JP2008510737A - ブチルフタリド自己乳化薬物送達システム、その調製方法および用途 - Google Patents

Abstract

本発明は、ブチルフタリドの新規な薬物送達および放出システム、すなわち、自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、その調製プロセス、ならびに薬学的処方物におけるその使用に関する。この薬物送達システムは、必須成分として、１％〜６５％のブチルフタリドおよび１０％〜６５％の乳化剤を、所望の投薬形態に依存して必要とされるような種々の賦形剤と共に、含有する。本発明は、ブチルフタリドと、胃腸管の粘膜との間の接触表面積を有意に増加させ、従って、この薬物の吸収率を改善する。

Description

（発明の分野）
本発明は、ブチルフタリドの新規な薬物送達および放出システムに関し、特に、ブチルフタリド自己乳化薬物送達システム、ならびにその調製プロセスおよび薬学的処方物中における使用に関する。

（発明の背景）
自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）とは、油相、界面活性剤および共界面活性剤を含有する、固体または液体の投薬形態であり、この投薬形態が、胃腸管内または周囲温度（一般に、体温（すなわち、３７℃）をいう）において、穏やかに攪拌すると即座に、水中油エマルジョンを形成し得る点で、主に特徴付けられる。乳化剤の量が増加するにつれて、このような自己乳化系は、胃腸管内で自発的に、マイクロエマルジョンを形成し得、従って、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）と称される。ＳＥＤＤＳが胃腸管に入ると、このＳＥＤＤＳは、まず、エマルジョンの液滴として自己乳化し、そして胃腸管全体に急速に分散する。従って、この薬物が胃腸管の粘膜と直接接触することにより引き起こされる刺激を減少させる。胃腸管内で、このエマルジョン微粒子の構造は、変化するか、または破壊される。このように形成された、マイクロメートルまたはナノメートルのレベルの微粒子は、胃腸管の粘膜に進入し得、そして消化された油滴が、血液循環に入り、これによって、この薬物のバイオアベイラビリティを有意に改善する。この自己乳化薬物送達システムは、油溶性薬物に関して優先的に使用されており、水溶性薬物に関してはさほど使用されていない。このシステムは、薬物の安定性およびバイオアベイラビリティを増加させ得る。

ブチルフタリドは、セロリおよびその種子の主成分である。ブチルフタリドは、天然セロリ種子油からの直接抽出によってか、または合成によって、得られ得る。中国発明特許出願第９８１２５６１８．Ｘ号は、抗血栓形成薬物および抗血小板凝集薬物の製造における、Ｌ−ｎ−ブチルフタリドの使用を開示しており、Ｌ−ｎ−ブチルフタリドが、ＮＯＳ−ＮＯ−ｃＧＭＰ系の機能、および大脳虚血後のニューロン細胞におけるアラキドン酸の代謝を調節し得ることを、明白に実証している。中国発明特許出願第９３１１７１４８．２号は、哺乳動物またはヒトにおいて、大脳虚血により引き起こされる障害を予防および処置するための医薬の製造における、ブチルフタリドの使用を開示しており、ここで、このブチルフタリドは、光学活性を有さない液状油であり、セロリの強い香りを有し、そして以下の式を有する：

現在、ブチルフタリドは、軟カプセルの形態のみで市販されている。すなわち、ブチルフタリドは、植物油中に分散され、次いで、軟カプセルに直接充填される。このような投薬形態は、この薬剤の不快な臭気を覆い得るが、この投薬形態の内容物は、水相中への分散が乏しく、そしてそのインビトロでの溶解は、直接決定され得ない。このことは、この製品の製造の間の品質管理を妨げるのみでなく、この薬物の吸収相度に多大な影響も与える。

さらに、中国発明特許出願第０２１２３０００．５号において、本発明者らは、ブチルフタリドの水溶性を、シクロデキストリン誘導体の含有により改善するための技術を開示した。この技術は、ブチルフタリドの不快な臭気を覆ったのみでなく、ブチルフタリドの水溶性をも増加させた。しかし、包接物質の調製の間に使用される主成分の量は、その投薬形態の体積によって制限され、従って、種々の投薬形態は、患者の要求に合うように供給され得ない。例えば、硬カプセル投薬量の調製は、充填容量によって制限され、錠剤の調製は、錠剤の大きさの適切さによって制限され、そして包接物質中の主成分の量は、多すぎてはいけない。さらに、包接プロセスは、より多くの動力を消費し、より多くのプロセス工程を有し、操作がより複雑であり、そしてより多くのプロセス制御点（例えば、温度、顆粒化の様式および強度、時間、攪拌の速度および持続時間）を必要とする。従って、この製品の包接技術の産業化は、比較的遅れている。

（発明の要旨）
本発明の目的は、臨床用途における上記ブチルフタリド調製物の欠点を克服すること、およびブチルフタリドのための新規な薬物送達システム（すなわち、ブチルフタリドの自己乳化薬物送達システム）を提供することである。

本発明において提供される、ブチルフタリドの自己乳化薬物送達システムは、必須成分として、１ｗｔ％〜６５ｗｔ％のブチルフタリド、１０ｗｔ％〜６５ｗｔ％の乳化剤を含有し、そして好ましくは、必須成分として、１０ｗｔ％〜５０ｗｔ％のブチルフタリド、１５ｗｔ％〜６０ｗｔ％の乳化剤を、種々の賦形剤とともに含有する。この賦形剤は、対応する投薬形態を製造するために、所望の投薬形態に適切に依存し、使用される賦形剤の適切な量は、０％〜８５％であり、好ましくは、５％〜７５％である（上記量の各々は、ブチルフタリドのための自己乳化薬物送達システムの総重量に基づく）。

ブチルフタリドは、そのラセミ体、左旋性異性体および右旋性異性体からなる群より選択される。

本発明の自己乳化薬物送達システムはまた、ブチルフタリドの油溶性誘導体の送達のために有用である。

本発明において、好ましくは、ＳＥＤＤＳ乳化剤は、非イオン性乳化剤である。非イオン性乳化剤は、イオン性乳化剤より毒性が低く、そして胃腸管の粘膜の浸透性の可逆的変化を誘導するのみである。本発明のＳＥＤＤＳ乳化剤は、液体もしくは固体のエトキシポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレンオレエート、液体レシチン（例えば、Ｏｐｈａｓｅ ３１、ＨＬＢ＝４．０）、ポリオキシエチレンひまし油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、ＨＬＢ＝１３．５）、やし油、ポリエチレングリコールグリセリド（Ｌａｂｒａｆａｃ ＣＭ１０、ＨＬＢ＝１０）、扁桃油オレイン酸ポリエチレングリコールグリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳＤ、ＨＬＢ＝３〜４；Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ２１２５ＣＳ、ＨＬＢ＝３〜４）、ポリオキシエチレン（２５）グリセリントリオレエート（Ｔａｇａｔ ＴＯ、ＨＬＢ＝１１．３）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレエート（Ｔｗｅｅｎ ８０、ＨＬＢ＝１１．０）、ポリエチレングリコール−８グリセリンカプリレート／カプレート（Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＬＢ＝１４）など、あるいはこれらのいずれか２つ以上の混合物からなる群のいずれかより選択される。

調製手順：乳化剤を、２０℃〜６０℃の水浴中で完全に融解し、そして混合し、次いで、攪拌しながらブチルフタリドを添加し、賦形剤を添加して、ブチルフタリド自己乳化薬物送達システムの投薬形態を製造する。

本発明はまた、ブチルフタリド自己乳化薬物送達の一連の処方物、および自己乳化薬物送達の機構を用いる種々のブチルフタリド投薬形態を提供する。これらは、対応する投薬形態（例えば、ブチルフタリドの自己乳化薬物送達のための錠剤、軟カプセル、顆粒、硬カプセルおよび経口液体）のために適切な賦形剤を含む。

本発明の、ブチルフタリドのための自己乳化薬物送達システムは、内容物が自己乳化特性を有する液状油である軟カプセルの投薬形態のために、特に有用である。この軟カプセルは、ブチルフタリド、乳化剤、および必要に応じて賦形剤を含有する。これらの賦形剤は、食用植物油、例えば、ごま油、トウモロコシ油、落花生油、ダイズ油、扁桃油、桃仁油、綿実油、ヒマワリ種子油、およびカンラン油、あるいはこれらのいずれか２つ以上の混合物からなる群のいずれか１つより選択される。必要に応じて、この投薬形態は、酸化防止剤および親油性矯味矯臭剤を、さらに含有し得る。

本発明の自己乳化軟カプセル中に含まれる賦形剤は、当該分野における従来の賦形剤であり得る。本発明のブチルフタリド自己乳化薬物送達システムはまた、経口液体（これは、自己乳化特性を有し、そして水で希釈された後に投与され得る、液状油である）の投薬形態のために有用であり得る。上記ブチルフタリド自己乳化薬物送達システムに、水、可溶化剤、および適切な矯味矯臭剤もまた添加されて、経口液体を直接得ることができる。

