6 136 218 32% dP0.6 R5 0,6 4,6 12 54 дмсо 55%
29 4,0 8% P6R2 6,0 1,6 136 218 32% dP1R 4 1,0 4,0 22 89 дмсо 55%
30 4,0 8% P6R2 6,0 1,6 136 218 32% dP2R 3 2,0 2,8 45 125 дмсо 55%
31 4,0 8% Р0.2 R6 0,2 5,9 4 24 32% dP0.2 R2 0,2 2,2 3 7 дмсо 55%
32 4,0 8% Р0.2 R6 0.2 5,9 4 24 32% dP0.2 R13 0,2 13,0 3 39 дмсо 55%
- 25 031522
33 4,0 8% Р0.2 R6 0,2 5,9 4 24 32% dP0.4 R2 0.4 2,0 7 14 ДМСО 55%
34 4,0 8% Р0.2 R6 0,2 5,9 4 24 32% dP0.4 R8 0,4 8,4 7 61 ДМСО 55%
35 4,0 8% Р0.2 R6 0,2 5,9 4 24 32% dP0.6 R3 0,6 3,0 12 35 ДМСО 55%
36 4,0 8% Р0.2 R6 0,2 5,9 4 24 32% dP0.6 R5 0,6 5,1 12 60 ДМСО 55%
37 4,0 8% Р0.2 R6 0,2 5,9 4 24 32% dP1R 3 1,0 3,0 22 66 ДМСО 55%
38 4,0 8% Р0.2 R6 0,2 5,9 4 24 32% dP1R 5 1,0 5,4 22 119 ДМСО 55%
39 4,0 8% Р0.2 R6 0,2 5,9 4 24 32% dP2R 1 2,0 1,3 45 58 ДМСО 55%
40 4,0 8% Р0.2 R6 0,2 5,9 4 24 32% dP2R 5 2,0 5,3 45 237 ДМСО 55%
41 4,0 8% Р0.2 R22 0,2 22,3 4 89 32% dP0.2 R2 0,2 2,2 3 7 ДМСО 55%
42 4,0 8% Р0.2 R22 0,2 22,3 4 89 32% dP0.2 R13 0,2 13,0 3 39 ДМСО 55%
43 4,0 8% Р0.2 R22 0,2 22,3 4 89 32% dP0.4 R2 0,4 2,0 7 14 ДМСО 55%
44 4,0 8% Р0.2 R22 0,2 22,3 4 89 32% dP0.4 R8 0,4 8,4 7 61 ДМСО 55%
45 4,0 8% Р0.2 R22 0,2 22,3 4 89 32% dPO.6 R3 0,6 3,0 12 35 ДМСО 55%
46 4,0 8% Р0.2 R22 0,2 22,3 4 89 32% dP0.6 R5 0,6 5,1 12 60 ДМСО 55%
47 4,0 8% Р0.2 R22 0,2 22,3 4 89 32% dP1R 3 1,0 3,0 22 66 ДМСО 55%
48 4,0 8% Р0.2 R22 0,2 22,3 4 89 32% dP1R 5 1,0 5,4 22 119 ДМСО 55%
49 4,0 8% Р0.2 R22 0,2 22,3 4 89 32% dP2R 1 2,0 1,3 45 58 ДМСО 55%
50 4,0 8% Р0.2 R22 0,2 22,3 4 89 32% dP2R 5 2,0 5,3 45 237 ДМСО 55%
51 4,0 8% Р0.4 R5 0,4 4.7 9 41 32% dP0.2 R2 0,2 2,2 3 7 ДМСО 55%
52 4,0 8% Р0.4 R5 0,4 4,7 9 41 32% dP0.2 R13 0,2 13,0 3 39 ДМСО 55%
53 4,0 8% Р0.4 R5 0,4 4,7 9 41 32% dP0.4 R2 0,4 2,0 7 14 ДМСО 55%
54 4,0 8% Р0.4 R5 0,4 4,7 9 41 32% dP0.4 R8 0,4 8,4 7 61 ДМСО 55%
55 4,0 8% Р0.4 R5 0,4 4,7 9 41 32% dP0.6 R3 0,6 3,0 12 35 ДМСО 55%
56 4,0 8% Р0.4 R5 0,4 4,7 9 41 32% dpo.e R5 0,6 5,1 12 60 ДМСО 55%
57 4,0 8% Р0.4 R5 0,4 4,7 9 41 32% dP1R 3 1,0 3,0 22 66 ДМСО 55%
58 4,0 8% Р0.4 R5 0,4 4,7 9 41 32% dP1R 5 1,0 5,4 22 119 ДМСО 55%
59 4,0 8% Р0.4 R5 0,4 4,7 9 41 32% dP2R 1 2,0 1,3 45 58 ДМСО 55%
60 4,0 8% Р0.4 R5 0,4 4,7 9 41 32% dP2R 5 2,0 5,3 45 237 ДМСО 55%
61 4,0 8% Р0.4 0,4 7,7 9 67 32% dP0.2 0,2 2,2 3 7 ДМСО 55%
- 26 031522
R8 R2
62 4,0 8% Р0.4 R8 0,4 7,7 9 67 32% dP0.2 R13 0,2 13,0 3 39 дмсо 55%
63 4,0 8% РОЛ R8 0,4 7,7 9 67 32% dP0.4 R2 0,4 2,0 7 14 дмсо 55%
64 4,0 8% Р0.4 R8 0,4 7,7 9 67 32% dP0.4 R8 0,4 8,4 7 61 дмсо 55%
65 4,0 8% Р0.4 R8 0,4 7,7 9 67 32% dP0.6 R3 0,6 3,0 12 35 дмсо 55%
66 4,0 8% Р0.4 R8 0,4 7,7 9 67 32% dP0.6 R5 0,6 5,1 12 60 дмсо 55%
67 4,0 8% Р0.4 R8 0,4 7,7 9 67 32% dP1R 3 1,0 3,0 22 66 дмсо 55%
66 4,0 8% Р0.4 R8 0,4 7,7 9 67 32% dP1R 5 1,0 5,4 22 119 дмсо 55%
69 4,0 8% Р0.4 R8 0,4 7.7 9 67 32% dP2R 1 2,0 1,3 45 58 дмсо 55%
70 4,0 8% Р0.4 R8 0,4 7,7 9 67 32% dP2R 5 2,0 5,3 45 237 дмсо 55%
71 4,0 8% Р0.6 R2 0,6 1,9 13 26 32% dP0.2 R2 0,2 2,2 3 7 дмсо 55%
72 4,0 8% Р0.6 R2 0,6 1,9 13 26 32% dP0.2 R13 0,2 13,0 3 39 дмсо 55%
73 4,0 8% Р0.6 R2 0,6 1.9 13 26 32% dP0.4 R2 0,4 2,0 7 14 дмсо 55%
74 4,0 8% Р0.6 R2 0,6 1,9 13 26 32% dP0.4 R8 0,4 8,4 7 61 дмсо 55%
75 4,0 8% ро.е R2 0,6 1.9 13 26 32% dP0.6 R3 0,6 3,0 12 35 дмсо 55%
76 4,0 8% P0.6 R2 0,6 1,9 13 26 32% dP0.6 R5 0,6 5,1 12 60 дмсо 55%
77 4,0 8% ро.е R2 0,6 1,9 13 26 32% dP1R 3 1,0 3,0 22 66 дмсо 55%
76 4,0 8% Р0.6 R2 0,6 1,9 13 26 32% dP1R 5 1,0 5,4 22 119 дмсо 55%
79 4,0 8% Р0.6 R2 0,6 1,9 13 26 32% dP2R 1 2,0 1,3 45 58 дмсо 55%
80 4,0 8% Р0.6 R2 0,6 1,9 13 26 32% dP2R 5 2,0 5,3 45 237 дмсо 55%
81 4,0 8% ро.е R4 0,6 4,2 13 55 32% dP0.2 R2 0,2 2,2 3 7 дмсо 55%
82 4,0 8% Р0.6 R4 0,6 4,2 13 55 32% dP0.2 R13 0,2 13,0 3 39 дмсо 55%
83 4,0 8% Р0.6 R4 0,6 4,2 13 55 32% dP0.4 R2 0,4 2,0 7 14 дмсо 55%
84 4,0 8% Р0.6 R4 0,6 4,2 13 55 32% dP0.4 R8 0,4 8,4 7 61 дмсо 55%
85 4,0 8% Р0.6 R4 0,6 4,2 13 55 32% dP0.6 R3 0,6 3,0 12 35 дмсо 55%
88 4,0 8% Р0.6 R4 0,6 4,2 13 55 32% dP0.6 R5 0,6 5,1 12 60 дмсо 55%
87 4,0 8% ро.е R4 0,6 4,2 13 55 32% dP1R 3 1,0 3,0 22 66 дмсо 55%
- 27 031522
$8 4,0 8% Р0.6 R4 0,6 4,2 13 55 32% dP1R 5 1,0 5,4 22 119 ДМСО 55%
89 4,0 8% Р0.6 R4 0.6 4,2 13 55 32% dP2R 1 2,0 1,3 45 58 ДМСО 55%
90 4,0 8% Р0.6 R4 0,6 4,2 13 55 32% dP2R 5 2,0 5,3 45 237 ДМСО 55%
91 4,0 8% P1R2 1,0 2,1 22 47 32% dP0.2 R2 0,2 2,2 3 7 ДМСО 55%
92 4,0 8% P1R2 1,0 2,1 22 47 32% dP0.2 R13 0,2 13,0 3 39 ДМСО 55%
93 4,0 8% P1R2 1.0 2,1 22 47 32% dP0.4 R2 0,4 2,0 7 14 ДМСО 55%
94 4,0 8% P1R2 1,0 2,1 22 47 32% dP0.4 R8 0,4 8,4 7 61 ДМСО 55%
95 4,0 8% P1R2 1,0 2,1 22 47 32% dP0.6 R3 0,6 3,0 12 35 ДМСО 55%
96 4,0 8% P1R2 1,0 2,1 22 47 32% dP0.6 R5 0,6 5,1 12 60 ДМСО 55%
97 4,0 8% P1R2 1,0 2,1 22 47 32% dP1R 3 1,o 3,0 22 66 ДМСО 55%
98 4,0 8% P1R2 1,0 2,1 22 47 32% dP1R 5 1,0 5,4 22 119 ДМСО 55%
99 4,0 8% P1R2 1,0 2,1 22 47 32% dP2R 1 2,0 1,3 45 58 ДМСО 55%
100 4,0 8% P1R2 1,0 2,1 22 47 32% dP2R 5 2,0 5,3 45 237 ДМСО 55%
101 4,0 8% P1R4 1,0 4,0 22 88 32% dP0.2 R2 0,2 2,2 3 7 ДМСО 55%
102 4,0 8% P1R4 1,0 4,0 22 88 32% dP0.2 R13 0,2 13,0 3 39 ДМСО 55%
103 4,0 8% P1R4 1,0 4,0 22 88 32% dP0.4 R2 0,4 2,0 7 14 ДМСО 55%
104 4,0 8% P1R4 1,0 4,0 22 88 32% dP0.4 R8 0,4 8,4 7 61 ДМСО 55%
105 4,0 8% P1R4 1,0 4,0 22 88 32% dP0.6 R3 0,6 3,0 12 35 ДМСО 55%
106 4,0 8% P1R4 1,0 4,0 22 88 32% dP0.6 R5 0,6 5,1 12 60 ДМСО 55%
107 4,0 8% P1R4 1,0 4,0 22 88 32% dP1R 3 1,0 3,0 22 66 ДМСО 55%
108 4,0 8% P1R4 1,0 4,0 22 88 32% dP1R 5 1,0 5,4 22 119 ДМСО 55%
109 4,0 8% P1R4 1,0 4,0 22 88 32% dP2R 1 2,0 1,3 45 58 ДМСО 55%
110 4,0 8% P1R4 1,0 4,0 22 88 32% dP2R 5 2,0 5,3 45 237 ДМСО 55%
111 4,0 8% P2R2 2,0 2,0 45 88 32% dP0.2 R2 0,2 2,2 3 7 ДМСО 55%
112 4,0 8% P2R2 2,0 2,0 45 88 32% dP0.2 R13 0,2 13,0 3 39 ДМСО 55%
113 4,0 8% P2R2 2,0 2,0 45 88 32% dP0.4 R2 0,4 2,0 7 14 ДМСО 55%
114 4,0 8% P2R2 2,0 2,0 45 88 32% dP0.4 R8 0,4 8,4 7 61 ДМСО 55%
- 28 031522
115 4,0 8% P2R2 2,0 2,0 45 88 32% dP0.6 R3 0,6 3,0 12 35 ДМСО 55%
116 4,0 8% P2R2 2,0 2,0 45 88 32% dP0.6 R5 0,6 5,1 12 60 ДМСО 55%
117 4,0 8% P2R2 2,0 2,0 45 88 32% dP1R 3 1,0 3,0 22 66 ДМСО 55%
118 4,0 8% P2R2 2,0 2,0 45 88 32% dP1R 5 1.0 5,4 22 119 ДМСО 55%
119 4,0 8% P2R2 2,0 2,0 45 88 32% dP2R 1 2,0 1,3 45 58 ДМСО 55%
120 4,0 8% P2R2 2,0 2,0 45 88 32% dP2R 5 2,0 5,3 45 237 ДМСО 55%
121 4,0 8% P2R5 2,0 4,8 45 216 32% dP0.2 R2 0,2 2,2 3 7 ДМСО 55%
122 4,0 8% P2R5 2,0 4,8 45 216 32% dP0.2 R13 0,2 13,0 3 39 ДМСО 55%
123 4,0 8% P2R5 2,0 4,8 45 216 32% dP0.4 R2 0,4 2,0 7 14 ДМСО 55%
124 4,0 8% P2R5 2,0 4,8 45 216 32% dP0.4 R8 0,4 8,4 7 61 ДМСО 55%
125 4,0 8% P2R5 2,0 4,8 45 216 32% dP0.6 R3 0,6 3,0 12 35 ДМСО 55%
126 4,0 8% P2R5 2,0 4,8 45 216 32% dP0.6 R5 0,6 5,1 12 60 ДМСО 55%
127 4,0 8% P2R5 2,0 4,8 45 216 32% dP1R 3 1,0 3,0 22 66 ДМСО 55%
128 4,0 8% P2R5 2,0 4,8 45 216 32% dP1R 5 1,0 5,4 22 119 ДМСО 55%
129 4,0 8% P2R5 2,0 4,8 45 216 32% dP2R 1 2,0 1,3 45 58 ДМСО 55%
130 4,0 8% P2R5 2,0 4,8 45 216 32% dP2R 5 2,0 5,3 45 237 ДМСО 55%
131 4,0 8% P3R1 3,0 1,0 68 66 32% dP0.2 R2 0,2 2,2 3 7 ДМСО 55%
132 4,0 8% P3R1 3,0 1,0 68 66 32% dP0.2 R13 0,2 13,0 3 39 ДМСО 55%
133 4,0 8% P3R1 3,0 1,0 68 66 32% dP0.4 R2 0,4 2,0 7 14 ДМСО 55%
134 4,0 8% P3R1 3,0 1,0 68 66 32% dP0.4 R8 0,4 8,4 7 61 ДМСО 55%
135 4,0 8% P3R1 3,0 1,0 68 66 32% dP0.6 R3 0,6 3,0 12 35 ДМСО 55%
136 4,0 8% P3R1 3,0 1.0 68 66 32% dP0.6 R5 0,6 5,1 12 60 ДМСО 55%
137 4,0 8% P3R1 3,0 1,0 68 66 32% dP1R 3 1,0 3,0 22 66 ДМСО 55%
138 4,0 8% P3R1 3,0 1.0 68 66 32% dP1R 5 1,0 5,4 22 119 ДМСО 55%
139 4,0 8% P3R1 3,0 1,0 68 66 32% dP2R 1 2,0 1,3 45 58 ДМСО 55%
140 4,0 8% P3R1 3,0 1,0 68 66 32% dP2R 5 2,0 5,3 45 237 ДМСО 55%
141 4,0 8% P3R3 3,0 3,2 68 218 32% dP0.2 R2 0,2 2,2 3 7 ДМСО 55%
- 29 031522
