JP2015522001A - 疎水性組成物のための生分解性薬物送達 - Google Patents
疎水性組成物のための生分解性薬物送達 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015522001A JP2015522001A JP2015519379A JP2015519379A JP2015522001A JP 2015522001 A JP2015522001 A JP 2015522001A JP 2015519379 A JP2015519379 A JP 2015519379A JP 2015519379 A JP2015519379 A JP 2015519379A JP 2015522001 A JP2015522001 A JP 2015522001A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- biodegradable
- repeating units
- drug delivery
- active ingredient
- composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 418
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title claims abstract description 125
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 title claims abstract description 79
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 184
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 127
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 125
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims abstract description 118
- 229920000359 diblock copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 113
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 104
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims abstract description 72
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 claims abstract description 55
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims abstract description 36
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims abstract description 36
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims abstract description 35
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims abstract description 35
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 claims abstract description 34
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 121
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 120
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 78
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 67
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 claims description 53
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 41
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 36
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 35
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 35
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 21
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 17
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 140
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 73
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 63
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 47
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 28
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 17
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 16
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 14
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 14
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 13
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 10
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 7
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 239000005014 poly(hydroxyalkanoate) Substances 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 7
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- -1 glycolactide Chemical compound 0.000 description 6
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229940086944 depo-subq provera Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 4
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 4
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZSNMRSAGSSBNP-XPNPUAGNSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Chemical compound C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 AZSNMRSAGSSBNP-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZOHPVWRSNXCRP-QRCCJXOFSA-N GPL-1 Chemical class C([C@@H](NC(=O)CC(O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)OC1[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1)O[C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](C)COC1[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](C)O1)O)C1=CC=CC=C1 PZOHPVWRSNXCRP-QRCCJXOFSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 3
- YZWRNSARCRTXDS-UHFFFAOYSA-N tripropionin Chemical compound CCC(=O)OCC(OC(=O)CC)COC(=O)CC YZWRNSARCRTXDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 2
- PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCC(O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920000432 Polylactide-block-poly(ethylene glycol)-block-polylactide Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N Tributyrin Chemical compound CCCC(=O)OCC(OC(=O)CCC)COC(=O)CCC UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- IXZISFNWUWKBOM-ARQDHWQXSA-N fructosamine Chemical compound NC[C@@]1(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O IXZISFNWUWKBOM-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-pyrrolidinone Chemical compound CCN1CCCC1=O ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000984553 Banana streak virus Species 0.000 description 1
- 241000709756 Barley yellow dwarf virus Species 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000241235 Citrullus lanatus Species 0.000 description 1
- 235000012828 Citrullus lanatus var citroides Nutrition 0.000 description 1
- 241000724252 Cucumber mosaic virus Species 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 229940090898 Desensitizer Drugs 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000702463 Geminiviridae Species 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712894 Orthotospovirus Species 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241001533393 Potyviridae Species 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 241000723873 Tobacco mosaic virus Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000714211 Turnip crinkle virus Species 0.000 description 1
- CANRESZKMUPMAE-UHFFFAOYSA-L Zinc lactate Chemical compound [Zn+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O CANRESZKMUPMAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229940037157 anticorticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229930015421 benzophenanthridine alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000008622 benzophenanthridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920000234 biocompatible block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 125000001446 muramyl group Chemical group N[C@@H](C=O)[C@@H](O[C@@H](C(=O)*)C)[C@H](O)[C@H](O)CO 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920000903 polyhydroxyalkanoate Polymers 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
- 239000011576 zinc lactate Substances 0.000 description 1
- 235000000193 zinc lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940050168 zinc lactate Drugs 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
ポリエステルとポリエチレングリコールを含むトリブロックコポリマー及びポリエステルとエンドキャップポリエチレングリコールを含むジブロックコポリマー、並びに酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインなどの少なくとも1つの医薬活性成分又は疎水性医薬活性成分を含む生分解性薬物送達組成物が開示される。【選択図】なし
Description
(発明の分野)
本発明は、ポリエステルとポリエチレングリコールを含むトリブロックコポリマー及びポリエステルとエンドキャップポリエチレングリコールを含むジブロックコポリマー、並びにそのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである疎水性医薬活性成分を含む生分解性薬物送達組成物に関する。この製剤中のトリブロックコポリマー対ジブロックコポリマーの比は、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である。これらの生分解性薬物組成物を、有機溶媒を用いて製造する方法も開示される。
本発明は、ポリエステルとポリエチレングリコールを含むトリブロックコポリマー及びポリエステルとエンドキャップポリエチレングリコールを含むジブロックコポリマー、並びにそのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである疎水性医薬活性成分を含む生分解性薬物送達組成物に関する。この製剤中のトリブロックコポリマー対ジブロックコポリマーの比は、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である。これらの生分解性薬物組成物を、有機溶媒を用いて製造する方法も開示される。
(本発明の背景)
ジブロック及びトリブロックコポリマーなどの薬物送達系は、種々の薬物を送達するために使用されており、通常、特定の薬物が、疎水性薬物であろうと親水性薬物であろうと、それを送達するように製剤化されている。薬物の溶解度によって、これらの薬物製剤は、ポリマーの濃度、利用されるポリマーの種類、ポリマーの分子量、及び製剤中で使用される溶媒が異なる。
ジブロック及びトリブロックコポリマーなどの薬物送達系は、種々の薬物を送達するために使用されており、通常、特定の薬物が、疎水性薬物であろうと親水性薬物であろうと、それを送達するように製剤化されている。薬物の溶解度によって、これらの薬物製剤は、ポリマーの濃度、利用されるポリマーの種類、ポリマーの分子量、及び製剤中で使用される溶媒が異なる。
薬物が送達される環境の種類も、薬物送達系を製剤化する際に重要な検討事項である。したがって、温度感受性ポリマー、相感受性ポリマー、pH感受性ポリマー、及び光感受性ポリマーを用いて調製される薬物送達組成物が存在する。例えば、K. Al-Tahami及びJ. Singhの文献、「スマートポリマーに基づくペプチド及びタンパク質の送達系(Smart Polymer Based Delivery Systems for Peptide and Proteins)」、Recent Patents on Drug Delivery & Formulation, 1: pages: 65-71 Bentham Science Publishers, LTD. 2007を参照されたい。
米国特許第6,592,899号は、疎水性薬物の親水性環境への溶解度を向上させるためのブロックコポリマーと組み合わせたPLA/PLGAオリゴマーを記載している。より具体的には、このポリマー組成物は、400〜10,000ダルトンの分子量を有するポリエステルオリゴマー及び生分解性AB型、ABA型、又はBAB型ブロックコポリマーを有する。疎水性のA部分は、ポリエステルであり、一方、親水性のB部分は、2,400〜4,999ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである。このポリマー組成物は、水性環境に溶解する。
米国特許第6,541,033号は、生体活性物質、例えば、レプチンの持続送達のための、PLA又はPLGAとPEGのブロックコポリマーからなる、温度感受性の生分解性ヒドロゲルに基づく持続放出性医薬組成物を記載している。該持続放出は、1週間以上、好ましくは最大1カ月の期間にわたる。
トリブロックコポリマーを含有するヒドロゲルは、米国特許第6,350,812号に記載されている。これらのヒドロゲルは、少なくとも該コポリマーの水重量に等しい水重量を保持し、かつ軟ヒドロゲルである。
