RU2371176C2 - Самоэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства бутилфталида, способ ее получения и применения - Google Patents

Самоэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства бутилфталида, способ ее получения и применения Download PDF

Info

Publication number
RU2371176C2
RU2371176C2 RU2007111120/15A RU2007111120A RU2371176C2 RU 2371176 C2 RU2371176 C2 RU 2371176C2 RU 2007111120/15 A RU2007111120/15 A RU 2007111120/15A RU 2007111120 A RU2007111120 A RU 2007111120A RU 2371176 C2 RU2371176 C2 RU 2371176C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
butylphthalide
emulsifying
self
oil
dosage form
Prior art date
Application number
RU2007111120/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007111120A (ru
Inventor
Чжэньтао ЛЮ (CN)
Чжэньтао ЛЮ
Люин ЯН (CN)
Люин ЯН
Ханьюй ЯН (CN)
Ханьюй ЯН
Юйцин ГАО (CN)
Юйцин ГАО
Дунминь ШЭНЬ (CN)
Дунминь Шэнь
Вэньминь ГО (CN)
Вэньминь ГО
Сяолун ФЭН (CN)
Сяолун Фэн
Цзя ЧЖЭН (CN)
Цзя ЧЖЭН
Original Assignee
Шицзячжуан Фарма, Груп Чжунци Фармасьютикал Текнолоджи (Шицзячжуан) Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шицзячжуан Фарма, Груп Чжунци Фармасьютикал Текнолоджи (Шицзячжуан) Ко., Лтд. filed Critical Шицзячжуан Фарма, Груп Чжунци Фармасьютикал Текнолоджи (Шицзячжуан) Ко., Лтд.
Publication of RU2007111120A publication Critical patent/RU2007111120A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2371176C2 publication Critical patent/RU2371176C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к самоэмульгирующейся системе доставки лекарственного средства бутилфталида, содержащей от 1 до 65% бутилфталида, от 10 до 65% эмульгирующего вещества и наполнитель, при этом эмульгирующее вещество является смесью полиоксиэтилена касторового масла и каприлата/капрата полиэтиленгликоль-8-глицерина, где соотношение полиоксиэтилена касторового масла и каприлата/капрата полиэтиленгликоль-8-глицерина составляет от 1:0,5 до 1:1,5. Также изобретение относится к лекарственной форме, содержащей указанную систему доставки, и способу ее получения. Технический результат заклаючается в обеспечении более быстрого достижения максимальной концентрации бутилфталида, увеличении максимальной концентрации и улучшении стабльности бутилфталида. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новой системе доставки и высвобождения лекарственного средства бутилфталида и, в частности, к самоэмульгирующейся системе доставки лекарственного средства бутилфталида и способу ее получения и применения в фармацевтических составах.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Самоэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства (SEDDS) представляет собой твердую или жидкую лекарственную форму, содержащую масляную фазу, поверхностно-активное вещество и вспомогательное поверхностно-активное вещество, отличается в первую очередь тем, что указанная лекарственная форма может спонтанно формировать эмульсию «масло-в-воде» в желудочно-кишечном тракте или при температуре окружающей среды (как правило, относящейся к температуре тела, а именно 37°C) при умеренном перемешивании. С возрастанием количества эмульгирующего вещества такая самоэмульгирующаяся система может спонтанно формировать микроэмульсию в желудочно-кишечном тракте и таким образом ее называют самомикроэмульгирующейся системой доставки лекарственного средства (SMEDDS). При попадании SEDDS в желудочно-кишечный тракт она сначала самоэмульгируется в виде капель эмульсии и быстро распространяется по желудочно-кишечному тракту, таким образом уменьшая раздражение, вызываемое прямым контактом лекарственного средства со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта. В желудочно-кишечном тракте структура микрочастиц эмульсии изменится или разрушится. Таким образом сформированные микрочастицы микрометрового или нанометрового уровня могут проникать в слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, и переваренные жировые капли попадают в кровоток, тем самым значительно улучшая биодоступность лекарственного средства. Самоэмульгирующуюся систему доставки лекарственного средства преимущественно применяют по отношению к жирорастворимым и менее водорастворимым лекарственным средствам. Она может повышать стабильность и биодоступность лекарственных средств.