本発明のブチルフタリド自己乳化薬物送達システムはまた、経口用の固体粉末または顆粒の形態で、有用であり得る。本発明のブチルフタリド自己乳化薬物送達システムの経口固体処方物（例えば、錠剤（遅延錠剤、および制御放出錠剤が挙げられる）、カプセル（遅延カプセル、および制御放出カプセルが挙げられる）、顆粒など）は、その経口固体処方物によって必要とされる賦形剤（例えば、崩壊剤、結合剤、矯味矯臭剤、および／またはポリマー足場材料など）を、上記ブチルフタリド自己乳化薬物送達システムに組み込み、従来の技術によって、自己乳化特性を有する固体粉末または顆粒を生じることによって、得られ得る。

本発明によるブチルフタリド自己乳化薬物送達システムの錠剤は、自己乳化し得る固体の粉末または顆粒を、適切な可塑剤、崩壊剤および滑沢剤と混合し、引き続いて、適切な鋳型サイズでプレスすることによって、製造され得る。必要であれば、これらの錠剤は、適切なコーティング（例えば、胃溶コーティング、腸溶コーティング、または遅延薬物放出コーティングもしくは制御薬物放出コーティング（酢酸セルロース、エチルセルロースなどが挙げられる））でコーティングされ得る。

本発明によるブチルフタリド自己乳化薬物送達システムの硬カプセルは、自己乳化し得る固体の粉末または顆粒を、従来の滑沢剤、遅延放出材料などと混合することによって、製造され得、通常の硬カプセル、または制御放出カプセルもしくは遅延放出カプセルが得られる。

本発明の自己乳化軟カプセルの内容物は、自己乳化が可能な油性の液体である。このカプセルが水中で崩壊すると、薬物は、水中に迅速に分散し、水中油エマルジョンを形成する。その結果、製品の質が、溶解試験によって評価され得る。さらに、ブチルフタリドと胃腸管との接触面積が大いに増加し、これによって、この薬物の吸収速度が増加する。本発明の自己乳化薬物送達システムは、１つの、容易に操作されるプロセスによって調製され得る。さらに、製造プロセスまたは調製プロセスの間の低い動力消費、および高度な産業化などの利点を有する。

ブチルフタリド自己乳化軟カプセルは、強い特別な臭気が通常の軟カプセルによって覆われること、投与の便利さ、容易な嚥下、および患者の良好なコンプライアンスという特性を有する。さらに、これらのカプセルは、油状の活性成分が、胃液に接触すると迅速に分散され、水中油エマルジョンを形成することを可能にし、これによって、吸収の程度および速度が増加する。本発明の処方物は、加速試験および長期試験において、本発明の軟カプセルのシェルの老化が加熱されると顕著であり、そして崩壊時間が延長されるが、この崩壊時間は、依然として６０分未満であり、従って、中国薬局方の規定に合うことが示される。本発明の処方物の種々のパラメータ（例えば、外観、含有量、分解生成物、自己乳化のための時間および体外への放出度）は、有意には変化しない。

（発明の詳細な説明）
軟カプセルは、本発明においてブチルフタリド自己乳化薬物送達システムの好ましい投薬形態として使用される。

本発明の自己乳化薬物送達の軟カプセルの内容物は、ブチルフタリドおよび乳化剤を、好ましくは、１０％〜５０％のブチルフタリド、および１５％〜６０％の乳化剤の重量％で含有する。この薬物の油状液体にはまた、適切な酸化防止剤（例えば、ジブチルヒドロキシトルエン）および矯味矯臭剤（例えば、はっか油、青リンゴ油など）がさらに添加され得る。

上記乳化剤は、好ましくは、ポリオキシエチレンひまし油とポリエチレングリコール−８グリセリンカプリレート／カプレートとの、好ましくは１：０．５〜１．５の重量比での、混合物である。ブチルフタリド対乳化剤の重量比は、好ましくは、１：０．５〜１．５である。

好ましい調製プロセス：硬化ひまし油を、２５℃〜５０℃の水浴中で充分に融解し、次いで、ポリエチレングリコール−８グリセリンカプリレート／カプレートを添加し、そして攪拌しながら混合して、均一な透明な油状液体を得る。ブチルフタリドを添加し、そして室温で攪拌しながら混合する。軟カプセルのための内容物は、このように得られる。

本発明による自己乳化薬物送達システムの軟カプセルのシェルは、１：０．２〜０．４：０．８〜１．３の重量比の、シェル組成物と、可塑剤と、水とから本質的になる。さらに、このシェルにはまた、適切な防腐剤（例えば、エチルパラベン、メチルパラベン、またはこれらの混合物）が組み込まれ得る。

シェル組成物は、ゼラチン、アカシアゴム、またはこれらの混合物であり得る。

可塑剤は、グリセリン、ソルビトール、またはこれらの混合物であり得る。

本発明のブチルフタリド軟カプセルは、軟カプセルの調製のための従来のプロセス（例えば、手での圧縮成型法、ロータリー式圧縮成型法または滴下法）によって、製造され得る。一般に、圧縮方法（例えば、自動ロータリー式カプセル回転機を使用する、ロータリー式圧縮成型方法）が使用され、温度は、４０℃〜５０℃の範囲に制限され、その結果、各軟カプセルは、薬学的に受容可能なブチルフタリドを含有する。

以下の実施例は、本発明の実施形態を詳細に記載するために示される。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図されない。

（実施例１：ブチルフタリド自己乳化軟カプセルの調製）
ゼラチン溶液の調製：１００ｇのゼラチン、３０ｇのグリセリン、１３０ｇの水および２００ｍｇのエチルパラベンを使用する。適切な量の水をゼラチンに添加し、このゼラチンに水を吸収させ、そして膨潤させる。グリセリン、エチルパラベンおよび残りの水を、タンクに入れ、そして７０℃〜８０℃の温度まで加熱し、そして均一に混合する。膨潤したゼラチンを攪拌しながら添加し、溶解し、１〜２時間インキュベートし、そして静置して気泡を浮き上がらせる。次いで、浮遊している気泡を掻き取り、そして残りの部分を、清浄な白色布に通して濾過し、そしてさらに使用するために温かく維持した。得られたガム状液体の粘度は、約２．８度〜３．２度である。

ブチルフタリドの油状液体の調製：１００ｇのブチルフタリド、５０ｇずつのポリエチレングリコール−８グリセリンカプリレート／カプレートおよびポリオキシエチレンひまし油を秤量し、そして徹底的に攪拌して、油状液体を得る。

軟カプセルの圧縮：調製したゼラチングリセリンおよびブチルフタリドの油状液体を、自動ロータリー式カプセル回転機に入れ、そして温度を４０℃〜５０℃に維持する。それぞれ２００ｍｇの油状液体を含む軟カプセルを、作製する。

この軟カプセルは、測定すると、適切な外観のサイズおよび良好な内容物の一貫性を有する。

（実施例２：ブチルフタリド自己乳化軟カプセルを調製するためのプロセスの評価）
ゼラチン溶液の調製：１０００ｇのゼラチン、３００ｇのグリセリン、１３００ｇの水および２０００ｍｇのエチルパラベンを使用する。適切な量の水をゼラチンに添加し、このゼラチンに水を吸収させて、膨潤させる。グリセリン、エチルパラベンおよび残りの水を、タンクに入れ、そして７０℃〜８０℃の温度まで加熱し、そして均一に混合する。膨潤したゼラチンを、攪拌しながら混合し、融解させ、１〜２時間インキュベートし、そして静置して気泡を浮き上がらせる。次いで、浮遊している気泡を掻き取り、残りの部分を、清浄な白色布に通して濾過し、そしてさらに使用するために温かく維持した。得られたガム状液体の粘度は、一般に、２．８度〜３．２度である。

ブチルフタリドの油状液体の調製：１０００ｇのブチルフタリド、５００ｇずつのポリエチレングリコール−８グリセリンカプリレート／カプレートおよびポリオキシエチレンひまし油を秤量し、そして徹底的に混合して、油状液体を得る。

軟カプセルの圧縮：このように調製したゼラチングリセリン、ブチルフタリドの油状液体を、自動ロータリー式カプセル回転機に入れ、そして温度を４０℃〜５０℃に維持する。各々２００ｍｇの油状液体を含有する軟カプセルを、作製する。

上記比で調製された、得られた軟カプセルは、測定すると、適切な外観サイズおよび良好な内容物の一貫性を有する。

３バッチのサンプルを、実施例２の手順に従って調製する。溶解および粒径の一貫性を、３バッチのサンプルについて調査する。分布の程度および粒径は、以下のように決定する：
溶解試験：本発明の軟カプセルを、溶解試験（付録ＸＣ：方法２、中国薬局方、２００５年版、Ｐａｒｔ ＩＩ）に従って試験する。ここで、９００ｍｌの水を溶媒として使用し、そして回転速度を、１００ｒｐｍに設定する。この試験を、記載されるように実施する。４５分後、１０ｍｌの溶液を取り出し、そして濾過する。５ｍｌの濾液を正確に取り出し、そして１０ｍｌのメスフラスコに移す。希釈のために、メタノールを、このフラスコに目盛まで入れ、そして均一に振盪する。２８０ｎｍの波長における吸光度を、分光光度法により決定する（付録ＩＶ Ａ、中国薬局方、２０００年版、Ｐａｒｔ ＩＩ）。２５．０ｍｇのブチルフタリドコントロールサンプルを、正確に秤量し、そして５０ｍｌのメスフラスコに入れ、溶解のためにメタノールを添加し、そして目盛まで希釈し、次いで、均一に混合する。５ｍｌの溶液を正確に測り取り、そして５０ｍｌのメスフラスコに入れ、次いで、２０ｍｌのメタノールを添加する。水を、希釈のために、このフラスコに目盛まで補充し、そして均一に振盪する。得られた溶液をコントロールとして使用し、そして同じ手順により測定する。各カプセルの溶解を計算する。その結果を表１に示す。

（粒度分布の分析）
Ｍｏｄｅｌ Ｎａｎｏ−ＺＳのＭＡＬＶＥＲＮ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａｌｙｚｅｒを使用する。プロトコル：本発明のカプセルの内容物を取り、そして人工胃液で１００倍に希釈し、そして試験溶液として使用する。１ｍｌのアリコートを、サンプルセルに入れる。測定を、２５℃の設定温度で実施する。粒度分布の範囲および合計分布を、単一モードの統計学を使用して、分析する。その結果を、表２および図１に示す。

顕微鏡分析：０．２ｍｌの油状液体のアリコートを取り、そして１００ｍｌの人工胃液に、３７℃で穏やかに攪拌しながら滴下すると、即座に、均一な水中油エマルジョンが、自発的に形成される。１０μｌのこのように形成したエマルジョンを、顕微鏡調査のために、スライドガラスに載せる。統計的に、９８．７％のエマルジョン液滴が、５μｍ未満の粒径を有し、これは、ＭＡＬＶＥＲＮ粒度分布分析によって測定される結果と実質的に一致し、そしてマイクロ乳化の範囲内である。従って、本発明の投薬形態の特徴に基づくブチルフタリド自己乳化（自己マイクロ乳化）薬物送達システムであることが示される。

本発明の軟カプセルについての実験データを、表３に示す。

（実施例３：ブチルフタリドの軟カプセルの調製）
１００ｇのブチルフタリド、５０ｇずつのポリエチレングリコール−８グリセリンカプリレート／カプレートおよびポリオキシエチレンひまし油を秤量する。その後の工程は、油状液体の調製において、可溶化剤（例えば、２０ｇのプロピレングリコール）をさらに組み込み、そして徹底的に混合することを除いて、実施例１の工程と同じである。最終軟カプセルの各々は、２２０ｍｇのブチルフタリドの油状液体を含有する。

（実施例４：ブチルフタリドの軟カプセルの調製）
ゼラチン溶液の調製：１００ｇのゼラチン、４０ｇのグリセリン、１２０ｇの水および２００ｍｇのエチルパラベンを使用する。ゼラチン溶液を、実施例１においてと同じプロトコルによって、調製する。

ブチルフタリドの油状液体の調製：５００ｇのブチルフタリド、６００ｇのポリエチレングリコール−８グリセリンカプリレートおよび５００ｍｇのオレンジ矯味矯臭剤を秤量し、そして徹底的に混合して、油状液体を得る。

軟カプセルの圧縮：手順は、圧縮された最終軟カプセルの各々が２２０ｍｇのブチルフタリドの油状液体を含有することを除いて、実施例１においてと同じである。

（実施例５：ブチルフタリドの軟カプセルの調製）
ブチルフタリドの油状液体の調製：１００ｇのブチルフタリド、６５ｇのポリエチレングリコール−８グリセリンカプリレート／カプレート、および５０ｇのポリオキシエチレンひまし油を秤量し、そして均一に混合し、透明な油状液体を得る。

ゼラチン溶液の調製：１００ｇのゼラチン、３０ｇのグリセリン、１２０ｇの水および２０ｇのＰＥＧ４００を使用する。ゼラチン溶液を調製するためのプロトコルは、実施例１においてと同じである。

工程は、最終軟カプセルの各々が、２１０ｍｇのブチルフタリドの油状液体を含有することを除いて、実施例１においてと同じである。

（実施例６：ブチルフタリドの軟カプセルの調製）
１００ｇのブチルフタリド、４０ｇのポリエチレングリコール−８グリセリンカプリレート／カプレート、および５０ｇのポリオキシエチレンひまし油を秤量し、そして徹底的に混合して、透明な油状液体を得る。

ゼラチン溶液の調製：１００ｇのゼラチン、４０ｇのグリセリン、１２０ｇの水および１０ｇのＰＥＧ４００を使用する。ゼラチン溶液を調製するための手順は、実施例１においてと同じである。

他の工程は、最終軟カプセルの各々が、１９０ｍｇのブチルフタリドの油状液体を含有することを除いて、実施例１においてと同じ様式で実施される。

（実施例７：ブチルフタリドの自己乳化顆粒の調製）
１００ｇのブチルフタリド、１００ｇのポリエチレングリコール−８グリセリンカプリレート、２０ｇのエタノール、１００ｍｇのはっか油および１００ｍｇのオレンジ矯味矯臭剤を、一緒に混合して、結合剤として使用し、次いで、４５０ｇの粉糖と５ｇの低置換セルロース（Ｌ−ＨＰＣ）との混合物に添加する。得られた混合物を顆粒化し、そして乾燥させる。

（実施例８：ブチルフタリドの自己乳化顆粒の調製）
１００ｇのブチルフタリド、５０ｇのポリエチレングリコール−８グリセリンカプリレート、５０ｇの硬化ひまし油、１００ｍｇのはっか油および１００ｍｇの青リンゴ矯味矯臭剤を、一緒に混合して、結合剤として使用し、次いで、４００ｇの粉糖、１００ｇのＰＶＰおよび５ｇの低置換セルロース（Ｌ−ＨＰＣ）の混合物に添加する。得られた混合物を、＃２０のメッシュに通して顆粒化し、乾燥させ、そしてパッケージに分配する。

（実施例９：ブチルフタリドの自己乳化錠剤の調製）
１００ｇのブチルフタリド、５０ｇのポリエチレングリコール−８グリセリンカプリレート、および４０ｇの硬化ひまし油を、一緒に混合して、結合剤として使用し、次いで、１００ｇの粉糖、４０ｇのカルボキシメチルデンプンナトリウム、および１５０ｇの微結晶性セルロースの混合物に添加する。得られた混合物を、＃３２のメッシュに通して顆粒化し、そして４５℃で乾燥させる。次いで、滑沢剤としてのさらに５ｇのステアリン酸マグネシウム、および矯味矯臭剤としての青リンゴ固体粉末エッセンスを添加し、そして混合する。次いで、錠剤を圧縮により形成する。各々が、約０．４９ｇの重量を有する。

（実施例１０：ブチルフタリドの自己乳化錠剤の調製）
錠剤コア：１００ｇのブチルフタリドおよび５０ｇのポリエチレングリコール−８グリセリンカプリレートを、結合剤として一緒に混合し、次いで、１００ｇの粉糖、４０ｇのカルボキシメチルデンプンナトリウム、および１５０ｇの微結晶性セルロースの混合物に添加する。得られた混合物を、＃３２のメッシュに通して顆粒化し、そして４５℃で乾燥させる。さらに５ｇのステアリン酸マグネシウムを、滑沢剤として添加し、そして混合する。次いで、錠剤を圧縮により形成する。各々が、約０．４９ｇの重量を有する。

コーティング：６０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを、１０００ｍｌの８０％エタノール溶液に溶解する。０．５ｇの食用緑色着色料を添加し、そして混合する。コーティングを、３５℃〜４５℃の錠剤床温度でローリングコーティングプロセスによって実施し、淡緑色のフィルムコーティングされた錠剤を得る。

（実施例１１：ブチルフタリドの遅延放出自己乳化錠剤の調製）
１００ｇのブチルフタリド、５０ｇのポリエチレングリコール−８グリセリンカプリレート、５０ｇの硬化ひまし油、および１００ｍｇのはっか油を、結合剤として一緒に混合し、次いで、１００ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ_{Ｋ１００Ｍ}）、８０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ_Ｋ４Ｍ）、および１０ｇのエチルセルロースの混合物に、ゆっくりと添加する。得られた混合物を均一に攪拌し、＃３２メッシュに通して顆粒化し、４５℃で乾燥させ、次いで＃２０メッシュに通るサイズにする。滑沢剤としての５ｇのステアリン酸マグネシウムを添加し、次いで、錠剤を圧縮する。

（実施例１２：ブチルフタリドの制御放出自己乳化錠剤の調製）
錠剤コア：１００ｇのブチルフタリドおよび５０ｇのポリエチレングリコール−８グリセリンカプリレートを一緒に混合し、次いで１２０ｇのデンプン、１８０ｇの微結晶性セルロース、１００ｇのラクトース、および２０ｇのＰｏｌｏｘａｍｅｒ−１８８の粉末混合物に添加する。得られた混合物を均一に攪拌し、＃３２メッシュに通して顆粒化し、４５℃で乾燥させ、そして＃２０メッシュに通るサイズにする。滑沢剤としての５ｇのステアリン酸マグネシウムを添加する。次いで、錠剤を圧縮し、そして０．１ｍｍ〜０．３ｍｍのヒドロキシプロピルセルロース−ポリ酢酸ビニル複合フィルムでコーティングする。

（実施例１３：ブチルフタリド自己乳化硬カプセルの調製）
５０ｇのブチルフタリドおよび２０ｇのポリエチレングリコール−８グリセリンカプリレートを、一緒に混合する。次いで、吸収剤および希釈剤としての１００ｇのデンプン、結合剤としての１０ｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、および崩壊剤としての１０ｇの低置換セルロース（Ｌ−ＨＰＣ）を添加する。得られた混合物を、＃３２メッシュに通して顆粒化し、４５℃で乾燥させ、そして＃２０メッシュに通るサイズにする。次いで、ステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加し、そして顆粒を、カプセルシェル＃１内に分配する。

（実施例１４：ブチルフタリド自己乳化硬カプセルの調製）
５０ｇのブチルフタリドおよび２０ｇのポリエチレングリコール−８グリセリンカプリレートを、４０ｇのＰｏｌｏｘａｍｅｒ、６０ｇのマルトデキストリン、６０ｇの微結晶性セルロースおよび８ｇのカルボキシメチルデンプンナトリウムに吸収させる。得られた混合物を、＃３２メッシュに通して顆粒化し、４５℃〜５０℃で乾燥させ、そして＃２０メッシュに通るサイズにする。滑沢剤として滑石を添加して混合した後に、顆粒をカプセルシェル＃２内に分配する。

（実施例１５：自己乳化ブチルフタリドの遅延放出カプセルの調製）
１００ｇのブチルフタリド、５０ｇのポリエチレングリコール−８グリセリンカプリレート、５０ｇの硬化ひまし油、１００ｍｇのはっか油、および１００ｍｇの青リンゴ油を、結合剤として一緒に混合し、次いで、１００ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ_{Ｋ１００Ｍ}）、８０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ_Ｋ４Ｍ）、および１０ｇのエチルセルロースの混合物にゆっくりと添加する。得られた混合物を均一に攪拌し、＃３２メッシュに通して顆粒化し、４５℃で乾燥させ、次いで＃２０メッシュに通るサイズにする。５ｇのステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加して混合した後に、顆粒を、カプセルシェル＃１内に分配する。

（実施例１６：自己乳化ブチルフタリドの経口液体（油）の調製）
１００ｇのブチルフタリド、５０ｇのポリエチレングリコール−８グリセリンカプリレート、５０ｇの硬化ひまし油、０．１ｇのオレンジ矯味矯臭剤、および０．１ｇのはっか油を混合し、次いで、１％アスパルテームおよび０．０１％エチルパラベンナトリウムを含有する５Ｌの水溶液に添加して、水中油エマルジョンを形成する。得られた溶液を、患者の要求に依存して、経口投与用の５ｍｌ、１０ｍｌ、２０ｍｌ、または５０ｍｌの瓶に分配する。

（実施例１７：自己乳化ブチルフタリドの経口油状液体の調製）
油状液体を調製する際に、防腐剤（例えば、エチルパラベンおよびアスパルテーム（添加前に、アスパルテームは、少量のアルコールによって最初に分散され得る））を添加することを除いて、実施例１２においてと実質的に同じ方法で、処方物を調製する。無色透明の油状液体を、混合によって得、次いで、経口投与用の目盛付きの瓶に、直接分配する。使用の際に、経口液体の計量された使用量を取り、そして水に添加して、投与のための水中油エマルジョンを形成する。あるいは、この油状液体が直接投与されることが可能であり、これは、体液と接触すると、自発的に水中油エマルジョンを形成する。

（実施例１８：自己乳化ブチルフタリドの軟カプセルの経口投与後のラットにおける薬物動力学実験）
実施例１において調製された、自己乳化ブチルフタリドの軟カプセルを、ラットにおける経口投与後の薬物動力学実験において使用する。その結果を、市販の軟カプセル（内容物は、１００ｍｇのブチルフタリドと３００ｍｇの植物油との混合物である。ＳＨＩＪＩＡＺＨＵＡＮＧ ＰＨＡＲＭ．ＧＲＯＵＰのＮＢＰ会社により製造される）から得られる結果と比較する。それらを、表３に示す。

表３から、本発明の自己乳化薬物送達システムは、通常の油状内容物（ｔ_ｍａｘ１．０時間）よりも迅速に（ｔ_ｍａｘ０．１時間）、薬物のピーク濃度に達することがわかる。さらに、本発明の軟カプセルにより達成されるピーク濃度は、通常の軟カプセルにより達成されるピーク濃度より高い。個体での変動は、本発明の軟カプセルにおいて、あまり観察されない。

上記説明から、胃腸管に入った後に、ＳＥＤＤＳは、最初に、エマルジョン液滴に自己乳化し、引き続いて胃腸管全体に迅速に分散し、これによって、油滴の乏しい分散に起因する個体間の吸収の差異が減少し、そして薬物が胃腸管の粘膜に直接接触することにより引き起こされる刺激が減少すると考えられる。さらに、エマルジョンの微小液滴の組織化は、胃腸管内で変化するかまたは破壊され得る。とりわけ、有望な臨床的価値が、自己乳化薬物送達システムを、脂溶性かつ水に難溶性の油性薬物（ブチルフタリド）に適用することにより、実証される。

図１は、レーザー粒度分布分析器を用いて測定された、ブチルフタリド自己乳化システムの粒度分布の結果を示す。図１から、９８％より多くのエマルジョン液滴が、５μｍ未満の粒径を有し、従って、このシステムは、自己マイクロ乳化薬物送達システムであることがわかる。図１の体積欠損百分率プロフィールから、本発明のシステムにおける粒度分布が、狭くかつ均一であることもまた、結論付けられ得る。

Claims (10)

1. ブチルフタリド自己乳化薬物送達システムであって、該ブチルフタリド自己乳化薬物送達システムが、該ブチルフタリドの自己乳化薬物送達システムの重量に基づいて、１重量％〜６５重量％のブチルフタリド、１０重量％〜６５重量％の乳化剤、および０重量％〜８５重量％の賦形剤を含有することを特徴とする、ブチルフタリド自己乳化薬物送達システム。
2. 前記ブチルフタリドの自己乳化薬物送達システムの重量に基づいて、１０重量％〜５０重量％のブチルフタリド、１５重量％〜６０重量％の乳化剤および５重量％〜７５重量％の賦形剤を含有する、請求項１に記載のブチルフタリド自己乳化薬物送達システム。
3. 前記ブチルフタリドが、そのラセミ体、左旋性異性体および右旋性異性体からなる群より選択される、請求項１または２に記載のブチルフタリド自己乳化薬物送達システム。
4. 前記乳化剤が、液体もしくは固体のエトキシポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレンオレエート、液体レシチン、ポリオキシエチレンひまし油、やし油、ポリエチレングリコールグリセリド、扁桃油オレエートポリエチレングリコールグリセリンエステル、ポリオキシエチレングリセリントリオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンオレエート、およびポリエチレングリコール−８グリセリンカプリレート／カプレート、またはこれらのいずれか２つ以上の混合物からなる群のいずれか１つより選択される、請求項１または２に記載のブチルフタリド自己乳化薬物送達システム。
5. 水、可溶化剤および矯味矯臭剤をさらに含有する、請求項１または２に記載のブチルフタリド自己乳化薬物送達システム。
6. 前記賦形剤が、食用植物油から選択される、請求項１または２に記載のブチルフタリド自己乳化薬物送達システム。
7. 前記植物油が、ごま油、トウモロコシ油、落花生油、ダイズ油、扁桃油、桃仁油、綿実油、ヒマワリ種子油、およびカンラン油、またはこれらのいずれか２つ以上の混合物からなる群のいずれか１つより選択される、請求項６に記載のブチルフタリド自己乳化薬物送達システム。
8. 前記乳化剤が、ポリオキシエチレンひまし油と、ポリエチレングリコール−８グリセリンカプリレート／カプレートとの、重量で１：０．５〜１．５の比の混合物である、請求項４に記載のブチルフタリド自己乳化薬物送達システム。
9. 前記ブチルフタリドの自己乳化薬物送達システムが、経口液体、軟カプセル、硬カプセル、遅延放出カプセル、経口固体粉末もしくは顆粒、錠剤、または遅延放出錠剤の投薬形態である、請求項１に記載のブチルフタリド自己乳化薬物送達システム。
10. 請求項１に記載のブチルフタリド自己乳化薬物送達システムの調製のためのプロセスであって、該プロセスは、
    前記乳化剤を、２０℃〜６０℃の水浴中で完全に融解し、そして混合する工程、
    次いで、攪拌および混合しながら、ブチルフタリドを添加する工程、ならびに
    該ブチルフタリド自己乳化薬物送達システムに従う投薬形態を調製する工程、
    を包含する、プロセス。

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