142 4,0 8% P3R3 3,0 3,2 68 218 32% dP0.2 R13 0,2 13,0 3 39 ДМСО 55%
143 4,0 8% P3R3 3,0 3,2 68 218 32% dP0.4 R2 0,4 2,0 7 14 ДМСО 55%
144 4,0 8% P3R3 3,0 3,2 68 218 32% dP0.4 R8 0,4 8,4 7 61 ДМСО 55%
145 4,0 8% P3R3 3,0 3,2 68 218 32% dP0.6 R3 0,6 3,0 12 35 ДМСО 55%
146 4,0 8% P3R3 3,0 3,2 68 218 32% dP0.6 R5 0,6 5,1 12 60 ДМСО 55%
147 4,0 8% P3R3 3,0 3,2 68 218 32% dP1R 3 1,0 3,0 22 66 ДМСО 55%
148 4,0 8% P3R3 3,0 3,2 68 218 32% dP1R 5 1,0 5,4 22 119 ДМСО 55%
149 4,0 8% P3R3 3,0 3,2 68 218 32% dP2R 1 2,0 1,3 45 58 ДМСО 55%
150 4,0 8% P3R3 3,0 3,2 68 218 32% dP2R 5 2,0 5,3 45 237 ДМСО 55%
151 4,0 8% P6R0 .9 6,0 0,9 136 125 32% dP0.2 R2 0,2 2,2 3 7 ДМСО 55%
152 4,0 8% P6R0 .9 6,0 0,9 136 125 32% dP0.2 R13 0,2 13,0 3 39 ДМСО 55%
153 4,0 8% P6R0 .9 6,0 0,9 136 125 32% dP0.4 R2 0,4 2,0 7 14 ДМСО 55%
154 4,0 8% P6R0 .9 6,0 0,9 136 125 32% dP0.4 R8 0,4 8,4 7 61 ДМСО 55%
155 4,0 8% P6R0 .9 6,0 0,9 136 125 32% dP0.6 R3 0,6 3,0 12 35 ДМСО 55%
156 4,0 8% P6R0 .9 6,0 0,9 136 125 32% dP0.6 R5 0,6 5,1 12 60 ДМСО 55%
157 4,0 8% P6R0 .9 6,0 0,9 136 125 32% dP1R 3 1,0 3,0 22 66 ДМСО 55%
158 4,0 8% P6R0 .9 6,0 0,9 136 125 32% dP1R 5 1,0 5,4 22 119 ДМСО 55%
159 4,0 8% P6R0 .9 6,0 0,9 136 125 32% dP2R 1 2,0 1,3 45 58 ДМСО 55%
160 4,0 8% P6R0 .9 6,0 0,9 136 125 32% dP2R 5 2,0 5,3 45 237 ДМСО 55%
161 4,0 8% P6R2 6,0 2,0 136 272 32% dP0.2 R2 0,2 2,2 3 7 ДМСО 55%
162 4,0 8% P6R2 6,0 2,0 136 272 32% dP0.2 R13 0,2 13,0 3 39 ДМСО 55%
163 4,0 8% P6R2 6,0 2,0 136 272 32% dP0.4 R2 0,4 2,0 7 14 ДМСО 55%
164 4,0 8% P6R2 6,0 2,0 136 272 32% dP0.4 R8 0,4 8,4 7 61 ДМСО 55%
165 4,0 8% P6R2 6,0 2,0 136 272 32% dP0.6 R3 0,6 3,0 12 35 ДМСО 55%
166 4,0 8% P6R2 6,0 2,0 136 272 32% dP0.6 R5 0,6 5,1 12 60 ДМСО 55%
167 4,0 8% P6R2 6,0 2,0 136 272 32% dP1R 3 1,0 3,0 22 66 ДМСО 55%
168 4,0 8% P6R2 6,0 2,0 136 272 32% dP1R 5 1,0 5,4 22 119 ДМСО 55%
- 30 031522
169 4,0 8% P6R2 6,0 2,0 136 272 32% dP2R 1 2,0 1,3 45 58 ДМСО 55%
170 4,0 8% P6R2 6,0 2,0 136 272 32% dP2R 5 2,0 5,3 45 237 ДМСО 55%
171 4,0 8% Р0.2 R6 0,2 5,9 4 24 32% dP0.2 R6 0,2 5,8 3 17 ДМСО 55%
172 4,0 8% Р0.2 R6 0,2 5,9 4 24 32% dP0 4 R6 0,4 5,8 7 42 ДМСО 55%
173 4,0 8% Р0.2 R6 0,2 5,9 4 24 32% dP0.6 R5 0.6 4,6 12 54 ДМСО 55%
174 4,0 8% Р0.2 R6 0,2 5,9 4 24 32% dP1R 4 1,0 4,0 22 89 ДМСО 55%
175 4,0 8% Р0.2 R6 0,2 5,9 4 24 32% dP2R 3 2,0 2,8 45 125 ДМСО 55%
176 4,0 8% Р0.2 R22 0,2 22,3 4 89 32% dP0.2 R6 0,2 5,8 3 17 ДМСО 55%
177 4,0 8% Р0,2 R22 0,2 22,3 4 89 32% dP0.4 R6 0,4 5,8 7 42 ДМСО 55%
178 4,0 8% Р0.2 R22 0,2 22,3 4 89 32% dP0.6 R5 0,6 4,6 12 54 ДМСО 55%
179 4,0 8% Р0.2 R22 0,2 22,3 4 89 32% dP1R 4 1,o 4,0 22 89 ДМСО 55%
180 4,0 8% Р0.2 R22 0,2 22,3 4 89 32% dP2R 3 2,0 2,8 45 125 ДМСО 55%
181 4,0 8% Р0.4 R5 0,4 4,7 9 41 32% dP0.2 R6 0,2 5,8 3 17 ДМСО 55%
182 4,0 8% Р0.4 R5 0,4 4,7 9 41 32% dP0.4 R6 0,4 5,8 7 42 ДМСО 55%
183 4,0 8% Р0.4 R5 0,4 4,7 9 41 32% dP0.6 R5 0,6 4,6 12 54 ДМСО 55%
184 4,0 8% Р0.4 R5 0,4 4,7 9 41 32% dP1R 4 1,0 4,0 22 89 ДМСО 55%
185 4,0 8% Р0.4 R5 0,4 4,7 9 41 32% dP2R 3 2,0 2,8 45 125 ДМСО 55%
186 4,0 8% РОЛ R8 0,4 7,7 9 67 32% dP0.2 R6 0,2 5,8 3 17 ДМСО 55%
187 4,0 8% РОЛ R8 0,4 7,7 9 67 32% dP0.4 R6 0,4 5,8 7 42 ДМСО 55%
188 4,0 8% РОЛ R8 0,4 7,7 9 67 32% dP0.6 R5 0,6 4,6 12 54 ДМСО 55%
189 4,0 8% РОЛ R8 0,4 7,7 9 67 32% dP1R 4 1,0 4,0 22 89 ДМСО 55%
190 4,0 8% РОЛ R8 0,4 7,7 9 67 32% dP2R 3 2,0 2,8 45 125 ДМСО 55%
191 4,0 8% Р0,6 R2 0,6 1,9 13 26 32% dP0.2 R6 0,2 5,8 3 17 ДМСО 55%
192 4,0 8% Р0.6 R2 0,6 1,9 13 26 32% dP0.4 R6 0,4 5,8 7 42 ДМСО 55%
193 4,0 8% ро.е R2 0,6 1.9 13 26 32% dP0.6 R5 0,6 4,6 12 54 ДМСО 55%
194 4,0 8% Р0.6 R2 0,6 1,9 13 26 32% dP1R 4 1,0 4,0 22 89 ДМСО 55%
195 4,0 8% Р0.6 R2 0,6 1.9 13 26 32% dP2R 3 2,0 2,8 45 125 ДМСО 55%
196 4,0 8% Р0.6 R4 0,6 4,2 13 55 32% dP0.2 R6 0,2 5.8 3 17 ДМСО 55%
197 4,0 8% Р0.6 0,6 4,2 13 55 32% dP0.4 0,4 5,8 7 42 ДМСО 55%
- 31 031522
R4 R6
198 4,0 8% Р0.6 R4 0,6 4,2 13 55 32% dP0.6 R5 0,6 4,6 12 54 ДМСО 55%
199 4,0 8% Р0.6 R4 0,6 4,2 13 55 32% dP1R 4 1,0 4,0 22 89 ДМСО 55%
200 4,0 8% Р0.6 R4 0,6 4,2 13 55 32% dP2R 3 2,0 2,8 45 125 ДМСО 55%
201 4,0 8% P1R2 1.0 2,1 22 47 32% dP0.2 R6 0,2 5,8 3 17 ДМСО 55%
202 4,0 8% P1R2 1,0 2,1 22 47 32% dP0.4 R6 0,4 5,8 7 42 ДМСО 55%
203 4,0 8% P1R2 1,0 2,1 22 47 32% dP0.6 R5 0,6 4,6 12 54 ДМСО 55%
204 4,0 8% P1R2 1,0 2,1 22 47 32% dP1R 4 1,0 4,0 22 89 ДМСО 55%
205 4,0 8% P1R2 1,0 2,1 22 47 32% dP2R 3 2,0 2,8 45 125 ДМСО 55%
206 4,0 8% P1R4 1,0 4,0 22 88 32% dP0.2 R6 0,2 5,8 3 17 ДМСО 55%
207 4,0 8% P1R4 1.0 4,0 22 88 32% dP0.4 R6 0,4 5,8 7 42 ДМСО 55%
208 4,0 8% P1R4 1,0 4,0 22 88 32% dP0.6 R5 0,6 4,6 12 54 ДМСО 55%
209 4,0 8% P1R4 1,0 4,0 22 88 32% dP1R 4 1,0 4,0 22 89 ДМСО 55%
210 4,0 8% P1R4 1,0 4,0 22 88 32% dP2R 3 2,0 2,8 45 125 ДМСО 55%
211 4,0 8% P2R2 2,0 2,0 45 88 32% dP0.2 R6 0,2 5,8 3 17 ДМСО 55%
212 4,0 8% P2R2 2,0 2,0 45 88 32% dP0.4 R6 0,4 5,8 7 42 ДМСО 55%
213 4,0 8% P2R2 2,0 2,0 45 88 32% dP0.6 R5 0,6 4,6 12 54 ДМСО 55%
214 4,0 8% P2R2 2,0 2,0 45 88 32% dP1R 4 1,o 4,0 22 89 ДМСО 55%
215 4,0 8% P2R2 2,0 2,0 45 88 32% dP2R 3 2,0 2,8 45 125 ДМСО 55%
216 4,0 8% P2R5 2,0 4,8 45 216 32% dP0.2 R6 0,2 5,8 3 17 ДМСО 55%
217 4,0 8% P2R5 2,0 4,8 45 216 32% dP0.4 R6 0,4 5,8 7 42 ДМСО 55%
218 4,0 8% P2R5 2,0 4,8 45 216 32% dP0.6 R5 0,6 4,6 12 54 ДМСО 55%
219 4,0 8% P2R5 2,0 4,8 45 216 32% dP1R 4 1,0 4,0 22 89 ДМСО 55%
220 4,0 8% P2R5 2,0 4,8 45 216 32% dP2R 3 2,0 2,8 45 125 ДМСО 55%
221 4,0 8% P3R1 3,0 1,0 68 66 32% dP0.2 R6 0,2 5,8 3 17 ДМСО 55%
222 4,0 8% P3R1 3.0 1,0 68 66 32% dP0.4 R8 0,4 5,8 7 42 ДМСО 55%
223 4,0 8% P3R1 3,0 1,0 68 66 32% dP0.6 R5 0,6 4,6 12 54 ДМСО 55%
224 4,0 8% P3R1 3,0 1,0 68 66 32% dP1R 4 1,0 4,0 22 89 ДМСО 55%
225 4,0 8% P3R1 3,0 1,0 68 66 32% dP2R 3 2,0 2,8 45 125 ДМСО 55%
226 4,0 8% P3R3 3,0 3,2 68 218 32% dP0.2 0,2 5,8 3 17 ДМСО 55%
- 32 031522
R6
227 4.0 8% P3R3 3,0 3,2 68 218 32% dP0.4 R6 0,4 5,8 7 42 ДМСО 55%
228 4,0 8% P3R3 3,0 3,2 68 218 32% dP0.6 R5 0,6 4,6 12 54 ДМСО 55%
229 4,0 8% P3R3 3,0 3,2 68 218 32% dP1R 4 1,o 4,0 22 89 ДМСО 55%
230 4,0 8% P3R3 3,0 3,2 68 218 32% dP2R 3 2,0 2,8 45 125 ДМСО 55%
231 4,0 8% P6R0 .9 6,0 0,9 136 125 32% dP0.2 R6 0,2 5,8 3 17 ДМСО 55%
232 4,0 8% P6R0 .9 6,0 0,9 136 125 32% dP0.4 R6 0,4 5,8 7 42 ДМСО 55%
233 4,0 8% P6R0 .9 6,0 0,9 136 125 32% dPO.6 R5 0,6 4,6 12 54 ДМСО 55%
234 4,0 8% P6R0 .9 6,0 0,9 136 125 32% dP1R 4 1,0 4,0 22 89 ДМСО 55%
235 4,0 8% P6R0 .9 6,0 0,9 136 125 32% dP2R 3 2,0 2,8 45 125 ДМСО 55%
236 4,0 8% P6R2 6,0 2,0 136 272 32% dP0.2 R6 0,2 5,8 3 17 ДМСО 55%
237 4,0 8% P6R2 6,0 2,0 136 272 32% dP0.4 R6 0,4 5,8 7 42 ДМСО 55%
238 4,0 8% P6R2 6,0 2,0 136 272 32% dP0.6 R5 0,6 4,6 12 54 ДМСО 55%
239 4,0 8% P6R2 6,0 2,0 136 272 32% dP1R 4 1,0 4,0 22 89 ДМСО 55%
240 4,0 8% P6R2 6,0 2,0 136 272 32% dP2R 3 2,0 2,8 45 125 ДМСО 55%
241 4,0 8% Р0.2 R14 0,2 14,5 4 58 32% dP0.2 R2 0,2 2,2 3 7 ДМСО 55%
242 4,0 8% Р0.2 R14 0,2 14,5 4 58 32% dP0.2 R13 0,2 13,0 3 39 ДМСО 55%
243 4,0 8% Р0.2 R14 0,2 14,5 4 58 32% dP0.4 R2 0,4 2,0 7 14 ДМСО 55%
244 4,0 8% Р0.2 R14 0,2 14,5 4 58 32% dP0.4 R8 0,4 8,4 7 61 ДМСО 55%
245 4,0 8% Р0.2 R14 0,2 14,5 4 58 32% dP0.6 R3 0,6 3,0 12 35 ДМСО 55%
246 4,0 8% Р0.2 R14 0,2 14,5 4 58 32% dP0.6 R5 0,6 5,1 12 60 ДМСО 55%
247 4,0 8% Р0.2 R14 0,2 14,5 4 58 32% dP1R 3 1,0 3,0 22 66 ДМСО 55%
248 4,0 8% Р0.2 R14 0,2 14,5 4 58 32% dP1R 5 1,0 5,4 22 119 ДМСО 55%
249 4,0 8% Р0.2 R14 0,2 14,5 4 58 32% dP2R 1 2,0 1,3 45 58 ДМСО 55%
250 4,0 8% Р0.2 R14 0,2 14,5 4 58 32% dP2R 5 2,0 5,3 45 237 ДМСО 55%
251 4,0 8% Р0.6 R3 0,6 3,0 13 40 32% dP0.2 R2 0,2 2,2 3 7 ДМСО 55%
252 4,0 8% Р0.6 R3 0,6 3,0 13 40 32% dP0.2 R13 0,2 13,0 3 39 ДМСО 55%
253 4,0 8% Р0.6 R3 0,6 3,0 13 40 32% dP0.4 R2 0,4 2,0 7 14 ДМСО 55%