Бутилфталид является основным компонентом сельдереев и их семян. Его можно получить прямой экстракцией из натурального масла семян сельдерея или синтезом. В китайском патенте на изобретение № 98125618.X описано применение L-n-бутилфталида в изготовлении антитромботического и препятствующего агглютинации тромбоцитов лекарственного средства, ясно показывая, что L-n-бутилфталид может регулировать функцию системы NOS-NO-cGMP и метаболизм арахидоновой кислоты в нейрональных клетках после мозговой ишемии. В китайском патенте на изобретение № 93117148.2 описано применение бутилфталида в изготовлении лекарственного средства для профилактики и лечения расстройства, вызываемого мозговой ишемией у млекопитающих или человека, где указанный бутилфталид представляет собой жидкое масло без оптической активности. Он обладает интенсивным ароматом сельдерея и обладает следующей формулой:
Figure 00000001
В настоящее время бутилфталид коммерчески доступен только в форме мягкой капсулы, то есть бутилфталид диспергируют в растительном масле и затем непосредственно заполняют им мягкие капсулы. Хотя такая лекарственная форма может скрывать неприятный запах вещества, однако ее содержимое плохо диспергируется в водной фазе и степень ее растворения in vitro невозможно непосредственно определить, что не только препятствует контролю качества в ходе изготовления продукта, но также в значительной степени влияет на скорость всасывания лекарственного средства.
Кроме того, в китайском патенте на изобретение № 02123000.5 авторы настоящего изобретения описали способ улучшения растворимости в воде бутилфталида посредством включения производного циклодекстрина. Данный способ не только скрывал неприятный запах, но также повышал растворимость в воде бутилфталида. Однако количество первичного компонента, используемого в ходе получения включаемых веществ, ограничено объемом лекарственной формы и таким образом невозможно обеспечение разными лекарственными формами для удовлетворения потребностей пациентов. Например, получение дозировки в твердых капсулах ограничено наполнительной способностью, получение таблеток ограничено пригодностью размера таблетки, и количество первичного компонента во включаемых веществах не может являться слишком большим. Более того, способ включения потребляет больше энергии, обладает большим числом технологических стадий, является более сложным для управления и требует большего числа параметров для контролирования процесса (таких как температура, способ и интенсивность измельчения, время, скорость и продолжительность перемешивания). Таким образом, индустриализация технологии включения указанного продукта является относительно медленной.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей настоящего изобретения является преодоление недостатка вышеописанных препаратов бутилфталида при применении в клинике и предоставление новой системы доставки лекарственного средства для бутилфталида, т.е. самоэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства бутилфталида.
Самоэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства бутилфталида, относящаяся к настоящему изобретению, содержит в качестве основных компонентов от 1 до 65 мас.% бутилфталида, от 10 до 65 мас.% эмульгирующего вещества и предпочтительно содержит в качестве основных компонентов от 10 до 50 мас.% бутилфталида, от 15 до 60 мас.% эмульгирующего вещества соответственно вместе с разными наполнителями в зависимости от желаемых лекарственных форм для получения соответствующих лекарственных форм, где подходящее количество применяемых наполнителей находится от 0 до 85%, предпочтительно от 5 до 75% (каждое из вышеуказанных количеств основано на общей массе самоэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства для бутилфталида).
Бутилфталид выбран из группы, состоящей из его рацемической, левовращающей и правовращающей изоформ.
Самоэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства по настоящему изобретению также пригодна для доставки маслорастворимых производных бутилфталида.
В настоящем изобретении предпочтительно эмульгирующими веществами SEDDS являются неионные эмульгирующие вещества. Неионные эмульгирующие вещества являются менее токсичными, чем ионные эмульгирующие вещества, и вызывают только обратимые изменения в проницаемости слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Эмульгирующие вещества SEDDS по настоящему изобретению выбраны из любой группы, состоящей из жидкого или твердого глицерида этоксиполиоксиэтилена, олеата полиоксиэтилена, жидкого лецитина (например, Ophase 31, HLB=4,0), полиоксиэтилена касторового масла (кремофор EL, HLB=13,5), кокосового масла, глицерида полиэтиленгликоля (лабрафак CM10, HLB=10), глицерида полиэтиленгликоля и олеиновой кислоты миндального масла (лабрафил M1944CSD, HLB = от 3 до 4; лабрафил M2125CS, HLB = от 3 до 4), триолеата полиоксиэтилен(25)глицерина (тагат TO, HLB=11,3), олеата полиоксиэтилен(20)сорбитана (твин 80, HLB=11,0), каприлата/капрата полиэтиленгликоль-8-глицерина (лабразол, HLB=14) и т.п., или смеси любых двух или более из перечисленных.