米国特許第7,875,677号は、疎水性薬物、ポリエチレンオキシドを含む親水性タンパク質及びポリエステルを有する疎水性部分を有する生体適合性ブロックコポリマー、並びに生体適合性水溶性ポリマーを含むミセル形成組成物を提供しており、ここで、該水溶性ポリマーは、該ミセル形成組成物を注射可能にするのに十分な量で存在する。
水難溶性又は疎水性薬物は、多くの場合、ゆっくりとした薬物吸収を生じさせ、不十分な及び変動する生体利用性及び胃腸粘膜毒性をもたらすことが当技術分野で周知である。したがって、疎水性薬物の製剤化は、当技術分野で周知の課題である。
上に引用された特許又は文献はいずれも、注射可能であり、その場で形成し、生分解性であり、体内に注射されると固形インプラントになり、疎水性医薬活性成分を送達する薬物送達組成物を記載していない。本発明の生分解性薬物組成物は、ジブロックコポリマーがリザーバとしての役割を果たす一方で、トリブロックコポリマーが製剤中のフレームとして働き、ジブロックコポリマーの寿命を延ばすように製剤化されている、トリブロックコポリマー及びジブロックコポリマーを含む。
さらに、本発明の生分解性薬物送達組成物は、薬物の初期バースト放出を低下させ、かつ薬物又は疎水性薬物の放出率を長期にわたって調節する長期間作用型製剤であることができる。この現象は、薬物放出曲線の平坦化に示されている。
(発明の概要)
本発明は、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19である);並びに(c)少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
本発明は、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19である);並びに(c)少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
本発明は、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
本発明は、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
本発明は、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
本発明は、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19である);並びに(c)少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19である);並びに(c)少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
本発明は、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
本発明は、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
本発明は、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
(a)式:
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている);並びに(c)少なくとも1つの医薬活性成分:を含む、生分解性薬物送達組成物。
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている);並びに(c)少なくとも1つの医薬活性成分:を含む、生分解性薬物送達組成物。
(a)式:
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている);並びに(c)少なくとも1つの医薬活性成分:を含む、生分解性薬物送達組成物。
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている);並びに(c)少なくとも1つの医薬活性成分:を含む、生分解性薬物送達組成物。
(a)式:
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている);並びに(c)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分:を含む、生分解性薬物送達組成物。
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている);並びに(c)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分:を含む、生分解性薬物送達組成物。
(a)式:
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている);並びに(c)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分:を含む、生分解性薬物送達組成物。
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている);並びに(c)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分:を含む、生分解性薬物送達組成物。
(a)式:
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている);並びに(c)少なくとも1つの医薬活性成分:を含む、生分解性薬物送達組成物。
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている);並びに(c)少なくとも1つの医薬活性成分:を含む、生分解性薬物送達組成物。
(a)式:
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている);並びに(c)少なくとも1つの医薬活性成分:を含む、生分解性薬物送達組成物。
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている);並びに(c)少なくとも1つの医薬活性成分:を含む、生分解性薬物送達組成物。
本発明は、(a)式:
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている);並びに(c)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている);並びに(c)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
(a)式:
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている);並びに(c)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分:を含む、生分解性薬物送達組成物。
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている);並びに(c)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分:を含む、生分解性薬物送達組成物。
また別の態様において、(a)全組成物の3％〜45％(w％/w％)の量で存在する、式:
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)全組成物の8.0％〜50％(w％/w％)の量で存在する、式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている)並びに(c)全組成物の1％〜20％(w％/w％)の量で存在する少なくとも1つの医薬活性成分又は1〜200mg/mlの量で存在する該少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物が提供される。
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)全組成物の8.0％〜50％(w％/w％)の量で存在する、式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている)並びに(c)全組成物の1％〜20％(w％/w％)の量で存在する少なくとも1つの医薬活性成分又は1〜200mg/mlの量で存在する該少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物が提供される。
また別の態様において、(a)全組成物の3％〜45％(w％/w％)又は2％〜45％(w％/w％)又は1.2％〜30％(w％/w％)の量で存在する、式:
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)全組成物の8.0％〜50％(w％/w％)又は1％〜28％(w％/w％)の量で存在する、式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている)並びに(c)全組成物の1％〜20％(w％/w％)の量で存在する少なくとも1つの医薬活性成分又は1〜200mg/mlの量で存在する該少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物が提供される。
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)全組成物の8.0％〜50％(w％/w％)又は1％〜28％(w％/w％)の量で存在する、式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている)並びに(c)全組成物の1％〜20％(w％/w％)の量で存在する少なくとも1つの医薬活性成分又は1〜200mg/mlの量で存在する該少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物が提供される。
また別の態様において、(a)全組成物の3.0％〜45％(w％/w％)又は2％〜45％(w％/w％)又は1.2％〜30％(w％/w％)の量で存在する、式:
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)全組成物の8.0％〜50％(w％/w％)又は1％〜28％(w％/w％)の量で存在する、式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている)並びに(c)全組成物の1％〜20％(w％/w％)の量で存在する少なくとも1つの疎水性医薬活性成分又は1〜200mg/mlの量で存在する該少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物が提供される。
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)全組成物の8.0％〜50％(w％/w％)又は1％〜28％(w％/w％)の量で存在する、式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている)並びに(c)全組成物の1％〜20％(w％/w％)の量で存在する少なくとも1つの疎水性医薬活性成分又は1〜200mg/mlの量で存在する該少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物が提供される。
また別の態様において、(a)全組成物の3.0％〜45％(w％/w％)又は2.0％〜45％(w％/w％)又は1.2％〜30％(w％/w％)の量で存在する、式:
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)全組成物の8.0％〜50％(w％/w％)又は1％〜28％(w％/w％)の量で存在する、式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は3:2〜1:19又は1:1〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている)並びに(c)全組成物の10％〜40％(w％/w％)もしくは1％〜40％(w％/w％)の量で存在する、そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、もしくはブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分、又は1〜200mg/mlもしくは0.1〜200mg/mlの量で存在する該少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物が提供される。
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)全組成物の8.0％〜50％(w％/w％)又は1％〜28％(w％/w％)の量で存在する、式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は3:2〜1:19又は1:1〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている)並びに(c)全組成物の10％〜40％(w％/w％)もしくは1％〜40％(w％/w％)の量で存在する、そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、もしくはブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分、又は1〜200mg/mlもしくは0.1〜200mg/mlの量で存在する該少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物が提供される。
本発明の生分解性薬物送達組成物は、該組成物中、トリブロックコポリマーについては0.5〜3.5又は0.5〜2.5又は0.5〜22.3、及びジブロックコポリマーについては2〜6又は0.8〜13の乳酸対エチレンオキシドモル比を有することができる。
別の態様において、本発明の生分解性薬物送達組成物は、該組成物中、トリブロックコポリマーについては0.5〜22.3、及びジブロックコポリマーについては0.8〜13の乳酸対エチレンオキシドモル比を有することができる。
また別の態様において、本発明の生分解性薬物送達組成物は、該組成物中、トリブロックコポリマーについては0.5〜2.5、及びジブロックコポリマーについては3〜5の乳酸対エチレンオキシドモル比を有することができる。
一態様において、該生分解性薬物送達組成物は、動物又は植物の体内に挿入されると硬化インプラントになる注射液である。
また別の態様において、該生分解性送達薬物組成物は、それを動物又は植物の体の表面又は内部に適用することができるように空間的製剤として使用することができる。例えば、それを、手術中に投与して創傷を治療し、又は植物の内部に投与してウイルスを治療することができる。
別の態様において、該生分解性薬物組成物は、動物又は植物の体の損傷部位に直接配置される小さな固形粒子として調製される。
別の態様において、該生分解性薬物組成物は、ロッドインプラントの形態である。
本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって:(i)有機溶媒に、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;並びに
(ii)少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加することを含む方法が、本発明のまた別の態様である。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;並びに
(ii)少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加することを含む方法が、本発明のまた別の態様である。
本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって:(i)有機溶媒に、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;並びに
(ii)少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加することを含む方法が、本発明のまた別の態様である。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;並びに
(ii)少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加することを含む方法が、本発明のまた別の態様である。
本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって:(i)有機溶媒に、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;並びに
(ii)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加することを含む方法が、本発明のまた別の態様である。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;並びに
(ii)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加することを含む方法が、本発明のまた別の態様である。
本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって:(i)有機溶媒に、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;並びに
(ii)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加することを含む方法が、本発明のまた別の態様である。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;並びに
(ii)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加することを含む方法が、本発明のまた別の態様である。
本発明のまた別の態様は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって:(i)有機溶媒に、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1060の範囲の反復単位の数であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1060の範囲の反復単位の数であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
本発明のまた別の態様は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって:(i)有機溶媒に、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1060の範囲の反復単位の数であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1060の範囲の反復単位の数であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
本発明のまた別の態様は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって:(i)有機溶媒に、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1060の範囲の反復単位の数であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1060の範囲の反復単位の数であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
