JP2015522001A - 疎水性組成物のための生分解性薬物送達 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ポリエステルとポリエチレングリコールを含むトリブロックコポリマー及びポリエステルとエンドキャップポリエチレングリコールを含むジブロックコポリマー、並びにそのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである疎水性医薬活性成分を含む生分解性薬物送達組成物に関する。この製剤中のトリブロックコポリマー対ジブロックコポリマーの比は、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である。これらの生分解性薬物組成物を、有機溶媒を用いて製造する方法も開示される。
ジブロック及びトリブロックコポリマーなどの薬物送達系は、種々の薬物を送達するために使用されており、通常、特定の薬物が、疎水性薬物であろうと親水性薬物であろうと、それを送達するように製剤化されている。薬物の溶解度によって、これらの薬物製剤は、ポリマーの濃度、利用されるポリマーの種類、ポリマーの分子量、及び製剤中で使用される溶媒が異なる。
本発明は、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19である);並びに(c)少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19である);並びに(c)少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている);並びに(c)少なくとも1つの医薬活性成分:を含む、生分解性薬物送達組成物。
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている);並びに(c)少なくとも1つの医薬活性成分:を含む、生分解性薬物送達組成物。
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている);並びに(c)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分:を含む、生分解性薬物送達組成物。
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている);並びに(c)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分:を含む、生分解性薬物送達組成物。
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている);並びに(c)少なくとも1つの医薬活性成分:を含む、生分解性薬物送達組成物。
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている);並びに(c)少なくとも1つの医薬活性成分:を含む、生分解性薬物送達組成物。
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている);並びに(c)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている);並びに(c)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分:を含む、生分解性薬物送達組成物。
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)全組成物の8.0%〜50%(w%/w%)の量で存在する、式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている)並びに(c)全組成物の1%〜20%(w%/w%)の量で存在する少なくとも1つの医薬活性成分又は1〜200mg/mlの量で存在する該少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物が提供される。
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)全組成物の8.0%〜50%(w%/w%)又は1%〜28%(w%/w%)の量で存在する、式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている)並びに(c)全組成物の1%〜20%(w%/w%)の量で存在する少なくとも1つの医薬活性成分又は1〜200mg/mlの量で存在する該少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物が提供される。
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)全組成物の8.0%〜50%(w%/w%)又は1%〜28%(w%/w%)の量で存在する、式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている)並びに(c)全組成物の1%〜20%(w%/w%)の量で存在する少なくとも1つの疎水性医薬活性成分又は1〜200mg/mlの量で存在する該少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物が提供される。
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)全組成物の8.0%〜50%(w%/w%)又は1%〜28%(w%/w%)の量で存在する、式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は3:2〜1:19又は1:1〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている)並びに(c)全組成物の10%〜40%(w%/w%)もしくは1%〜40%(w%/w%)の量で存在する、そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、もしくはブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分、又は1〜200mg/mlもしくは0.1〜200mg/mlの量で存在する該少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物が提供される。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、ここで、v=x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;並びに
(ii)少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加することを含む方法が、本発明のまた別の態様である。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、ここで、v=x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;並びに
(ii)少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加することを含む方法が、本発明のまた別の態様である。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、ここで、v=x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;並びに
(ii)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加することを含む方法が、本発明のまた別の態様である。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、ここで、v=x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;並びに
(ii)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加することを含む方法が、本発明のまた別の態様である。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1060の範囲の反復単位の数であり、ここで、v=x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1060の範囲の反復単位の数であり、ここで、v=x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1060の範囲の反復単位の数であり、ここで、v=x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、ここで、v=x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v=x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v=x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v=x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v=x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
本明細書で使用されるように、「生分解性」という用語は、トリブロック及びジブロックコポリマーが、一定期間後にインビボで侵食又は分解して、より小さい非毒性成分を形成することを意味する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19である);並びに(c)少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
mPEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:4である);並びに(c)少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
mPEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:4である);並びに(c)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
mPEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:4又は2:3又は3:2又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1のトリブロック対ジブロックの比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;並びにそのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加することを含む。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v=x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;並びに
(ii)少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加することを含む方法が、本発明のまた別の態様である。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v=x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;並びに
(ii)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加することを含む方法が、本発明のまた別の態様である。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v=x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;並びに
(ii)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加することを含む方法が、本発明のまた別の態様である。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、ここで、v=x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜137の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、ここで、v=x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜137の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、ここで、v=x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜137の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v=x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:4の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v=x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:4の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v=x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:4又は2:3又は3:2又は4:1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
(実施例1-ポリマー合成)
コポリマーを、若干変更を加えて、引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第6,350,812号に記載されている方法に従って合成した。典型的には、必要量のPEG(トリブロックコポリマーを生じる)又はメトキシ-PEG(ジブロックコポリマーを生じる)を65℃で加熱し、反応容器中、真空下で2時間乾燥させた。DL-ラクチド(目標のLA/EOモル比に相当)及び乳酸亜鉛(ラクチドの量の1/1000)を添加した。反応混合物を、最初に3回の短い真空/N2サイクルによって脱水した。該反応混合物を140℃で加熱し、真空下で急速に脱気した。反応を、一定の窒素流(0.2バール)下、140℃で4日間実施した。反応液を室温に冷却し、その内容物をアセトンに溶解させ、その後、エタノールで沈殿させた。その後、得られた生成物を減圧下で乾燥させた。最終生成物を、その乳酸含量について、1H NMRにより特徴付けた。本明細書に記載のトリブロックPLA-PEG-PLAポリマーは、PxRyとして表され、ここで、xは、PEG鎖のサイズをkDaで表したものであり、yはLA/EOモル比である。本明細書に記載のジブロックmPEG-PLAポリマーは、dPxRyとして表され、ここで、xは、PEG鎖のサイズをkDaで表したものであり、yはLA/EOモル比である。
ここに記載される製剤は、薬物としてGLP-1類似体のペプチドM53を含有するポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定の質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.4グラムのポリマーを、0.57グラムの生体適合性溶媒に、一定の磁気撹拌下、室温で一晩溶解させた。該溶媒は、単一溶媒又は溶媒の組合せのいずれかであった。翌日、20mgの薬物を該ポリマー溶液に添加し、完全に溶解するまで撹拌した。薬物が溶媒に溶解しなかった場合は、ポリマー溶液中の薬物の懸濁液が得られた。或いは、薬物を生体適合性溶媒に溶解又は懸濁させ、その後、ポリマー(複数可)を添加した。該製剤を使用前にシリンジに充填した。
ここに記載される製剤は、薬物としてアセトアミノフェンを含有する、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定の質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.4グラムのポリマーを、0.55グラムのジメチルスルホキシドに、一定の磁気撹拌下、室温で一晩溶解させた。翌日、50mgのアセトアミノフェンを該ポリマー溶液に添加し、完全に溶解するまで撹拌した。該製剤を使用前にシリンジに充填した。様々な製剤の組成を下の表2に示す。ここで、使用された溶媒は、DMSOである。
ここに記載される製剤は、薬物としてブプレノルフィンを含有する、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定の質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.4グラムのポリマーを、0.5グラムのジメチルスルホキシドに、一定の磁気撹拌下、室温で一晩溶解させた。翌日、100mgのブプレノルフィンを該ポリマー溶液に添加し、完全に溶解するまで撹拌した。該製剤を使用前にシリンジに充填した。
ここに記載される製剤は、薬物としてリスペリドンを含有する、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定の質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.4グラムのポリマーを、0.5グラムのジメチルスルホキシドに、一定の磁気撹拌下、室温で一晩溶解させた。翌日、100mgのリスペリドンを該ポリマー溶液に添加し、撹拌した。該製剤を使用前にシリンジに充填した。
ここに記載される製剤は、薬物としてイベルメクチンを含有する、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定の質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.4グラムのポリマーを、0.55グラムのジメチルスルホキシドに、一定の磁気撹拌下、室温で一晩溶解させた。翌日、50mgのイベルメクチンを該ポリマー溶液に添加し、完全に溶解するまで撹拌した。3つの異なる製剤をインビボ実験用に選択した。これらの製剤の組成を下の表5に示す。該製剤を、イベルメクチン0.6mg/kgの最終用量で雄イヌ(10〜17kg)の肩甲骨間のスペースに皮下注射した。血液試料を定期的に採取し、イベルメクチン濃度について、LC/MS/MSにより分析した。
ここに記載される製剤は、薬物として酢酸メドロキシプロゲステロンを含有する、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定の質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.4グラムのポリマーを、0.3グラムのDMSO又はDMSOとベンジルアルコールの組合せに、絶えず磁気撹拌しながら、室温で一晩溶解させた。翌日、該ポリマー溶液を0.22μmフィルターに通し、0.3グラムの酢酸メドロキシプロゲステロンを、濾過したポリマー溶液に添加し、薬物の均質な懸濁液が得られるまで撹拌した。該製剤を使用前にシリンジに充填した。組成を下の表6に示す。該製剤を、雌イヌ(11.4〜14.1kg)の肩甲骨間のスペースに皮下注射した。血液試料を定期的に採取し、酢酸メドロキシプロゲステロン濃度について、0.25ng/mlの定量下限を有するLC/MS/MSにより分析した。結果を図35に示す。
ここに記載される製剤は、薬物としてプロゲステロンを含有する、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定の質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.1グラムのポリマーを、0.6グラムのDMSOに、絶えず磁気撹拌しながら、室温で一晩溶解させた。翌日、該ポリマー溶液を0.22μmフィルターに通し、0.3グラムのプロゲステロンを、濾過したポリマー溶液に添加し、薬物の均質な懸濁液が得られるまで撹拌した。該製剤を使用前にシリンジに充填した。組成を下の表7に示す。
ここに記載される製剤は、薬物としてレボノルゲストレルを含有する、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定の質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.1グラムのポリマーを、0.7グラムのDMSOに、絶えず磁気撹拌しながら、室温で一晩溶解させた。翌日、該ポリマー溶液を0.22μmフィルターに通し、0.2グラムのレボノルゲストレルを、濾過したポリマー溶液に添加し、薬物の均質な懸濁液が得られるまで撹拌した。該製剤を使用前にシリンジに充填した。組成を下の表8に示す。
ここに記載される製剤は、薬物としてシクロスポリンを含有する、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定の質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.15グラムのポリマーを、0.65グラムのDMSOに、絶えず磁気撹拌しながら、室温で一晩溶解させた。翌日、該ポリマー溶液を0.22μmフィルターに通し、0.2グラムのシクロスポリンを、濾過したポリマー溶液に添加し、薬物の均質な懸濁液が得られるまで撹拌した。該製剤を使用前にシリンジに充填した。組成を下の表9に示す。
ここに記載される製剤は、薬物としてブピバカイン塩基を含有する、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定の質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.1グラムのポリマーを、0.75グラムのDMSOに、絶えず磁気撹拌しながら、室温で一晩溶解させた。翌日、該ポリマー溶液を0.22μmフィルターに通し、0.15グラムのブピバカイン塩基を、濾過したポリマー溶液に添加し、薬物の均質な懸濁液が得られるまで撹拌した。該製剤を使用前にシリンジに充填した。組成を下の表10に示す。
トリブロック(TB)とジブロック(DB)の比が異なる製剤を用いて、様々な製剤の注射性能を試験した。トリブロックコポリマーP6R1(TB)とジブロックコポリマーdP2R4(DB)の混合物をベースとした様々なDMSO溶液を調製した。
100〜500mgの製剤を、20〜50mlの生理緩衝液に添加した。使用された生理緩衝液は、50mlのpH 7.4のクレブス/リンガー/トリス(KRT)緩衝液(143mM塩化ナトリウム、5.1mM塩化カリウム、2.7mM塩化カルシウム、1.34mM硫酸マグネシウム、25mM Tris-Cl pH7.4、及び0.1%アジ化ナトリウム)を含むKRTであった。注射すると、溶媒は製剤から拡散し、残りのポリマーは、水性環境内に固形の生分解性インプラントを形成した。
いくつかの製剤を、ラットにおける薬物動態試験で試験した。動物1匹当たり1mgの薬物を含有する、表1に示されている177、224、225、246、及び250の製剤の組成物を、ラットに皮下投与した。血液試料を、様々な時点でEDTAチューブに回収し、遠心分離し、各時点の血漿を保持した。血漿試料を、LC/MS/MSにより分析し、薬物含量について定量した。結果を、一定期間にわたって測定された血漿のng/mlとして示す。
2型糖尿病に罹患している患者の血糖値を治療前に測定する。治療を受けない対照群をこの試験に用いる。男女両方の患者をこの試験に用いる。但し、患者は、2型糖尿病を有し、35〜60歳である。
Claims (19)
- 生分解性薬物送達組成物であって、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、前記生分解性薬物送達組成物。 - 前記少なくとも1つの疎水性医薬活性成分のうちの1つが、酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカイン塩基である、請求項1記載の生分解性薬物送達組成物。
- 生分解性薬物送達組成物であって:(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、前記生分解性薬物送達組成物。 - 前記少なくとも1つの疎水性医薬活性成分のうちの1つが、酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである、請求項3記載の生分解性薬物送達組成物。
- 生分解性薬物送達組成物であって:(a)式:
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている);並びに(c)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、前記生分解性薬物送達組成物。 - 前記少なくとも1つの疎水性医薬活性成分のうちの1つが、酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカイン塩基である、請求項5記載の生分解性薬物送達組成物。
- 生分解性薬物送達組成物であって:(a)式:
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている);並びに(c)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、前記生分解性薬物送達組成物。 - 前記少なくとも1つの疎水性医薬活性成分のうちの1つが、酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカイン塩基である、請求項7記載の生分解性薬物送達組成物。
- 生分解性薬物送達組成物であって、(a)全組成物の3.0%〜45%(w%/w%)又は2%〜45%(w%/w%)の量で存在する、式:
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v=x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)全組成物の8.0%〜50%(w%/w%)の量で存在する、式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている)、並びに(c)全組成物の1%〜20%(w%/w%)もしくは1%〜40%の量で存在する少なくとも1つの疎水性医薬活性成分、又は1〜200mg/mlの量で存在する該少なくとも1つの医薬活性成分を含む、前記生分解性薬物送達組成物。 - そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである前記少なくとも1つの疎水性医薬活性成分が1%〜40%(w%/w%)の量で存在するか、又は該少なくとも1つの医薬活性成分が1〜200mg/mlもしくは0.1〜200mg/mlの量で存在する、請求項9記載の生分解性薬物送達組成物。
- 前記組成物中の乳酸対エチレンオキシドのモル比が、前記トリブロックコポリマーについては0.5〜3.5又は0.5〜2.5又は0.5〜22.3であり、前記ジブロックコポリマーについては2〜6又は0.8〜13又は3〜5である、請求項1〜10のいずれか一項記載の生分解性薬物送達組成物。
- 動物又は植物の体に挿入されたときに、硬化インプラントになる注射液である、請求項1〜11のいずれか一項記載の生分解性薬物送達組成物。
- 本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって:(i)有機溶媒に、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、ここで、v=x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;並びに
(ii)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加することを含む、本願発明のさらに別の態様である、前記方法。 - そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである前記少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を前記ポリマー混合物に添加することを含む、本願発明のさらに別の態様である、請求項13記載の生分解性薬物送達組成物を調製する方法。
- 本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって:(i)有機溶媒に、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1060の範囲の反復単位の数であり、ここで、v=x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む、前記方法。 - 前記少なくとも1つの疎水性医薬活性成分のうちの1つが、酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである、請求項15記載の方法。
- 本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって:(i)有機溶媒に、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v=x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む、前記方法。 - 前記少なくとも1つの疎水性医薬活性成分のうちの1つが、酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである、請求項17記載の方法。
- 前記有機溶媒が、全組成物の40%〜74%(w%/w%)又は30%〜70%(w%/w%)又は26%〜90%(w%/w%)の量で存在する、請求項13〜18のいずれか一項記載の方法。
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