Способ получения: эмульгирующие вещества полностью расплавляют в водяной бане от 20 до 60°C и смешивают, затем добавляют бутилфталид при перемешивании и добавляют наполнители для получения лекарственной формы самоэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства бутилфталида.
Настоящее изобретение также относится к серии составов для доставки самоэмульгирующегося лекарственного средства бутилфталида и разным лекарственным формам бутилфталида с механизмом доставки самоэмульгирующегося лекарственного средства, вместе с наполнителями, подходящими для соответствующих лекарственных форм, таких как таблетки, мягкие капсулы, гранулы, твердые капсулы и пероральные жидкости для доставки самоэмульгирующегося лекарственного средства бутилфталида.
Самоэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства для бутилфталида по настоящему изобретению особенно пригодна для лекарственной формы в виде мягкой капсулы, чье содержимое представляет собой жидкое масло со свойством самоэмульгирования, которое содержит бутилфталид, эмульгирующее вещество и, необязательно, наполнитель. Наполнители выбраны из любой группы, состоящей из пищевых растительных масел, например кунжутного масла, кукурузного масла, арахисового масла, соевого масла, миндального масла, масла из косточек персика, хлопкового масла, подсолнечного масла и оливкового масла или смеси любых двух или более из перечисленных. Необязательно, лекарственная форма может, кроме того, содержать антиоксидант и липофильный ароматизатор.
Наполнители, содержащиеся в самоэмульгирующихся мягких капсулах по настоящему изобретению, могут являться общепринятыми наполнителями в данной области. Самоэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства бутилфталида по настоящему изобретению может также являться пригодной для лекарственной формы пероральной жидкости, которая представляет собой жидкое масло со свойством самоэмульгирования и которую можно вводить после разведения водой. В вышеупомянутую самоэмульгирующуюся систему доставки лекарственного средства бутилфталида для непосредственного получения пероральной жидкости можно также добавить воду, солюбилизирующие вещества и подходящие ароматизаторы.
Самоэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства бутилфталида по настоящему изобретению может также являться пригодной в форме пероральных твердых порошков или гранул. Пероральные твердые составы самоэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства бутилфталида по настоящему изобретению, такие как таблетки (включая капсулы с пролонгированным действием и таблетки с контролируемым высвобождением), капсулы (включая капсулы с пролонгированным и с контролируемым высвобождением), гранулы и т.п., можно получить посредством общепринятых способов в соответствии с требованиями для пероральных твердых составов включением наполнителей, таких как разрыхляющие, связующие вещества, ароматизаторы и/или полимерные опорные вещества и т.д., в вышеупомянутую самоэмульгирующуюся систему доставки лекарственного средства бутилфталида, давая в результате твердые порошки или гранулы со свойством самоэмульгирования.
Таблетки самоэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства бутилфталида согласно настоящему изобретению можно получить смешиванием твердых порошков или гранул, способных к самоэмульгированию, с подходящими пластифицируюшими веществами, разрыхляющими и лубрикантами, и с последующим прессованием в форме подходящего размера. При необходимости, таблетки можно покрыть подходящим покрытием, таким как желудочное покрытие, кишечное покрытие или покрытие для пролонгированного или контролируемого высвобождения лекарственного средства, включая ацетат целлюлозы, этилцеллюлозу и т.п.
Твердые капсулы самоэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства бутилфталида согласно настоящему изобретению можно получить сочетанием твердых порошков или гранул, способных к самоэмульгированию, с общепринятыми лубрикантами, веществами для контролируемого высвобождения и т.п., давая в результате обычные твердые капсулы или капсулы с пролонгированным действием или контролируемым высвобождением.