254 4,0 8% Р0.6 R3 0,6 3,0 13 40 32% dP0.4 R8 0,4 8,4 7 61 ДМСО 55%
255 4,0 8% РО.б 0,6 3,0 13 40 32% dP0.6 0,6 3,0 12 35 ДМСО 55%
- 33 031522
R3 R3
256 4,0 8% Р0.6 R3 0,6 3,0 13 40 32% dP0.6 R5 0,6 5,1 12 60 ДМСО 55%
257 4,0 8% Р0.6 R3 0,6 3,0 13 40 32% dP1R 3 1,0 3,0 22 66 ДМСО 55%
258 4,0 8% Р0.6 R3 0,6 3,0 13 40 32% dP1R 5 1,0 5,4 22 119 ДМСО 55%
259 4,0 8% Р0.6 R3 0,6 3,0 13 40 32% dP2R 1 2,0 1,3 45 58 ДМСО 55%
260 4,0 8% Р0.6 R3 0,6 3,0 13 40 32% dP2R 5 2,0 5,3 45 237 ДМСО 55%
261 4,0 8% P1R3 1,0 3,1 22 68 32% dP0.2 R2 0,2 2,2 3 7 ДМСО 55%
262 4,0 8% P1R3 1,0 3,1 22 68 32% dP0.2 R13 0,2 13,0 3 39 ДМСО 55%
263 4.0 8% P1R3 1.0 3,1 22 68 32% dP0.4 R2 0,4 2,0 7 14 ДМСО 55%
264 4,0 8% P1R3 1,0 3,1 22 68 32% dP0.4 R8 0,4 8,4 7 61 ДМСО 55%
265 4,0 8% P1R3 1,0 3,1 22 68 32% dP0.6 R3 0.6 3.0 12 35 ДМСО 55%
266 4,0 8% P1R3 1,0 3,1 22 68 32% dP0.6 R5 0,6 5,1 12 60 ДМСО 55%
267 4,0 8% P1R3 1,0 3,1 22 68 32% dP1R 3 1,0 3.0 22 66 ДМСО 55%
268 4,0 8% P1R3 1,0 3,1 22 68 32% dP1R 5 1,0 5,4 22 119 ДМСО 55%
269 4,0 8% P1R3 1,0 3,1 22 68 32% dP2R 1 2,0 1,3 45 58 ДМСО 55%
270 4,0 8% P1R3 1,0 3,1 22 68 32% dP2R 5 2,0 5,3 45 237 ДМСО 55%
271 4,0 8% P2R3 2,0 3,5 45 157 32% dP0.2 R2 0,2 2,2 3 7 ДМСО 55%
272 4,0 8% P2R3 2,0 3,5 45 157 32% dP0.2 R13 0,2 13,0 3 39 ДМСО 55%
273 4,0 8% P2R3 2,0 3,5 45 157 32% dP0.4 R2 0,4 2,0 7 14 ДМСО 55%
274 4,0 8% P2R3 2,0 3,5 45 157 32% dP0.4 R8 0,4 8,4 7 61 ДМСО 55%
275 4.0 8% P2R3 2,0 3,5 45 157 32% dP0.6 R3 0,6 3,0 12 35 ДМСО 55%
276 4,0 8% P2R3 2,0 3,5 45 157 32% dP0.6 R5 0,6 5,1 12 60 ДМСО 55%
277 4,0 8% P2R3 2,0 3,5 45 157 32% dP1R 3 1,o 3,0 22 66 ДМСО 55%
278 4,0 8% P2R3 2,0 3,5 45 157 32% dP1R 5 1,0 5,4 22 119 ДМСО 55%
279 4,0 8% P2R3 2,0 3,5 45 157 32% dP2R 1 2,0 1,3 45 58 ДМСО 55%
280 4.0 8% P2R3 2,0 3,5 45 157 32% dP2R 5 2,0 5,3 45 237 ДМСО 55%
281 4,0 8% P3R2 3,0 2,3 68 154 32% dP0.2 R2 0,2 2,2 3 7 ДМСО 55%
- 34 031522
282 4,0 8% P3R2 3,0 2,3 68 154 32% dP0.2 R13 0,2 13,0 3 39 ДМСО 55%
283 4,0 8% P3R2 3,0 2,3 68 154 32% dP0.4 R2 0,4 2,0 7 14 ДМСО 55%
284 4,0 8% P3R2 3,0 2,3 68 154 32% dP0.4 R8 0,4 8,4 7 61 ДМСО 55%
285 4,0 8% P3R2 3,0 2,3 68 154 32% dP0.6 R3 0,6 3,0 12 35 ДМСО 55%
286 4,0 8% P3R2 3,0 2,3 68 154 32% dP0.6 R5 0.6 5,1 12 60 ДМСО 55%
287 4,0 8% P3R2 3,0 2,3 68 154 32% dP1R 3 1,0 3,0 22 66 ДМСО 55%
288 4,0 8% P3R2 3,0 2,3 68 154 32% dP1R 5 1.0 5,4 22 119 ДМСО 55%
289 4,0 8% P3R2 3,0 2,3 68 154 32% dP2R 1 2,0 1,3 45 58 ДМСО 55%
290 4,0 8% P3R2 3,0 2,3 68 154 32% dP2R 5 2,0 5,3 45 237 ДМСО 55%
291 4,0 8% P6R2 6,0 1,6 136 218 32% dP0.2 R2 0,2 2,2 3 7 ДМСО 55%
292 4,0 8% P6R2 6,0 1,6 136 218 32% dP0.2 R13 0,2 13,0 3 39 ДМСО 55%
293 4,0 8% P6R2 6,0 1,6 136 218 32% dP0.4 R2 0,4 2,0 7 14 ДМСО 55%
294 4,0 8% P6R2 6,0 1,6 136 218 32% dP0.4 R8 0,4 8,4 7 61 ДМСО 55%
295 4,0 8% P6R2 6,0 1,6 136 218 32% dP0.6 R3 0,6 3,0 12 35 ДМСО 55%
296 4,0 8% P6R2 6,0 1,6 136 218 32% dP0.6 R5 0,6 5,1 12 60 ДМСО 55%
297 4,0 8% P6R2 6,0 1,6 136 218 32% dP1R 3 1.0 3,0 22 66 ДМСО 55%
298 4,0 8% P6R2 6,0 1,6 136 218 32% dP1R 5 1,0 5,4 22 119 ДМСО 55%
299 4,0 8% P6R2 6,0 1,6 136 218 32% dP2R 1 2,0 1,3 45 58 ДМСО 55%
300 4,0 8% P6R2 6,0 1,6 136 218 32% dP2R 5 2,0 5,3 45 237 ДМСО 55%
301 0,0 40% P2R3 2,0 3,5 45 157 0% dP0.4 R6 0.4 5,8 7 42 ДМСО 55%
302 0,05 38% P2R3 2,0 3,5 45 157 2% dP0.4 R6 0,4 5,8 7 42 ДМСО 55%
303 0,11 36% P2R3 2,0 3,5 45 157 4% dP0.4 R6 0.4 5,8 7 42 ДМСО 55%
304 0,25 32% P2R3 2,0 3,5 45 157 8% dP0.4 R6 0,4 5,8 7 42 ДМСО 55%
305 1,00 20% P2R3 2,0 3,5 45 157 20% dP0.4 R6 0,4 5,8 7 42 ДМСО 55%
306 4,0 8% P2R3 2,0 3,5 45 157 32% dP0.4 R6 0,4 5,8 7 42 ДМСО 55%
307 9,0 4% P2R3 2,0 3,5 45 157 36% dP0.4 R6 0,4 5,8 7 42 ДМСО 55%
308 19,0 2% P2R3 2,0 3,5 45 157 38% dP0.4 R6 0,4 5,8 7 42 ДМСО 55%
309 ей 0% P2R3 2,0 3,5 45 157 40% dP0.4 R6 0,4 5,8 7 42 ДМСО 55%
310 ο,ο 40% P2R3 2,0 3,5 45 157 0% dP0.6 0,6 4,6 12 54 ДМСО 55%
- 35 031522
R5
311 0,05 38% P2R3 2,0 3,5 45 157 2% dP0.6 R5 0,6 4,6 12 54 ДМСО 55%
312 0,11 36% P2R3 2,0 3,5 45 157 4% dP0.6 R5 0,6 4,6 12 54 ДМСО 55%
313 0,25 32% P2R3 2,0 3,5 45 157 8% dP0.6 R5 0,6 4,6 12 54 ДМСО 55%
314 1,00 20% P2R3 2,0 3,5 45 157 20% dP0.6 R5 0,6 4,6 12 54 ДМСО 55%
315 4,0 8% P2R3 2,0 3,5 45 157 32% dP0.6 R5 0,6 4,6 12 54 ДМСО 55%
316 9,0 4% P2R3 2,0 3,5 45 157 36% dP0.6 R5 0,6 4,6 12 54 ДМСО 55%
317 19,0 2% P2R3 2,0 3,5 45 157 38% dP0.6 R5 0,6 4,6 12 54 ДМСО 55%
318 А» 0% P2R3 2,0 3,5 45 157 40% dP0.6 R5 0,6 4,6 12 54 ДМСО 55%
319 0,0 40% Р0.4 R8 0,4 7,7 9 67 0% dP0.4 R8 0,4 8,4 7 61 ДМСО 55%
320 0,05 38% Р0.4 R8 0,4 7,7 9 67 2% dP0.4 R8 0,4 8,4 7 61 ДМСО 55%
321 0,11 36% Р0.4 R8 0,4 7,7 9 67 4% dP0.4 R8 0,4 8,4 7 61 ДМСО 55%
322 0,25 32% Р0.4 R8 0,4 7,7 9 67 8% dP0.4 R8 0,4 8,4 7 61 ДМСО 55%
323 1,00 20% Р0.4 R8 0,4 7,7 9 67 20% dP0.4 R8 0,4 8,4 7 61 ДМСО 55%
324 4,0 8% Р0.4 R8 0,4 7,7 9 67 32% dP0.4 R8 0,4 8,4 7 61 ДМСО 55%
325 9,0 4% Р0.4 R8 0,4 7,7 9 67 36% dP0.4 R8 0,4 8,4 7 61 ДМСО 55%
326 19,0 2% Р0.4 R8 0,4 7,7 9 67 38% dP0.4 R8 0,4 8,4 7 61 ДМСО 55%
327 0% Р0.4 R8 0,4 7,7 9 67 40% dP0.4 R8 0,4 8,4 7 61 ДМСО 55%
328 ο,ο 40% P1R2 1,0 2,1 22 47 0% dP0.6 R5 0,6 5,1 12 60 ДМСО 55%
329 0,05 38% P1R2 1,0 2,1 22 47 2% dP0.6 R5 0,6 5,1 12 60 ДМСО 55%
330 0,11 36% P1R2 1,о 2,1 22 47 4% dP0.6 R5 0,6 5,1 12 60 ДМСО 55%
331 0,25 32% P1R2 1,о 2,1 22 47 8% dP0.6 R5 0,6 5,1 12 60 ДМСО 55%
332 1,00 20% P1R2 1,0 2,1 22 47 20% dP0.6 R5 0,6 5,1 12 60 ДМСО 55%
333 4,0 8% P1R2 1,0 2,1 22 47 32% dP0.6 R5 0,6 5,1 12 60 ДМСО 55%
334 9,0 4% P1R2 1,0 2,1 22 47 36% dP0.6 R5 0,6 5,1 12 60 ДМСО 55%
335 19,0 2% P1R2 1,0 2,1 22 47 38% dP0.6 R5 0,6 5,1 12 60 ДМСО 55%
336 0% P1R2 1,0 2,1 22 47 40% dP0.6 R5 0,6 5,1 12 60 ДМСО 55%
337 ο,ο 40% P2R5 2,0 4,8 45 216 0% dP0.2 R13 0,2 13,0 3 39 ДМСО 55%
33« 0,05 38% P2R5 2,0 4,8 45 216 2% dP0.2 R13 0,2 13,0 3 39 ДМСО 55%
339 0,11 36% P2R5 2,0 4,8 45 216 4% dP0.2 R13 0,2 13,0 3 39 ДМСО 55%
340 0,25 32% P2R5 2,0 4,8 45 216 8% dP0.2 R13 0,2 13,0 3 39 ДМСО 55%
341 1,00 20% P2R5 2,0 4,8 45 216 20% dP0.2 R13 0,2 13,0 3 39 ДМСО 55%
342 4,0 8% P2R5 2,0 4,8 45 216 32% dP0.2 R13 0,2 13,0 3 39 ДМСО 55%
343 9,0 4% P2R5 2,0 4,8 45 216 36% dP0.2 R13 0,2 13,0 3 39 ДМСО 55%
344 19,0 2% P2R5 2,0 4,8 45 216 38% dP0.2 R13 0,2 13,0 3 39 ДМСО 55%
345 00 0% P2R5 2,0 4,8 45 216 40% dP0.2 R13 0,2 13,0 3 39 ДМСО 55%
- 36 031522
Пример 5. Получение составов бупренорфина.
В основе составов, описанных в данном примере, находится раствор полимеров, полученных согласно примеру 1, в органическом растворителе, содержащий в качестве лекарственного средства бупренорфин. Как правило, 0,4 г полимеров, соответствующих смеси диблок- и триблок-сополимеров в определенном массовом соотношении, растворяли в 0,5 г диметилсульфоксида при комнатной температуре в течение ночи при постоянном перемешивании посредством магнитной мешалки. На следующий день к полученному раствору полимеров добавляли 100 мг бупренорфина и проводили перемешивание до полного растворения. Составы перед применением помещали в шприцы.
Для экспериментов in vivo были выбраны три различных состава. Компонентный состав данных составов приведен в табл. 3. Составы вводили посредством подкожной инъекции в межлопаточное пространство самцов крыс (200-250 г) при конечной дозе бупренорфина 100 мг/кг. Периодически отбирали образцы крови и анализировали их на предмет концентрации бупренорфина посредством ЖХ/МС/МС.
Составы приведены в табл. 3.
Таблица 3
Триблок-сополимер (ТВ) Диблок-сополимер (DB) Растворитель
Nfi эксп. О Отн о шение DB/ ТВ % (масс./ масс.) Мар' КИ- РОВка PEG (кДа) Отношение (LA/ ЕО) СП PEG СП PLA % (масс ./мае с.) Маркировка PEG (кДа) Отношение (UM EO) СП PEG СП PLA Название % (масс./м асе.)