本発明のまた別の態様は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって:(i)有機溶媒に、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
本発明のまた別の態様は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって:(i)有機溶媒に、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
本発明のまた別の態様は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって:(i)有機溶媒に、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
本発明のまた別の態様は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって:(i)有機溶媒に、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
本発明のまた別の態様は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって:(i)有機溶媒に、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
上記の方法において、有機溶媒は、全組成物の40％〜74％(w％/w％)又は30％〜70％(w％/w％)又は26％〜90％(w％/w％)の量で存在することができる。溶媒の混合物を使用することもできる。
他の態様及び実施態様は、以下に示されているか、又は次の好ましい実施態様の説明から容易に生じる。
(図面の簡単な説明)
図1は、比が1:0(-○-)、1:2(-△-)、1:4(-●-)、1:6(-▼-)、及び1:9(-*-)の40％P6R1(TB):dP2R4(DB)をベースとした製剤からの薬物の一定期間(日数)にわたるインビトロ放出率を示すグラフである。このグラフは、TB:DBをベースとした製剤が30日を超えて放出を持続させることを示している。
図2は、図1の候補製剤からの一定期間(日数)にわたるインビトロ累積放出率曲線を示すグラフである。このグラフは、初期バーストが低下し、薬物放出曲線が、トリブロックコポリマー組成物単独と比較して、トリブロックコポリマーとジブロックコポリマー組成物の組合せで平坦化していることを示している。1:9の曲線が1:4の曲線に重なっていることに留意されたい。
図3は、トリブロックコポリマー対ジブロックコポリマーの比が1:0〜0:1の範囲の様々な比の40％P6R1(TB);dP2R4(DB)をベースとした製剤の注射性能を示すグラフである。このグラフは、全ての製剤が、従来の注射器を用いて注射可能であることを示している。
図4は、本発明の様々な組成物の候補製剤からの一定期間(日数)にわたるインビトロ累積放出率曲線を示すグラフである。番号177、246、224、225、及び250として記載されている組成物は、表1に記載されている。
図5は、候補製剤からのインビトロ放出率を製剤1グラム当たりの1時間当たりのマイクログラム数(μg/h/g製剤)で示すグラフである。番号177、246、224、225、及び250として記載されている組成物は、表1に記載されている。
図6は、一定期間(日数)にわたるM53血漿濃度を1ミリリットル当たりのナノグラム数(ng/ml)で示すグラフである。0日目は、組成物が皮下投与された日である。番号177、246、224、225、及び250として記載されている組成物は、表1に記載されている。
図7は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP0.2R5(4単位のエチレンオキシドと24単位の乳酸)をベースとした製剤(詳細は表2を参照)からの一定期間(日数)にわたるアセトアミノフェンのインビトロ累積放出率を示すグラフである。
図8は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP0.2R14(4単位のエチレンオキシドと58単位の乳酸)をベースとした製剤(詳細は表2を参照)からの一定期間(日数)にわたるアセトアミノフェンのインビトロ累積放出率を示すグラフである。
図9は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP0.2R22(4単位のエチレンオキシドと89単位の乳酸)をベースとした製剤(詳細は表2を参照)からの一定期間(日数)にわたるアセトアミノフェンのインビトロ累積放出率を示すグラフである。
図10は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP0.4R4(9単位のエチレンオキシドと41単位の乳酸)をベースとした製剤(詳細は表2を参照)からの一定期間(日数)にわたるアセトアミノフェンのインビトロ累積放出率を示すグラフである。
図11は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP0.4R7(9単位のエチレンオキシドと67単位の乳酸)をベースとした製剤(詳細は表2を参照)からの一定期間(日数)にわたるアセトアミノフェンのインビトロ累積放出率を示すグラフである。
図12は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP0.6R1(13単位のエチレンオキシドと26単位の乳酸)をベースとした製剤(詳細は表2を参照)からの一定期間(日数)にわたるアセトアミノフェンのインビトロ累積放出率を示すグラフである。
図13は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP0.6R3(13単位のエチレンオキシドと40単位の乳酸)をベースとした製剤(詳細は表2を参照)からの一定期間(日数)にわたるアセトアミノフェンのインビトロ累積放出率を示すグラフである。
図14は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP0.6R4(13単位のエチレンオキシドと55単位の乳酸)をベースとした製剤(詳細は表2を参照)からの一定期間(日数)にわたるアセトアミノフェンのインビトロ累積放出率を示すグラフである。
図15は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP1R2(22単位のエチレンオキシドと47単位の乳酸)をベースとした製剤(詳細は表2を参照)からの一定期間(日数)にわたるアセトアミノフェンのインビトロ累積放出率を示すグラフである。
図16は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP1R3(22単位のエチレンオキシドと68単位の乳酸)をベースとした製剤(詳細は表2を参照)からの一定期間(日数)にわたるアセトアミノフェンのインビトロ累積放出率を示すグラフである。
図17は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP1R4(22単位のエチレンオキシドと88単位の乳酸)をベースとした製剤(詳細は表2を参照)からの一定期間(日数)にわたるアセトアミノフェンのインビトロ累積放出率を示すグラフである。
図18は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP2R2(45単位のエチレンオキシドと88単位の乳酸)をベースとした製剤(詳細は表2を参照)からの一定期間(日数)にわたるアセトアミノフェンのインビトロ累積放出率を示すグラフである。
図19は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP2R3(45単位のエチレンオキシドと157単位の乳酸)をベースとした製剤(詳細は表2を参照)からの一定期間(日数)にわたるアセトアミノフェンのインビトロ累積放出率を示すグラフである。
図20は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP2R5(45単位のエチレンオキシドと216単位の乳酸)をベースとした製剤(詳細は表2を参照)からの一定期間(日数)にわたるアセトアミノフェンのインビトロ累積放出率を示すグラフである。
図21は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP3R1(68単位のエチレンオキシドと66単位の乳酸)をベースとした製剤(詳細は表2を参照)からの一定期間(日数)にわたるアセトアミノフェンのインビトロ累積放出率を示すグラフである。
図22は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP3R2(68単位のエチレンオキシドと154単位の乳酸)をベースとした製剤(詳細は表2を参照)からの一定期間(日数)にわたるアセトアミノフェンのインビトロ累積放出率を示すグラフである。
図23は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP3R3(68単位のエチレンオキシドと218単位の乳酸)をベースとした製剤(詳細は表2を参照)からの一定期間(日数)にわたるアセトアミノフェンのインビトロ累積放出率を示すグラフである。
図24は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP6R0.9(136単位のエチレンオキシドと125単位の乳酸)をベースとした製剤(詳細は表2を参照)からの一定期間(日数)にわたるアセトアミノフェンのインビトロ累積放出率を示すグラフである。
図25は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP6R1.6(136単位のエチレンオキシドと218単位の乳酸)をベースとした製剤(詳細は表2を参照)からの一定期間(日数)にわたるアセトアミノフェンのインビトロ累積放出率を示すグラフである。
図26は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP6R2(136単位のエチレンオキシドと272単位の乳酸)をベースとした製剤(詳細は表2を参照)からの一定期間(日数)にわたるアセトアミノフェンのインビトロ累積放出率を示すグラフである。
図27は、異なる比でジブロックコポリマーdP0.4R6(7単位のエチレンオキシドと42単位の乳酸)と混合されたトリブロックコポリマーP2R4(45単位のエチレンオキシドと157単位の乳酸)をベースとした製剤(詳細は表2を参照)からの一定期間(日数)にわたるアセトアミノフェンのインビトロ累積放出率を示すグラフである。
図28は、異なる比でジブロックコポリマーdP0.6R5(12単位のエチレンオキシドと54単位の乳酸)と混合されたトリブロックコポリマーP2R4(45単位のエチレンオキシドと157単位の乳酸)をベースとした製剤(詳細は表2を参照)からの一定期間(日数)にわたるアセトアミノフェンのインビトロ累積放出率を示すグラフである。
図29は、異なる比でジブロックコポリマーdP0.2R13(3単位のエチレンオキシドと39単位の乳酸)と混合されたトリブロックコポリマーP2R5(45単位のエチレンオキシドと216単位の乳酸)をベースとした製剤(詳細は表2を参照)からの一定期間(日数)にわたるアセトアミノフェンのインビトロ累積放出率を示すグラフである。
図30は、製剤番号33(10％BN/8％P2R2/32％dP0.4R10)、製剤番号47(10％BN/8％P2R2/32％dP1R3)、及び製剤番号58(10％BN/10％P0.4R8/40％dP1R2)からの一定期間(日数)にわたるブプレノルフィンのインビトロ放出率を示すグラフグラフである。
図31は、製剤番号33(10％BN/8％P2R2/32％dP0.4R10)、製剤番号47(10％BN/8％P2R2/32％dP1R3)、及び製剤番号58(10％BN/10％P0.4R8/40％dP1R2)が注射されたラットにおける一定期間(日数)にわたるブプレノルフィンの血漿濃度を示すグラフである。
図32は、異なる比でジブロックポリマーdP0.2R13(3単位のエチレンオキシドと39単位の乳酸)と混合されたトリブロックポリマーP2R5(45単位のエチレンオキシドと216単位の乳酸)をベースとした製剤(詳細は表2を参照)からの一定期間(日数)にわたるリスペリドンのインビトロ放出率を示すグラフである。
図33は、製剤番号10(5％RSP/16％P2R2/24％dP2R2/DMSO)、製剤番号29(10％RSP/24％P1R4/16％dP0.4R5/DMSO)、及び製剤番号31(10％RSP/18％P2R4/12％dP0.4R5/DMSO)が注射されたラットにおける一定期間(日数)にわたるリスペリドン及び9-OHリスペリドンの血漿濃度を示すグラフである。
図34は、製剤番号7(5％IVM/15％P3R3/25％dP0.4R5/DMSO)、製剤番号9(5％IVM/15％P2R4/25％dP2R3/DMSO)、及び製剤番号10(5％IVM/15％P2R5/25％dP2R2/DMSO)が注射されたイヌにおける一定期間(日数)にわたるイベルメクチンの血漿濃度を示すグラフである。
図35は、候補製剤からの酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)のインビトロ放出率を1日当たりの製剤1グラム当たりのミリグラム数(mg MPA/g製剤/日)で示すグラフである。番号33、34、及び49として記載されている製剤は、表6に記載されている。Depo-SubQ Proveraで得られるインビトロ放出が対照として示されている。
図36は、表6に記載の33、34、及び49として記載されている製剤からの一定期間(日数)にわたる酢酸メドロキシプロゲステロンのインビトロ累積放出率を示すグラフである。Depo-SubQ Proveraで得られるインビトロ放出が対照として示されている。
図37は、候補製剤からの酢酸メドロキシプロゲステロンのインビトロ放出率を1日当たりの製剤1グラム当たりのミリグラム数(mg MPA/g製剤/日)で示すグラフである。番号2、32、及び36として記載されている製剤は、表6に記載されている。Depo-SubQ Proveraで得られるインビトロ放出が対照として示されている。
図38は、表6に記載されている1日当たりの12、32、及び36として記載されている製剤からの酢酸メドロキシプロゲステロンのインビトロ累積放出率を示すグラフである。Depo-SubQ Proveraで得られるインビトロ放出が対照として示されている。
図39は、表6に記載の製剤33、34、及び49が注射された雌イヌにおける一定期間(日数)にわたる酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)の血漿濃度を示すグラフである。各々のイヌは、単回3mg/kgのMPA投与を受けた。
図40は、表6に記載されている製剤12、32、及び36が注射されたイヌにおける一定期間(日数)にわたる酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)の血漿濃度を示すグラフである。製剤32、36、及び対照群(Depo-subQ-Proveraを受けたもの)について、各々のイヌは、単回3mg/kgのMPA投与を受けた。製剤12を受ける群には、6mg/kgのMPAを投与した。
図41は、表6に記載の製剤7、10、及び13からの一定期間(日数)にわたる酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)のインビトロ全放出率を示すグラフである。
図42は、表6に記載の製剤32及び33からの一定期間(日数)にわたる酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)のインビトロ全放出率を示すグラフである。
図43は、表6に記載の製剤25、27、及び30からの一定期間(日数)にわたる酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)のインビトロ全放出率を示すグラフである。
図44は、表7に記載の製剤11、13、及び7からの一定期間(日数)にわたるプロゲステロン(Pro)のインビトロ全放出率を示すグラフである。
図45は、表7に記載の製剤10、12、及び5からの一定期間(日数)にわたるプロゲステロン(Pro)のインビトロ全放出率を示すグラフである。
図46は、表8に記載の製剤7、8、及び9からの一定期間(日数)にわたるレボノルゲストレル(Levo)のインビトロ全放出率を示すグラフである。
図47は、表8に記載の製剤4、5、及び6からの一定期間(日数)にわたるレボノルゲストレル(Levo)のインビトロ全放出率を示すグラフである。
図48は、表9に記載の製剤19、20、21、22、23、及び24からの一定期間(日数)にわたるシクロスポリン(CSP)のインビトロ全放出率を示すグラフである。
図49は、表10に記載の42、47、37、35、及び34に基づく製剤からの一定期間(日数)にわたるブピバカイン塩基(Bupi)のインビトロ全放出率を示すグラフである。
(好ましい実施態様の説明)
本明細書で使用されるように、「生分解性」という用語は、トリブロック及びジブロックコポリマーが、一定期間後にインビボで侵食又は分解して、より小さい非毒性成分を形成することを意味する。
本明細書で使用されるように、「生分解性」という用語は、トリブロック及びジブロックコポリマーが、一定期間後にインビボで侵食又は分解して、より小さい非毒性成分を形成することを意味する。
「非経口投与」という用語は、筋内内、腹腔内、腹部内、皮下、静脈内、及び動脈内へのものを含む。これは、皮内、空洞内、硝子体内、脳内、くも膜下、硬膜外、及び骨内投与も包含する。
「動物」という用語は、動物界の全てのメンバーを包含する。
本明細書で使用されるように、「植物」という用語は、植物界の全てのメンバーを包含する。
「活性成分」は、様々な医学的疾患を治療するための薬物又は薬剤を意味する。したがって、活性成分、薬物、及び薬剤は、互換的に使用される。本明細書で使用される、薬物又は活性成分という用語は、限定するものではないが、動物又は植物の体に局所的又は全身的に作用する生理活性物質又は薬理活性物質を含む。少なくとも1つの活性成分が、本発明の生分解性薬物組成物中に存在する。
本明細書で使用されるように、「疾患」は、感染、食事によるか、又はプロセスの不完全な機能によって引き起こされる、人間、動物、又は植物における任意の障害を意味する。
「インプラント」という用語は、薬物送達組成物が、注射可能であり、その場で形成され、生分解性であり、体内に注射されると固形インプラントになることを意味する。したがって、合成される製剤は、過度の力を加えなくてもシリンジで容易に注射することができるような液体である。
「空間的製剤」という用語は、動物又は植物の体の表面又は内部に適用することができ、必ずしもシリンジで投与する必要のない任意の製剤を包含する。
本明細書で使用されるように、「反復単位」は、ポリマーの基本的な繰り返し単位である。
「エンドキャップポリエチレングリコール」(cPEG)は、1つの末端ヒドロキシル基が反応させられるPEGを指し、アルコキシキャップPEG、ウレタンキャップPEG、エステルキャップPEG、及び同様の化合物を含む。キャッピング基は、ラクチド、グリコラクチド、及びカプロラクトンなどのような環状エステル、又は他のエステル、並びにこれらの混合物と反応しやすい化学的機能を含まない化学基である。エンドキャップPEGポリマーとラクチドとの反応により、ジブロックcPEG-PLAコポリマーが生成する。