Содержимое самоэмульгирующихся мягких капсул по настоящему изобретению представляет собой маслянистую жидкость, способную к самоэмульгированию. Когда капсулы дезинтегрированы в воде, лекарственное средство быстро диспергируется в воде, формируя эмульсию «масло-в-воде». Как результат, качество продукта можно оценить тестом на растворение. Кроме того, область контакта бутилфталида с желудочно-кишечным трактом значительно возрастает, таким образом повышая скорость всасывания лекарственного средства. Самоэмульгирующуюся систему доставки лекарственного средства по настоящему изобретению можно получить с помощью одностадийного и легко управляемого процесса. Более того, она обладает преимуществами низкого потребления энергии в ходе своего изготовления или способа получения и высокую степень индустриализации, и т.д.
Самоэмульгирующиеся мягкие капсулы бутилфталида обладают свойствами маскировки его сильного специфического запаха в обычных мягких капсулах, удобством введения, легкостью проглатывания и хорошим одобрением пациентов. Более того, они позволяют маслянистым активным ингредиентам быстро диспергироваться при контакте с желудочным соком, формируя эмульсию «масло-в-воде», тем самым повышая степень и скорость всасывания. Тестом на ускорение и долговременным тестом для настоящего состава показано, что хотя старение оболочки настоящей мягкой капсулы значительно при повышенной температуре и увеличивается время дезинтеграции, оно все же меньше 60 минут и таким образом соответствует положениям Китайской Фармакопеи. Разные параметры, такие как внешний вид, содержимое, деградация продуктов, время для самоэмульгации и степень высвобождения in vitro настоящего состава, изменены незначительно.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На чертеже показан результат распределения по размеру частиц системы самоэмульгирования бутилфталида при измерении лазерным анализатором распределения частиц по размеру. Здесь можно видеть, что более чем 98% капель эмульсии обладают размером частиц меньше чем 5 мкм и, таким образом, указанная система принадлежит к самомикроэмульгирующейся системе доставки лекарственного средства. Можно также заключить из графика перцентилей для объема (см.чертеж), что распределение частиц по размеру в настоящей системе узкое и однородное.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Мягкую капсулу применяют в настоящем изобретении в качестве предпочтительной лекарственной формы самоэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства бутилфталида.
Содержимое мягкой капсулы для доставки самоэмульгирующегося лекарственного средства по настоящему изобретению содержит бутилфталид и эмульгирующее вещество, предпочтительно в следующих мас.%: от 10 до 50 бутилфталида и от 15 до 60 указанного эмульгирующего вещества. В маслянистую жидкость лекарственного средства можно также добавить подходящий антиоксидант, такой как дибутилгидрокситолуол и ароматизирующее вещество, такое как мятное масло, масло зеленого яблока и т.п.
Эмульгирующее вещество является предпочтительно смесью полиоксиэтилена касторового масла и каприлата/капрата полиэтиленгликоль-8-глицерина предпочтительно в соотношении от 1:0,5 до 1,5 (по массе). Отношение бутилфталида к эмульгирующему веществу предпочтительно от 1:0,5 до 1,5 (по массе).
Предпочтительный способ получения: гидрогенизированное касторовое масло соответствующим образом плавят в водяной бане от 25 до 50°C, затем добавляют каприлат/капрат полиэтиленгликоль-8-глицерина и смешивают при встряхивании до получения гомогенной прозрачной маслянистой жидкости. Добавляют бутилфталид и смешивают при встряхивании при комнатной температуре. Таким образом получают содержимое мягких капсул.
Оболочка мягкой капсулы самоэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению состоит в основном из композиции оболочки, пластифицирующего вещества и воды в соотношении по массе от 1:0,2 до 0,4:0,8 до 1,3. Более того, в оболочку можно также включить подходящий консервант, такой как этилпарабен, метилпарабен или их смесь.
Композицией оболочки может являться желатин, камедь акации или их смесь.
Пластифицирующим веществом может являться глицерин, сорбит или их смесь.
Настоящую мягкую капсулу бутилфталида можно изготовить общепринятыми способами получения мягких капсул, такими как способ ручного компрессионного прессования, способ вращательного компрессионного прессования, или способом отливки. Как правило, компрессионные способы, такие как способ вращательного компрессионного прессования, применяют с использованием автоматической вращательной машины для закатывания капсул при температуре, контролируемой в пределах от 40 до 50°C так, что каждая мягкая капсула содержит фармацевтически приемлемое количество бутилфталида.
