CZ2002694A3 - Biodostupná dávková forma isotretinoinu - Google Patents

Biodostupná dávková forma isotretinoinu Download PDF

Info

Publication number
CZ2002694A3
CZ2002694A3 CZ2002694A CZ2002694A CZ2002694A3 CZ 2002694 A3 CZ2002694 A3 CZ 2002694A3 CZ 2002694 A CZ2002694 A CZ 2002694A CZ 2002694 A CZ2002694 A CZ 2002694A CZ 2002694 A3 CZ2002694 A3 CZ 2002694A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
less
suspending agent
composition
oil
Prior art date
Application number
CZ2002694A
Other languages
English (en)
Inventor
Abha Pant
Inderdeep Bhatia
Sunilendu Bhushan Roy
Rajiv Malik
Original Assignee
Ranbaxy Laboratories Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ranbaxy Laboratories Limited filed Critical Ranbaxy Laboratories Limited
Publication of CZ2002694A3 publication Critical patent/CZ2002694A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká biodostupné farmaceutické kompozice kyseliny 13-cis vitaminu A (také známé jako 13-cis kyselina retinová a isotretinoin) a způsobu výroby této kompozice. Kyselina 13-cis vitaminu A je ve vodě poměrně špatně rozpustná sloučenina, která se rozkládá, pokud je vystavena světlu a atmosférickému kyslíku. Vzhledem kjejí poměrné nestabilitě a nerozpustnosti je obtížné dosáhnout toho, aby se tato látka vstřebávala do těla po orálním podání. Vytvoření vstřebatelné látky zůstávalo vždy výzvou pro farmaceutický vývoj. Proto bude potřeba vytvořit takovou dávkovou formu látky, v níž bude tato látka stabilní a bude podle předpokladů biodostupná.
Dosavadní stav techniky
US patent 4 464 394 společnosti Hoffman LaRoche lne. uvádí kompozice a postupy použití kyseliny 13-cis vitaminu A proti rozvoji epiteliálního karcinomu kůže, gastrointestinálního traktu (týkající se žaludku a střeva), dýchacího ústrojí nebo močopohlavního ústrojí. Nicméně v tomto patentu je uveden jen obecný popis kompozice a chybí údaje o biodostupnosti (vstřebatelnosti) aktivní složky v kompozici.
Evropský patent 184942 společnosti Ortho Pharmaceutical Corp. uvádí farmaceutické kompozice, které neobsahují více jak 22 % vosku, což je rozhodující omezení tohoto patentu, jelikož vyšší obsah vosku může snížit biodostupnost. Velikost částic léčiva je také omezena, před tím než je použita v lékové formě musí být menší než 12 pm. Zmíněný požadavek na biodostupnost je dosažen kontrolovanou velikostí částic a obsahem vosku. Jelikož 13-cis vitamin A může způsobit zhoršení vidění v noci a neprůhlednost rohovky při vyšších koncentracích, jeho drcení v práškové formě může být nebezpečné, protože se musí zacházet často se suchým práškem.
Také práce s izotretinoinem při pokojové teplotě a v kyslíkové atmosféře může vést k jeho degradaci, vzhledem k jeho vysoké nestabilitě.
Podstata vynálezu
Úkolem vynálezu je vyřešit výše nastíněný problém a poskytnout způsob přípravy, který bude využívat podmínek běžně dostupné při komerční výrobě a které budou bezpečné pro manipulaci.
·· ** « ·· ·· * · · · ··· ···· • · · * ···· · t · • · · · · · · ···· · · · e • · · · e · · « · · • · 9 9 99 9 99 9999
Vynález se zvláště týká způsobu výroby biodostupných tobolek obsahujících kyselinu 13-cis vitaminu A obsahující tyto kroky: (a) smíchání látky s nosičem, což dá lékovou pastu, (b) rozemletí pasty na částice o velikosti menší než 300 gm, a (c) smíchání lékové pasty se suspendujícím činidlem, případně nosičovým materiálem nebo jinými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
Bylo pozorováno, že velikost částic je rozhodující pro dosaženi biologické ekvivalence v porovnání s komerčně dostupným preparátem izotretinoinu prodávaného pod obchodním názvem „Accutane“. Podle výhodných provedeních vynálezu je velikost částic kyseliny 13-cis vitaminu A vlčkové pastě menší než 275 gm. Povrchová vrstva látky v lékové pastě se pohybuje v rozmezí 0,05 až 0,3 m2/g. Léková pasta je rozemleta podle jakéhokoli běžného postupu, například kulovým mlýnkem, koloidním mlýnkem apod. Materiál použitý jako nosič ve shodě s vynálezem může být vybrán ze skupiny obsahující: podzemnicový olej, sojový olej, sezamový olej, tekutý parafín, bavlníkový olej, polyethylenglykol a jejich směsi.
Suspendující činidlo použité podle vynálezu je směsí vosku, obsahující 1 část hydrogenovaného sojového oleje, 1,2 části bílého vosku a 4,2 části hydrogenovaného rostlinného oleje. Suspendující činidlo je použito v množstvích větších než je 30 % přípravku.
S výhodou je suspendující činidlo použito v množstvích od 30 do 40 hmotn.% přípravku.
Přípravek podle vynálezu může dále obsahovat vhodné farmaceutické pomocné látky, jako jsou antioxidační a chelatující činidla.
Antioxidační činidlo použité podle vynálezu může být vybráno ze skupiny obsahující: α-tokoferol, butylhydroxyanizol (BHA), butylhydroxytoluen (BHT), askorbylpalmitát a propylgalát. Chelatující činidla mohou být vybrána z látek, jako jsou dinátrium-edetát a kalcium-dinátrium-edetát.
Výzkumy byly prováděny s cílem zjistit jakou roli hraje velikost částic při biodostupnosti kyseliny 13-cis vitaminu A v přípravcích podle vynálezu. Množství léčiva v krvi byla srovnávána s množstvími komerčně dostupného preparátu kyseliny 13-cis vitaminu A prodávaného pod obchodním názvem “Accutane“ ve formě měkkých želatinových kapslí. Oblast pod křivkou plasmatické koncentrace (kyseliny 13-cis vitaminu A) vynesené oproti časové ose (AUC) byla zjišťována mezi časem „0“ a časem „t“, což dalo hodnoty AUC(o-t) , které byly extrapolovány do nekonečna (<») pro výpočet hodnot až po oblast, kde už není v plasmě látka přítomna. Tato hodnota je udávána jako AUC(O-co).
• ·
» • · • · · • ···· • · * ·· ····
Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) byla také zjištěna pro každý subjekt po každé aplikaci.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady dále ilustrují vynález, přičemž by neměly limitovat šíři vynálezu. Měkké želatinové tobolky byly připraveny podle popisu v Tabulce 1.
Tabulka 1
Množství (mg)
Izotretinoin 40
Směs vosků’ 97,86
Butylhydroxytoluen 0,032
Dinátrium-edetát 0,160
Sojový olej 181,0
Celkem 320,0
Směs vosků je složena z hydrogenovaného sojového oleje, bílého vosku a hydrogenovaného rostlinného oleje v poměru 1:1,2:4,2.
Izotretinoin byl smíchán se sojovým olejem za vzniku 25% disperze nebo lékové pasty. Léková pasta byla rozemleta a pak byla určena velikost částic léku v pastě. Zbývající množství materiálu sloužícího jako nosič (sojový olej), směs vosků a další složky byly přidány k rozemleté lékové pastě a promíchány. Takto vyrobený přípravek byl použit k zjišťování vlivu velikosti částic na biodostupnost léčiva, přičemž ostatní parametry přípravku zůstaly konstantní.
Příklad 1
Velikost 90% částic léčiva v lékové pastě byla menší než 240 pm a velikost 50% částic byla menší než 118 pm. Povrchová oblast léčiva v pastě se pohybovala v rozmezí 0,06 až 0,13 m2/g.
Tento přípravek byl podroben obousměrnému křížovému testu biologické ekvivalence s přípravkem Accutane (který byl použit jako srovnávací produkt). Do každého pokusu bylo zařazeno 17 normálních jedincích mužského pohlaví. Veškeré vzorky krve byly odebírány ve zvolených časových intervalech, které následovaly po každém podání. Hodnoty léčiva v krvi u obou vzorků, testovaného i srovnávacího, byly zjištěny a srovnávány pro dva rozhodující • · « · faktory - AUC a Cmax. (Tabulka 1.1). Jako testovaný je použit přípravek vyrobený podle vynálezu a jako referenční je použit přípravek kyseliny 13-cis vitaminu A prodávaný pod obchodním názvem „Accutane“
Tabulka 1.1
AUC(o-t) AUC(o<o) Cmax (Pg/ml)
T estovaný/referenční (%) 110 108 107,8
Přiklad 2
Při ponechání ostatních parametrů konstantních byla průměrná velikost částic léku v lékové pastě zvýšena z 90 % na velikost pod 276 μιη a z 50 % na velikost pod 169 μιη a jejich povrchová oblast zaujímala 0,05 až 0,18 m2/g.
Tento přípravek byl podroben studii biologické ekvivalence na 19 zdravých jedincích mužského pohlaví. Krevní vzorky byly odebírány v určených intervalech, které následovaly po každém podání léčiva, ve vzorcích plasmy byla detekována kyselina 13-cis vitaminu A, aby se mohla určit hodnota AUC a Cmax při srovnání s „Accutane“. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.1.
Tabulka 2.1
AUC(o-t) AUC(o^,) Cmax (ůg/ml)
Testovaný/referenční (%) 76,72 80,60 84,64
Příklad 3
V dalším pokusu byla velikost částic zmenšena s cílem zjistit vliv na biologickou dostupnost léku při srovnání s „Accutane“. Velikost částic léku v lékové pastě byla snížena z 90 % pod 131 μιη a z 50 % pod 52,4 μιη. Plošná velikost byla kolem 0,20 m2/g.
·
0 00 • 0 00
0 0 >
0 00
0 0 0
0 0 · • 0 00
00 0 0 0 0 · ♦
0 0 0 0 0
0000
Studie biologické ekvivalence byla prováděna na 19 zdravých jedincích mužského pohlaví a poměry testovaný/referenční pro AUC a Cmax byly srovnávány s Accutane jako referenčním produktem.
Tabulka 3.1
AUC(0.t) AUC(o-<») Cmax (pg/ml)
Testovaný/referenční (%) 124,5 126,8 127,0
Příklad 3
Velikost částic léčiva v lékové pastě byla z 90 % menší než 225 pm a z 50 % menší než 110 pm. Plošná velikost částic se pohybovala v rozmezí od 0,09 po 0,11 m2/g. Vliv velikosti částic na biodostupnost léku byl určen podle popisu v příkladě 1 a poměry testovaný/referenční byly srovnány s přípravkem „Accutane“ jako referenčním produktem (tabulka 4.1).
Tabulka 4.1
AUC(o-t) AUC(0-oo) Cmax (pg/ml)
T estovaný/referenční (%) 91,5 92,7 94,0
Zatímco tento vynález byl popsán pomocí jeho specifických provedení, určité modifikace a analogie budou zřejmé pro odborníky znalé v oboru a mají být zahrnuty do rozsahu vynálezu.
• fc fcfc • fcfc · • · fcfc • fcfc · • fcfc · • fc fcfc fcfc ·
ΊΟΟΙ NWt* 99 99 fcfcfcfc fcfc ·· * fcfcfc··· · · • fc

Claims (26)

1. Biodostupný přípravek ve formě tobolek kyseliny 13-cis vitaminu A, vyznačující se tím, že obsahuje lékovou pastu kyseliny 13-cis vitaminu A a nosič, přičemž velikost částic kyseliny je menší než 300 pm; a suspendující činidlo a jiné farmaceuticky přijatelné pomocné látky.
2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že velikost částic kyseliny je z 90% menší než 240 pm a z 50% menší než 118 pm.
3. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že velikost částic kyseliny je z 90% menší než 131 pm a z 50% menší než 52 pm.
4. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že velikost částic kyseliny je menší než 275 pm.
5. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že plošná velikost kyseliny 13-cis vitaminu A je mezi 0,05 až 0,3 m2/g.
6. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že nosič je vybrán ze skupiny sestávající z podzemnicového oleje, sojového oleje, sezamového oleje, tekutého parafínu, bavlníkového oleje a polyethylenglykolu.
7. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že suspendujícím činidlem je směs vosků obsahující 1 část hydrogenovaného sojového oleje, 1,2 části bílého vosku a 4,2 části hydrogenovaného rostlinného oleje.
8. Přípravek podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje více než 30 % hmotn. suspendujícího činidla.
9. Přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že suspendující činidlo je s výhodou mezi 30 až 40 hmotn. %.
• · · •« ·· « · · « * »>
• · · • · ·
9» ·♦ »· · ·· ·· • · · · · · • » · · · «
0♦··« · · · · • · · · · · ·· · 0· ···«
10. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dávková forma může obsahovat další farmaceuticky přijatelné pomocné látky, jako jsou chelatující činidla a antioxidanty.
11. Přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, že chelatující činidlo je vybráno z dinátrium-edetátu a kalcium-dinátrium-edetátu .
12. Přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, že antioxidanty jsou vybrány ze skupiny sestávající z α-tokoferolů, butyl-hydroxyanizolu, butyl-hydroxytoluenem, askorbylpalmitátu a propylgalátu.
13. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že léčivo v lékové pastě je rozemleto pomocí běžných postupů, jako jsou kulový mlýnek nebo koloidní mlýnek.
14. Způsob přípravy biodostupného přípravku ve formě tobolek obsahující kyselinu 13-cis vitaminu A, vyznačující se tím, že se smísí kyselina s nosičem za vzniku lékové pasty, která se poté rozemele, čímž se získají částice kyseliny o velikosti menší než 300 μιη; a poté se smísí rozemletá léková pasta se suspendujícím činidlem a jinými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že kyselina má 90 % částic menších než 240 μιη a 50% částic menších než 118 μιη.
16. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že kyselina má 90 % částic menších než 131 pm a 50% částic menších než 52 pm.
17. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že velikost částic kyseliny je menší než 275 pm.
18. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že plošná velikost kyseliny 13-cis vitaminu A je mezi 0,05 až 0,3 m2/g.
»» ·· • · · * ftftft* • · » * • ft · · >« ftft ft· · ft ftft • ft · · • ftftftft • * · ftft ftft • · · ft • ft · ftftft · • ftft ftft ftftftft
19. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že nosič je vybrán ze skupiny sestávající z podzemnicového oleje, sojového oleje, sezamového oleje, tekutého parafínu, bavlníkového oleje a polyethylenglykolu.
20. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že suspendujícím činidlem je směs vosků obsahující 1 část hydrogenovaného sojového oleje, 1,2 části bílého vosku a 4,2 části hydrogenovaného rostlinného oleje.
21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že přípravek obsahuje více než 30 hmotn.% suspendujícího činidla.
22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že obsah suspendující činidlo v přípravku je mezi 30 až 40 hmotn.%.
23. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že dávková forma může obsahovat další farmaceuticky přijatelné pomocné látky, jako jsou chelatující činidla a antioxidanty.
24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že chelatující činidlo je vybráno z dinátrium-edetátu a kalcium-dinátrium-edetátu.
25. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že antioxidanty jsou vybrány ze skupiny sestávající z α-tokoferolů, butyl-hydroxyanizolu, butyluhydroxytoluenu, askorbylpalmitátu a propylgalátu.
26. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že lék v lékové pastě je rozemlet pomocí běžných postupů, jako jsou kulový mlýnek nebo koloidní mlýnek.
CZ2002694A 2000-06-16 2001-04-09 Biodostupná dávková forma isotretinoinu CZ2002694A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN596DE2000 IN192188B (cs) 2000-06-16 2000-06-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002694A3 true CZ2002694A3 (cs) 2002-08-14

Family

ID=11097063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002694A CZ2002694A3 (cs) 2000-06-16 2001-04-09 Biodostupná dávková forma isotretinoinu

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6740337B2 (cs)
EP (1) EP1294357A1 (cs)
JP (1) JP2004503493A (cs)
CN (1) CN1196475C (cs)
AP (1) AP2002002423A0 (cs)
AU (1) AU782094B2 (cs)
BG (1) BG106414A (cs)
BR (1) BR0106752A (cs)
CA (1) CA2382065A1 (cs)
CZ (1) CZ2002694A3 (cs)
EA (1) EA004808B1 (cs)
EE (1) EE200200074A (cs)
HK (1) HK1052302A1 (cs)
HR (1) HRP20020148A2 (cs)
HU (1) HUP0203717A3 (cs)
IL (1) IL148176A0 (cs)
IN (1) IN192188B (cs)
MX (1) MXPA02001669A (cs)
NZ (1) NZ517142A (cs)
OA (1) OA12008A (cs)
PL (1) PL352838A1 (cs)
SK (1) SK2252002A3 (cs)
UA (1) UA74793C2 (cs)
WO (1) WO2001095886A1 (cs)
ZA (1) ZA200201240B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7435427B2 (en) * 2000-09-22 2008-10-14 Galephar M/F Pharmaceutical semi-solid composition of isotretinoin
EP1527774A1 (en) 2003-11-03 2005-05-04 Basilea Pharmaceutica AG New formulation for retinoid-containing soft gelatin capsules
MXPA05012632A (es) * 2003-05-20 2006-02-22 Ranbaxy Lab Ltd Composiciones farmaceuticas de acitretin.
US20070254858A1 (en) * 2006-04-27 2007-11-01 Cronk Peter J Contraceptive and Acne Medication Combination and Treatment of Acne and Other Diseases with Reduced Side Effects
US20070254025A1 (en) * 2006-04-27 2007-11-01 Cronk Peter J Oral contraceptive and acne medication combination and treatment of acne with reduced side effects
JP4588791B2 (ja) * 2007-02-16 2010-12-01 あすか製薬株式会社 微粒子油性懸濁液を含む医薬組成物
US7763748B2 (en) * 2007-02-20 2010-07-27 Ipca Laboratories Limited Process for preparation of highly pure isotretinoin
US9078925B2 (en) 2012-06-18 2015-07-14 Galephar Pharmaceutical Research, Inc. Pharmaceutical semi-solid composition of isotretinoin
WO2016189481A1 (en) * 2015-05-25 2016-12-01 Sun Pharmaceutical Industries Limited Once daily oral pharmaceutical composition of isotretinoin
WO2017203365A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Dr. Reddy's Laboratiories Ltd. Pharmaceutical compositions for treating acne

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4016254A (en) * 1972-05-19 1977-04-05 Beecham Group Limited Pharmaceutical formulations
CA1282326C (en) * 1984-12-14 1991-04-02 Paul J. Jarosz Pharmaceutical composition containing 13-cis vitamin a acid as the active ingredient
US4808630A (en) * 1987-01-16 1989-02-28 United States Of America Method of treating psychotic illnesses
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
PE20001227A1 (es) 1998-10-30 2000-11-06 Hoffmann La Roche Procesos para producir una composicion de isotretinoina
US6284283B1 (en) * 1999-10-21 2001-09-04 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of producing sub-micron particles of biologically active agents and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AP2002002423A0 (en) 2002-03-31
AU782094B2 (en) 2005-06-30
EA004808B1 (ru) 2004-08-26
AU4445901A (en) 2001-12-24
MXPA02001669A (es) 2002-08-06
CA2382065A1 (en) 2001-12-20
HUP0203717A3 (en) 2003-05-28
JP2004503493A (ja) 2004-02-05
OA12008A (en) 2006-04-19
BG106414A (en) 2002-09-30
SK2252002A3 (en) 2002-08-06
HUP0203717A2 (hu) 2003-04-28
US6740337B2 (en) 2004-05-25
EP1294357A1 (en) 2003-03-26
IL148176A0 (en) 2002-09-12
EA200200166A1 (ru) 2002-10-31
WO2001095886A1 (en) 2001-12-20
HK1052302A1 (zh) 2003-09-11
UA74793C2 (en) 2006-02-15
ZA200201240B (en) 2002-09-02
HRP20020148A2 (en) 2003-12-31
NZ517142A (en) 2003-08-29
PL352838A1 (en) 2003-09-08
BR0106752A (pt) 2002-04-16
CN1388757A (zh) 2003-01-01
CN1196475C (zh) 2005-04-13
EE200200074A (et) 2003-04-15
IN192188B (cs) 2004-03-13
US20020025338A1 (en) 2002-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI490216B (zh) 用作ｃ型肝炎病毒蛋白酶抑制劑之醫藥組合物
JP4653810B2 (ja) ブチルフタリド自己乳化薬物送達システム、その調製方法および用途
JP2006511536A (ja) 水貧溶性薬物のバイオアベイラビリティーを改善する自由流動性固形製剤およびその製造方法
CA2549966A1 (en) Drug-containing nanoparticle, process for producing the same and parenterally administered preparation from the nanoparticle
JP2008510737A5 (cs)
US20030232097A1 (en) Oily wax matrix suspension formulation comprising ibuprofen free acid and potassium salt of ibuprofen
EP0184942A2 (en) Improved pharmaceutical composition containing 13-CIS vitamin a acid as the active ingredient
JPS6230965B2 (cs)
CZ2002694A3 (cs) Biodostupná dávková forma isotretinoinu
KR102329411B1 (ko) R-치옥트산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 오일 및 분산보조제를 포함하는 약학조성물
KR101058860B1 (ko) 수소화 코코-글리세라이드를 이용한 난용성 약물의 자가유화형 나노에멀젼 조성물
KR20100009175A (ko) 안정성이 향상된 아세클로페낙의 경구용 연질캅셀제
US20140044779A1 (en) Liquid Carrier for Oral Delivery of a Pharmacologically Active Agent
JP2013199458A (ja) カプセル製剤
JP2004518679A (ja) リポイドビヒクルに分散させたサムパトリラートを含む薬学的組成物
CA2833594A1 (en) Liquid carrier for oral delivery of a pharmacologically active agent
KR20140043256A (ko) 무복계면 오메가3 및 그 제조방법