本明細書で使用されるように、本出願を通じてPEGと略記されるポリエチレングリコールは、ポリ(エチレンオキシド)又はポリ(オキシエチレン)とも呼ばれ、これらの用語は、本発明において互換的に使用される。
「PLA」という略語は、ポリ(乳酸)を指す。
「PLGA」という略語は、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)を指す。
「T」又は「TB」という略語は、トリブロックコポリマー(複数可)を指し、「D」又は「DB」という略語は、ジブロックコポリマー(複数可)を指す。
本明細書で使用される「ジブロック」という用語は、例えば、エンドキャップPEG-ポリエステルコポリマーを指す。「mPEG」は、メトキシポリエチレングリコールを指す。
「トリブロック」という用語は、例えば、ポリエステル-PEG-ポリエステルコポリマーを指す。
本明細書で使用されるように、「部分懸濁液」という用語は、医薬活性成分が部分的に可溶性かつ部分的に固体の形態であることを意味する。
本明細書で使用されるように、医薬活性成分に言及する場合の「疎水性」は、水溶液への溶解度が乏しい薬物を意味する。国際純正・応用化学連合(IUPAC)は、溶解度を「所定の溶媒中の所定の溶質の割合として表される飽和溶液の分析組成」と定義している。物質は、0.1gを上回るその物質が250℃で100mlの蒸留水に溶解する場合、溶解性と言われる。0.1g未満が250℃で100mlの蒸留水に溶解する場合、該物質は、特定の温度で難溶性又は不溶性である。
LA/EO比は、生分解性薬物送達組成物中に存在する乳酸単位対エチレンオキシド単位のモル比を指す。これは、NMRにより実験的に決定される。組み合わせトリブロックコポリマーのLA/EOモル比は、0.5〜3.5の範囲とすることができる。別の態様において、トリブロック中のLA/EOモル比は、本明細書に記載の生分解性薬物送達組成物中で、0.5〜2.5の範囲とすることができる。また別の態様において、トリブロック中のLA/EO比は、0.5〜22.3の範囲とすることができる。
ジブロック中のLA/EO比は、2〜6の範囲とすることができる。別の態様において、ジブロック中のLA/EO比は、生分解性薬物送達組成物中で、3〜5の範囲とすることができる。別の態様において、ジブロック中のLA/EO比は、0.8〜13の範囲とすることができる。
重合度又はDPは、重合反応中の時間tにおける平均ポリマー鎖中の反復単位の数である。例えば、PEGの重合度を約45〜170とするか、又は4〜273もしくは3〜45もしくは0.55〜68とすることができ、一方、PLAについては、重合度を約84〜327の範囲とすることができるか、又は24〜682もしくは7〜327もしくは39.9〜170とすることができる。
したがって、本発明は、トリブロックコポリマー及びジブロックコポリマーを含む生分解性薬物組成物に関する。生分解性トリブロックコポリマーは、式:Av-Bw-Ax(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、例えば、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する。wは、PEGの重合度(反復単位の数)である。DP-PEGの重合度は、PEG分子量をEO単位分子量(44Da)で除することにより求められる。v＋xは、PLAの重合度(反復単位の数)に等しい。DP-PLAは、DP-PEGにLA/EO比を乗じることにより求められる。
しかしながら、トリブロック組成物中のv、w、及びxの反復単位の数は、活性成分の放出の目標時間及び活性成分自体の種類によって異なり得る。したがって、トリブロック中のv、w、及びxの反復単位の数を、4〜1090、又は6〜1090、又は8〜1090、10〜850、20〜700、30〜650の範囲として、v＝x又はv≠xとすることができる。例えば、wを273としてx＋yを682とし、v＝xもしくはv≠xとするか、又はwを136としてx＋yを273とし、v＝xもしくはv≠xとするか、又はwを45.5としてx＋yを546とするか、又はwを273としてx＋yを136とすることができる。
トリブロック中のPEGのサイズは、194Da〜12,000Daの範囲であることができる。
トリブロック中のポリエステルは、ポリ乳酸(PLA)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリグリコール酸(PGA)、又はポリヒドロキシアルカノエート(PHA)であることができる。一実施態様において、使用されるポリエステルは、ポリ乳酸である。
次いで、トリブロックコポリマーを、式:Cy-Az(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは7〜371又は3〜327又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーと組み合わせる。この組合せは、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の範囲のトリブロックコポリマー対ジブロックコポリマーの比を有する。
エンドキャップポリエチレングリコールの例としては、アルコキシキャップPEG、例えば、メトキシPEG又はエトキシPEG、ウレタンキャップPEG、エステルキャップPEG、アミンキャップPEG、及びアミドキャップPEGが挙げられる。エンドキャップPEGのこのリストは、網羅的なものではなく、当業者であれば、列記されていないさらなるエンドキャップPEGを認識しているであろう。
しかしながら、ジブロック組成物中のy及びzの反復単位の数(重合度(DP))も異なり得る。したがって、yを、例えば、7〜43又は3〜45又は0.55〜68の範囲とし、zを、32〜123又は7〜327又は39.9〜170の範囲とすることができる。例えば、yを25としてzを123とするか、yを34.5としてzを123とするか、又はyを45としてzを32とすることができる。DP-PEGの重合度は、キャップPEGのPEG分子量をEO単位分子量(44Da)で除することにより求められる。DP-PLAは、DP-PEGにLA/EO比を乗じることにより求められる。
ジブロック中のポリエステルは、ポリ乳酸(PLA)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)(PLGA)、又はポリヒドロキシアルカノエート(PHA)であることができる。一実施態様において、使用されるポリエステルは、ポリ乳酸である。別の実施態様において、該ポリエステルは、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)である。
別の態様において、本発明は、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19である);並びに(c)少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19である);並びに(c)少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、式:PLAv-PEGw-PLAx(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;式: mPEGy-PLAz(式中、y及びzは、7〜371又は3〜327の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、該生分解性トリブロックコポリマーと該生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:6である);並びに少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、式:PLAv-PEGw-PLAx(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;式: mPEGy-PLAz(式中、y及びzは、7〜371又は3〜327の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、該生分解性トリブロックコポリマーと該生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:6である);並びに少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、式:PLAv-PEGw-PLAx(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;式: mPEGy-PLAz(式中、y及びzは、7〜371又は3〜327の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、該生分解性トリブロックコポリマーと該生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:6又は2:3又は3:2又は4:1又は2.3〜4.1である);並びにそのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、(a)式:
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
mPEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:4である);並びに(c)少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
mPEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:4である);並びに(c)少なくとも1つの医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、(a)式:
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
mPEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:4である);並びに(c)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
mPEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:4である);並びに(c)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、(a)式:
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
mPEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:4又は2:3又は3:2又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
mPEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:4又は2:3又は3:2又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、生分解性薬物送達組成物を提供する。
(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19である。一実施態様において、該生分解性トリブロックコポリマーと該生分解性CAジブロックコポリマーの比は、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、及び1:8、又は1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、及び1:19の群から選択される。これは、3:2又は2:3又は4:1であることもできる。別の態様において、該トリブロック対該ジブロックの比は、1:6である。
ポリエステル鎖の長さは、そのポリエステル対エチレンオキシドモル比によって規定され、該モル比は、トリブロックコポリマーについては0.5〜3.5又は0.5〜2.5又は0.5〜22.3、及びジブロックコポリマーについては3〜5又は2〜6又は0.8〜13である。したがって、例えば、ポリ乳酸が使用される場合、鎖長は、乳酸/エチレンオキシドモル比によって規定される。同様に、ポリグリコール酸が使用される場合、鎖長は、ポリグリコール酸/エチレンオキシドモル比又はポリカプロラクトン/エチレンオキシドモル比又はポリヒドロキシアルカノエート/エチレンオキシドモル比によって規定される。ポリ(乳酸-コ-グリコール)酸が使用される場合、鎖長は、LA＋G/EOの比によって規定される。
エンドキャップポリエチレングリコールの質量は、164Da〜2,000Da又は100Da〜2kDaの範囲であることができる。該質量は、より小さい100〜300Daの範囲又は1kDa〜2kDaの範囲で変動することができる。
ポリエチレングリコール鎖のサイズは、生分解性薬物送達組成物中、200Da〜12kDaの範囲であり、又は該サイズは、400Da〜12kDaもしくは194Da〜12kDAの範囲であることができる。
ポリマーは、該組成物の総重量の20％〜50％(w％/w％)の量で存在する。別の態様において、生分解性薬物組成物中に存在するポリマーの総重量は、該組成物の総重量の30％〜50％(w％/w％)である。また別の態様において、ポリマーは、生分解性薬物組成物中、該組成物の総重量の40％〜50％(w％/w％)で存在する。別の態様において、ポリマーは、全組成物の5％〜40％(w％/w％)又は全組成物の5％〜50％(w％/w％)の量で存在する。また別の態様において、ポリマーは、生分解性薬物組成物中、該組成物の総重量の2.5％〜40％(w％/w％)又は2.5％〜50％(w％/w％)で存在する。
したがって、トリブロックコポリマーは、該組成物の総重量の3.0％〜45％(w％/w％)の量で存在する。別の態様において、トリブロックコポリマーは、該組成物の総重量の6％〜10％(w％/w％)の量で存在する。また別の態様において、トリブロックコポリマーは、該組成物の総重量の20％〜40％(w％/w％)の量で存在する。また別の態様において、トリブロックコポリマーは、該組成物の総重量の1.2％〜30％(w％/w％)又は該組成物の総重量の1.2％〜45％(w％/w％)の量で存在する。
別の実施態様において、トリブロックコポリマーは、該組成物の総重量の3.3％〜4.0％(w％/w％)又は3.5％(w％)又は4.0％(w％)又は1.9％〜4.0％(w％/w％)で存在する。
同様に、ジブロックコポリマーは、生分解性薬物組成物中、該組成物の総重量の8％〜50％(w％/w％)の量で存在することができる。別の態様において、ジブロックコポリマーは、該組成物の総重量の10％〜20％(w％/w％)の量で存在する。また別の態様において、ジブロックコポリマーは、該組成物の総重量の20％〜40％(w％/w％)の量で存在する。また別の態様において、ジブロックコポリマーは、該組成物の総重量の1％〜28％(w％/w％)又は該組成物の総重量の1％〜50％(w％/w％)で存在する。
また別の実施態様において、ジブロックは、該組成物の総重量の2.48％〜5.02％(w％/w％)又は2.3％〜5.4％(w％/w％)又は2.5％〜5.1％(w％/w％)又は2.3％(w％)又は2.3％〜5.8％(w％/w％)の量で存在する。
少なくとも1つの医薬活性成分が、トリブロック:ジブロック生分解性薬物送達組成物中に封入されている。本発明で使用される代表的な薬物及び生体活性物質としては、限定するものではないが、ペプチド薬、タンパク質薬、脱感作剤、抗原、ワクチン、ワクチン抗原、抗感染症薬、抗生物質、抗菌薬、抗アレルギー薬、抗糖尿病薬、ステロイド性抗炎症剤、充血除去剤、縮瞳薬、抗コリン作動薬、交感神経様作用薬、鎮静薬、催眠薬、精神賦活薬、精神安定薬、アンドロゲン性ステロイド、エストロゲン、プロゲステロン作用剤、酢酸メドロキシプロゲステロン、体液性物質(humoral agent)、プロスタグランジン、鎮痛薬、コルチコステロイド、鎮痙薬、抗マラリア薬、抗ヒスタミン薬、心臓作用剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗パーキンソン病剤、抗高血圧剤、β-アドレナリン遮断剤、栄養剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、殺虫剤、抗蠕虫剤(anti-helminthic agent)、及びベンゾフェナントリジンアルカロイドが挙げられる。
したがって、薬物の組合せも、本発明の生分解性薬物送達組成物中で使用することができる。例えば、エリテマトーデスを治療する必要がある場合、本発明では、非ステロイド性抗炎症薬及びコルチコステロイドを一緒に投与することができる。
一実施態様において、医薬活性成分は、水溶液への溶解度が低いか、又は水溶液に溶けない疎水性薬物である。疎水性薬物は本明細書に記載されており、これには、例えば、アンホテリシン、アントラリン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、カンプトテシン、クルクミン、デキサメタゾン、ゲニステイン、インドメタシン、リドカイン、タキソール、テトラサイクリン、トレチノイン、水に溶けない治療用タンパク質などが含まれる。一実施態様において、医薬活性成分は、酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである。
獣医用医薬品、例えば、蠕虫の治療用の薬剤又は動物用ワクチンも、本発明の一部である。疎水性獣医用薬物も、本明細書に記載の生分解性薬物組成物中に製剤化することができる。
例えば、ポチウイルス科(Potyviridae)ウイルス、ジェミニウイルス科(Geminiviridae)ウイルス、ブニヤウイルス科(Bunyaviridiae)のトスポウイルス属(Tospovirus genus)ウイルス、及びバナナ条斑ウイルスに対する植物用ウイルス薬も本発明に包含される。また、タバコモザイクウイルス、カブクリンクルウイルス、大麦黄化萎縮ウイルス、リングスポットウォーターメロンウイルス(ring spot watermelon virus)、及びキュウリモザイクウイルスに対する薬剤を、本発明の生分解性薬物送達組成物中で使用することができる。植物用の疎水性ウイルス薬も、本明細書に記載の生分解性薬物組成物中に製剤化することができる。
当業者にとって、水性環境で放出させることができる他の薬物又は生体活性物質は、記載された送達系で利用することができる。また、様々な形態の薬物又は生体活性物質も使用することができる。これらには、限定するものではないが、例えば、非荷電性分子、分子複合体、塩、エーテル、エステル、アミドなどの形態が含まれ、これらは、動物又は植物に注射されるか、或いは動物もしくは植物の体の表面もしくは内部に適用することができるような空間的製剤として、又はロッドインプラントとして使用されると、生物学的に活性化される。
活性成分又は疎水性活性成分の医薬有効量は、活性成分、動物又は植物の病状の程度、及び活性成分又は疎水性活性成分の送達に必要な時間によって異なり得る。シリンジ針から注射される許容し得る溶液粘度又は分散粘度のポリマー溶液を除き、及びそれが動物又は植物に過剰摂取させることなく病状を効果的に治療することができる限り、ポリマー溶液に取り込まれる活性成分又は疎水性活性成分の量に決定的な上限はない。送達系に取り込まれる活性成分又は疎水性活性成分の下限は、単に該活性成分又は疎水性活性成分の活性及び治療に必要な時間の長さによって決まる。