Следующие примеры показаны, чтобы подробно описать варианты осуществления по настоящему изобретению. Они не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Пример 1: Получение самоэмульгирующихся мягких капсул бутилфталида
Получение раствора желатина: используют 100 г желатина, 30 г глицерина, 130 г воды и 200 мг этилпарабена. К желатину добавляют подходящее количество воды, позволяя ему абсорбировать воду и набухнуть. Глицерин, этилпарабен и оставшуюся воду помещают в емкость и нагревают до температуры от 70 до 80°C и перемешивают до гомогенности. Набухший желатин добавляют при помешивании, плавят, инкубируют от 1 до 2 час и оставляют в покое для всплытия пены. Всплывшую пену затем счищают и остаток фильтруют через чистую белую ткань и хранят теплым для дальнейшего использования. Вязкость полученной клейкой жидкости находится, как правило, от 2,8 до 3,2 град.
Получение маслянистой жидкости с бутилфталидом: 100 г бутилфталида, 50 г каждого из каприлата/капрата полиэтиленгликоль-8-глицерина и полиоксиэтилена касторового масла взвешивают и тщательно перемешивают до получения маслянистой жидкости.
Прессование мягких капсул: полученные желатин-глицерин и маслянистую жидкость с бутилфталидом помещают в автоматическую вращательную машину для закатывания капсул и поддерживают температуру от 40 до 50°C. Мягкие капсулы, каждую содержащую 200 мг маслянистой жидкости, инкапсулируют.
Мягкие капсулы обладают подходящим размером по внешнему виду и хорошей консистенцией содержимого при измерении.
Пример 2: Подтверждение способа получения самоэмульгирующихся мягких капсул бутилфталида
Получение раствора желатина: используют 1000 г желатина, 300 г глицерина, 1300 г воды и 2000 мг этилпарабена. К желатину добавляют подходящее количество воды, позволяя ему абсорбировать воду и набухнуть. Глицерин, этилпарабен и оставшуюся воду помещают в емкость, нагревают до температуры от 70 до 80°C и перемешивают до гомогенности. Набухший желатин добавляют при помешивании, плавят, инкубируют от 1 до 2 час и оставляют в покое для всплытия пены. Всплывшую пену затем счищают и остаток фильтруют через чистую белую ткань и хранят теплым для дальнейшего использования. Вязкость полученной клейкой жидкости находится, как правило, от 2,8 до 3,2 град.
Получение маслянистой жидкости с бутилфталидом: 1000 г бутилфталида, 500 г каждого из каприлата/капрата полиэтиленгликоль-8-глицерина и полиоксиэтилена касторового масла взвешивают и тщательно перемешивают до получения маслянистой жидкости.
Прессование мягких капсул: таким образом полученные желатин-глицерин и маслянистую жидкость с бутилфталидом помещают в автоматическую вращательную машину для закатывания капсул и поддерживают температуру от 40 до 50°C. Мягкие капсулы, каждую содержащую 200 мг маслянистой жидкости, инкапсулируют.
В результате мягкие капсулы, полученные при вышеописанных соотношениях, обладают подходящим размером по внешнему виду и хорошей консистенцией содержимого при измерении.
Согласно способу по примеру 2 получили три серии образцов. Консистенции раствора и размер частиц исследовали для трех серий образцов. Степень растворения и размер частиц определяли следующим образом.
Тест на растворимость: настоящие мягкие капсулы тестируют согласно тесту на растворимость (Appendix X C: Method 2, в Chinese Pharmacopoeia, 2005 edition, Part II), в котором 900 мл воды используют в качестве растворителя, и устанавливают скорость вращения при 100 об/мин. Тестирование осуществляют, как описано. После 45 минут 10 мл раствора отделяют и фильтруют. 5 мл фильтрата тщательно отделяют и переносят в 10 мл измерительный флакон. Метанол добавляют во флакон до отметки для разведения и встряхивают до гомогенности. Поглощение при длине волны 280 нм определяют спектрофотометрически (Appendix IV A, в Chinese Pharmacopoeia, 2000 edition, Part II). 25,0 мг контрольного образца бутилфталида тщательно взвешивают и помещают в 50 мл измерительный флакон, метанол добавляют для растворения и разведения до отметки, затем смешивают до гомогенности. 5 мл раствора тщательно отбирают и помещают в 50 мл измерительный флакон, затем добавляют 20 мл метанола. Воду добавляют во флакон до отметки для разведения и встряхивают до гомогенности. Полученный раствор используют как контроль и измеряют посредством того же самого способа. Вычисляют растворимость каждой капсулы, результаты приведены в таблице 1.
Анализ распределения частиц по размеру:
используют анализатор частиц по размеру модели Nano-ZS MALVERN.
Протокол: содержимое настоящих капсул отбирают, разводят в 100 раз искусственным желудочным соком и используют как раствор для тестирования. Аликвоту в 1 мл помещают в отсек для образца. Измерение осуществляют при установленной температуре 25°C. Диапазон распределения частиц по размеру и суммированное распределение анализируют с использованием унимодальной статистики. Результаты приведены в таблице 2 и на чертеже.
Микроскопический анализ: отбирают аликвоту 0,2 мл маслянистой жидкости и по каплям добавляют к 100 мл искусственного желудочного сока при 37°C при умеренном перемешивании. Сразу же спонтанно формируется гомогенная эмульсия «масло-в-воде». 10 мкл таким образом сформированной эмульсии помещают на предметное стекло для микроскопического исследования.
Статистически 98,7% капель эмульсии обладают размером частиц меньше, чем 5 мкм, который по существу согласуется с результатами измерения распределения частиц по размеру анализатором MALVERN и лежит в пределах микроэмульгирования. Таким образом, ее обозначили как самоэмульгирующуюся (самомикроэмульгирующуюся) систему доставки лекарственного средства бутилфталида, основываясь на характеристиках настоящей лекарственной формы.
Таблица 1
Результаты по трем сериям образцов в тесте на растворимость
Пункт Растворение, % Примечание
Самоэмульгирование (45 мин) 031201 031202 031203 При дезинтеграции содержимое при контакте с водой спонтанно формирует гомогенную эмульсию. Образцы можно непосредственно брать для измерения
100,01 99,6 98,9
Обычная мягкая капсула (60 мин) 95,4 96,8 92,5 При дезинтеграции масляные капли прилипают к стенке флакона или плавают на поверхности без диспергирования. Анализ можно осуществить только, когда эмульгирующее вещество добавлено в среду для растворения
Вывод 2 Самоэмульгирующийся состав растворяется более однородно и качество можно контролировать
Таблица 2
Распределение частиц по размеру, измеренное для 3 серий образцов
Размер частиц Распределение частиц по размеру, % Примечание
031201 031202 031203
>5 мкм 2,78 3,05 2,54 Всего подсчитано 300 частиц на серию
от 1 до 5 мкм 4,64 5,64 5,01
<1 мкм 92,68 91,31 92,45
Вывод 1 Все три серии образцов являются самоэмульгирующимися системами доставки лекарственного средства
Экспериментальные данные по стабильности настоящих мягких капсул показаны в таблице 3:
Таблица 3
Предварительный тест на стабильность самоэмульгирующихся мягких капсул бутилфталида
Условия Внешний вид Содержимое (мас.%) Продукт деград.
(мас.%)		 Время самоэмульгирования (с) Высвобождение in vitro (мас.%) Время дезинтеграции
Время (месяц)
Начальная точка 0 Желтая прозрачная мягкая капсула 100,3 0,61 2,33 99,3 5'50”
Тест на ускорение 1 Желтая прозрачная мягкая капсула 101,1 0,66 2,67 100,2 6'45”
2 Желтая прозрачная мягкая капсула 99,3 0,63 3,33 99,6 14'10”
3 Желтая прозрачная мягкая капсула 98,4 0,62 3,5 100,2 28'30”
6 Желтая прозрачная мягкая капсула 99,0 0,58 3,33 98,5 49'52”
Комнатная темп. 1 Желтая прозрачная мягкая капсула 100,1 0,63 2,50 100,5 6'15”
3 Желтая прозрачная мягкая капсула 101,0 0,67 2,50 98,9 8'35”
6 Желтая прозрачная мягкая капсула 99,4 0,66 2,67 100,1 9'45”
  12 Желтая прозрачная мягкая капсула 99,1 0,62 2,83 99,7 17'50”
Пример 3: Получение мягких капсул бутилфталида
100 г бутилфталида, 50 г каждого из каприлата/капрата полиэтиленгликоль-8-глицерина и полиоксиэтилена касторового масла, взвешивают, последующие стадии являются такими же, как в примере 1, за исключением того, что при получении маслянистой жидкости дополнительно вводят солюбилизирующее вещество, такое как 20 г пропиленгликоля, и тщательно перемешивают. Каждая из готовых мягких капсул содержит 220 мг маслянистой жидкости с бутилфталидом.