1 4,0 10,0% Р0.4 R8 0,4 7,7 9 70 40,0 % dP0.4 R10 0,35 9,8 8 78 ДМСО 40,0%
2 4,0 10,0% P2R 2 2 2,2 45 101 40,0 % dP0.4 R10 0,35 9,8 8 78 ДМСО 40,0%
3 4,0 10,0% P2R 3 2 3,3 45 150 40,0 % dP0.4 R10 0,35 9,8 8 78 ДМСО 40,0%
4 4,0 10,0% P2R 4 2 4,3 45 195 40,0 % dP0.4 R10 0,35 9,8 8 78 ДМСО 40,0%
5 4,0 10,0% Р0.4 R8 0,4 7,7 9 70 40,0 % dP1R 4 1 4,2 23 95 ДМСО 40,0%
6 4,0 10,0% P2R 2 2 2,2 45 101 40,0 % dP1R 4 1 4,2 23 95 ДМСО 40,0%
7 4,0 10,0% P2R 3 2 3,3 45 150 40,0 % dP1R 4 1 4,2 23 95 ДМСО 40,0%
8 4,0 10,0% P2R 4 2 4,3 45 195 40,0 % dP1R 4 1 4,2 23 95 ДМСО 40,0%
9 4,0 10,0% Р0.4 R8 0,4 7,7 9 70 40,0 % dP1R 5 1 5,4 23 123 ДМСО 40,0%
10 4,0 10,0% P2R 2 2 2,2 45 101 40,0 % dP1R 5 1 5,4 23 123 ДМСО 40,0%
11 4,0 10,0% P2R 3 2 3,3 45 150 40,0 % dP1R 5 1 5,4 23 123 ДМСО 40,0%
12 4,0 10,0% P2R 4 2 4,3 45 195 40,0 % dP1R 5 1 5,4 23 123 ДМСО 40,0%
13 4,0 10,0% Р0.4 R8 0,4 7,7 9 70 40,0 % dP2R 3 2 2,7 45 120 ДМСО 40,0%
14 4,0 10,0% P2R 2 2 2,2 45 101 40,0 % dP2R 3 2 2,7 45 120 ДМСО 40,0%
15 4,0 10,0% P2R 3 2 3,3 45 150 40,0 % dP2R 3 2 2,7 45 120 ДМСО 40,0%
16 4,0 10,0% P2R 4 2 4,3 45 195 40,0 % dP2R 3 2 2,7 45 120 ДМСО 40,0%
17 4,0 10,0% Р0.4 R8 0,4 7,7 9 70 40,0 % dP2R 4 2 4,1 45 186 ДМСО 40,0%
18 4,0 10,0% P2R 2 2 2,2 45 101 40,0 % dP2R 4 2 4,1 45 186 ДМСО 40,0%
19 4,0 10,0% P2R 3 2 3,3 45 150 40,0 % dP2R 4 2 4,1 45 186 ДМСО 40,0%
20 4,0 10,0% P2R 4 2 4,3 45 195 40,0 % dP2R 4 2 4,1 45 186 ДМСО 40,0%
- 37 031522
21 4,0 10,0% PO .4 R8 0,4 7,7 9 70 40,0 % dP2 R5 2 5,3 45 241 ДМСО 40,0%
22 4,0 10,0% P2 R2 2 2,2 45 101 40,0 % dP2 R5 2 5,3 45 241 ДМСО 40,0%
23 4,0 10,0% P2 R3 2 3,3 45 150 40,0 % dP2 R5 2 5,3 45 241 ДМСО 40,0%
24 4,0 10,0% P2 R4 2 4,3 45 195 40,0 % dP2 R5 2 5,3 45 241 ДМСО 40,0%
26 4,0 9,0% PO .4 R8 0.4 7.7 9 70 36,0 % dPO. 4R1 0 0,35 9,8 8 78 ДМСО 45,0%
27 4,0 9,0% P2 R2 2 2,2 45 101 36,0 % dPO. 4R1 0 0,35 9,δ 8 78 ДМСО 45,0%
28 4,0 9,0% P2 R3 2 3,3 45 150 36,0 % dPO. 4R1 0 0,35 9,8 8 78 ДМСО 45,0%
29 4,0 9,0% PO .4 R8 0,4 7,7 9 70 36,0 % dP1 R4 1 4,2 23 95 ДМСО 45,0%
30 4,0 9,0% P2 R2 2 2,2 45 101 36,0 % dP1 R4 1 4,2 23 95 ДМСО 45,0%
31 4,0 9,0% P2 R2 2 2,2 45 101 36,0 % dP2 R3 2 2,7 45 120 ДМСО 45,0%
32 4,0 8,0% PO .4 R8 0,4 7,7 9 70 32,0 % dPO. 4R1 0 0,35 9,8 8 78 ДМСО 50,0%
33 4,0 8,0% P2 R2 2 2,2 45 101 32,0 % dPO. 4R1 0 0,35 9,8 8 78 ДМСО 50,0%
34 4,0 8,0% P2 R3 2 3,3 45 150 32,0 % dPO. 4R1 0 0,35 9,8 8 78 ДМСО 50,0%
35 4,0 8,0% PO .4 R8 0.4 7.7 9 70 32,0 % dP1 R4 1 4,2 23 95 ДМСО 50,0%
36 4,0 8,0% P2 R2 2 2.2 45 101 32,0 % dP1 R4 1 4,2 23 95 ДМСО 50,0%
37 4,0 8,0% P2 R2 2 2,2 45 101 32,0 % dP2 R3 2 2,7 45 120 ДМСО 50,0%
38 4,0 10,0% PO .4 R8 0,4 7,7 9 70 40,0 % dP1 R3 1 2,7 23 61 ДМСО 40,0%
39 4,0 10,0% P2 R2 2 2,2 45 101 40,0 % dP1 R3 1 2,7 23 61 ДМСО 40,0%
40 4,0 10,0% P2 R3 2 3,3 45 150 40,0 % dP1 R3 1 2,7 23 61 ДМСО 40,0%
41 4,0 10,0% P2 R4 2 4,3 45 195 40,0 % dP1 R3 1 2,7 23 61 ДМСО 40,0%
42 4,0 9,0% PO .4 R8 0,4 7,7 9 70 36,0 % dP1 R3 1 2,7 23 61 ДМСО 45,0%
43 4,0 9,0% P2 R2 2 2,2 45 101 36,0 % dP1 R3 1 2,7 23 61 ДМСО 45,0%
44 4,0 9,0% P2 R3 2 3,3 45 150 36,0 % dP1 R3 1 2,7 23 61 ДМСО 45,0%
- 38 031522
45 4,0 9,0% Р2 R4 2 4,3 45 195 36,0 % dP1 R3 1 2,7 23 61 ДМСО 45,0%
46 4,0 3,0% Р0 .4 R8 0.4 7,7 9 70 32,0 % dP1 R3 1 2,7 23 61 ДМСО 50,0%
47 4,0 8,0% Р2 R2 2 2,2 45 101 32,0 % dP1 R3 1 2,7 23 61 ДМСО 50,0%
48 4,0 8,0% Р2 R3 2 3,3 45 150 32,0 % dP1 R3 1 2,7 23 61 ДМСО 50,0%
49 4,0 8,0% Р2 R4 2 4,3 45 195 32,0 % dP1 R3 1 2,7 23 61 ДМСО 50,0%
51 4,0 10,0% Р2 R2 2 2.2 45 101 40,0 % dPO. 4R8 0,35 7,9 8 63 ДМСО 40,0%
52 4,0 10,0% Р2 R2 2 2,2 45 101 40,0 % dPO. 4R5 0,35 4,9 8 39 ДМСО 40,0%
53 4,0 10,0% Р2 R2 2 2,2 45 101 40,0 % dP1 R2 1 2,1 23 48 ДМСО 40,0%
54 4,0 10,0% Р2 R2 2 2,2 45 101 40,0 % dP2 RO. 8 2 0,8 45 34 ДМСО 40,0%
55 4,0 10,0% Р2 R2 2 2,2 45 101 40,0 % dP2 R2 2 1,5 45 68 ДМСО 40,0%
56 4,0 10,0% РО .4 R8 0,4 7,7 9 70 40,0 % dPO. 4R8 0,35 7,9 8 63 ДМСО 40,0%
57 4,0 10,0% РО .4 R8 0,4 7,7 9 70 40,0 % dPO. 4R5 0,35 4,9 8 39 ДМСО 40,0%
58 4,0 10,0% РО .4 R8 0.4 7,7 9 70 40,0 % dP1 R2 1 2,1 23 48 ДМСО 40,0%
59 4,0 10,0% РО .4 R8 0,4 7,7 9 70 40,0 % dP2 RO. 8 2 0,8 45 34 ДМСО 40,0%
60 4,0 10,0% РО .4 R8 0,4 7,7 9 70 40,0 % dP2 R2 2 1,5 45 68 ДМСО 40,0%
61 4,0 10,0% РО .4 R8 0,4 7,7 9 70 40,0 % dPO. 4R1 0 0,35 9,8 8 78 DEGME Е 40,0%
62 4,0 10,0% Р2 R4 2 4,3 45 195 40,0 % dPO. 4R1 0 0,35 9,8 8 78 DEGME Е 40,0%
63 4,0 10,0% РО .4 R8 0,4 7,7 9 70 40,0 % dP1 R3 1 2,7 23 61 DEGME Е 40,0%
64 4,0 10,0% Р2 R4 2 4,3 45 195 40,0 % dP1 R3 1 2,7 23 61 DEGME Е 40,0%
65 4,0 10,0% РО .4 R8 0,4 7,7 9 70 40,0 % dP2 R4 2 4,1 45 186 DEGME Е 40,0%
66 4,0 10,0% Р2 R4 2 4,3 45 195 40,0 % dP2 R4 2 4,1 45 186 DEGME Е 40,0%
67 4,0 10,0% РО .4 R8 0,4 7,7 9 70 40,0 % dPO. 4R1 0 0,35 9,8 8 78 Диглим 40,0%
68 4,0 10,0% Р2 R4 2 4,3 45 195 40,0 % dPO. 4R1 0 0,35 9,8 8 78 Диглим 40,0%
- 39 031522
69 4,0 10,0% Р0 .4 R8 0,4 7,7 9 70 40,0 % dP1 R3 1 2,7 23 61 Диглим 40,0%
70 4,0 10,0% Р2 R4 2 4,3 45 195 40,0 % dP1 R3 1 2,7 23 61 Диглим 40,0%
71 4,0 10,0% РО .4 R8 0,4 7,7 9 70 40,0 % dP2 R4 2 4,1 45 186 ДиГЛИМ 40,0%
72 4,0 10,0% Р2 R4 2 4,3 45 195 40,0 % dP2 R4 2 4,1 45 186 Диглим 40,0%
73 4,0 9,0% РО .4 R8 0,4 7,7 9 70 36,0 % dP1 R2 1 2,1 23 48 ДМСО 45,0%
74 4,0 8,0% РО .4 R8 0,4 7,7 9 70 32,0 % dP1 R2 1 2,1 23 48 ДМСО 50,0%
75 3,0 10,0% РО .4 R8 0,4 7,7 9 70 30,0 % dP1 R2 1 2,1 23 48 ДМСО 50,0%
76 6,0 5,7% РО .4 R8 0,4 7,7 9 70 34,3 % dP1 R2 1 2,1 23 48 ДМСО 50,0%
77 4,0 8,0% РО .4 R5 0,4 4,7 9 43 32,0 % dP1 R2 1 2,1 23 48 ДМСО 50,0%
78 4,0 8,0% Р1 R2 1 2,1 23 48 32,0 % dP1 R2 1 2,1 23 48 ДМСО 50,0%
79 4,0 8,0% Р1 R3 1 2,8 23 64 32,0 % dP1 R2 1 2,1 23 48 ДМСО 50,0%
80 4,0 8,0% РО .4 R5 0,4 4,7 9 43 32,0 % dP1 R3 1 2,7 23 61 ДМСО 50,0%
81 4,0 8,0% Р1 R2 1 2,1 23 48 32,0 % dP1 R3 1 2,7 23 61 ДМСО 50,0%
82 4,0 8,0% Р1 R3 1 2,8 23 64 32,0 % dP1 R3 1 2,7 23 61 ДМСО 50,0%
83 4,0 8,0% РО .4 R5 0,4 4,7 9 43 32,0 % dPO. 4R5 0,35 4,9 8 39 ДМСО 50,0%
84 4,0 8,0% Р1 R2 1 2,1 23 48 32,0 % dPO. 4R5 0,35 4,9 8 39 ДМСО 50,0%
85 4,0 8,0% Р1 R3 1 2,8 23 64 32,0 % dPO. 4R5 0,35 4,9 8 39 ДМСО 50,0%
86 4,0 10,0% Р2 R4 2 4,3 45 195 40,0 % dP2 R4 2 4,1 45 186 DEGME Е 40,0%
87 4,0 8,0% РО .4 R5 0,4 4,7 9 43 32,0 % dPi R2 1 2,1 23 48 DEGME Е 50,0%
88 4,0 8,0% Р1 R2 1 2,1 23 48 32,0 % dP1 R2 1 2,1 23 48 DEGME Е 50,0%
89 4,0 8,0% Р1 R3 1 2,8 23 64 32,0 % dP1 R2 1 2,1 23 48 DEGME Е 50,0%
90 4,0 10,0% Р2 R4 2 4,3 45 195 40,0 % dP2 R4 2 4,1 45 186 Диглим 40,0%
91 4,0 8,0% РО .4 R5 0,4 4,7 9 43 32,0 % dP1 R2 1 2,1 23 48 Диглим 50,0%
92 4,0 8,0% Р1 R2 1 2,1 23 48 32,0 % dP1 R2 1 2,1 23 48 Диглим 50,0%
93 4,0 8,0% Р1 R3 1 2,8 23 64 32,0 % dP1 R2 1 2,1 23 48 Диглим 50,0%
95 4,0 10,0% Р2 R4 2 4,3 45 195 40,0 % dP2 R4 2 4,1 45 186 ДМСО 40,0%
96 4,0 8,0% РО .4 R5 0,4 4,7 9 43 32,0 % dP1 R2 1 2,1 23 48 ДМСО 50,0%
97 4,0 8,0% Р1 R2 1 2,1 23 48 32,0 % dP1 R2 1 2,1 23 48 ДМСО 50,0%
98 4,0 8,0% Р1 R3 1 2,8 23 64 32,0 % dP1 R2 1 2,1 23 48 ДМСО 50,0%
- 40 031522
Результаты для данных составов представлены на фиг. 30 и 31.
Пример 6. Получение составов рисперидона.
В основе составов, описанных в данном примере, находится раствор полимеров, полученных согласно примеру 1, в органическом растворителе, содержащий в качестве лекарственного средства рисперидон. Как правило, 0,4 г полимеров, соответствующих смеси диблок- и триблок-сополимеров в определенном массовом соотношении, растворяли в 0,5 г диметилсульфоксида при комнатной температуре в течение ночи при постоянном перемешивании посредством магнитной мешалки. На следующий день к полученному раствору полимеров добавляли 100 мг рисперидона и проводили перемешивание. Составы перед применением помещали в шприцы.
Для экспериментов in vivo были выбраны три различных состава. Компонентный состав данных составов приведен в табл. 4. Составы вводили посредством подкожной инъекции в межлопаточное пространство самцов крыс (300 г) при конечной дозе рисперидона 21 мг/кг. Периодически отбирали образцы крови и анализировали их на предмет концентрации рисперидона и 9-ОН-рисперидона посредством ЖХ/МС/МС.
Составы приведены в табл. 4.
- 41 031522
Таблица 4
Рисп. Триблок-сополимер (ТВ) Диблок-сополимер (DB) Растворитель
№ эксп.° Отношени е DB/T В % (масс./ масс.) % (масс./ масс.) Маркировка PEG (кДа> Отношение (LA/E О) СП PEG СП PLA % (масс ./мае с.) Маркировк а PEG (кДа) Отношение (LA/E O) СП PEG СП PLA Название % (масс./ масс.)
5 1,5 2,5% 16,0% P2R 3 2 3,5 45 158,6 24,0 % dP2R 3 2 2,7 45 122,7 дмео 57,5%
6 1,5 2,5% 16,0% P2R 2 2 2,3 45 104,5 24,0 % dP1R 3 1 2,7 23 61,4 дмео 57,5%
10 1,5 5,0% 16,0% P2R 2 2 2,3 45 104,5 24,0 % dP2R 3 2 2,7 45 122,7 дмео 55,0%
11 1,5 5,0% 16,0% P2R 3 2 3,5 45 158,6 24,0 % dP2R 3 2 2,7 45 122,7 дмео 55,0%
12 1,5 5,0% 16,0% P2R 2 2 2,3 45 104,5 24,0 % dP1R 3 1 2,7 23 61,4 дмео 55,0%
16 0,7 5,0% 24,0% P2R 3 2 3,5 45 158,6 16,0 % dPO. 4R5 0,35 4,9 8 39,0 дмео 55,0%
17 1,5 5,0% 16,0% P3R 2 3 2,3 68 156,8 24,0 % dP2R 3 2 2,9 45 131,8 дмео 55,0%
19 1,5 5,0% 16,0% P3R 3 3 3,2 68 218,2 24,0 % dP2R 3 2 2,7 45 122,7 дмео 55,0%
20 1,5 5,0% 16,0% P1R 4 1 3,8 23 86,4 24,0 % dP2R 3 2 2,9 45 131,8 дмео 55,0%
21 0,7 5,0% 24,0% P1R 4 1 3,8 23 86,4 16,0 % dPO. 4R5 0,35 4,9 8 39,0 дмео 55,0%
22 1,5 10,0% 16,0% P2R 2 2 2,3 45 104,5 24,0 % dP2R 3 2 2,7 45 122,7 дмео 50,0%
23 1,5 10,0% 16,0% P2R 3 2 3,5 45 158,6 24,0 % dP2R 3 2 2,7 45 122,7 дмео 50,0%
25 0,7 10,0% 24,0% P2R 3 2 3,5 45 158,6 16,0 % dPO. 4R5 0,35 4,9 8 39,0 дмео 50,0%
26 1,5 10,0% 16,0% P3R 3 3 3,2 68 218,2 24,0 % dP2R 3 2 2,7 45 122,7 дмео 50,0%
27 1,5 10,0% 16,0% P1R 4 1 3,8 23 86,4 24,0 % dP2R 3 2 2,9 45 131,8 дмео 50,0%
28 0,7 5,0% 18,0% P1R 4 1 3,8 23 86,4 12,0 % dPO. 4R5 0,35 4,9 8 39,0 дмео 65,0%
29 0,7 10,0% 24,0% P1R 4 1 3,8 23 86,4 16,0 % dPO. 4R5 0,35 4,9 8 39,0 дмео 60,0%
30 0,7 10,0% 18,0% P1R 4 1 3,8 23 86,4 12,0 % dPO. 4R5 0,35 4,9 8 39,0 дмео 60,0%
31 0,7 10,0% 18,0% P2R 3 2 3,5 45 158,6 12,0 % dPO. 4R5 0,35 4,9 8 39,0 дмео 60,0%
32 1,5 10,0% 12,0% P1R 4 1 3,8 23 86,4 18,0 % dP2R 3 2 2,9 45 131,8 дмео 60,0%
33 1,5 10,0% 12,0% P3R 3 3 3,2 68 218,2 18,0 % dP2R 3 2 2,7 45 122,7 дмео 60,0%
34 0,7 15,0% 18,0% P1R 4 1 3,8 23 86,4 12,0 % dPO. 4R5 0,35 4,9 8 39,0 дмео 55,0%
35 1,5 15,0% 12,0% P2R 2 2 2,3 45 104,5 18,0 % dP2R 3 2 2,7 45 122,7 дмео 55,0%
36 0,7 15,0% 18,0% P2R 3 2 3,5 45 158,6 12,0 % dPO. 4R5 0,35 4,9 8 39,0 дмео 55,0%
40 0,7 10,0% 24,0% P1R 4 1 3,8 23 86,4 16,0 % dPO. 4R5 0,35 5,02 8 39,9 дмео 60,0%
41 0,7 10,0% 18,0% P2R 3 2 3,5 45 158,6 12,0 % dPO. 4R5 0,35 5,02 8 39,9 дмео 60,0%
42 0,7 10,0% 24,0% P1R 4 1 4,0 23 89,8 16,0 % dPO. 4R5 0,35 5,02 8 39,9 дмео 60,0%
43 0,7 10,0% 24,0% P1R 4 1 3,8 23 86,4 16,0 % dPO. 4R5 0,35 5,02 8 39,9 дмео 60,0%
44 0,7 10,0% 24,0% P1R 4 1 4,0 23 89,8 16,0 % dPO. 4R5 0,35 5,02 8 39,9 дмео 60,0%
- 42 031522
Результаты для данных составов представлены на фиг. 32 и 33.