例えば、一部の活性成分又は疎水性活性成分は、生分解性薬物送達組成物中、10〜200mg/mlで存在し得る。別の態様において、薬物は、10〜40μg/mlの量で存在すべきである。別の態様において、薬物は、10〜500mg/mlの量で存在すべきである。小分子の場合、例えば、活性成分は、1ml当たり100〜200mgもの量で充填することができる。
一般に、医薬活性成分は、該組成物の総重量の1％〜20％(w％/w％)の量で存在する。別の態様において、該活性成分は、該組成物の総重量の1％〜4％(w％/w％)存在する。別の態様において、該活性成分は、該組成物の総重量の2％〜4％(w％/w％)で存在する。また別の態様において、該活性成分は、小分子であり、該組成物の総重量の10％〜20％(w％/w％)の量で存在する。別の態様において、該活性成分は、全組成物の10％〜40％(w％/w％)の量で存在する。別の実施態様において、医薬活性のある疎水性活性成分は、1％〜40％(w％/w％)の量で存在する。
例として、酢酸メドロキシプロゲステロンは、生分解性薬物送達組成物の総重量の10％〜40％(w％/w％)の量で存在することができ;プロゲステロンは、生分解性薬物送達組成物の総重量の20％〜40％(w％/w％)の量で存在することができ;シクロスポリンは、生分解性薬物送達組成物の総重量の5％〜21.1％(w％/w％)の量で存在することができ;レボノルゲストレルは、生分解性薬物送達組成物の総重量の10％〜20％(w％/w％)の量で存在することができ;ブピバカインは、生分解性薬物送達組成物の総重量の1％〜15％(w％/w％)の量で存在することができる。
本発明の生分解性薬物送達組成物では、医薬有効量を長期間にわたって徐々に放出させることができる。この徐放は、連続又は不連続、線形又は非線形であり得、トリブロックコポリマー及びジブロックコポリマーの組成によって異なり得る。したがって、ポリエチレングリコール含量と比べたトリブロック及びジブロックコポリマーの乳酸含量、並びに生分解性薬物組成物中に存在するトリブロック及びジブロックコポリマーの量が多ければ多いほど、活性成分又は疎水性活性成分又は薬物の放出期間が長くなる。言い換えれば、LA/EOモル比が高ければ高いほど、そして、トリブロック及びジブロックコポリマーの重量百分率が大きければ大きいほど、該活性成分又は疎水性活性成分が該薬物組成物から放出されるのにかかる時間が長くなる。
必要とされる治療の種類及び使用される生分解性薬物送達組成物に応じて、活性成分又は疎水性活性成分を、7日〜1年、又はそれより長い期間にわたって放出させることができる。一態様において、生分解性薬物送達組成物は、活性成分又は疎水性活性成分を、少なくとも7日間送達することができる。別の態様において、生分解性薬物送達組成物は、活性成分又は疎水性活性成分を、少なくとも30日間送達することができる。一態様において、生分解性薬物送達組成物は、活性成分又は疎水性活性成分を、少なくとも90日間送達することができる。また別の態様において、生分解性薬物送達組成物は、活性成分又は疎水性活性成分を、1年以上送達することができる。
生分解性薬物送達組成物は、室温の注射液又は部分懸濁液であり、過度の力を加えなくてもシリンジで注射することができる。しかしながら、これらの生分解性薬物送達組成物はまた、その場で形成され、生分解性であり、動物又は植物に注射されると固形インプラントになる。或いは、生分解性薬物組成物は、固形物として製造され、小粒子として調製され、粉末として使用され、損傷部位に振りかけられる。別の態様において、該薬物送達組成物は、皮下又は体の別の区画に埋め込むことができるロッドインプラントである。別の態様において、該薬物送達組成物は、薄膜として調製し、適用することができる。また別の態様において、生分解性送達薬物組成物は、動物又は植物の体の表面又は内部に適用することができるように、空間的製剤として使用することができる。これは、眼を含め、体のどこにでも適用することができる。別の態様において、生分解性薬物組成物は、部分懸濁液として製造することができ、該薬物は、部分的に可溶性である状態と部分的に固体である状態の中間にある。
生分解性薬物送達組成物は、医薬として許容し得る担体、アジュバント、又はビヒクルをさらに含むことができる。許容し得る担体は、生理食塩水、緩衝生理食塩水などであることができる。これは、生分解性薬物送達組成物を薬物並びにジブロックコポリマー及びトリブロックコポリマーで製剤化した後に、該組成物に添加することができる。
アジュバントは、薬物を混合するときに同時に製剤化することができる。これに関連して、使用することができるアジュバントは、ミョウバン、リン酸アルミニウム、リン酸カルシウム、MPL(商標)、CpGモチーフ、修飾毒素、サポニン、内因性刺激アジュバント、例えば、サイトカイン、フロイント完全及び不完全アジュバント、ISCOM型アジュバント、ムラミルペプチドなどである。
ビヒクルは、必要なときに生分解性薬物送達組成物中で活性成分の送達を変化させ得る任意の希釈剤、追加の溶媒、充填剤、又は結合剤であることができる。例として、少量のトリグリセリド、例えば、トリアセチン又はトリプロピオニンが挙げられる。本発明のこの生分解性薬物送達組成物に使用することができる量は、12％〜20％(w％/w％)と様々であり得る。一態様において、トリアセチンを、製剤に、17.0％(w％/w％)で添加することができる。別の態様において、トリプロピオニン(本明細書ではTriproと略記される)を16％(w％/w％)で添加することができる。また別の態様において、ベンジルアルコールを15％〜35％(w％/w)で添加することができる。
本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法も本発明に包含される。この方法は:(i)有機溶媒に、(a)式:Av-Bw-Ax(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:Cy-Az(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19のトリブロック対ジブロックの比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;並びに少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加することを含む。
本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法も本発明に包含される。この方法は:(i)有機溶媒に、(a)式:Av-Bw-Ax(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:Cy-Az(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1のトリブロック対ジブロックの比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;並びに少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加することを含む。
本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法も本発明に包含される。この方法は:(i)有機溶媒に、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1のトリブロック対ジブロックの比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;並びにそのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加することを含む。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1のトリブロック対ジブロックの比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;並びにそのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加することを含む。
本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって:(i)有機溶媒に、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;並びに
(ii)少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加することを含む方法が、本発明のまた別の態様である。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;並びに
(ii)少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加することを含む方法が、本発明のまた別の態様である。
本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって:(i)有機溶媒に、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;並びに
(ii)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加することを含む方法が、本発明のまた別の態様である。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;並びに
(ii)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加することを含む方法が、本発明のまた別の態様である。
本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって:(i)有機溶媒に、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;並びに
(ii)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加することを含む方法が、本発明のまた別の態様である。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;並びに
(ii)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加することを含む方法が、本発明のまた別の態様である。
また別の態様において、本発明は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって:(i)有機溶媒に、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜137の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜137の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
また別の態様において、本発明は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって:(i)有機溶媒に、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜137の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜137の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
また別の態様において、本発明は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって:(i)有機溶媒に、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜137の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜137の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
また別の態様において、本発明は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって:(i)有機溶媒に、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:4の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:4の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
また別の態様において、本発明は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって:(i)有機溶媒に、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:4の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:4の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
また別の態様において、本発明は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって:(i)有機溶媒に、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:4又は2:3又は3:2又は4:1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:4又は2:3又は3:2又は4:1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。
別の実施態様は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって:(i)有機溶媒に、(a)式:Av-Bw-Ax(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:Cy-Az(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:6のトリブロック対ジブロックの比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;少なくとも1つの医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。この態様において、生分解性薬物送達組成物中に溶媒が全く存在しない。
別の実施態様は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって:(i)有機溶媒に、(a)式:Av-Bw-Ax(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:Cy-Az(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:6のトリブロック対ジブロックの比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。この態様において、生分解性薬物送達組成物中に溶媒が全く存在しない。
別の実施態様は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって:(i)有機溶媒に、(a)式:Av-Bw-Ax(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:Cy-Az(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:6又は2:3又は3:2又は4:1又は2.3〜4.1のトリブロック対ジブロックの比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに該溶媒を蒸発させることを含む方法を提供する。この態様において、生分解性薬物送達組成物中に溶媒が全く存在しない。
本明細書に記載の方法で使用することができる有機溶媒は:ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ジエチレングリコールジメチルエーテル(Diglyme)、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(DEGMEE)、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、安息香酸エチル、乳酸エチル、酢酸エチレングリコールモノエチルエーテル、グリセロールホルマール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、N-エチル-2-ピロリドン、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、ピロリドン-2、テトラグリコール、トリアセチン、トリブチリン、トリプロピオニン(tripro)、又はトリエチレングリコールジメチルエーテル(triglyme)、及びこれらの混合物の群から選択される。
有機溶媒は、全組成物の40％〜74％(w％/w％)の量で存在する。別の態様において、生分解性薬物送達組成物の調製に使用される有機溶媒は、全組成物の50％〜60％(w％/w％)の量で存在する。また別の態様において、生分解性薬物送達組成物の調製に使用される溶媒は、全組成物の60％〜70％(w％/w％)の量で存在する。また別の態様において、生分解性薬物送達系の調製に使用される溶媒は、全組成物の30％％〜70％(w％/w％)の量で存在する。別の実施形態において、該有機溶媒は、全組成物の30％％〜90％(w％/w％)の量で存在する。
例として、酢酸メドロキシプロゲステロンが活性成分である場合、全組成物の30％〜70％(w％/w％)の溶媒が使用され;プロゲステロンが活性成分である場合、全組成物の40％〜80％(w％/w％)の溶媒が使用され;シクロスポリンが活性成分である場合、全組成物の55％〜72.9％(w％/w％)の溶媒が使用され;レボノレストレル(levonorestrel)が活性成分である場合、全組成物の70％〜90％(w％/w％)の溶媒が使用され;ブピバカイン塩基が活性成分である場合、全組成物の62.5％〜80％(w％/w％)の溶媒が使用される。
一部のmPEG-OHには、少量のOH-PEG-OHが混入している。本発明の方法に従い、混入したmPEG-OHを用いると、最終生成物は、少量のPLA-PEG-PLAが混入したmPEG-PLAとなり、このmPEG-PLAは、本発明に包含される。この混入は、2％未満である。
本発明の別の態様は、生分解性薬物組成物の製造へのジブロック及びトリブロックコポリマーの使用である。これに関連して、生分解性トリブロックコポリマーは、式:Av-Bw-Ax(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する。該ポリエステルは、ポリ乳酸(PLA)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリグリコール酸(PGA)、又はポリヒドロキシアルカノエート(PHA)であることができる。一実施態様において、使用されるポリエステルは、ポリ(乳)酸である。
次いで、トリブロックコポリマーを、式:Cy-Az(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーと組み合わせる。該ポリエステルは、ポリ乳酸(PLA)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)(PLGA)、又はポリヒドロキシアルカノエート(PHA)であることができる。一実施態様において、使用されるポリエステルは、ポリ(乳)酸である。
次いで、医薬活性成分を該トリブロック及びジブロックと組み合わせる。
本発明のまた別の態様は、生分解性薬物組成物の製造へのジブロック及びトリブロックコポリマーの使用である。これに関連して、生分解性トリブロックコポリマーは、式:Av-Bw-Ax(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する。該ポリエステルは、ポリ乳酸(PLA)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリグリコール酸(PGA)、又はポリヒドロキシアルカノエート(PHA)であることができる。一実施態様において、使用されるポリエステルは、ポリ(乳)酸である。
次いで、トリブロックコポリマーを、式:Cy-Az(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーと組み合わせる。該ポリエステルは、ポリ乳酸(PLA)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)(PLGA)、又はポリヒドロキシアルカノエート(PHA)であることができる。一実施態様において、使用されるポリエステルは、ポリ(乳)酸である。
次いで、疎水性医薬活性成分を該トリブロック及びジブロックと組み合わせ、該成分は、酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカイン塩基であることができる。
(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8である。一実施態様において、生分解性トリブロックコポリマーと生分解性CAジブロックコポリマーの比は、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、及び1:8、又は1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、及び1:19の群から選択される。別の態様において、該トリブロック対該ジブロックの比は1:6である。これは、3:2又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1であることもできる。
ポリエステル鎖の長さは、そのポリエステル対エチレンオキシドモル比によって規定され、これは、トリブロックについては0.5〜3.5又は0.5〜2.5又は0.5〜22.3、及びジブロックについては3〜5又は2〜6又は0.8〜13である。
エンドキャップポリエチレングリコールの質量は、100Da〜2kDa又は164Da〜2kDaの範囲であることができる。これは、100〜300Daの範囲又は1kDa〜2kDaの範囲で変動することができる。
該ポリエチレングリコール鎖のサイズは、生分解性薬物送達組成物中、200Da〜12kDaの範囲であるか、又は該サイズは、400Da〜12kDaもしくは194Da〜12kDaの範囲であることができる。
本発明のいくつかの実施態様及び/又は態様を説明してきた。それでもなお、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更を行ない得ることが理解されるであろう。
(実施例)
(実施例1-ポリマー合成)
コポリマーを、若干変更を加えて、引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第6,350,812号に記載されている方法に従って合成した。典型的には、必要量のPEG(トリブロックコポリマーを生じる)又はメトキシ-PEG(ジブロックコポリマーを生じる)を65℃で加熱し、反応容器中、真空下で2時間乾燥させた。DL-ラクチド(目標のLA/EOモル比に相当)及び乳酸亜鉛(ラクチドの量の1/1000)を添加した。反応混合物を、最初に3回の短い真空/N2サイクルによって脱水した。該反応混合物を140℃で加熱し、真空下で急速に脱気した。反応を、一定の窒素流(0.2バール)下、140℃で4日間実施した。反応液を室温に冷却し、その内容物をアセトンに溶解させ、その後、エタノールで沈殿させた。その後、得られた生成物を減圧下で乾燥させた。最終生成物を、その乳酸含量について、1H NMRにより特徴付けた。本明細書に記載のトリブロックPLA-PEG-PLAポリマーは、PxRyとして表され、ここで、xは、PEG鎖のサイズをkDaで表したものであり、yはLA/EOモル比である。本明細書に記載のジブロックmPEG-PLAポリマーは、dPxRyとして表され、ここで、xは、PEG鎖のサイズをkDaで表したものであり、yはLA/EOモル比である。
(実施例1-ポリマー合成)
コポリマーを、若干変更を加えて、引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第6,350,812号に記載されている方法に従って合成した。典型的には、必要量のPEG(トリブロックコポリマーを生じる)又はメトキシ-PEG(ジブロックコポリマーを生じる)を65℃で加熱し、反応容器中、真空下で2時間乾燥させた。DL-ラクチド(目標のLA/EOモル比に相当)及び乳酸亜鉛(ラクチドの量の1/1000)を添加した。反応混合物を、最初に3回の短い真空/N2サイクルによって脱水した。該反応混合物を140℃で加熱し、真空下で急速に脱気した。反応を、一定の窒素流(0.2バール)下、140℃で4日間実施した。反応液を室温に冷却し、その内容物をアセトンに溶解させ、その後、エタノールで沈殿させた。その後、得られた生成物を減圧下で乾燥させた。最終生成物を、その乳酸含量について、1H NMRにより特徴付けた。本明細書に記載のトリブロックPLA-PEG-PLAポリマーは、PxRyとして表され、ここで、xは、PEG鎖のサイズをkDaで表したものであり、yはLA/EOモル比である。本明細書に記載のジブロックmPEG-PLAポリマーは、dPxRyとして表され、ここで、xは、PEG鎖のサイズをkDaで表したものであり、yはLA/EOモル比である。
(実施例2-ペプチドM53に特有の製剤の調製)
ここに記載される製剤は、薬物としてGLP-1類似体のペプチドM53を含有するポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定の質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.4グラムのポリマーを、0.57グラムの生体適合性溶媒に、一定の磁気撹拌下、室温で一晩溶解させた。該溶媒は、単一溶媒又は溶媒の組合せのいずれかであった。翌日、20mgの薬物を該ポリマー溶液に添加し、完全に溶解するまで撹拌した。薬物が溶媒に溶解しなかった場合は、ポリマー溶液中の薬物の懸濁液が得られた。或いは、薬物を生体適合性溶媒に溶解又は懸濁させ、その後、ポリマー(複数可)を添加した。該製剤を使用前にシリンジに充填した。
ここに記載される製剤は、薬物としてGLP-1類似体のペプチドM53を含有するポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定の質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.4グラムのポリマーを、0.57グラムの生体適合性溶媒に、一定の磁気撹拌下、室温で一晩溶解させた。該溶媒は、単一溶媒又は溶媒の組合せのいずれかであった。翌日、20mgの薬物を該ポリマー溶液に添加し、完全に溶解するまで撹拌した。薬物が溶媒に溶解しなかった場合は、ポリマー溶液中の薬物の懸濁液が得られた。或いは、薬物を生体適合性溶媒に溶解又は懸濁させ、その後、ポリマー(複数可)を添加した。該製剤を使用前にシリンジに充填した。
(実施例3-調製された製剤)
実施例1及び2に従って、表1に示されるM53ペプチドの様々な製剤を調製した。
実施例1及び2に従って、表1に示されるM53ペプチドの様々な製剤を調製した。
(実施例4-アセトアミノフェン製剤の調製)
ここに記載される製剤は、薬物としてアセトアミノフェンを含有する、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定の質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.4グラムのポリマーを、0.55グラムのジメチルスルホキシドに、一定の磁気撹拌下、室温で一晩溶解させた。翌日、50mgのアセトアミノフェンを該ポリマー溶液に添加し、完全に溶解するまで撹拌した。該製剤を使用前にシリンジに充填した。様々な製剤の組成を下の表2に示す。ここで、使用された溶媒は、DMSOである。
ここに記載される製剤は、薬物としてアセトアミノフェンを含有する、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定の質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.4グラムのポリマーを、0.55グラムのジメチルスルホキシドに、一定の磁気撹拌下、室温で一晩溶解させた。翌日、50mgのアセトアミノフェンを該ポリマー溶液に添加し、完全に溶解するまで撹拌した。該製剤を使用前にシリンジに充填した。様々な製剤の組成を下の表2に示す。ここで、使用された溶媒は、DMSOである。
図7〜26は、これらの製剤の結果を示す。これは、15種のトリブロックコポリマーと20種のジブロックコポリマーとの全ての可能な組合せを示している。
(実施例5-ブプレノルフィン製剤の調製)
ここに記載される製剤は、薬物としてブプレノルフィンを含有する、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定の質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.4グラムのポリマーを、0.5グラムのジメチルスルホキシドに、一定の磁気撹拌下、室温で一晩溶解させた。翌日、100mgのブプレノルフィンを該ポリマー溶液に添加し、完全に溶解するまで撹拌した。該製剤を使用前にシリンジに充填した。
ここに記載される製剤は、薬物としてブプレノルフィンを含有する、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定の質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.4グラムのポリマーを、0.5グラムのジメチルスルホキシドに、一定の磁気撹拌下、室温で一晩溶解させた。翌日、100mgのブプレノルフィンを該ポリマー溶液に添加し、完全に溶解するまで撹拌した。該製剤を使用前にシリンジに充填した。
3つの異なる製剤をインビボ実験用に選択した。これらの製剤の組成を下の表3に示す。該製剤を、ブプレノルフィン100mg/kgの最終用量で雄ラット(200〜250グラム)の肩甲骨間のスペースに皮下注射した。血液試料を定期的に採取し、ブプレノルフィン濃度について、LC/MS/MSにより分析した。
該製剤を下の表3に示す。
これらの製剤の結果を図30及び31に示す。
(実施例6-リスペリドン製剤の調製)
ここに記載される製剤は、薬物としてリスペリドンを含有する、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定の質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.4グラムのポリマーを、0.5グラムのジメチルスルホキシドに、一定の磁気撹拌下、室温で一晩溶解させた。翌日、100mgのリスペリドンを該ポリマー溶液に添加し、撹拌した。該製剤を使用前にシリンジに充填した。
ここに記載される製剤は、薬物としてリスペリドンを含有する、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定の質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.4グラムのポリマーを、0.5グラムのジメチルスルホキシドに、一定の磁気撹拌下、室温で一晩溶解させた。翌日、100mgのリスペリドンを該ポリマー溶液に添加し、撹拌した。該製剤を使用前にシリンジに充填した。
3つの異なる製剤をインビボ実験用に選択した。これらの製剤の組成を下の表4に示す。該製剤を、リスペリドン21mg/kgの最終用量で雄ラット(300グラム)の肩甲骨間のスペースに皮下注射した。血液試料を定期的に採取し、リスペリドン及び9-OHリスペリドン濃度について、LC/MS/MSにより分析した。
該製剤を下の表4に示す。
これらの製剤の結果を図32及び33に示す。
(実施例7-イベルメクチン製剤の調製)
ここに記載される製剤は、薬物としてイベルメクチンを含有する、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定の質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.4グラムのポリマーを、0.55グラムのジメチルスルホキシドに、一定の磁気撹拌下、室温で一晩溶解させた。翌日、50mgのイベルメクチンを該ポリマー溶液に添加し、完全に溶解するまで撹拌した。3つの異なる製剤をインビボ実験用に選択した。これらの製剤の組成を下の表5に示す。該製剤を、イベルメクチン0.6mg/kgの最終用量で雄イヌ(10〜17kg)の肩甲骨間のスペースに皮下注射した。血液試料を定期的に採取し、イベルメクチン濃度について、LC/MS/MSにより分析した。
ここに記載される製剤は、薬物としてイベルメクチンを含有する、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定の質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.4グラムのポリマーを、0.55グラムのジメチルスルホキシドに、一定の磁気撹拌下、室温で一晩溶解させた。翌日、50mgのイベルメクチンを該ポリマー溶液に添加し、完全に溶解するまで撹拌した。3つの異なる製剤をインビボ実験用に選択した。これらの製剤の組成を下の表5に示す。該製剤を、イベルメクチン0.6mg/kgの最終用量で雄イヌ(10〜17kg)の肩甲骨間のスペースに皮下注射した。血液試料を定期的に採取し、イベルメクチン濃度について、LC/MS/MSにより分析した。
該製剤を下の表5に示す。
結果を図34に示す。
(実施例8-酢酸メドロキシプロゲステロン製剤の調製)
ここに記載される製剤は、薬物として酢酸メドロキシプロゲステロンを含有する、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定の質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.4グラムのポリマーを、0.3グラムのDMSO又はDMSOとベンジルアルコールの組合せに、絶えず磁気撹拌しながら、室温で一晩溶解させた。翌日、該ポリマー溶液を0.22μmフィルターに通し、0.3グラムの酢酸メドロキシプロゲステロンを、濾過したポリマー溶液に添加し、薬物の均質な懸濁液が得られるまで撹拌した。該製剤を使用前にシリンジに充填した。組成を下の表6に示す。該製剤を、雌イヌ(11.4〜14.1kg)の肩甲骨間のスペースに皮下注射した。血液試料を定期的に採取し、酢酸メドロキシプロゲステロン濃度について、0.25ng/mlの定量下限を有するLC/MS/MSにより分析した。結果を図35に示す。
ここに記載される製剤は、薬物として酢酸メドロキシプロゲステロンを含有する、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定の質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.4グラムのポリマーを、0.3グラムのDMSO又はDMSOとベンジルアルコールの組合せに、絶えず磁気撹拌しながら、室温で一晩溶解させた。翌日、該ポリマー溶液を0.22μmフィルターに通し、0.3グラムの酢酸メドロキシプロゲステロンを、濾過したポリマー溶液に添加し、薬物の均質な懸濁液が得られるまで撹拌した。該製剤を使用前にシリンジに充填した。組成を下の表6に示す。該製剤を、雌イヌ(11.4〜14.1kg)の肩甲骨間のスペースに皮下注射した。血液試料を定期的に採取し、酢酸メドロキシプロゲステロン濃度について、0.25ng/mlの定量下限を有するLC/MS/MSにより分析した。結果を図35に示す。
該製剤を表6に示す。
(実施例9-プロゲステロン製剤の調製)
ここに記載される製剤は、薬物としてプロゲステロンを含有する、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定の質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.1グラムのポリマーを、0.6グラムのDMSOに、絶えず磁気撹拌しながら、室温で一晩溶解させた。翌日、該ポリマー溶液を0.22μmフィルターに通し、0.3グラムのプロゲステロンを、濾過したポリマー溶液に添加し、薬物の均質な懸濁液が得られるまで撹拌した。該製剤を使用前にシリンジに充填した。組成を下の表7に示す。
ここに記載される製剤は、薬物としてプロゲステロンを含有する、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定の質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.1グラムのポリマーを、0.6グラムのDMSOに、絶えず磁気撹拌しながら、室温で一晩溶解させた。翌日、該ポリマー溶液を0.22μmフィルターに通し、0.3グラムのプロゲステロンを、濾過したポリマー溶液に添加し、薬物の均質な懸濁液が得られるまで撹拌した。該製剤を使用前にシリンジに充填した。組成を下の表7に示す。
(実施例10-レボノルゲストレル製剤の調製)
ここに記載される製剤は、薬物としてレボノルゲストレルを含有する、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定の質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.1グラムのポリマーを、0.7グラムのDMSOに、絶えず磁気撹拌しながら、室温で一晩溶解させた。翌日、該ポリマー溶液を0.22μmフィルターに通し、0.2グラムのレボノルゲストレルを、濾過したポリマー溶液に添加し、薬物の均質な懸濁液が得られるまで撹拌した。該製剤を使用前にシリンジに充填した。組成を下の表8に示す。
ここに記載される製剤は、薬物としてレボノルゲストレルを含有する、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定の質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.1グラムのポリマーを、0.7グラムのDMSOに、絶えず磁気撹拌しながら、室温で一晩溶解させた。翌日、該ポリマー溶液を0.22μmフィルターに通し、0.2グラムのレボノルゲストレルを、濾過したポリマー溶液に添加し、薬物の均質な懸濁液が得られるまで撹拌した。該製剤を使用前にシリンジに充填した。組成を下の表8に示す。
(実施例10-シクロスポリン製剤の調製)
ここに記載される製剤は、薬物としてシクロスポリンを含有する、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定の質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.15グラムのポリマーを、0.65グラムのDMSOに、絶えず磁気撹拌しながら、室温で一晩溶解させた。翌日、該ポリマー溶液を0.22μmフィルターに通し、0.2グラムのシクロスポリンを、濾過したポリマー溶液に添加し、薬物の均質な懸濁液が得られるまで撹拌した。該製剤を使用前にシリンジに充填した。組成を下の表9に示す。
ここに記載される製剤は、薬物としてシクロスポリンを含有する、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定の質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.15グラムのポリマーを、0.65グラムのDMSOに、絶えず磁気撹拌しながら、室温で一晩溶解させた。翌日、該ポリマー溶液を0.22μmフィルターに通し、0.2グラムのシクロスポリンを、濾過したポリマー溶液に添加し、薬物の均質な懸濁液が得られるまで撹拌した。該製剤を使用前にシリンジに充填した。組成を下の表9に示す。
(実施例11-ブピバカイン製剤の調製)
ここに記載される製剤は、薬物としてブピバカイン塩基を含有する、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定の質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.1グラムのポリマーを、0.75グラムのDMSOに、絶えず磁気撹拌しながら、室温で一晩溶解させた。翌日、該ポリマー溶液を0.22μmフィルターに通し、0.15グラムのブピバカイン塩基を、濾過したポリマー溶液に添加し、薬物の均質な懸濁液が得られるまで撹拌した。該製剤を使用前にシリンジに充填した。組成を下の表10に示す。
ここに記載される製剤は、薬物としてブピバカイン塩基を含有する、実施例1と同様に調製されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定の質量比のジブロックコポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.1グラムのポリマーを、0.75グラムのDMSOに、絶えず磁気撹拌しながら、室温で一晩溶解させた。翌日、該ポリマー溶液を0.22μmフィルターに通し、0.15グラムのブピバカイン塩基を、濾過したポリマー溶液に添加し、薬物の均質な懸濁液が得られるまで撹拌した。該製剤を使用前にシリンジに充填した。組成を下の表10に示す。
(実施例12-様々な組成物の注射性能)
トリブロック(TB)とジブロック(DB)の比が異なる製剤を用いて、様々な製剤の注射性能を試験した。トリブロックコポリマーP6R1(TB)とジブロックコポリマーdP2R4(DB)の混合物をベースとした様々なDMSO溶液を調製した。
トリブロック(TB)とジブロック(DB)の比が異なる製剤を用いて、様々な製剤の注射性能を試験した。トリブロックコポリマーP6R1(TB)とジブロックコポリマーdP2R4(DB)の混合物をベースとした様々なDMSO溶液を調製した。
50％(重量％/重量％)のポリマー/製剤質量をこれらの粘度実験で使用した。この実験で使用されたトリブロック対ジブロックの重量％/重量％は、次の通りであった: 50wt％:0wt％、45wt％:5wt％、20wt％:5wt％、35wt％:15wt％、15wt％:10wt％、25wt％:25wt％、10wt％:15wt％、15wt％:35wt％、5wt％:20wt％、5wt％:45wt％、及び0wt％:50wt％。
注射性能の結果を図3に示す。
(実施例13-インビトロ放出アッセイ)
100〜500mgの製剤を、20〜50mlの生理緩衝液に添加した。使用された生理緩衝液は、50mlのpH 7.4のクレブス/リンガー/トリス(KRT)緩衝液(143mM塩化ナトリウム、5.1mM塩化カリウム、2.7mM塩化カルシウム、1.34mM硫酸マグネシウム、25mM Tris-Cl pH7.4、及び0.1％アジ化ナトリウム)を含むKRTであった。注射すると、溶媒は製剤から拡散し、残りのポリマーは、水性環境内に固形の生分解性インプラントを形成した。
100〜500mgの製剤を、20〜50mlの生理緩衝液に添加した。使用された生理緩衝液は、50mlのpH 7.4のクレブス/リンガー/トリス(KRT)緩衝液(143mM塩化ナトリウム、5.1mM塩化カリウム、2.7mM塩化カルシウム、1.34mM硫酸マグネシウム、25mM Tris-Cl pH7.4、及び0.1％アジ化ナトリウム)を含むKRTであった。注射すると、溶媒は製剤から拡散し、残りのポリマーは、水性環境内に固形の生分解性インプラントを形成した。
薬物の放出のためのシンク条件を維持するために、放出媒体を、37℃で、180rpm(Unimax 1010装置、Heidolph)で絶えず振盪させながら、維持した。所定の時間間隔で媒体を回収し、HPLCにより分析する。製剤から放出された、GLP-1類似体ペプチドM53の量を、較正曲線から求めた。M53の濃度は、0〜5mg/mlの範囲であったか、又は該濃度は、0〜200μg/mlの範囲であった。
結果を図4及び図5に示す。図5は、表1に示されている製剤177、224、225、246、及び250の放出率を示し、図4は、表示された製剤からの薬物の累積放出を示している。
GPL-1類似体をポリマー溶液に取り込ませた場合、GPL-1類似体は、ポリマーマトリックスが固化するときに該ポリマーマトリックス内に封入された。その後、薬物は、マトリックス内部での拡散によって、又はマトリックスの生分解によって放出された。
(実施例14-薬物動態試験)
いくつかの製剤を、ラットにおける薬物動態試験で試験した。動物1匹当たり1mgの薬物を含有する、表1に示されている177、224、225、246、及び250の製剤の組成物を、ラットに皮下投与した。血液試料を、様々な時点でEDTAチューブに回収し、遠心分離し、各時点の血漿を保持した。血漿試料を、LC/MS/MSにより分析し、薬物含量について定量した。結果を、一定期間にわたって測定された血漿のng/mlとして示す。
いくつかの製剤を、ラットにおける薬物動態試験で試験した。動物1匹当たり1mgの薬物を含有する、表1に示されている177、224、225、246、及び250の製剤の組成物を、ラットに皮下投与した。血液試料を、様々な時点でEDTAチューブに回収し、遠心分離し、各時点の血漿を保持した。血漿試料を、LC/MS/MSにより分析し、薬物含量について定量した。結果を、一定期間にわたって測定された血漿のng/mlとして示す。
1つの薬物動態試験の結果を図6に示す。この図に示すように、5つの製剤のうちの3つは、28日よりも長い間、0.1ng/mlよりも高い血漿濃度を維持したが、30ng/ml未満の中程度の初期薬物バースト放出を生じた。
(実施例15-血糖値)
2型糖尿病に罹患している患者の血糖値を治療前に測定する。治療を受けない対照群をこの試験に用いる。男女両方の患者をこの試験に用いる。但し、患者は、2型糖尿病を有し、35〜60歳である。
2型糖尿病に罹患している患者の血糖値を治療前に測定する。治療を受けない対照群をこの試験に用いる。男女両方の患者をこの試験に用いる。但し、患者は、2型糖尿病を有し、35〜60歳である。
GPL-1類似体を実施例1及び2に従って製剤化する。該類似体は、表1の番号230の化学的特徴を有する。次いで、得られる注射液を、8mg/mlの投与量で数人の患者に注射する。対照群には、PBSを投与する。
次いで、血糖値及びフルクトサミンの量を、30日間にわたって、週に2回、食前及び食後2時間後に測定する。治療後の血糖の量を測定し、結果を平均する。これらの値を表11に示す。
正常な食前血糖値の結果は、80〜120mmol/lの範囲である。正常な食後血糖値の結果は、160mmol/l以下であるべきである。正常なフルクトサミンレベルは、265未満である。265〜280は、優れた血糖管理を示し; 280〜500は、良好な血糖管理を示し; 320〜340は、適正な血糖管理を示し; 350超は、不十分な血糖管理を示す。
患者4には、プラセボを投与した。
これらの結果は、投与された場合、本発明の生分解性薬物送達組成物が2型糖尿病の治療に有効であることを示している。
本発明は、様々な好ましい実施態様に関して記載されているが、当業者は、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な修正、置換、省略、及び変更を行ない得ることを理解するであろう。したがって、本発明の範囲は、その等価物を含む、特許請求の範囲の範囲によって限定されることが意図される。
Claims (19)
- 生分解性薬物送達組成物であって、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、前記生分解性薬物送達組成物。 - 前記少なくとも1つの疎水性医薬活性成分のうちの1つが、酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカイン塩基である、請求項1記載の生分解性薬物送達組成物。
- 生分解性薬物送達組成物であって:(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性CAジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1である);並びに(c)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、前記生分解性薬物送達組成物。 - 前記少なくとも1つの疎水性医薬活性成分のうちの1つが、酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである、請求項3記載の生分解性薬物送達組成物。
- 生分解性薬物送達組成物であって:(a)式:
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている);並びに(c)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、前記生分解性薬物送達組成物。 - 前記少なくとも1つの疎水性医薬活性成分のうちの1つが、酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカイン塩基である、請求項5記載の生分解性薬物送達組成物。
- 生分解性薬物送達組成物であって:(a)式:
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている);並びに(c)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を含む、前記生分解性薬物送達組成物。 - 前記少なくとも1つの疎水性医薬活性成分のうちの1つが、酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカイン塩基である、請求項7記載の生分解性薬物送達組成物。
- 生分解性薬物送達組成物であって、(a)全組成物の3.0％〜45％(w％/w％)又は2％〜45％(w％/w％)の量で存在する、式:
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v、w、及びxは、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー;(b)全組成物の8.0％〜50％(w％/w％)の量で存在する、式:
PEGy-PLAz
(式中、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3:2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1であり、及びここで、該ジブロック中のPEGはエンドキャップされている)、並びに(c)全組成物の1％〜20％(w％/w％)もしくは1％〜40％の量で存在する少なくとも1つの疎水性医薬活性成分、又は1〜200mg/mlの量で存在する該少なくとも1つの医薬活性成分を含む、前記生分解性薬物送達組成物。 - そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである前記少なくとも1つの疎水性医薬活性成分が1％〜40％(w％/w％)の量で存在するか、又は該少なくとも1つの医薬活性成分が1〜200mg/mlもしくは0.1〜200mg/mlの量で存在する、請求項9記載の生分解性薬物送達組成物。
- 前記組成物中の乳酸対エチレンオキシドのモル比が、前記トリブロックコポリマーについては0.5〜3.5又は0.5〜2.5又は0.5〜22.3であり、前記ジブロックコポリマーについては2〜6又は0.8〜13又は3〜5である、請求項1〜10のいずれか一項記載の生分解性薬物送達組成物。
- 動物又は植物の体に挿入されたときに、硬化インプラントになる注射液である、請求項1〜11のいずれか一項記載の生分解性薬物送達組成物。
- 本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって:(i)有機溶媒に、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;並びに
(ii)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加することを含む、本願発明のさらに別の態様である、前記方法。 - そのうちの1つが酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである前記少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を前記ポリマー混合物に添加することを含む、本願発明のさらに別の態様である、請求項13記載の生分解性薬物送達組成物を調製する方法。
- 本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって:(i)有機溶媒に、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1060の範囲の反復単位の数であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む、前記方法。 - 前記少なくとも1つの疎水性医薬活性成分のうちの1つが、酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである、請求項15記載の方法。
- 本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって:(i)有機溶媒に、(a)式:
Av-Bw-Ax
(式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、6〜1090又は4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキシド反復単位であり、ここで、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性ABA型ブロックコポリマー;並びに(b)式:
Cy-Az
(式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは、7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、zはエステル反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマーを、1:3〜1:8又は1:1〜1:19又は3.2〜1:19又は2:3又は4:1又は2.3〜4.1の(a):(b)の比で溶解させて、ポリマー混合物を形成させること;(ii)少なくとも1つの疎水性医薬活性成分を該ポリマー混合物に添加すること;並びに(iii)該溶媒を蒸発させることを含む、前記方法。 - 前記少なくとも1つの疎水性医薬活性成分のうちの1つが、酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、シクロスポリン、プロゲステロン、又はブピバカインである、請求項17記載の方法。
- 前記有機溶媒が、全組成物の40％〜74％(w％/w％)又は30％〜70％(w％/w％)又は26％〜90％(w％/w％)の量で存在する、請求項13〜18のいずれか一項記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261665192P | 2012-06-27 | 2012-06-27 | |
| US61/665,192 | 2012-06-27 | ||
| PCT/IB2013/001547 WO2014001904A1 (en) | 2012-06-27 | 2013-06-27 | Biodegradable drug delivery for hydrophobic compositions |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2015522001A true JP2015522001A (ja) | 2015-08-03 |
| JP2015522001A5 JP2015522001A5 (ja) | 2016-04-21 |
| JP6134788B2 JP6134788B2 (ja) | 2017-05-24 |
Family
ID=49117888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2015519379A Active JP6134788B2 (ja) | 2012-06-27 | 2013-06-27 | 疎水性組成物のための生分解性薬物送達 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US20150150987A1 (ja) |
| EP (1) | EP2866837B1 (ja) |
| JP (1) | JP6134788B2 (ja) |
| KR (1) | KR102189442B1 (ja) |
| CN (1) | CN104582733B (ja) |
| AU (1) | AU2013282891B2 (ja) |
| BR (1) | BR112014031773B1 (ja) |
| CA (1) | CA2877083C (ja) |
| CL (1) | CL2014003531A1 (ja) |
| CO (1) | CO7160098A2 (ja) |
| CR (1) | CR20140581A (ja) |
| CU (1) | CU24287B1 (ja) |
| EA (1) | EA031522B1 (ja) |
| ES (1) | ES2938586T3 (ja) |
| HK (1) | HK1208374A1 (ja) |
| IL (1) | IL236472B (ja) |
| IN (1) | IN2014DN11063A (ja) |
| MA (1) | MA37809B1 (ja) |
| MX (1) | MX353280B (ja) |
| SG (1) | SG11201408658PA (ja) |
| TN (1) | TN2014000520A1 (ja) |
| UA (1) | UA113549C2 (ja) |
| WO (2) | WO2014001905A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA201409291B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2018537454A (ja) * | 2015-11-16 | 2018-12-20 | メドインセルル | 滑膜組織への医薬活性成分の小分割化及び／又は標的化の方法 |
| JP2020527590A (ja) * | 2017-07-17 | 2020-09-10 | メディンセルＭｅｄｉｎｃｅｌｌ | 医薬組成物 |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| EP3936133A1 (en) | 2011-11-23 | 2022-01-12 | TherapeuticsMD, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| UA119324C2 (uk) * | 2013-04-02 | 2019-06-10 | Теміс Медікер Лімітед | Композиції фармацевтично активних речовин, що містять моноетиловий ефір діетиленгліколю або інші алкільні похідні |
| CA3042642A1 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-19 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
| US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
| US10172797B2 (en) | 2013-12-17 | 2019-01-08 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
| CA2938019A1 (en) * | 2014-01-27 | 2015-07-30 | Medincell | Retro-inverso analogs of spadin display increased antidepressant effects |
| CA2947767A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| JP6371463B2 (ja) | 2014-07-17 | 2018-08-08 | ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド | 即時放出性乱用抑止性液体充填剤形 |
| WO2016054197A1 (en) * | 2014-09-30 | 2016-04-07 | University Of Tennessee Research Foundation | In situ gelling form for long-acting drug delivery |
| US20160106737A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-21 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended Release Abuse Deterrent Liquid Fill Dosage Form |
| FR3027522B1 (fr) | 2014-10-27 | 2016-12-09 | I Ceram | Composition poreuse chargee en principe actif |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| BR112018070199A2 (pt) | 2016-04-01 | 2019-01-29 | Therapeuticsmd Inc | composição farmacêutica de hormônio esteroide |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| WO2018081138A1 (en) * | 2016-10-24 | 2018-05-03 | Yale University | Biodegradable contraceptive implants |
| CA3057438A1 (en) | 2017-03-20 | 2018-09-27 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Sustained release olanzapine formulaitons |
| CN108078911A (zh) * | 2017-12-08 | 2018-05-29 | 复旦大学 | 用于动物避孕的热致水凝胶缓释兽药注射剂及其制备方法 |
| CA3110250A1 (en) * | 2018-08-22 | 2020-02-27 | Bacainn Therapeutics, Ltd. | Cyclosporine compositions and methods of use |
| GB201900258D0 (en) * | 2019-01-08 | 2019-02-27 | Medincell | Pharmaceutical composition |
| AU2020346455A1 (en) * | 2019-09-13 | 2022-03-31 | Medincell S.A. | Drug delivery formulations |
| CN111700876A (zh) * | 2020-03-12 | 2020-09-25 | 上海市肿瘤研究所 | 一种治疗系统性红斑狼疮的载药递送给药系统及其制备方法 |
| WO2022129417A1 (en) | 2020-12-16 | 2022-06-23 | Medincell | Methods and compositions for the prophylactic treatment of sars-cov-2 virus (covid-19) |
| FI20215186A1 (en) | 2021-02-19 | 2022-08-20 | Rebio Tech Oy | Compositions for ophthalmic treatment |
| WO2022195018A1 (en) | 2021-03-17 | 2022-09-22 | Medincell S. A. | Long acting injectable formulation comprising risperidone and biodegradable polymers |
| AU2022264844A1 (en) * | 2021-04-30 | 2023-11-23 | Medincell Sa | New formulation |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07507548A (ja) * | 1992-06-03 | 1995-08-24 | フイズ テクノロジーズ リミテッド | 生物分解性放出制御溶融紡糸デリバリーシステム |
| JP2007512094A (ja) * | 2003-11-20 | 2007-05-17 | アドヴァンスド カーディオヴァスキュラー システムズ， インコーポレイテッド | 乳酸のポリマーを含む埋め込み型用具用コーティングおよびこのコーティングの製造方法 |
| CN101810560A (zh) * | 2009-02-20 | 2010-08-25 | 北京大学 | 环孢a聚合物胶束组合物 |
| JP2011518187A (ja) * | 2008-04-18 | 2011-06-23 | メドトロニック，インコーポレイテッド | 局所麻酔薬を含む術後疼痛を処置する方法および組成物 |
| JP2014502613A (ja) * | 2010-12-29 | 2014-02-03 | メドインセルル | 生分解性薬物送達組成物 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8416234D0 (en) * | 1984-06-26 | 1984-08-01 | Ici Plc | Biodegradable amphipathic copolymers |
| HU222501B1 (hu) * | 1991-06-28 | 2003-07-28 | Endorecherche Inc. | MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására |
| KR0180334B1 (ko) * | 1995-09-21 | 1999-03-20 | 김윤 | 블럭 공중합체 미셀을 이용한 약물전달체 및 이에 약물을 봉입하는 방법 |
| FR2741628B1 (fr) | 1995-11-29 | 1998-02-06 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux hydrogels a base de copolymeres trisequences et leur application notamment a la liberation progressive de principes actifs |
| US6541033B1 (en) | 1998-06-30 | 2003-04-01 | Amgen Inc. | Thermosensitive biodegradable hydrogels for sustained delivery of leptin |
| CN100408099C (zh) * | 2000-11-09 | 2008-08-06 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 含有嵌段共聚物的口服药物组合物 |
| KR100446101B1 (ko) * | 2000-12-07 | 2004-08-30 | 주식회사 삼양사 | 수난용성 약물의 서방성 제형 조성물 |
| ES2286244T3 (es) | 2001-04-20 | 2007-12-01 | The University Of British Columbia | Sistemas de suministro de farmaco micelar para farmacos hirofobicos. |
| US6592899B2 (en) | 2001-10-03 | 2003-07-15 | Macromed Incorporated | PLA/PLGA oligomers combined with block copolymers for enhancing solubility of a drug in water |
| US7649023B2 (en) * | 2002-06-11 | 2010-01-19 | Novartis Ag | Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery |
| JP2009513493A (ja) * | 2003-06-26 | 2009-04-02 | メディオラニューム ファーマシューティカルス リミテッド | 制限された活性成分の初期放出を有し、続いてその徐放性を直線的に変化させる皮下インプラント |
| WO2007019439A2 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-15 | Angiotech International Ag | Block copolymer compositions and uses thereof |
| CN101273963A (zh) * | 2007-11-22 | 2008-10-01 | 山东蓝金生物工程有限公司 | 一种含激素类抗癌药的温控缓释注射剂 |
| US20110224151A1 (en) * | 2008-11-21 | 2011-09-15 | Samyang Corporation | Polymeric Micelle Composition for Treatment of Resistant Cancer and Preparation Method of the Same |
-
2013
- 2013-06-27 IN IN11063DEN2014 patent/IN2014DN11063A/en unknown
- 2013-06-27 WO PCT/IB2013/001549 patent/WO2014001905A1/en active Application Filing
- 2013-06-27 BR BR112014031773-9A patent/BR112014031773B1/pt active IP Right Grant
- 2013-06-27 US US14/410,994 patent/US20150150987A1/en not_active Abandoned
- 2013-06-27 UA UAA201413827A patent/UA113549C2/uk unknown
- 2013-06-27 AU AU2013282891A patent/AU2013282891B2/en active Active
- 2013-06-27 MX MX2014015902A patent/MX353280B/es active IP Right Grant
- 2013-06-27 CU CUP2014000148A patent/CU24287B1/xx unknown
- 2013-06-27 KR KR1020157002309A patent/KR102189442B1/ko active IP Right Grant
- 2013-06-27 EA EA201492172A patent/EA031522B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-06-27 CA CA2877083A patent/CA2877083C/en active Active
- 2013-06-27 SG SG11201408658PA patent/SG11201408658PA/en unknown
- 2013-06-27 WO PCT/IB2013/001547 patent/WO2014001904A1/en active Application Filing
- 2013-06-27 JP JP2015519379A patent/JP6134788B2/ja active Active
- 2013-06-27 EP EP13758976.8A patent/EP2866837B1/en active Active
- 2013-06-27 ES ES13758976T patent/ES2938586T3/es active Active
- 2013-06-27 CN CN201380044335.7A patent/CN104582733B/zh active Active
- 2013-06-27 MA MA37809A patent/MA37809B1/fr unknown
-
2014
- 2014-12-15 TN TN2014000520A patent/TN2014000520A1/fr unknown
- 2014-12-16 CR CR20140581A patent/CR20140581A/es unknown
- 2014-12-17 ZA ZA2014/09291A patent/ZA201409291B/en unknown
- 2014-12-24 CL CL2014003531A patent/CL2014003531A1/es unknown
- 2014-12-25 IL IL236472A patent/IL236472B/en active IP Right Grant
- 2014-12-26 CO CO14284191A patent/CO7160098A2/es unknown
-
2015
- 2015-09-18 HK HK15109165.3A patent/HK1208374A1/xx unknown
-
2018
- 2018-07-30 US US16/049,580 patent/US20190160171A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-11-22 US US16/692,487 patent/US20200085958A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-09-18 US US17/025,826 patent/US20210008216A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-05-19 US US17/748,464 patent/US20220354956A1/en active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07507548A (ja) * | 1992-06-03 | 1995-08-24 | フイズ テクノロジーズ リミテッド | 生物分解性放出制御溶融紡糸デリバリーシステム |
| JP2007512094A (ja) * | 2003-11-20 | 2007-05-17 | アドヴァンスド カーディオヴァスキュラー システムズ， インコーポレイテッド | 乳酸のポリマーを含む埋め込み型用具用コーティングおよびこのコーティングの製造方法 |
| JP2011518187A (ja) * | 2008-04-18 | 2011-06-23 | メドトロニック，インコーポレイテッド | 局所麻酔薬を含む術後疼痛を処置する方法および組成物 |
| CN101810560A (zh) * | 2009-02-20 | 2010-08-25 | 北京大学 | 环孢a聚合物胶束组合物 |
| JP2014502613A (ja) * | 2010-12-29 | 2014-02-03 | メドインセルル | 生分解性薬物送達組成物 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2018537454A (ja) * | 2015-11-16 | 2018-12-20 | メドインセルル | 滑膜組織への医薬活性成分の小分割化及び／又は標的化の方法 |
| JP7036718B2 (ja) | 2015-11-16 | 2022-03-15 | メドインセルル | 滑膜組織への医薬活性成分の小分割化及び／又は標的化の方法 |
| JP2020527590A (ja) * | 2017-07-17 | 2020-09-10 | メディンセルＭｅｄｉｎｃｅｌｌ | 医薬組成物 |
| JP7187738B2 (ja) | 2017-07-17 | 2022-12-13 | メディンセル | 医薬組成物 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6134788B2 (ja) | 疎水性組成物のための生分解性薬物送達 | |
| US20220202942A1 (en) | Biodegradable drug delivery compositions | |
| JP7205019B2 (ja) | 医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160226 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160226 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20161111 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161122 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170222 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170328 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170424 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6134788 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |