CZ2002694A3 - Biodostupná dávková forma isotretinoinu - Google Patents
Biodostupná dávková forma isotretinoinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002694A3 CZ2002694A3 CZ2002694A CZ2002694A CZ2002694A3 CZ 2002694 A3 CZ2002694 A3 CZ 2002694A3 CZ 2002694 A CZ2002694 A CZ 2002694A CZ 2002694 A CZ2002694 A CZ 2002694A CZ 2002694 A3 CZ2002694 A3 CZ 2002694A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- less
- suspending agent
- composition
- oil
- Prior art date
Links
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 title claims abstract description 33
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 33
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 8
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 6
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 6
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical group [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 claims description 4
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 4
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 claims description 4
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 claims description 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- -1 liquid paraffin Substances 0.000 claims description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 claims description 3
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 9
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 2
- 150000003772 α-tocopherols Chemical class 0.000 claims 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-HWCYFHEPSA-N 13-cis-retinol Chemical compound OC/C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-HWCYFHEPSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006069 Corneal Opacity Diseases 0.000 description 1
- 241000219745 Lupinus Species 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 231100000269 corneal opacity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000004297 night vision Effects 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká biodostupné farmaceutické kompozice kyseliny 13-cis vitaminu A (také známé jako 13-cis kyselina retinová a isotretinoin) a způsobu výroby této kompozice. Kyselina 13-cis vitaminu A je ve vodě poměrně špatně rozpustná sloučenina, která se rozkládá, pokud je vystavena světlu a atmosférickému kyslíku. Vzhledem kjejí poměrné nestabilitě a nerozpustnosti je obtížné dosáhnout toho, aby se tato látka vstřebávala do těla po orálním podání. Vytvoření vstřebatelné látky zůstávalo vždy výzvou pro farmaceutický vývoj. Proto bude potřeba vytvořit takovou dávkovou formu látky, v níž bude tato látka stabilní a bude podle předpokladů biodostupná.
Dosavadní stav techniky
US patent 4 464 394 společnosti Hoffman LaRoche lne. uvádí kompozice a postupy použití kyseliny 13-cis vitaminu A proti rozvoji epiteliálního karcinomu kůže, gastrointestinálního traktu (týkající se žaludku a střeva), dýchacího ústrojí nebo močopohlavního ústrojí. Nicméně v tomto patentu je uveden jen obecný popis kompozice a chybí údaje o biodostupnosti (vstřebatelnosti) aktivní složky v kompozici.
Evropský patent 184942 společnosti Ortho Pharmaceutical Corp. uvádí farmaceutické kompozice, které neobsahují více jak 22 % vosku, což je rozhodující omezení tohoto patentu, jelikož vyšší obsah vosku může snížit biodostupnost. Velikost částic léčiva je také omezena, před tím než je použita v lékové formě musí být menší než 12 pm. Zmíněný požadavek na biodostupnost je dosažen kontrolovanou velikostí částic a obsahem vosku. Jelikož 13-cis vitamin A může způsobit zhoršení vidění v noci a neprůhlednost rohovky při vyšších koncentracích, jeho drcení v práškové formě může být nebezpečné, protože se musí zacházet často se suchým práškem.
Také práce s izotretinoinem při pokojové teplotě a v kyslíkové atmosféře může vést k jeho degradaci, vzhledem k jeho vysoké nestabilitě.
Podstata vynálezu
Úkolem vynálezu je vyřešit výše nastíněný problém a poskytnout způsob přípravy, který bude využívat podmínek běžně dostupné při komerční výrobě a které budou bezpečné pro manipulaci.
·· ** « ·· ·· * · · · ··· ···· • · · * ···· · t · • · · · · · · ···· · · · e • · · · e · · « · · • · 9 9 99 9 99 9999
Vynález se zvláště týká způsobu výroby biodostupných tobolek obsahujících kyselinu 13-cis vitaminu A obsahující tyto kroky: (a) smíchání látky s nosičem, což dá lékovou pastu, (b) rozemletí pasty na částice o velikosti menší než 300 gm, a (c) smíchání lékové pasty se suspendujícím činidlem, případně nosičovým materiálem nebo jinými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
Bylo pozorováno, že velikost částic je rozhodující pro dosaženi biologické ekvivalence v porovnání s komerčně dostupným preparátem izotretinoinu prodávaného pod obchodním názvem „Accutane“. Podle výhodných provedeních vynálezu je velikost částic kyseliny 13-cis vitaminu A vlčkové pastě menší než 275 gm. Povrchová vrstva látky v lékové pastě se pohybuje v rozmezí 0,05 až 0,3 m2/g. Léková pasta je rozemleta podle jakéhokoli běžného postupu, například kulovým mlýnkem, koloidním mlýnkem apod. Materiál použitý jako nosič ve shodě s vynálezem může být vybrán ze skupiny obsahující: podzemnicový olej, sojový olej, sezamový olej, tekutý parafín, bavlníkový olej, polyethylenglykol a jejich směsi.
Suspendující činidlo použité podle vynálezu je směsí vosku, obsahující 1 část hydrogenovaného sojového oleje, 1,2 části bílého vosku a 4,2 části hydrogenovaného rostlinného oleje. Suspendující činidlo je použito v množstvích větších než je 30 % přípravku.
S výhodou je suspendující činidlo použito v množstvích od 30 do 40 hmotn.% přípravku.
Přípravek podle vynálezu může dále obsahovat vhodné farmaceutické pomocné látky, jako jsou antioxidační a chelatující činidla.
Antioxidační činidlo použité podle vynálezu může být vybráno ze skupiny obsahující: α-tokoferol, butylhydroxyanizol (BHA), butylhydroxytoluen (BHT), askorbylpalmitát a propylgalát. Chelatující činidla mohou být vybrána z látek, jako jsou dinátrium-edetát a kalcium-dinátrium-edetát.
Výzkumy byly prováděny s cílem zjistit jakou roli hraje velikost částic při biodostupnosti kyseliny 13-cis vitaminu A v přípravcích podle vynálezu. Množství léčiva v krvi byla srovnávána s množstvími komerčně dostupného preparátu kyseliny 13-cis vitaminu A prodávaného pod obchodním názvem “Accutane“ ve formě měkkých želatinových kapslí. Oblast pod křivkou plasmatické koncentrace (kyseliny 13-cis vitaminu A) vynesené oproti časové ose (AUC) byla zjišťována mezi časem „0“ a časem „t“, což dalo hodnoty AUC(o-t) , které byly extrapolovány do nekonečna (<») pro výpočet hodnot až po oblast, kde už není v plasmě látka přítomna. Tato hodnota je udávána jako AUC(O-co).
• ·
» • · • · · • ···· • · * ·· ····
Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) byla také zjištěna pro každý subjekt po každé aplikaci.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady dále ilustrují vynález, přičemž by neměly limitovat šíři vynálezu. Měkké želatinové tobolky byly připraveny podle popisu v Tabulce 1.
Tabulka 1
| Množství (mg) | |
| Izotretinoin | 40 |
| Směs vosků’ | 97,86 |
| Butylhydroxytoluen | 0,032 |
| Dinátrium-edetát | 0,160 |
| Sojový olej | 181,0 |
| Celkem | 320,0 |
Směs vosků je složena z hydrogenovaného sojového oleje, bílého vosku a hydrogenovaného rostlinného oleje v poměru 1:1,2:4,2.
Izotretinoin byl smíchán se sojovým olejem za vzniku 25% disperze nebo lékové pasty. Léková pasta byla rozemleta a pak byla určena velikost částic léku v pastě. Zbývající množství materiálu sloužícího jako nosič (sojový olej), směs vosků a další složky byly přidány k rozemleté lékové pastě a promíchány. Takto vyrobený přípravek byl použit k zjišťování vlivu velikosti částic na biodostupnost léčiva, přičemž ostatní parametry přípravku zůstaly konstantní.
Příklad 1
Velikost 90% částic léčiva v lékové pastě byla menší než 240 pm a velikost 50% částic byla menší než 118 pm. Povrchová oblast léčiva v pastě se pohybovala v rozmezí 0,06 až 0,13 m2/g.
Tento přípravek byl podroben obousměrnému křížovému testu biologické ekvivalence s přípravkem Accutane (který byl použit jako srovnávací produkt). Do každého pokusu bylo zařazeno 17 normálních jedincích mužského pohlaví. Veškeré vzorky krve byly odebírány ve zvolených časových intervalech, které následovaly po každém podání. Hodnoty léčiva v krvi u obou vzorků, testovaného i srovnávacího, byly zjištěny a srovnávány pro dva rozhodující • · « · faktory - AUC a Cmax. (Tabulka 1.1). Jako testovaný je použit přípravek vyrobený podle vynálezu a jako referenční je použit přípravek kyseliny 13-cis vitaminu A prodávaný pod obchodním názvem „Accutane“
Tabulka 1.1
| AUC(o-t) | AUC(o<o) | Cmax (Pg/ml) | |
| T estovaný/referenční (%) | 110 | 108 | 107,8 |
Přiklad 2
Při ponechání ostatních parametrů konstantních byla průměrná velikost částic léku v lékové pastě zvýšena z 90 % na velikost pod 276 μιη a z 50 % na velikost pod 169 μιη a jejich povrchová oblast zaujímala 0,05 až 0,18 m2/g.
Tento přípravek byl podroben studii biologické ekvivalence na 19 zdravých jedincích mužského pohlaví. Krevní vzorky byly odebírány v určených intervalech, které následovaly po každém podání léčiva, ve vzorcích plasmy byla detekována kyselina 13-cis vitaminu A, aby se mohla určit hodnota AUC a Cmax při srovnání s „Accutane“. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.1.
Tabulka 2.1
| AUC(o-t) | AUC(o^,) | Cmax (ůg/ml) | |
| Testovaný/referenční (%) | 76,72 | 80,60 | 84,64 |
Příklad 3
V dalším pokusu byla velikost částic zmenšena s cílem zjistit vliv na biologickou dostupnost léku při srovnání s „Accutane“. Velikost částic léku v lékové pastě byla snížena z 90 % pod 131 μιη a z 50 % pod 52,4 μιη. Plošná velikost byla kolem 0,20 m2/g.
·
0 00 • 0 00
0 0 >
0 00
0 0 0
0 0 · • 0 00
00 0 0 0 0 · ♦
0 0 0 0 0
0000
Studie biologické ekvivalence byla prováděna na 19 zdravých jedincích mužského pohlaví a poměry testovaný/referenční pro AUC a Cmax byly srovnávány s Accutane jako referenčním produktem.
Tabulka 3.1
| AUC(0.t) | AUC(o-<») | Cmax (pg/ml) | |
| Testovaný/referenční (%) | 124,5 | 126,8 | 127,0 |
Příklad 3
Velikost částic léčiva v lékové pastě byla z 90 % menší než 225 pm a z 50 % menší než 110 pm. Plošná velikost částic se pohybovala v rozmezí od 0,09 po 0,11 m2/g. Vliv velikosti částic na biodostupnost léku byl určen podle popisu v příkladě 1 a poměry testovaný/referenční byly srovnány s přípravkem „Accutane“ jako referenčním produktem (tabulka 4.1).
Tabulka 4.1
| AUC(o-t) | AUC(0-oo) | Cmax (pg/ml) | |
| T estovaný/referenční (%) | 91,5 | 92,7 | 94,0 |
Zatímco tento vynález byl popsán pomocí jeho specifických provedení, určité modifikace a analogie budou zřejmé pro odborníky znalé v oboru a mají být zahrnuty do rozsahu vynálezu.
• fc fcfc • fcfc · • · fcfc • fcfc · • fcfc · • fc fcfc fcfc ·
ΊΟΟΙ NWt* 99 99 fcfcfcfc fcfc ·· * fcfcfc··· · · • fc
Claims (26)
1. Biodostupný přípravek ve formě tobolek kyseliny 13-cis vitaminu A, vyznačující se tím, že obsahuje lékovou pastu kyseliny 13-cis vitaminu A a nosič, přičemž velikost částic kyseliny je menší než 300 pm; a suspendující činidlo a jiné farmaceuticky přijatelné pomocné látky.
2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že velikost částic kyseliny je z 90% menší než 240 pm a z 50% menší než 118 pm.
3. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že velikost částic kyseliny je z 90% menší než 131 pm a z 50% menší než 52 pm.
4. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že velikost částic kyseliny je menší než 275 pm.
5. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že plošná velikost kyseliny 13-cis vitaminu A je mezi 0,05 až 0,3 m2/g.
6. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že nosič je vybrán ze skupiny sestávající z podzemnicového oleje, sojového oleje, sezamového oleje, tekutého parafínu, bavlníkového oleje a polyethylenglykolu.
7. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že suspendujícím činidlem je směs vosků obsahující 1 část hydrogenovaného sojového oleje, 1,2 části bílého vosku a 4,2 části hydrogenovaného rostlinného oleje.
8. Přípravek podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje více než 30 % hmotn. suspendujícího činidla.
9. Přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že suspendující činidlo je s výhodou mezi 30 až 40 hmotn. %.
• · · •« ·· « · · « * »>
• · · • · ·
9» ·♦ »· · ·· ·· • · · · · · • » · · · «
0♦··« · · · · • · · · · · ·· · 0· ···«
10. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dávková forma může obsahovat další farmaceuticky přijatelné pomocné látky, jako jsou chelatující činidla a antioxidanty.
11. Přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, že chelatující činidlo je vybráno z dinátrium-edetátu a kalcium-dinátrium-edetátu .
12. Přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, že antioxidanty jsou vybrány ze skupiny sestávající z α-tokoferolů, butyl-hydroxyanizolu, butyl-hydroxytoluenem, askorbylpalmitátu a propylgalátu.
13. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že léčivo v lékové pastě je rozemleto pomocí běžných postupů, jako jsou kulový mlýnek nebo koloidní mlýnek.
14. Způsob přípravy biodostupného přípravku ve formě tobolek obsahující kyselinu 13-cis vitaminu A, vyznačující se tím, že se smísí kyselina s nosičem za vzniku lékové pasty, která se poté rozemele, čímž se získají částice kyseliny o velikosti menší než 300 μιη; a poté se smísí rozemletá léková pasta se suspendujícím činidlem a jinými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že kyselina má 90 % částic menších než 240 μιη a 50% částic menších než 118 μιη.
16. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že kyselina má 90 % částic menších než 131 pm a 50% částic menších než 52 pm.
17. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že velikost částic kyseliny je menší než 275 pm.
18. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že plošná velikost kyseliny 13-cis vitaminu A je mezi 0,05 až 0,3 m2/g.
»» ·· • · · * ftftft* • · » * • ft · · >« ftft ft· · ft ftft • ft · · • ftftftft • * · ftft ftft • · · ft • ft · ftftft · • ftft ftft ftftftft
19. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že nosič je vybrán ze skupiny sestávající z podzemnicového oleje, sojového oleje, sezamového oleje, tekutého parafínu, bavlníkového oleje a polyethylenglykolu.
20. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že suspendujícím činidlem je směs vosků obsahující 1 část hydrogenovaného sojového oleje, 1,2 části bílého vosku a 4,2 části hydrogenovaného rostlinného oleje.
21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že přípravek obsahuje více než 30 hmotn.% suspendujícího činidla.
22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že obsah suspendující činidlo v přípravku je mezi 30 až 40 hmotn.%.
23. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že dávková forma může obsahovat další farmaceuticky přijatelné pomocné látky, jako jsou chelatující činidla a antioxidanty.
24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že chelatující činidlo je vybráno z dinátrium-edetátu a kalcium-dinátrium-edetátu.
25. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že antioxidanty jsou vybrány ze skupiny sestávající z α-tokoferolů, butyl-hydroxyanizolu, butyluhydroxytoluenu, askorbylpalmitátu a propylgalátu.
26. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že lék v lékové pastě je rozemlet pomocí běžných postupů, jako jsou kulový mlýnek nebo koloidní mlýnek.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN596DE2000 IN192188B (cs) | 2000-06-16 | 2000-06-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002694A3 true CZ2002694A3 (cs) | 2002-08-14 |
Family
ID=11097063
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2002694A CZ2002694A3 (cs) | 2000-06-16 | 2001-04-09 | Biodostupná dávková forma isotretinoinu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6740337B2 (cs) |
| EP (1) | EP1294357A1 (cs) |
| JP (1) | JP2004503493A (cs) |
| CN (1) | CN1196475C (cs) |
| AP (1) | AP2002002423A0 (cs) |
| AU (1) | AU782094B2 (cs) |
| BG (1) | BG106414A (cs) |
| BR (1) | BR0106752A (cs) |
| CA (1) | CA2382065A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2002694A3 (cs) |
| EA (1) | EA004808B1 (cs) |
| EE (1) | EE200200074A (cs) |
| HK (1) | HK1052302A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20020148A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0203717A3 (cs) |
| IL (1) | IL148176A0 (cs) |
| IN (1) | IN192188B (cs) |
| MX (1) | MXPA02001669A (cs) |
| NZ (1) | NZ517142A (cs) |
| OA (1) | OA12008A (cs) |
| PL (1) | PL352838A1 (cs) |
| SK (1) | SK2252002A3 (cs) |
| UA (1) | UA74793C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001095886A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200201240B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2225600T3 (es) * | 2000-09-22 | 2005-03-16 | Galephar M/F | Composicion semi-solida de isotretinoina. |
| EP1527774A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-05-04 | Basilea Pharmaceutica AG | New formulation for retinoid-containing soft gelatin capsules |
| WO2004103346A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of acitretin |
| US20070254025A1 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-01 | Cronk Peter J | Oral contraceptive and acne medication combination and treatment of acne with reduced side effects |
| US20070254858A1 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-01 | Cronk Peter J | Contraceptive and Acne Medication Combination and Treatment of Acne and Other Diseases with Reduced Side Effects |
| RU2322998C1 (ru) * | 2006-11-16 | 2008-04-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Березовый мир" | Носитель лекарственных и диагностических средств |
| AU2008215659B2 (en) | 2007-02-16 | 2012-11-01 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising microparticle oily suspension |
| WO2008102375A2 (en) * | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Ipca Laboratories Limited | A process for preparation of highly pure isotretinoin |
| US9078925B2 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-14 | Galephar Pharmaceutical Research, Inc. | Pharmaceutical semi-solid composition of isotretinoin |
| JP2018520114A (ja) * | 2015-05-25 | 2018-07-26 | サン ファーマシューティカル インダストリーズ リミテッドＳｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ． | イソトレチノインの１日１回経口医薬組成物 |
| WO2017203365A1 (en) | 2016-05-26 | 2017-11-30 | Dr. Reddy's Laboratiories Ltd. | Pharmaceutical compositions for treating acne |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4016254A (en) * | 1972-05-19 | 1977-04-05 | Beecham Group Limited | Pharmaceutical formulations |
| CA1282326C (en) * | 1984-12-14 | 1991-04-02 | Paul J. Jarosz | Pharmaceutical composition containing 13-cis vitamin a acid as the active ingredient |
| US4808630A (en) * | 1987-01-16 | 1989-02-28 | United States Of America | Method of treating psychotic illnesses |
| US6045829A (en) * | 1997-02-13 | 2000-04-04 | Elan Pharma International Limited | Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers |
| PE20001227A1 (es) | 1998-10-30 | 2000-11-06 | Hoffmann La Roche | Procesos para producir una composicion de isotretinoina |
| US6284283B1 (en) * | 1999-10-21 | 2001-09-04 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of producing sub-micron particles of biologically active agents and uses thereof |
-
2000
- 2000-06-16 IN IN596DE2000 patent/IN192188B/en unknown
-
2001
- 2001-04-09 HU HU0203717A patent/HUP0203717A3/hu unknown
- 2001-04-09 CZ CZ2002694A patent/CZ2002694A3/cs unknown
- 2001-04-09 EP EP01917381A patent/EP1294357A1/en not_active Withdrawn
- 2001-04-09 SK SK225-2002A patent/SK2252002A3/sk unknown
- 2001-04-09 EA EA200200166A patent/EA004808B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-09 HR HR20020148A patent/HRP20020148A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-04-09 JP JP2002510065A patent/JP2004503493A/ja active Pending
- 2001-04-09 CN CNB018024173A patent/CN1196475C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-09 PL PL01352838A patent/PL352838A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-04-09 IL IL14817601A patent/IL148176A0/xx unknown
- 2001-04-09 NZ NZ517142A patent/NZ517142A/en unknown
- 2001-04-09 MX MXPA02001669A patent/MXPA02001669A/es active IP Right Grant
- 2001-04-09 AU AU44459/01A patent/AU782094B2/en not_active Ceased
- 2001-04-09 EE EEP200200074A patent/EE200200074A/xx unknown
- 2001-04-09 WO PCT/IB2001/000581 patent/WO2001095886A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-04-09 OA OA1200200055A patent/OA12008A/fr unknown
- 2001-04-09 CA CA002382065A patent/CA2382065A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-09 US US09/829,246 patent/US6740337B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-09 HK HK03104641.2A patent/HK1052302A1/zh unknown
- 2001-04-09 BR BR0106752-4A patent/BR0106752A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-09 AP APAP/P/2002/002423A patent/AP2002002423A0/en unknown
- 2001-09-04 UA UA2002031946A patent/UA74793C2/uk unknown
-
2002
- 2002-02-13 ZA ZA200201240A patent/ZA200201240B/en unknown
- 2002-02-14 BG BG06414A patent/BG106414A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1388757A (zh) | 2003-01-01 |
| EA200200166A1 (ru) | 2002-10-31 |
| NZ517142A (en) | 2003-08-29 |
| US6740337B2 (en) | 2004-05-25 |
| US20020025338A1 (en) | 2002-02-28 |
| BR0106752A (pt) | 2002-04-16 |
| SK2252002A3 (en) | 2002-08-06 |
| PL352838A1 (en) | 2003-09-08 |
| AU4445901A (en) | 2001-12-24 |
| EP1294357A1 (en) | 2003-03-26 |
| OA12008A (en) | 2006-04-19 |
| AP2002002423A0 (en) | 2002-03-31 |
| HK1052302A1 (zh) | 2003-09-11 |
| JP2004503493A (ja) | 2004-02-05 |
| CN1196475C (zh) | 2005-04-13 |
| MXPA02001669A (es) | 2002-08-06 |
| IN192188B (cs) | 2004-03-13 |
| HUP0203717A2 (hu) | 2003-04-28 |
| HUP0203717A3 (en) | 2003-05-28 |
| IL148176A0 (en) | 2002-09-12 |
| ZA200201240B (en) | 2002-09-02 |
| BG106414A (en) | 2002-09-30 |
| EA004808B1 (ru) | 2004-08-26 |
| HRP20020148A2 (en) | 2003-12-31 |
| CA2382065A1 (en) | 2001-12-20 |
| UA74793C2 (en) | 2006-02-15 |
| AU782094B2 (en) | 2005-06-30 |
| EE200200074A (et) | 2003-04-15 |
| WO2001095886A1 (en) | 2001-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI490216B (zh) | 用作ｃ型肝炎病毒蛋白酶抑制劑之醫藥組合物 | |
| JP2006511536A (ja) | 水貧溶性薬物のバイオアベイラビリティーを改善する自由流動性固形製剤およびその製造方法 | |
| CA2549966A1 (en) | Drug-containing nanoparticle, process for producing the same and parenterally administered preparation from the nanoparticle | |
| US20030232097A1 (en) | Oily wax matrix suspension formulation comprising ibuprofen free acid and potassium salt of ibuprofen | |
| CA2578130C (en) | Butylbenzene phthalein self-emulsifying drug delivery system, its preparation method and application | |
| CZ2002694A3 (cs) | Biodostupná dávková forma isotretinoinu | |
| JP2008510737A5 (cs) | ||
| US20140044779A1 (en) | Liquid Carrier for Oral Delivery of a Pharmacologically Active Agent | |
| KR102329411B1 (ko) | R-치옥트산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 오일 및 분산보조제를 포함하는 약학조성물 | |
| KR101058860B1 (ko) | 수소화 코코-글리세라이드를 이용한 난용성 약물의 자가유화형 나노에멀젼 조성물 | |
| CN118304279A (zh) | 一种骨化三醇自微乳口溶膜及其制备方法 | |
| CN118304270A (zh) | 一种维生素d滴剂及其制备方法 | |
| WO2015045037A1 (ja) | カプセル製剤 | |
| JP2013199458A (ja) | カプセル製剤 | |
| JP2004518679A (ja) | リポイドビヒクルに分散させたサムパトリラートを含む薬学的組成物 | |
| CA2833594A1 (en) | Liquid carrier for oral delivery of a pharmacologically active agent |