Пример 7. Получение составов ивермектина.
В основе составов, описанных в данном примере, находится раствор полимеров, полученных согласно примеру 1, в органическом растворителе, содержащий в качестве лекарственного средства ивермектин. Как правило, 0,4 г полимеров, соответствующих смеси диблок- и триблок-сополимеров в определенном массовом соотношении, растворяли в 0,55 г диметилсульфоксида при комнатной температуре в течение ночи при постоянном перемешивании посредством магнитной мешалки. На следующий день к полученному раствору полимеров добавляли 50 мг ивермектина и проводили перемешивание до полного растворения. Для экспериментов in vivo были выбраны три различных состава. Компонентный состав данных составов приведен в табл. 5. Составы вводили посредством подкожной инъекции в межлопаточное пространство самцов собак (от 10 до 17 кг) при конечной дозе ивермектина 0,6 мг/кг. Периодически отбирали образцы крови и анализировали их на предмет концентрации ивермектина посредством ЖХ/МС/МС.
Составы приведены в табл. 5.
Таблица 5
IVM Триблок-сополимер (ТВ) Диблок-сополимер (DB) Растворитель
Ns эксп.° Отношение DB/T В % (масс.! масс.) % (масс./ масс.) Марки* ровк а PEG (кДа) Отношение (LA/E О) СП PEG СП PLA % (масс ./мае с.) Маркиров к а PEG (кДа) Отно- шение (LA/E О) СП PEG СП PLA Название % (масс./ масс.)
9 1,7 5,0% 15,0% P3R 3 3 3,2 68 218 25,0 % dPO. 4R5 0,35 4,9 8 39 ДМСО 55,0%
10 1,7 5,0% 15,0% P2R 3 2 3,5 45 159 25,0 % dP2R 3 2 2,9 45 132 ДМСО 55,0%
11 1,7 5,0% 15,0% P2R 5 2 5,3 45 241 25,0 % dP2R 2 2 2,3 45 105 ДМСО 55,0%
Результаты представлены на фиг. 34.
Пример 8. Получение составов медроксипрогестерона ацетата.
В основе составов, описанных в данном примере, находятся растворы полимеров, описанных в примере 1, в органическом растворителе, содержащие в качестве лекарственного средства медроксипрогестерона ацетат. Как правило, 0,4 г полимеров, соответствующих смеси диблок- и триблок-сополимеров в определенном массовом соотношении, растворяли в 0,3 г ДМСО или комбинации ДМСО и бензилового спирта при комнатной температуре в течение ночи при постоянном перемешивании посредством магнитной мешалки. На следующий день раствор полимеров фильтровали через фильтр 0,22 мкм, к профильтрованному раствору полимеров добавляли 0,3 г медроксипрогестерона ацетата и проводили перемешивание до получения гомогенной суспензии лекарственного средства. Составы перед применением помещали в шприцы. Компонентный состав приведен в табл. 6. Составы вводили посредством подкожной инъекции в межлопаточное пространство самок собак (от 11,4 до 14,1 кг). Периодически отбирали образцы крови и анализировали их на предмет концентрации медроксипрогестерона ацетата посредством ЖХ/МС/МС с нижним пределом определения 0,25 нг/мл. Результаты приведены на фиг. 35.
Составы приведены в табл. 6.
- 43 031522
Таблица 6
2 1 1 О | 1 s = Период (сутки) Тил лекарственного средства 1 1й Полимер % (масс /масс) ίΐ 38 !=- Отношение (LA/EO) ш s·^· 1 2 §1 5 s Ш Отношение (LA/EO) LU 3 Растворитель 1 I i 1 е i 88 1. Растворитель 2 % растворителя 2 (масс/масс) R I к ϊ | sin оз а. о -В·
AR0101 Кривая введения 9 Медроксигроге стерон
2 AR0201 Растворимость в растворителе 28 Медроксипрогестерон
3 AR0301 Растворимость в буфере 4 Медроксипрогестерон
4 AR0401 Растворимость в буфере 15 Медроксигроге стерон
Ь AR0501 Высвобождение in vitro 195 Медроксипрогестерон 10% 35% 14% 3,95 23 89,8 21% 0,35 5.02 8 39,9 ДМСО 55% Перемешивание в течение ночи при комнатной темпе оатуре
6 AR0601 Высвобождение т vitro 195 Медроксигроге стерон 20% 35% 14% 3,95 23 21% 0,35 5,02 8 39,9 ДМСО 45% Перемешивание в течение ночи при крмнатной температуре
7 AR07 01 Высвобождение т vitro 195 Медроксипрогестерон 30% 35% 14% 3,95 23 89,8 21% 0,35 5.02 8 39,9 ДМСО 35% Перемешивание в течение ночи при комнатной температуре
AR0801 Высвобождение in vitro 195 Медроксигроге стерон 10% 40% 16% 3,95 23 24% 0,35 5,02 8 39,9 ДМСО 50% Перемешивание в течение ночи при комнатной температуре
9 AR0901 Высвобождение т vitro 195 Медроксипрогестерон 20% 40% 16% 3,95 23 89,8 24% 0,35 5.02 8 39,9 ДМСО 40% Перемешивание в течение ночи при комнатной температуре
10 AR1001 Высвобождение т vitro 195 Медроксипрогестерон 30% 40% 16% 3,95 23 89,8 24% 0,35 5,02 8 39,9 ДМСО 30% Перемешивание в течение ночи при комнатной температуре
11 BJ01 01 Высвобождение in vitro 342 Медроксигроге стерон 10% 40% 16% 2 3,49 45 158,6 24% 2 2.7 45 122,7 ДМСО 50% Перемешивание в течение ночи при комнатной температуре
12 BJO2 01 Высвобождение т vitro 342 Медроксигроге стерон 20% 40% 16% 2 3,49 45 158,6 24% 2 2.7 45 122,7 ДМСО 40% Перемешивание в течение ночи
гри комнатной температуре
13 BJ03 01 Высвобождение т vitro 342 Медроксипрогестерон 30% 40% 16% 2 3.49 45 158,6 24% 2 2,7 45 122,7 ДМСО 30% Перемешивание в течение ночи при КОМПОТНОЙ температуре
14 AR11 01 Высвобождение от vitro 146 Depot SiibQ Provera
15 AR12 01 Высвобождение от vitro 189 Медроксипрогестерон 20% 30% 12% 1 3.95 23 89,8 18% 0,35 5,02 8 39,9 ДМСО 50% Перемешивание в течение ночи гри комнатной температуре
16 AR1301 Высвобождение от vitro 189 Медроксипрогестерон 20% 30% 18% 1 3,95 23 89,8 12% 0,35 5,02 8 39,9 ДМСО 50% Перемешивание в течение ючи гри комнатной температуре
17 AR14 01 Высвобождение от vitro 189 Медроксипрогестерон 20% 35% 21% 1 3,95 23 89,8 14% 0,35 5,02 39,9 ДМСО 45% Перемешивание в течение ночи при комнатной температуре
18 AR15 01 Высвобождение от vitro 189 Медроксипрогестерон 20% 40% 24% 1 3,95 23 89,8 16% 0,35 5,02 39,9 ДМСО 40% Перемешивание в течение ючи гри комнатной температуре
19 AR16 01 Высвобождение от vitro 189 Медроксипрогестерон 20% 30% 18% 2 3,49 45 158,6 12% 0,35 5,02 39,9 ДМСО 50% Перемешивание в течение ючи при комнатной температуре
20 BJ04 01 Высвобождение от vitro 336 Медроксипрогестерон 20% 40% 24% 2 3,49 45 158,6 16% 0,35 5,02 8 39,9 ДМСО 40% Перемешивание в течение ночи гри комнатной температуре
21 BJ05 01 Высвобождение от vitro 336 Медроксипрогестерон 20% 30% 12% 2 3,49 45 158,6 18% 2 2,7 45 122,7 ДМСО 50% Перемешивание в течение ючи при комнатной температуре
22 BJ06 01 Высвобождение от vitro 336 Медроксипрогестерон 20% 35% 14% 2 3,49 45 158,6 21% 2 2,7 45 1227 ДМСО 45% Перемешивание в течение ючи гри комнатной температуре
23 AR1701 Высвобождение от vitro 182 Медроксипрогестерон 20% 20% 8% 1 3,95 23 89,8 12% 0,35 5,02 8 39,9 ДМСО 60% Перемешивание в течение ючи при комнатной температуре
24 AR18 01 Высвобождение от vitro 182 Медроксипрогестерон 20% 20% 12% 1 3,95 23 89,8 8% 0,35 5,02 39,9 ДМСО 60% Перемешивание в течение ючи гри комнатной температуре
25 AR19 01 Высвобождение от vitro 182 Медроксипрогестерон 20% 20% 16% 1 3,95 23 89,8 4% 0,35 5,02 8 39,9 ДМСО 60% Перемешивание в течение ючи при комнатной температуре
26 AR20 01 Высвобожде- 182 Медроксипрогестерон 20% 20% 12% 2 3,49 45 158,6 8% 0,35 5,02 8 39,9 ДМСО 60% Перемешивание
ние in vitro в течение ночи гр и комнатной температуре
27 AR21 01 Высвобождение tn vitro 182 Медроксипрогестерон 20% 20% 16% 2 3.49 45 158,6 4% 0,35 5,02 8 39,9 ДМСО 60% Перемешивание в течение нэчи при комнатной температуре
28 AR22 01 Высвобождение in vitro 182 Медроксипрогестерон 20% 20% 8% 2 3.49 45 158,6 12% 2 2,7 45 122,7 ДМСО 60% Перемешивание в течение нэчи гр и комнатной температуре
29 В J07 01 Высвобождение in vitro 329 Медроксипрогестерон 20% 20% 12% 2 3.49 45 158,6 8% 2 2,7 45 122,7 ДМСО 60% Перемешивание в течение ночи при комнатной температуре
30 BJO8 01 Высвобождение in vitro 329 Медроксипрогестерон 20% 20% 16% 2 3.49 45 158,6 4% 2 2,7 45 122,7 ДМСО 60% Перемешивание в течение нэчи гр и комнатной температуре
31 BJ09 01 Высвобождение in vitro 329 Медроксипрогестерон 20% 30% 30% 2 3,49 45 158,6 ДМСО 60% Перемешивание в течение нэчи при комнатной температуре
32 BJ10 01 Высвобождение in vitro 55 Медроксипрогестерон 30% 10% 6% 2 3.49 45 158,6 4% 2 2,7 45 122,7 ДМСО 60% Перемешивание в течение нэчи гр и комнатной температуре
33 BJ11 01 Высвобождение in vitro 55 Медроксипрогестерон 40% 5% 3% 2 3.49 45 158,6 2% 2 2,7 45 122,7 ДМСО 55% Перемешивание в течение нэчи гр и комнатной температуре
34 BJ12 01 Высвобождение m vitro 55 Медроксипрогестерон 30% 10% 6% 2 3,49 45 158,6 4% 2 2,7 45 122,7 ДМСО 30% Бензинов ый спирт 30% Перемешивание в течение нэчи при комнатной температуре
35 BJ13 01 Высвобождение in vitro 55 Медроксипрогестерон 30% 10% 10% 2 2,7 45 122,7 ДМСО 60% Перемешивание в течение нэчи гри комнатной температуре
36 BJ14 01 Высвобождение in vitro 309 Медроксипрогестерон 20% 20% 12% 2 3,49 45 158,6 8% 0,35 5,02 8 39,9 ДМСО 30% Бензинов ый спирт 30% Перемешивание в течение нэчи при комнатной температуре
3/ ВЛ5 01 Высвобождение in vitro 309 Медроксипрогестерон 20% 20% 12% 2 3,49 45 158,6 8% 0,35 5,02 8 39,9 ДМСО 45% Бензинов ый спирт 15% Перемешивание в течение нэчи при комнатной температуре
38 AR23 01 Высвобождение in vitro 191 Медроксипрогестерон 20% 20% 12% 2 3.49 45 158,6 8% 2 2.7 45 122,7 ДМСО 30% Бензилов ыйспрт 30% Перемешивание в течение нэчи гри комнатной
температуре
39 AR24 01 Высвобождение in vitro 191 Медроксипрогестерон 20% 20% 12% 2 3,49 45 158,6 8% 2 2,7 45 122,7 ДМСО 45% Бензилов ый спирт 15% Перемешивание в течение нэчи гри комнатной температуре
40 AR25 01 Высвобождение in vitro 191 Медроксипрогестерон 20% 20% 12% 2 3.3 45 150,0 8% 2 2,7 45 122,7 ДМСО 30% Бензилов ЫЙ СПфТ 30% Перемешивание в течение нэчи при комнатной температуре
41 ВЛбСИ Высвобождение in vitro 49 Медроксипрогестерон 42% ДМСО 58%
42 BJ17O1 Высвобождение in vitro 267 Медроксипрогестерон 40% 5% 3% 2 3,49 45 158,6 2% 2 2,7 45 122,7 ДМСО 55%
43 AR26 01 Исследование 165 Медроксипрогестерон lr 30% 10% 6% 2 3.49 45 158,6 4% 2 2,7 45 122,7 ДМСО 60%
44 AR2701 Исследование 165 Медроксипрогестерон lr 40% 5% 3% 2 3,49 45 158,6 2% 2 2,7 45 122,7 ДМСО 55%
45 AR28 01 Исследование in VIVO 165 Медроксипрогестерон lr 30% 10% 6% 2 3.49 45 158,6 4% 2 2,7 45 122,7 ДМСО 30% Бензилов ЫЙ СПфТ 30%
46 AR29 01 Исследование in VIVO Медроксипрогестерон lr 30% 10% 6% 2 3.49 45 158,6 4% 2 2,7 45 122,7 ДМСО 60%
47 AR30 01 Исследование ю WO 143 Медроксипрогестерон lr 20% 20% 12% 2 3,49 45 158,6 8% 0,35 5,02 8 39,9 ДМСО 30% Бензилов ый спирт 30%
48 AR31 01 Исследование in VIVO 190 Медроксипрогестерон lr 20% 40% 16% 2 3,74 45 170,0 24% 2 2,34 45 106,4 ДМСО 40%
49 AR32 01 Исследование in VIVO 115 Медроксипрогестерон lr 20% 10% 6% 2 3,74 45 170,0 4% 2 2,34 45 106,4 ДМСО 35% Бензилов ый спет 35%
50 AR33 01 Растворимость в растворителе 2 Медроксипрогестерон
51 AR34 01 Кривая введения 2 Медроксипрогестерон
52 AR35 01 Высвобождение in vitro 111 Медроксипрогестерон lr 40% 5% 3% 2 3,6 45 163,6 2% 2 2,48 45 112,7 ДМСО 54,5%
53 AR36 01 Высвобождение in vitro 111 Медроксипрогестерон lr 30% 10% 6% 2 3.6 45 163,6 4% 2 2,48 45 112,7 ДМСО Бензилов ЫЙ СПфТ «в
54 AR3701 Высвобождение in vitro 111 Медроксипрогестерон lr 20% 10% 6% 2 3,6 45 163,6 4% 2 2,48 45 112,7 ДМСО Бензилов ый спирт *#
55 AR38 01 Высвобождение in vitro 111 Depot SubQ Provera
56 AR39 01 Высвобождение in vitro 64 Медроксипрогестерон lr 30% 10% 6% 2 3.6 45 163,6 4% 2 2,48 45 112,7 ДМСО 30.0% Бензилов ЫЙ СПфТ 30,0%
57 AR4001 Высвобождение in vitro 64 Медроксипрогестерон lr 20% 10% 6% 2 3,6 45 163,6 4% 2 2,48 45 112,7 ДМСО 35,0% Бензилов ый спирт 35,0%
58 AR41 01 Высвобождение т vitro 96 Медроксипрогестерон 40% 5% 3% 2 3,6 45 163,6 2% 2 2,48 45 112,7 ДМСО 54,5%
59 AR42 01 Высвобождение in vitro 96 Медроксипрогестерон 40% 5% 3% 2 3.6 45 163,6 2% 2 2,48 45 112,7 ДМСО 26.0%
60 AR43 01 Высвобождение in vitro 96 Медроксипрогестерон 20% 10% 6% 2 3,6 45 163,6 4% 2 2,48 45 112,7 ДМСО Бензилов ый спирт
61 AR44 01 Высвобождение т vitro 96 Медроксипрогестерон 20% 10% 6% 2 3,6 45 163,6 4% 2 2,48 45 112,7 ДМСО 20,5% Бензилов ый спирт 20,5%
62 AR4501 Растворимость 1 Медроксипрогестерон ДМСО
в растворителе
63 AR46 01 Высвобождение in vitro 50 Медро ксипро гестерон lr 30% 10% 6% 2 3,6 45 163,6 4% 2 2,48 45 112,7 ДМСО 30,0% Бензилов ый спирт 30,0%
64 AR47 01 Высвобождение in vitro 50 Медро ксипро гестерон lr 20% 10% 6% 2 3.6 45 163,6 4% 2 2,48 45 112.7 ДМСО 35,0% Бензилов ый сгарт 35.0%
Лекарственное средство: медроксипрогестерон (МРА)
Е и SC т оа Z Содержание лекарственного средства % (масс./масс.) Полимер % (масс./масс.) сч о о. о а. а> S X а> 3 О X к О о. ν S 3 § Е Маркировка полимера 1 Номер партии i 0 Ш О. Отношение (LA/EO) СП PEG I СП PLA % Полимер 2 Маркировка полимера 2 Номер партии i 0 Ш Q. Отношение (LA/EO) СП PEG I СП PLA Растворитель 1 % Растворитель 1 (масс./масс.) Растворитель 2 % Растворитель 2 (масс./масс.)
5 10% 35% 0,7 14% P1R4 MIC180-C 4,0 23 90 21% dP0.35R5 MIC173-C1 0,35 5,0 8 40 ДМСО 55,0%
6 20% 35% 0,7 14% P1R4 MIC180-C 4,0 23 90 21% dP0.35R5 MIC173-C1 0,35 5,0 8 40 ДМСО 45,0%
7 30% 35% 0,7 14% P1R4 MIC180-C 4,0 23 90 21% dP0.35R5 MIC173-C1 0,35 5.0 8 40 ДМСО 35.0%
8 10% 40% 0,7 16% P1R4 MIC180-C 4,0 23 90 24% dP0.35R5 MIC173-C1 0,35 5,0 8 40 ДМСО 50.0%
9 20% 40% 0,7 16% P1R4 MIC180-C 4,0 23 90 24% dP0.35R5 MIC173-C1 0,35 5,0 8 40 ДМСО 40.0%
10 30% 40% 0,7 16% P1R4 MIC180-C 4,0 23 90 24% dP0.35R5 MIC173-C1 0,35 5,0 8 40 ДМСО 30.0%
11 10% 40% 0,7 16% P2R3 MIC166-C 2 3,5 45 159 24% dP2R3 MIC138-A 2 2.7 45 123 ДМСО 50,0%
12 20% 40% 0,7 16% P2R3 MIC166-C 2 3,5 45 159 24% dP2R3 MIC138-A 2 2.7 45 123 ДМСО 40,0%
13 30% 40% 0,7 16% P2R3 MIC166-C 2 3,5 45 159 24% dP2R3 MIC138-A 2 2.7 45 123 ДМСО 30,0%
15 20% 30% 0,7 12% P1R4 MIC180-C 4,0 23 90 18% dP0.35R5 MIC173-C1 0,35 5,0 8 40 ДМСО 50,0%
16 20% 30% 1,5 18% P1R4 MIC180-C 4,0 23 90 12% dP0.35R5 MIC173-C1 0,35 5,0 8 40 ДМСО 50,0%
17 20% 35% 1,5 21% P1R4 MIC180-C 4,0 23 90 14% dP0.35R5 MIC173-C1 0,35 5,0 8 40 ДМСО 45,0%
18 20% 40% 1,5 24% P1R4 MIC180-C 1 4,0 23 90 16% dP0.35R5 MIC173-C1 0,35 5,0 8 40 ДМСО 40,0%
19 20% 30% 1,5 18% P2R3 MIC166-C 2 3,5 45 159 12% dP0.35R5 MIC173-C1 0,35 5,0 8 40 ДМСО 50,0%
20 20% 40% 1,5 24% P2R3 MIC166-C 2 3,5 45 159 16% dP0.35R5 MIC173-C1 0,35 5,0 8 40 ДМСО 40,0%
21 20% 30% 0,7 12% P2R3 MIC166-C 2 3,5 45 159 18% dP2R3 MIC138-A 2 2.7 45 123 ДМСО 50,0%
22 20% 35% 0,7 14% P2R3 MIC166-C 2 3,5 45 159 21% dP2R3 MIC138-A 2 2.7 45 123 ДМСО 45,0%
23 20% 20% 0,7 8% P1R4 MIC180-C 1 4,0 23 90 12% dP0.35R5 MIC173-C1 0,35 5,0 8 40 ДМСО 60,0%
24 20% 20% 1,5 12% P1R4 MIC180-C 1 4,0 23 90 8% dP0.35R5 MIC173-C1 0,35 5,0 8 40 ДМСО 60,0%
25 20% 20% 4.0 16% P1R4 MIC180-C 1 4.0 23 90 4% dP0.35R5 MIC173-C1 0,35 5,0 8 40 ДМСО 60,0%
26 20% 20% 1,5 12% P2R3 MIC166-C 2 3,5 45 159 8% dP0.35R5 MIC173-C1 0,35 5,0 8 40 ДМСО 60,0%
27 20% 20% 4.0 16% P2R3 MIC166-C 2 3,5 45 159 4% dP0.35R5 MIC173-C1 0,35 5,0 8 40 ДМСО 60,0%
28 20% 20% 0,7 8% P2R3 MIC166-C 2 3,5 45 159 12% dP2R3 MIC138-A 2 2.7 45 123 ДМСО 60,0%
29 20% 20% 1,5 12% P2R3 MIC166-C 2 3,5 45 159 8% dP2R3 MIC138-A 2 2,7 45 123 ДМСО 60,0%
30 20% 20% 4.0 16% P2R3 MIC166-C 2 3,5 45 159 4% dP2R3 MIC138-A 2 2,7 45 123 ДМСО 60,0%
32 30% 10% 1,5 6% P2R3 MIC166-C 2 3,5 45 159 4% dP2R3 MIC138-A 2 2,7 45 123 ДМСО 60,0%
33 40% 5% 1,5 3% P2R3 MIC166-C 2 3,5 45 159 2% dP2R3 MIC138-A 2 2,7 45 123 ДМСО 55,0%
34 30% 10% 1,5 6% P2R3 MIC166-C 2 3,5 45 159 4% dP2R3 MIC138-A 2 2,7 45 123 ДМСО 30,0% Бензил овый спирт 30,0%
36 20% 20% 1,5 12% P2R3 MIC166-C 2 3,5 45 159 8% dP0.35R5 MIC173-C1 0,35 5,0 8 40 ДМСО 30,0% Бензил овый спирт 30,0%
37 20% 20% 1,5 12% P2R3 MIC166-C 2 3,5 45 159 8% dP0.35R5 MIC173-C1 0,35 5,0 8 40 ДМСО 45,0% Бензил овый спирт 15,0%
38 20% 20% 1.5 12% P2R3 MIC166-C 2 3,5 45 159 8% dP2R3 MIC138-A 2 2,7 45 123 ДМСО 30.0% Бензил овый спирт 30,0%
39 20% 20% 1,5 12% P2R3 MIC166-C 2 3,5 45 159 8% dP2R3 MIC138-A 2 2,7 45 123 ДМСО 45,0% Бензил овый спирт 15,0%
40 20% 20% 1,5 12% P2R3 MIC205 2 3,3 45 150 8% dP2R3 MIC138-A 2 2,7 45 123 ДМСО 30,0% Бензил овый спирт 30,0%
41 42% ДМСО 58.0%
42 40% 5% 1,5 3% P2R3 MIC166-C 2 3,5 45 159 2% dP2R3 MIC138-A 2 2,7 45 123 ДМСО 55,0%
58 40% 5% 1,5 3% P2R4 MIC227 2 3,6 45 164 2% dP2R2 MIC226 2 2,5 45 113 ДМСО 54.5%
59 40% 5% 1,5 3% P2R4 MIC227 2 3,6 45 164 2% dP2R2 MIC226 2 2,5 45 113 ДМСО 26.0%
60 20% 10% 1,5 6% P2R4 MIC227 2 3,6 45 164 4% dP2R2 MIC226 2 2,5 45 113 ДМСО 34.8% Бензил овый спирт 34,8%
61 20% 10% 1,5 6% P2R4 MIC227 2 3,6 45 164 4% dP2R2 MIC226 2 2,5 45 113 ДМСО 20,5% Бензил овый спирт 20,5%
- 46 031522
Пример 9. Получение составов прогестерона.
В основе составов, описанных в данном примере, находятся растворы полимеров, описанных в примере 1, в органическом растворителе, содержащие в качестве лекарственного средства прогестерон. Как правило, 0,1 г полимеров, соответствующих смеси диблок- и триблок-сополимеров в определенном массовом соотношении, растворяли в 0,6 г ДМСО при комнатной температуре в течение ночи при постоянном перемешивании посредством магнитной мешалки. На следующий день раствор полимеров фильтровали через фильтр 0,22 мкм, к профильтрованному раствору полимеров добавляли 0,3 г прогестерона и проводили перемешивание до получения гомогенной суспензии лекарственного средства. Составы перед применением помещали в шприцы. Компонентный состав приведен в табл. 7.
Таблица 7
Лекарственное средство: прогестерон
С Q О OI Z Содержание лекарственного средства ______% (масс./масс.)_____ Полимер % (масс./масс.) Отношение Ро11/Ро12 <в Ф 5 5 а I1 «в а ф S X § Е 3? Маркировка полимера 1 Номер партии 1 о ш о. Отношение (LA/EO) СП PEG СП PLA % полимера 2 - диблока Маркировка полимера 2 Номер партии 1 о LU Q. Отношение (LA/EO) СП PEG СП PLA Растворитель 1 % Растворитель 1 (масс./масс.)
2 20% 40% 0,7 16% P1R3 MIC239-C 2 3,5 45 159 24% dP2R2 MIC238 2 2,3 45 106 ДМСО 40,0%
3 30% 10% 1,5 6% P1R3 MIC239-C 2 3,5 45 159 4% dP2R2 MIC238 2 2,3 45 106 ДМСО 60,0%
4 20% 20% 1,5 12% P1R3 MIC239-C 2 3,5 45 158 8% dP0.35R5 MIC251C 0,35 5,4 8 43 ДМСО 60,0%
5 40% 5% 1,5 3,0% P1R3 MIC239-C 2 3,5 45 159 2,0% dP2R2 MIC238 2 2,3 45 106 ДМСО 55,0%
6 30% 10% 1,5 6% P1R3 MIC239-C 2 3,5 45 159 4% dP2R2 MIC238 2 2,3 45 106 ДМСО 60,0%
7 20% 10% 1,5 6,0% P1R3 MIC239-C 2 3,5 45 158 4,0% dP2R2 MIC238 2 2,3 45 106 ДМСО 70,0%
10 40% 0% ДМСО 60,0%
11 20% 0% ДМСО 80,0%
12 40% 2,5 % 1,5 1,5% P1R3 MIC239-C 2 3,5 45 159 1,0% dP2R2 MIC238 2 2,3 45 106 ДМСО 57,5%
13 20% 5% 1,5 3,0% P1R3 MIC239-C 2 3,5 45 158 2,0% dP2R2 MIC238 2 2,3 45 106 ДМСО 75,0%
Пример 10. Получение составов левоноргестрела.
В основе составов, описанных в данном примере, находятся растворы полимеров, описанных в примере 1, в органическом растворителе, содержащие в качестве лекарственного средства левоноргестрел. Как правило, 0,1 г полимеров, соответствующих смеси диблок- и триблок-сополимеров в определенном массовом соотношении, растворяли в 0,7 г ДМСО при комнатной температуре в течение ночи при постоянном перемешивании посредством магнитной мешалки. На следующий день раствор полимеров фильтровали через фильтр 0,22 мкм, к профильтрованному раствору полимера добавляли 0,2 г левоноргестрела и проводили перемешивание до получения гомогенной суспензии лекарственного средства. Составы перед применением помещали в шприцы. Компонентный состав приведен в табл. 8.
Таблица 8
Лекарственное средство: левоноргестрел
Е U К 2 Содержание лекарственного средства % (массДмасс.) Полимер % (масс./масс.) Отношение Ро11/Ро12 % полимера 1 - триблока Маркировка полимера 1 Номер партии ев § О LU CL Отношение (LA/EO) СП PEG СП PLA % полимера 2 -диблока см <в с. ф S X § с η ф а S м а <в 5 Номер партии 15- § О ш О. Отношение (LA/EO) СП PEG СП PLA Растворитель 1 % Растворитель 1 (масс./масс.)
4 20% 0% - ДМСО 80%
5 20% 5% 1.5 3% P2R3 MIC239-C 2 3,5 45 158 2% dP2R2 MIC238 2 2,3 45 106 ДМСО 75%
6 20% 10% 1,5 6% P2R3 MIC239-C 2 3,5 45 158 4% dP2R2 MIC238 2 2,3 45 106 ДМСО 70%
7 10% 0% - ДМСО 90%
8 10% 5% 1,5 3% P2R3 MIC239-C 2 3,5 45 159 2% dP2R2 MIC238 2 2,3 45 106 ДМСО 87,5%
9 10% 10% 1,5 6% P2R3 MIC239-C 2 3,5 45 159 4% dP2R2 MIC238 2 2,3 45 106 ДМСО 85%
Пример 10. Получение составов циклоспорина.
В основе составов, описанных в данном примере, находятся растворы полимеров, описанных в примере 1, в органическом растворителе, содержащие в качестве лекарственного средства циклоспорин. Как правило, 0,15 г полимеров, соответствующих смеси диблок- и триблок-сополимеров в определенном массовом соотношении, растворяли в 0,65 г ДМСО при комнатной температуре в течение ночи при по- 47 031522 стоянном перемешивании посредством магнитной мешалки. На следующий день раствор полимеров фильтровали через фильтр 0,22 мкм, к профильтрованному раствору полимера добавляли 0,2 г циклоспорина и проводили перемешивание до получения гомогенной суспензии лекарственного средства. Составы перед применением помещали в шприцы. Компонентный состав приведен в табл. 9.
Таблица 9
Лекарственное средство: циклоспорин
е и <·> 2 Содержание лекарственного средства % (масс./масс.) Полимер % (масс./масс.) Отношение Ро12/Ро11 % полимера 1 триблока Маркировка полимера 1 Номер партии 1 о ш Q. Отношение (LA/EO) СП PEG СП PLA % полимера 2 диблока Маркировка полимера 2 s s £ <6 c a 4) s о z 1 © Ш CL Отношение (LA/EO) СП PEG СП PLA Растворитель 1 % Растворитель 1 (масс./масс.)
12 5,0% 35,0% 4,0 7,0% P1R4 MIC243-C 1,0 4,0 22 39 28,0% dP1R4 MIC225-C 1,0 3,9 22 85 ДМСО 60,0%
13 5,0% 35,0% 4,0 7,0% P1R4 MIC243-C 1,0 4,0 22 89 28,0% dP2R2 MIC245-C 2,0 2,5 45 111 ДМСО 60,0%
14 5,0% 35,0% 4,0 7,0% P1R4 MIC243-C 1,0 4,0 22 89 28,0% dP0.6R5 MIC187-C 0,55 5,1 12 60 ДМСО 60,0%
16 10,0% 35,0% 4,0 7,0% P1R4 MIC243-C 1,0 4,0 22 89 28,0% dP1R4 MIC225-C 1.0 3,9 22 85 ДМСО 55,0%
17 12,8% 25,7% 4,0 5,0% P1R4 MIC243-C 1,0 4,0 22 89 20,7% dP1R4 MIC225-C 1,0 3,9 22 85 ДМСО 61,5%
18 15,9% 20,1% 4,0 4,1% P1R4 MIC243-C 1,0 4,0 22 89 16,0% dP1R4 MIC225-C 1,0 3,9 22 85 ДМСО 64,0%
19 17,7% 14,2% 4,0 2,9% P1R4 MIC243-C 1,0 4,0 22 89 11,3% dP1R4 MIC225-C 1.0 3,9 22 85 ДМСО 68,1%
20 18,8% 9,4% 4,0 1,9% P1R4 MIC243-C 1,0 4,0 22 89 7,5% dP1R4 MIC225-C 1,0 3,9 22 85 ДМСО 71,8%
21 21,1% 6,0% 4,0 1,2% P1R4 MIC243-C 1,0 4,0 22 89 4,8% dP1R4 MIC225-C 1,0 3,9 22 85 ДМСО 72,9%
22 20,0% 10,0% 4,0 2,0% P1R4 MIC243-C 1,0 4,0 22 89 8,0% dP1R4 MIC225-C 1,0 3,9 22 85 ДМСО 70,0%
23 20,0% 12,5% 4,0 2,5% P1R4 MIC243-C 1,0 4,0 22 89 10,0% dP1R4 MIC225-C 1,0 3,9 22 85 ДМСО 67,5%
24 20,0% 15,0% 4,0 3,0% P1R4 MIC243-C 1,0 4,0 22 89 12,0% dP1R4 MIC225-C 1,0 3,9 22 85 ДМСО 65,0%
25 20,0% 17,5% 4,0 3,5% P1R4 MIC243-C 1,0 4,0 22 89 14,0% dP1R4 MIC225-C 1,0 3,9 22 85 ДМСО 62,5%
Пример 11. Получение составов бупивакаина.
В основе составов, описанных в данном примере, находятся растворы полимеров, описанных в примере 1, в органическом растворителе, содержащие в качестве лекарственного средства основание бупивакаина. Как правило, 0,1 г полимеров, соответствующих смеси диблок- и триблок-сополимеров в определенном массовом соотношении, растворяли в 0,75 г ДМСО при комнатной температуре в течение ночи при постоянном перемешивании посредством магнитной мешалки. На следующий день раствор полимеров фильтровали через фильтр 0,22 мкм, к профильтрованному раствору полимеров добавляли 0,15 г основания бупивакаина и проводили перемешивание до получения гомогенной суспензии лекарственного средства. Составы перед применением помещали в шприцы. Компонентный состав приведен в табл. 10.
Таблица 10
Составы лекарственного средства - бупивакаина (BUPI)
Е Q а т OI Z Содержание лекарственного средства % (масс./масс.) Полимер % (масс./масс.) Отношение Ро11/Ро12 % Полимер 1 Полимер 1 - Триблок маркировка Номер партии 1 © ш о. Отношение (LA/EO) СП PEG СП PLA % полимера 2 - диблока Маркировка полимера 2 Номер партии I © Ш 0. Отношение (LA/EO) СП PEG СП PLA Растворитель 1 % Растворитель 1 (масс./масс.)
2 1% 30,0% 2.0 20% P1R4 MIC243-C 1 4.0 23 91 10% dP0.35R6 MIC207-C 0,35 5,8 8 46 ДМСО 69,0%
3 1% 30,0% 2.0 20% P1R4 MIC243-C 1 4.0 23 91 10% dP2R2 MIC238 2 2,3 45 106 ДМСО 69,0%
4 1% 30,0% 2.0 20% P2R3 MIC239-C 2 3.5 45 158 10% dP0.35R6 MIC207-C 0,35 5,8 8 46 ДМСО 69,0%
5 1% 30,0% 2.0 20% P2R3 MIC239-C 2 3.5 45 158 10% dP2R2 MIC238 2 2,3 45 106 ДМСО 69,0%
6 1% 30,0% 2.0 20% P3R2 MIC195-C 3 1,9 68 128 10% dP0.35R6 MIC207-C 0,35 5,8 8 46 ДМСО 69,0%
7 1% 30,0% 2.0 20% P3R2 MIC195-C 3 1,9 68 128 10% dP2R2 MIC238 2 2,3 45 106 ДМСО 69,0%
9 5,0% 30,0% 2.0 20% P1R4 MIC243-C 1 4.0 23 91 10% dP0.35R6 MIC207-C 0,35 5,8 8 46 ДМСО 65,0%
10 1,3% 30,0% 1,0 15% P1R4 MIC243-C 1 4.0 23 91 15% dP0.35R6 MIC207-C 0,35 5,8 8 46 ДМСО 68,7%
11 1,3% 30,0% 2.0 20% P1R4 MIC243-C 1 4.0 23 91 10% dP1R4 MIC225-C 3,9 23 88 ДМСО 68,7%
12 1,3% 30,0% 1,0 15% P1R4 MIC243-C 1 4.0 23 91 15% dP1R4 MIC225-C 3,9 23 88 ДМСО 68,7%
- 48 031522
М С230
Μ С207-С
Μ С230
Μ С207-С
Μ С230
Μ С225-С
Μ С230
Μ С225-С
Μ С243-С
Μ С251-С
Μ С243-С
Μ С225-С
Μ С230
Μ С251-С
Μ С243-С
Μ С225-С
Μ С243-С
Μ С225-С
Μ С243-С
Μ С225-С
Μ С243-С
Μ С225-С
Μ С243-С
Μ С225-С
Μ С243-С
Μ С225-С
Μ С243-С
Μ С225-С
Μ С243-С
Μ С252-С
Μ С243-С
МС225-С
Μ С243-С
Μ С225-С
Μ С243-С
МС225-С
Для различных составов определяли возможность их введения посредством инъекции, используя составы с различными отношениями триблока (ТВ) к диблоку (DB). Готовили различные растворы в ДМСО на основе смеси триблок-сополимера P6R1(TB) и диблок-сополимера dP2R4(DB).
В данных экспериментах по определению вязкости использовали отношение полимер/масса состава, составляющее 50% (мас./мас.). Отношения % (мас./мас.) триблока к диблоку, используемые в данном эксперименте, были следующими: 50:0, 45:5, 20:5, 35:15, 15:10, 25:25, 10:15, 15:35, 5:20, 5:45 и 0:50.
Результаты по исследованию возможности введения посредством инъекции приведены на фиг. 3.
Пример 13. Исследование в отношении высвобождения in vitro.
100-500 мг состава добавляли к 20-50 мл физиологического буфера. Используемый физиологический буфер представлял собой буфер KRT, содержащий 50 мл раствора Кребса-Рингера/трис (KRT) с рН 7,4, который представляет собой 143 мМ хлорид натрия, 5,1 мМ хлорид калия, 2,7 мМ хлорид кальция, 1,34 мМ сульфат магния, 25 мМ трис-Cl с рН 7,4 и 0,1% азид натрия. После введения растворитель диффундировал из состава, а оставшийся полимер в водной среде образовывал твердый биоразлагаемый им плантат.
Чтобы поддерживать условия достаточного разбавления (для высвобождения лекарственного средства), среду для высвобождения поддерживали при постоянном встряхивании со скоростью 180 об/мин (аппарат Unimax 1010, Heidolph) при 37°C. В заданные интервалы времени среду отбирали и анализировали посредством ВЭЖХ. Количество высвобожденного из состава аналога ГПП-1, пептида М53, рассчитывали по калибровочной кривой. Концентрация М53 составляла от 0 до 5 мг/мл или от 0 до 200 мкг/мл.
Результаты приведены на фиг. 4 и 5. На фиг. 5 представлена скорость высвобождения для составов 177, 224, 225, 246 и 250, приведенных в табл. 1, а на фиг. 4 приведено суммарное высвобождение лекарственного средства из указанных составов.
Если указанный аналог ГП11-1 был включен в раствор полимера, при затвердевании он оказывался инкапсулированным в полимерную матрицу. Таким образом, лекарственное средство далее высвобождалось либо путем диффузии внутри матрицы или путем биологического разложения матрицы.
Пример 14. Исследование фармакокинетики.
Было проведено исследование нескольких составов в фармакокинетическом исследовании на крысах. Композиции, содержащие 1 мг лекарственного средства на животное, соответствующие составам 177, 224, 225, 246 и 250, представленным в табл. 1, подкожно вводили крысам. Образцы крови отбирали в пробирки с ЭДТА в различные моменты времени, центрифугировали и отбирали плазму для каждого
- 49 031522 момента времени. Образцы плазмы анализировали посредством ЖХ/МС/МС и определяли содержание лекарственного средства. Результаты представлены в нг/мл плазмы в зависимости от времени.
Результаты одного фармакокинетического исследования приведены на фиг. 6. Как показано на данной фигуре, в трех из пяти составов концентрация лекарственного средства в плазме сохраняется выше 0,1 нг/мл в течение более чем 28 дней, при этом происходит умеренный первоначальный выброс лекарственного средства на уровне ниже 30 нг/мл.
Пример 15.Уровни глюкозы в крови.
Уровни глюкозы в крови у пациентов, страдающих диабетом 2-го типа, измеряли перед лечением. В данном исследовании использовали контрольную группу, которую не подвергали лечению. Пациентов любого пола включали в данное исследование при условии того, что они имеют диабет 2-го типа и их возраст составляет от 35 до 60 лет.
Аналог ГПП-1 вводили в составы согласно примерам 1 и 2, и состав имел химические характеристики, соответствующие составу номер 230 в табл. 1. Далее полученную инъецируемую жидкость вводили нескольким пациентам в дозе 8 мг/мл. Контрольная группа получала фосфатно-буферный солевой раствор (PBS).
Количественные уровни сахара и фруктозамина в крови измеряли в течение периода, составляющего 30 дней, два раза в неделю, до еды и через 2 ч после еды. Измеряли количество глюкозы в крови после лечения и результаты усредняли. Значения приведены в табл. 11.
Таблица 11
Номер недели Номер пациента Уровень глюкозы в крови до еды в ммоль/л Уровень глюкозы в крови после еды в ммоль/л Фрукгозамин, мкмоль
До лечения 1 150 190 300
2 130 175 320
3 200 230 330
4 220 240 360
1 1 90 150 280
2 98 110 290
3 120 160 330
4 215 240 365
2 1 92 120 275
2 95 100 287
3 118 158 300
4 210 230 370
3 1 92 110 270
2 98 101 275
3 115 155 280
4 211 222 385
4 1 93 110 260
2 85 100 260
3 110 150 265
4 223 244 365
Результаты для уровней глюкозы до еды в норме составляют от 80 до 120 ммоль/л. Результаты для уровней глюкозы после еды в норме должны составлять 160 ммоль/л или менее. Уровни фруктозамина в норме составляют менее 265. Значение от 265 до 280 означает отличное регулировании глюкозы в крови; от 280 до 500 означает хорошее регулировании глюкозы в крови; от 320 до 340 означает удовлетворительное регулирование глюкозы в крови; и более 350 означает плохое регулирование глюкозы в крови.
Пациенту 4 вводили плацебо.
Данные результаты показывают, что при введении биоразлагаемые композиции для доставки лекарственных средств согласно настоящему изобретению являются эффективными в отношении лечения диабета 2-го типа.
Несмотря на то что данное изобретение было описано в отношении различных предпочтительных вариантов его реализации, специалисту в данной области техники очевидно, что без выхода за рамки
- 50 031522 объема настоящего изобретения могут быть сделаны различные модификации, замены, пропуски и изменения. Соответственно, предполагается, что объем настоящего изобретения ограничен объемом формулы изобретения, включая эквиваленты пунктов формулы изобретения

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства, содержащая:
    (a) биоразлагаемый триблок-сополимер поли(молочная кислота),-поли(этиленгликольу-поли(молочная кислота),, где v и х представляют собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 24 до 682, w представляет собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 4 до 273, v=x или vAx: и (b) биоразлагаемый диблок-сополимер метокси поли(этиленгликоль)у-поли(молочная кислота)» где у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, у составляет от 3 до 45, z составляет от 7 до 327, при этом соотношение биоразлагаемого триблок-сополимера (а) к биоразлагаемому диблоксополимеру (b) составляет от 3:2 до 1:19; и (c) по меньшей мере одно гидрофобное фармацевтически активное начало, которое находится в виде частичной суспензии, характеризующейся тем, что фармацевтически активное начало находится частично в растворимой и частично в твердой форме.
  2. 2. Биоразлагаемая композиция по п.1, в которой по меньшей мере одно гидрофобное фармацевтически активное начало представляет собой рисперидон, ивермектин, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон, основание бупивакаина или медроксипрогестерона ацетат.
  3. 3. Биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства, содержащая:
    (a) биоразлагаемый триблок-сополимер поли(молочная кислота),-поли(этиленгликольу-поли(молочная кислота),, где v и х представляют собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 24 до 682, w представляет собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 4 до 273, при этом v и х представляют собой число лактильных или лактоильных звеньев, a w представляет собой число этиленоксидных звеньев и v=x или vAx: и (b) биоразлагаемый диблок-сополимер метокси поли(этиленгликоль)у-поли(молочная кислота)» где у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, у составляет от 3 до 45, z составляет от 7 до 327, причем у представляет собой число повторяющихся этиленоксидных звеньев, z представляет собой число лактильных или лактоильных звеньев, при этом соотношение биоразлагаемого триблок-сополимера (а) к биоразлагаемому диблоксополимеру (b) составляет от 3:2 до 1:19: и (c) по меньшей мере одно гидрофобное фармацевтически активное начало, которое находится в виде частичной суспензии, характеризующейся тем, что фармацевтически активное начало находится частично в растворимой и частично в твердой форме.
  4. 4. Биоразлагаемая композиция по п.3, в которой по меньшей мере одно гидрофобное фармацевтически активное начало представляет собой рисперидон, ивермектин, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон, основание бупивакаина или медроксипрогестерона ацетат.
  5. 5. Биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства, содержащая:
    (a) биоразлагаемый триблок-сополимер, присутствующий в количестве от 3,0 до 45 мас.% или от 2 до 45 мас.% от общей массы композиции, имеющий формулу поли(молочная кислота)у-поли(этиленгликольу-поли(молочная кислота)» где v и х представляют собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 24 до 682, w представляет собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 4 до 273: и (b) биоразлагаемый диблок-сополимер, присутствующий в количестве, составляющем от 8,0 до 50 мас.% от общей массы композиции, имеющий формулу метокси поли(этиленгликоль)у-поли(молочная кислота)» где у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, причем у составляет от 3 до 45, z составляет от 7 до 327, при этом соотношение биоразлагаемого триблок-сополимера (а) к биоразлагаемому диблоксополимеру (b) составляет от 3:2 до 1:19: и (c) по меньшей мере одно гидрофобное фармацевтически активное начало, которое находится в виде частичной суспензии, характеризующейся тем, что фармацевтически активное начало находится частично в растворимой и частично в твердой форме.
  6. 6. Биоразлагаемая композиция по п.5, в которой по меньшей мере одно гидрофобное фармацевтически активное начало представляет собой рисперидон, ивермектин, левоноргестрел, циклоспорин, прогес
    - 51 031522 терон, бупивакаин или медроксипрогестерона ацетат.
  7. 7. Биоразлагаемая композиция по любому из пп.1-6, где мольное отношение молочной кислоты к этиленоксиду в композиции составляет от 0,5 до 3,5, или от 0,5 до 2,5, или от 0,5 до 22,3 для триблоксополимера и от 2 до 6, или от 0,8 до 13, или от 3 до 5 для диблок-сополимера.
  8. 8. Биоразлагаемая композиция по любому из пп.1-7, представляющая собой инъецируемую жидкость, которая при введении в организм животного или растения превращается в затвердевший имплантат.
  9. 9. Способ получения биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства, включающий:
    (i) растворение в органическом растворителе:
    (a) биоразлагаемого триблок-сополимера поли(молочная кислота)у-поли(этиленгликольЦ-поли(молочная кислота),·.
    где v и х представляют собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 24 до 682, w представляет собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 4 до 273, при этом v=x или v^x; и (b) биоразлагаемого диблок-сополимера метокси поли(этиленгликоль)у-поли(молочная кислота);,, где у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, у составляет от 3 до 45, a z составляет от 7 до 327, при соотношении сополимеров (а):(Ь) от 3:2 до 1:19 с получением смеси полимеров;
    (ii) добавление по меньшей мере одного гидрофобного фармацевтически активного начала к полученной смеси полимеров, которое находится в виде частичной суспензии, характеризующейся тем, что фармацевтически активное начало находится частично в растворимой и частично в твердой форме.
  10. 10. Способ по п.9, в котором по меньшей мере одно гидрофобное фармацевтически активное начало, добавленное к указанной смеси полимеров, представляет собой рисперидон, ивермектин, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон, бупивакаин или медроксипрогестерона ацетат.
  11. 11. Способ получения биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства, включающий:
    (i) растворение в органическом растворителе:
    (a) биоразлагаемого триблок-сополимера поли(молочная кислота),,-поли(этиленгликоль),,-поли(молочная кислота^, где v и х представляют собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 24 до 682, w представляет собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 4 до 273, при этом v=x или v^x; и (b) биоразлагаемого диблок-сополимера метокси поли(этиленгликоль)у-поли(молочная кислота),, где у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, у составляет от 3 до 45, z составляет от 7 до 327, при соотношении сополимеров (а):(Ь) от 3:2 до 1:19 с получением смеси полимеров;
    (ii) добавление по меньшей мере одного гидрофобного фармацевтически активного начала к полученной смеси полимеров, которое находится в виде частичной суспензии, характеризующейся тем, что фармацевтически активное начало находится частично в растворимой и частично в твердой форме; и (iii) выпаривание указанного растворителя.
  12. 12. Способ по п.11, в котором по меньшей мере одно гидрофобное фармацевтически активное начало представляет собой рисперидон, ивермектин, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон, бупивакаин или медроксипрогестерона ацетат.
  13. 13. Способ получения биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства, включающий:
    (i) растворение в органическом растворителе:
    (a) биоразлагаемого триблок-сополимера поли(молочная кислота)у-поли(этиленгликольЦ-поли(молочная кислота)^ где v и х представляют собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 24 до 682, w представляет собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 4 до 273, при этом v и х представляют собой число лактильных или лактоильных звеньев, а w представляет собой число этиленоксидных звеньев, причем v=x или v^x; и (b) биоразлагаемого диблок-сополимера метокси поли(этиленгликоль)у-поли(молочная кислота^, где у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, у составляет от 3 до 45, z составляет от 7 до 327, причем у представляет собой число этиленоксидных звеньев, z представляет собой число сложноэфирных звеньев, при соотношении сополимеров (а):(Ь) от 3:2 до 1:19 с получением смеси полимеров;
    - 52 031522 (ii) добавление по меньшей мере одного гидрофобного фармацевтически активного начала к полученной смеси полимеров, которое находится в виде частичной суспензии, характеризующейся тем, что фармацевтически активное начало находится частично в растворимой и частично в твердой форме; и (iii) выпаривание указанного растворителя.
  14. 14. Способ по п.13, в котором по меньшей мере одно гидрофобное фармацевтически активное начало представляет собой рисперидон, ивермектин, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон, бупивакаин или медроксипрогестерона ацетат.
  15. 15. Способ по любому из пп.9-13, в котором органический растворитель присутствует в количестве от 40 до 74 мас.%, или от 30 до 70 мас.%, или от 26 до 90 мас.% от общей массы композиции.
  16. 16. Биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства, содержащая:
    (a) биоразлагаемый триблок-сополимер поли(молочная кислота)у-поли(этиленгликоль^-поли(молочная кислота),.
    где v и х представляют собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 24 до 682, w представляет собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 4 до 273, v=x или v^x; и (b) биоразлагаемый диблок-сополимер метокси поли(этиленгликоль)у-поли(молочная кислота);,, где у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, у составляет от 3 до 45, z составляет от 7 до 327, при этом триблок-сополимер присутствует в количестве от 1,2 до 2,9 мас.% от общей массы композиции; и (c) по меньшей мере одно гидрофобное фармацевтически активное начало, представляющее собой циклоспорин, в количестве от 17,7 до 21,1 мас.%, причем циклоспорин находится в виде частичной суспензии, характеризующейся тем, что циклоспорин находится частично в растворимой и частично в твердой форме.
  17. 17. Биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства, содержащая:
    (a) биоразлагаемый триблок-сополимер поли(молочная кислота),,-поли(этиленгликоль),Л-поли(молочная кислота)х, где v и х представляют собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 24 до 682, w представляет собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 4 до 273, v=x или v^x; и (b) биоразлагаемый диблок-сополимер метокси поли(этиленгликоль)у-поли(молочная кислота);., где у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, у составляет от 3 до 45, a z составляет от 7 до 327, где молярное отношение молочной кислоты к этиленгликолю в композиции составляет от 3,5 до 4,0 для триблок-сополимера и от 2,3 до 5,0 для диблок-сополимера; и (c) по меньшей мере одно гидрофобное фармацевтически активное начало, представляющее собой левоноргестрел, в количестве от 10 до 20 мас.%, причем левоноргестрел находится в виде частичной суспензии, характеризующейся тем, что левоноргестрел находится частично в растворимой и частично в твердой форме.
  18. 18. Биоразлагаемая композиция по п.1, в которой сополимеры присутствуют в количестве от 2,5 до 50 мас.% от общей массы композиции.
    - 53 031522
    - 54 031522
    - 55 031522
    Скорость высвобождения (мкг/ч/г состава)
EA201492172A 2012-06-27 2013-06-27 Биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства (варианты) и способ получения биоразлагаемой композиции (варианты) EA031522B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261665192P 2012-06-27 2012-06-27
PCT/IB2013/001547 WO2014001904A1 (en) 2012-06-27 2013-06-27 Biodegradable drug delivery for hydrophobic compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201492172A1 EA201492172A1 (ru) 2015-09-30
EA031522B1 true EA031522B1 (ru) 2019-01-31

Family

ID=49117888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201492172A EA031522B1 (ru) 2012-06-27 2013-06-27 Биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства (варианты) и способ получения биоразлагаемой композиции (варианты)

Country Status (24)

Country Link
US (5) US20150150987A1 (ru)
EP (1) EP2866837B1 (ru)
JP (1) JP6134788B2 (ru)
KR (1) KR102189442B1 (ru)
CN (1) CN104582733B (ru)
AU (1) AU2013282891B2 (ru)
BR (1) BR112014031773B1 (ru)
CA (1) CA2877083C (ru)
CL (1) CL2014003531A1 (ru)
CO (1) CO7160098A2 (ru)
CR (1) CR20140581A (ru)
CU (1) CU24287B1 (ru)
EA (1) EA031522B1 (ru)
ES (1) ES2938586T3 (ru)
HK (1) HK1208374A1 (ru)
IL (1) IL236472B (ru)
IN (1) IN2014DN11063A (ru)
MA (1) MA37809B1 (ru)
MX (1) MX353280B (ru)
SG (1) SG11201408658PA (ru)
TN (1) TN2014000520A1 (ru)
UA (1) UA113549C2 (ru)
WO (2) WO2014001904A1 (ru)
ZA (1) ZA201409291B (ru)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE055562T2 (hu) 2011-11-23 2021-11-29 Therapeuticsmd Inc Természetes kombinációjú hormon helyettesítõ kiszerelések, és terápiák ezekkel
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
UA119324C2 (uk) * 2013-04-02 2019-06-10 Теміс Медікер Лімітед Композиції фармацевтично активних речовин, що містять моноетиловий ефір діетиленгліколю або інші алкільні похідні
WO2015023675A2 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
CA2938019A1 (en) * 2014-01-27 2015-07-30 Medincell Retro-inverso analogs of spadin display increased antidepressant effects
RU2016143081A (ru) 2014-05-22 2018-06-26 Терапьютиксмд, Инк. Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии
AU2015290098B2 (en) 2014-07-17 2018-11-01 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
WO2016054197A1 (en) * 2014-09-30 2016-04-07 University Of Tennessee Research Foundation In situ gelling form for long-acting drug delivery
WO2016064873A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
FR3027522B1 (fr) 2014-10-27 2016-12-09 I Ceram Composition poreuse chargee en principe actif
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017085561A1 (en) * 2015-11-16 2017-05-26 Medincell A method for morselizing and/or targeting pharmaceutically active principles to synovial tissue
KR20180126582A (ko) 2016-04-01 2018-11-27 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
WO2018081138A1 (en) * 2016-10-24 2018-05-03 Yale University Biodegradable contraceptive implants
AU2018238136A1 (en) 2017-03-20 2019-11-07 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Sustained release olanzapine formulations
US11612563B2 (en) 2017-07-17 2023-03-28 Medincell Pharmaceutical composition
CN108078911A (zh) * 2017-12-08 2018-05-29 复旦大学 用于动物避孕的热致水凝胶缓释兽药注射剂及其制备方法
EP4438618A2 (en) * 2018-08-22 2024-10-02 Bacainn Biotherapeutics, Ltd. Cyclosporine compositions and methods of use
GB201900258D0 (en) * 2019-01-08 2019-02-27 Medincell Pharmaceutical composition
EP4027973A1 (en) * 2019-09-13 2022-07-20 Medincell SA Drug delivery formulations
CN111700876A (zh) * 2020-03-12 2020-09-25 上海市肿瘤研究所 一种治疗系统性红斑狼疮的载药递送给药系统及其制备方法
EP4262749A1 (en) 2020-12-16 2023-10-25 Medincell S.A. Methods and compositions for the prophylactic treatment of sars-cov-2 virus (covid-19)
FI20215186A1 (en) 2021-02-19 2022-08-20 Rebio Tech Oy Compositions for ophthalmic treatment
CA3208006A1 (en) 2021-03-17 2022-09-22 Avia MERENLENDER WAGNER Long acting injectable formulation comprising risperidone and biodegradable polymers
US20240325294A1 (en) * 2021-04-30 2024-10-03 Medincell Sa Etonogestrel formulation

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4745160A (en) * 1984-06-26 1988-05-17 Imperial Chemical Industries Plc Biodegradable amphipathic copolymers
WO1993000070A1 (en) * 1991-06-28 1993-01-07 Endorecherche Inc. Controlled release systems and low dose androgens
WO1993024154A1 (en) * 1992-06-03 1993-12-09 Fuisz Technologies, Ltd. Biodegradable controlled release melt-spun delivery system
WO1997010849A1 (en) * 1995-09-21 1997-03-27 Sam Yang Co., Ltd. Copolymeric micelle drug composition and method for the preparation thereof
US6350812B1 (en) * 1995-11-29 2002-02-26 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Hydrogels containing triblock copolymers, and preparation and use thereof
WO2002045689A1 (en) * 2000-12-07 2002-06-13 Samyang Corporation Compositions for sustained delivery of hydrophobic drugs and process for the preparation thereof
US6592899B2 (en) * 2001-10-03 2003-07-15 Macromed Incorporated PLA/PLGA oligomers combined with block copolymers for enhancing solubility of a drug in water
US20050112170A1 (en) * 2003-11-20 2005-05-26 Hossainy Syed F. Coatings for implantable devices comprising polymers of lactic acid and methods for fabricating the same
WO2007019439A2 (en) * 2005-08-04 2007-02-15 Angiotech International Ag Block copolymer compositions and uses thereof
WO2009129509A2 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating post-operative pain comprising a local anesthetic
CN101810560A (zh) * 2009-02-20 2010-08-25 北京大学 环孢a聚合物胶束组合物
EP2359860A2 (en) * 2008-11-21 2011-08-24 Samyang Corporation Polymer micelle composition for treatment of resistant cancer cells
WO2012090070A2 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Medincell Biodegradable drug delivery compositions

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6541033B1 (en) 1998-06-30 2003-04-01 Amgen Inc. Thermosensitive biodegradable hydrogels for sustained delivery of leptin
CA2428784A1 (en) * 2000-11-09 2002-05-16 Astrazeneca Ab Oral pharmaceutical composition containing a block copolymer
DE60220519T2 (de) 2001-04-20 2007-09-27 The University Of British Columbia, Vancouver Mizellares arzneistoffverabreichungssystem für hydrophobe arzneistoffe
US7649023B2 (en) * 2002-06-11 2010-01-19 Novartis Ag Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery
ATE367803T1 (de) * 2003-06-26 2007-08-15 Mediolanum Pharmaceuticals Ltd Subcutane implantate mit begrenzter initialer wirkstoff-freisetzung und deren anschliessende lineare veränderliche verlängerte freisetzung
CN101273963A (zh) * 2007-11-22 2008-10-01 山东蓝金生物工程有限公司 一种含激素类抗癌药的温控缓释注射剂

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4745160A (en) * 1984-06-26 1988-05-17 Imperial Chemical Industries Plc Biodegradable amphipathic copolymers
WO1993000070A1 (en) * 1991-06-28 1993-01-07 Endorecherche Inc. Controlled release systems and low dose androgens
WO1993024154A1 (en) * 1992-06-03 1993-12-09 Fuisz Technologies, Ltd. Biodegradable controlled release melt-spun delivery system
WO1997010849A1 (en) * 1995-09-21 1997-03-27 Sam Yang Co., Ltd. Copolymeric micelle drug composition and method for the preparation thereof
US6350812B1 (en) * 1995-11-29 2002-02-26 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Hydrogels containing triblock copolymers, and preparation and use thereof
WO2002045689A1 (en) * 2000-12-07 2002-06-13 Samyang Corporation Compositions for sustained delivery of hydrophobic drugs and process for the preparation thereof
US6592899B2 (en) * 2001-10-03 2003-07-15 Macromed Incorporated PLA/PLGA oligomers combined with block copolymers for enhancing solubility of a drug in water
US20050112170A1 (en) * 2003-11-20 2005-05-26 Hossainy Syed F. Coatings for implantable devices comprising polymers of lactic acid and methods for fabricating the same
WO2007019439A2 (en) * 2005-08-04 2007-02-15 Angiotech International Ag Block copolymer compositions and uses thereof
WO2009129509A2 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating post-operative pain comprising a local anesthetic
EP2359860A2 (en) * 2008-11-21 2011-08-24 Samyang Corporation Polymer micelle composition for treatment of resistant cancer cells
CN101810560A (zh) * 2009-02-20 2010-08-25 北京大学 环孢a聚合物胶束组合物
WO2012090070A2 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Medincell Biodegradable drug delivery compositions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE MEDLINE [online] US NATIONAL LIBRARY OF MEDICINE (NLM), BETHESDA, MD, US; 1 January 2005 (2005-01-01), CHEN S, SINGH J.: "In vitro release of levonorgestrel from phase sensitive and thermosensitive smart polymer delivery systems.", XP002716537 *

Also Published As

Publication number Publication date
IN2014DN11063A (ru) 2015-09-25
ES2938586T3 (es) 2023-04-12
KR20150027265A (ko) 2015-03-11
CN104582733B (zh) 2017-07-04
MX2014015902A (es) 2015-07-17
AU2013282891A2 (en) 2015-02-05
CA2877083A1 (en) 2014-01-02
BR112014031773A2 (pt) 2017-06-27
CU24287B1 (es) 2017-12-08
JP6134788B2 (ja) 2017-05-24
CO7160098A2 (es) 2015-01-15
US20210008216A1 (en) 2021-01-14
EP2866837A1 (en) 2015-05-06
CU20140148A7 (es) 2015-03-30
SG11201408658PA (en) 2015-02-27
US20150150987A1 (en) 2015-06-04
IL236472A0 (en) 2015-02-26
HK1208374A1 (en) 2016-03-04
EA201492172A1 (ru) 2015-09-30
WO2014001904A1 (en) 2014-01-03
WO2014001905A1 (en) 2014-01-03
CA2877083C (en) 2020-10-06
US20220354956A1 (en) 2022-11-10
US20190160171A1 (en) 2019-05-30
CN104582733A (zh) 2015-04-29
JP2015522001A (ja) 2015-08-03
CR20140581A (es) 2015-02-06
MA37809B1 (fr) 2018-12-31
MA37809A1 (fr) 2017-07-31
EP2866837B1 (en) 2022-12-14
US20200085958A1 (en) 2020-03-19
MX353280B (es) 2018-01-05
ZA201409291B (en) 2017-05-31
TN2014000520A1 (en) 2016-03-30
AU2013282891B2 (en) 2018-04-12
BR112014031773B1 (pt) 2020-10-13
KR102189442B1 (ko) 2020-12-11
IL236472B (en) 2020-02-27
CL2014003531A1 (es) 2015-08-28
AU2013282891A1 (en) 2015-01-22
UA113549C2 (xx) 2017-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220354956A1 (en) Biodegradable drug delivery for hydrophobic compositions
US20210154301A1 (en) Biodegradable drug delivery compositions

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM