CN1196475C - 异维甲酸的生物可利用剂型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物可利用的13-顺式维生素A酸(也称为13-顺式维甲酸和异维甲酸)的药物组合物和制备它的方法。13-顺式维生素A酸是一种相对不溶于水的化合物,当接触光和空气中的氧时分解。由于其不稳定性和相对不溶性,该药物在口服给药后的生物利用性难于实现,一直是药剂师开发的挑战。因此需要提供一种剂型,其中该药物是稳定的,而且预期是生物可利用的。
Description
发明领域
本发明涉及生物可利用的13-顺式维生素A酸(也称为13-顺式维甲酸和异维甲酸)的药物组合物和制备它的方法。13-顺式维生素A酸是一种相对不溶于水的化合物,当接触光和空气中的氧时分解。由于其不稳定性和相对不溶性,该药物在口服给药后的生物利用度难于实现,对开发药剂师一直是挑战。因此需要提供一种剂型,其中该药物是稳定的,而且预期是生物可利用的。
发明背景
转让给Hoffman LaRoche Inc.的美国专利号4,464,394公开了用13-顺式维生素A酸抵抗皮肤、胃肠道和呼吸道或泌尿生殖道上皮癌发生的组合物和方法。然而,在该专利中仅给出了该组合物的一般描述,未公开关于活性成分生物利用度数据。
转让给Ortho Pharmaceutical Corp.的欧洲专利号184942公开了蜡含量不高于22%的药物组合物,这是该专利的关键性弱点,因为更高的蜡含量将使生物利用度消失。药物在掺入制剂前其粒径也降到12微米以下。通过控制粒径和蜡含量实现了所述的生物利用度目的。由于13-顺式维生素A在高浓度下可导致夜间视觉下降和角膜浑浊,其粉末状态下的微粒化可能是有害的,因为这涉及大量干粉处理。另外,在室温和大气中的氧气下处理异维甲酸将导致其降解,因为它是非常不稳定的药物。
发明简述
本发明的一个目的是解决现有技术有关的问题,并提供一种使用进行商业规模方便的条件,并且操作上安全的方法。
更具体的,本发明涉及一种制备生物可利用的13-顺式维生素A酸胶囊制剂的方法,包括步骤:(a)将药物和载体混合,形成药物糊剂(b)研磨药物糊剂,达到300微米以下的粒径,和(c)将研磨好的药物糊剂与悬浮剂,和可任选的载体物质和其它药物学上可接受的赋形剂混合。
观察到粒径对于实现相对于市售的、商品名为“Accutane”的异维甲酸制剂的生物等效性是关键的。在本发明的优选例中,药物糊剂中的13-顺式维生素A酸的粒径小于275微米。药物糊剂中的药物表面积在0.05-0.3平方米/克之间。用任何常规已知的技术,如球磨、胶体磨等研磨加药糊剂。
本发明所用的载体材料可选自花生油、豆油、芝麻油、矿物油、棉籽油、聚乙二醇及其混合物。
本发明所用的悬浮剂是蜡混合物,含有1份氢化豆油、1.2份白蜡和4.2份氢化植物油。悬浮剂的用量是制剂的30%以上。更优选的,悬浮剂的用量是制剂的30-40%重量/重量。
本发明的制剂还可含有合适的药物赋形剂,如抗氧化剂和螯合剂。
本发明所用的抗氧化剂选自α-生育酚、丁基羟基苯甲醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、棕榈酸抗坏血酸酯和没食子酸丙酯。螯合剂可选自乙二胺四乙酸二钠盐和乙二胺四乙酸二钠钙。
进行了研究,以确定粒径对本发明制剂中的13-顺式维生素A酸的生物利用度的影响。将药物的血液水平与装在软明胶胶囊内以商品名“Accutane”出售的市售13-顺式维生素A酸制剂的血液水平进行比较。在时间“0”和时间“t”之间测定血浆浓度(13-顺式维生素A酸)对时间曲线下的面积(AUC),得到AUC(0-t)值,然后外推到无限(∞),来计算直到血浆中没有该药物时的值。该值报道成AUC(0-∞)。还对每个病人在每次治疗后测定了最大血浆浓度(Cmax)。
发明详述
下列实施例进一步说明了本发明但不是要限制本发明的范围。
如表1所述制备了软明胶胶囊。
表1
量(毫克) | |
异维甲酸 | 40 |
蜡混合物* | 97.86 |
丁基羟基甲苯 | 0.032 |
乙二胺四乙酸二钠盐 | 0.160 |
豆油 | 181.0 |
总计 | 320.0 |
*蜡混合物由比例为1∶1.2∶4.2的氢化豆油、白蜡和氢化植物油组成。
将异维甲酸与豆油混合,形成25%的分散体或加药糊剂。研磨该加药糊剂并确定研磨后糊剂中药物的粒径。然后在磨好的加药糊剂中加入剩余量的载体物质(豆油)、蜡混合物和其它成分,搅拌混合。用这样制备的制剂研究粒径对药物的生物利用度的影响,其它制剂参数不变。
实施例1
加药糊剂中药物的粒径是90%小于240微米,50%小于118微米。糊剂中的药物表面积在0.06-0.13平方米/克之间。
用该制剂与Accutane(参照产品)进行双向交叉生物等效性研究。在各研究中招募了17个正常的男性个人。测定了两次试验的药物血液水平,比较AUC和Cmax的两个关键参数。(表1.1)。测试是根据本发明制备的制剂,参照是商品名为“Accutane”的13-顺式维生素A酸制剂。
表1.1
AUC(0-T) | AUC(0-∞) | Cmax(微克/毫升) | |
测试/参照(%) | 110 | 108 | 107.8 |
实施例2
保持所有其它参数不变,将加药糊剂中的药物粒径增加到90%在276微米下,50%在169微米下,其表面积是0.05-0.18平方米/克。
该制剂在19个健康男性个人上进行生物等效性研究。在每次处理后的所选时间间隔抽取血样,测定血浆样品中的13-顺式维生素A酸,以测定与“Accutane”相对的AUC和Cmax。表2.1显示了结果。
表2.1
AUC(0-t) | AUC(0-∞) | Cmax(微克/毫升) | |
测试/参照(%) | 76.72 | 80.60 | 84.64 |
实施例3
在下一个实验中,减小粒径以研究其与“Accutane”比较时,药物的生物利用度受粒径的影响。加药糊剂中的药物粒径减小到90%在131微米下,50%在52.4微米下,其表面积是0.20平方米/克。
对19个健康男性个人进行了生物等效性研究,与作为参照产品的Accutane比较AUC和Cmax的测试/参照比。
表3.1
AUC(0-t) | AUC(0-∞) | Cmax(微克/毫升) | |
测试/参照(%) | 124.5 | 126.8 | 127.0 |
实施例4
加药糊剂中药物的粒径90%小于225微米,50%小于110微米。粒径在0.09-0.11平方米/克之间。如实施例1中所述测定粒径对药物生物利用度的影响,测试/参照比与作为参照产品的Accutane比较(表4.1)。
表4.1
AUC(0-t) | AUC(0-∞) | Cmax(微克/毫升) | |
测试/参照(%) | 91.5 | 92.7 | 94.0 |
虽然已用其具体实施例描述了本发明,一些修改和等价物对于本领域技术人员是明白的,并且应包括在本发明的权利要求范围内。
Claims (26)
1.一种生物可利用的13-顺式维生素A酸胶囊制剂,所述制剂包括:
(a)13-顺式维生素A酸和载体的药物糊剂,所述酸具有小于300微米的粒径,其中90%的所述酸的粒径在276微米以下,50%的所述酸的粒径在169微米以下,并且所述酸的表面积在0.05-0.3平方米/克之间;和
(b)悬浮剂和其它药物学上可接受的赋形剂,所述悬浮剂的量占制剂的30%重量以上。
2.如权利要求1所述的制剂,其特征在于,所述酸具有90%小于240微米,50%小于118微米的粒径。
3.如权利要求1所述的制剂,其特征在于,所述酸具有90%小于131微米,50%小于52微米的粒径。
4.如权利要求1所述的制剂,其特征在于,所述酸的粒径小于275微米。
5.如权利要求1所述的制剂,其特征在于,所述载体选自花生油、豆油、芝麻油、矿物油、棉籽油、聚乙二醇。
6.如权利要求1所述的制剂,其特征在于,所述悬浮剂是一种蜡混合物,含有1份氢化豆油、1.2份白蜡和4.2份氢化植物油。
7.如权利要求1所述的制剂,其特征在于,所述悬浮剂的量占制剂的30-40%重量。
8.如权利要求1所述的制剂,其特征在于,剂型可含有其它药物学上可接受的赋形剂。
9.如权利要求8所述的制剂,其特征在于,所述赋形剂选自螯合剂和抗氧化剂。
10.如权利要求9所述的制剂,其特征在于,所述螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠盐和乙二胺四乙酸二钠钙。
11.如权利要求9所述的制剂,其特征在于,所述抗氧化剂选自α-生育酚、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、棕榈酸抗坏血酸酯和没食子酸丙酯。
12.如权利要求1所述的制剂,其特征在于,用常规技术研磨所述药物糊剂中的药物。
13.如权利要求12所述的制剂,其特征在于,所述常规技术选自球磨和胶体磨。
14.一种制备13-顺式维生素A酸的生物可利用胶囊形式的方法,其特征在于,该方法包括步骤:
(a)将所述酸和载体混合,形成药物糊剂;
(b)研磨所述药物糊剂,使所述酸的粒径达到300微米以下,其中90%的所述酸的粒径在276微米以下,50%的所述酸的粒径在169微米以下,并且所述酸的表面积在0.05-0.3平方米/克之间;和
(c)将研磨好的加药糊剂与悬浮剂,和其它药物学上可接受的赋形剂混合,所述悬浮剂的量占制剂的30%重量以上。
15.如权利要求14所述的方法,其特征在于,所述酸具有90%小于240微米,50%小于118微米的粒径。
16.如权利要求14所述的方法,其特征在于,所述酸具有90%小于131微米,50%小于52微米的粒径。
17.如权利要求14所述的方法,其特征在于,所述酸的粒径小于275微米。
18.如权利要求14所述的方法,其特征在于,所述载体选自花生油、豆油、芝麻油、矿物油、棉籽油、聚乙二醇。
19.如权利要求14所述的方法,其特征在于,所述悬浮剂是一种蜡混合物,含有1份氢化豆油、1.2份白蜡和4.2份氢化植物油。
20.如权利要求14所述的方法,其特征在于,所述悬浮剂的量占制剂的30-40%重量。
21.如权利要求14所述的方法,其特征在于,剂型可含有其它药物学上可接受的赋形剂。
22.如权利要求21所述的方法,其特征在于,所述赋形剂选自螯合剂和抗氧化剂。
23.如权利要求22所述的方法,其特征在于,所述螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠盐和乙二胺四乙酸二钠钙。
24.如权利要求22所述的方法,其特征在于,所述抗氧化剂选自α-生育酚、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、棕榈酸抗坏血酸酯和没食子酸丙酯。
25.如权利要求14所述的方法,其特征在于,用常规技术研磨所述药物糊剂中的药物。
26.如权利要求25所述的方法,其特征在于,所述常规技术选自球磨和胶体磨。
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