Пример 4: Получение мягких капсул бутилфталида
Получение раствора желатина: используют 100 г желатина, 40 г глицерина, 120 г воды и 200 мг этилпарабена. Раствор желатина получают по тому же протоколу, как в примере 1.
Получение маслянистой жидкости с бутилфталидом: 500 г бутилфталида, 600 г каприлата полиэтиленгликоль-8-глицерина и 500 мг ароматизирующего вещества апельсина взвешивают и тщательно перемешивают до получения маслянистой жидкости.
Прессование мягких капсул: Способ такой же, как в примере 1, за исключением того, что каждая из готовых прессованных мягких капсул содержит 220 мг маслянистой жидкости с бутилфталидом.
Пример 5: Получение мягких капсул бутилфталида
Получение маслянистой жидкости с бутилфталидом: 100 г бутилфталида, 65 г каприлата/капрата полиэтиленгликоль-8-глицерина и 50 г полиоксиэтилена касторового масла взвешивают и перемешивают до гомогенности, получая прозрачную маслянистую жидкость.
Получение раствора желатина: используют 100 г желатина, 30 г глицерина, 120 г воды и 20 г PEG400. Протокол для получения раствора желатина такой же, как в примере 1.
Стадии такие же, как в примере 1, за исключением того, что каждая из готовых мягких капсул содержит 210 мг маслянистой жидкости с бутилфталидом.
Пример 6: Получение мягких капсул бутилфталида
100 г бутилфталида, 40 г каприлата/капрата полиэтиленгликоль-8-глицерина и 50 г полиоксиэтилена касторового масла взвешивают и тщательно перемешивают до получения прозрачной маслянистой жидкости.
Получение раствора желатина: используют 100 г желатина, 40 г глицерина, 120 г воды и 10 г PEG400. Способ для получения раствора желатина такой же, как в примере 1.
Другие стадии осуществляют таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что каждая из готовых мягких капсул содержит 190 мг маслянистой жидкости с бутилфталидом.
Пример 7: Получение самоэмульгирующихся гранул бутилфталида
100 г бутилфталида, 100 г каприлата полиэтиленгликоль-8-глицерина, 20 г этанола, 100 мг мятного масла и 100 мг ароматизатора апельсина смешивают вместе, чтобы использовать в качестве связующего вещества, затем добавляют к смеси из 450 г сахарного порошка и 5 г низкозамещенной целлюлозы (L-HPC). Полученную смесь гранулируют и высушивают.
Пример 8: Получение самоэмульгирующихся гранул бутилфталида
100 г бутилфталида, 50 г каприлата полиэтиленгликоль-8-глицерина, 50 г гидрогенизированного касторового масла, 100 мг мятного масла и 100 мг ароматизатора зеленого яблока смешивают вместе, чтобы использовать в качестве связующего вещества, затем добавляют к смеси из 400 г сахарного порошка, 100 г PVP и 5 г низкозамещенной целлюлозы (L-HPC). Полученную смесь гранулируют через сито №20, высушивают и распределяют по упаковкам.
Пример 9: Получение самоэмульгирующихся таблеток бутилфталида
100 г бутилфталида, 50 г каприлата полиэтиленгликоль-8-глицерина и 40 г гидрогенизированного касторового масла смешивают вместе, чтобы использовать в качестве связующего вещества, затем добавляют к смеси из 100 г сахарного порошка, 40 г карбоксиметилкрахмала натрия и 150 г микрокристаллической целлюлозы. Полученную смесь гранулируют через сито №32 и высушивают при 45°C. Затем дополнительно добавляют 5 г магния стеарата в качестве лубриканта и твердый порошок эссенции зеленого яблока в качестве ароматизатора и смешивают. Затем таблетки формируют прессованием, каждая с массой приблизительно 0,49 г.
Пример 10: Получение самоэмульгирующихся таблеток бутилфталида
Внутренность таблеток: 100 г бутилфталида и 50 г каприлата полиэтиленгликоль-8-глицерина смешивают вместе в качестве связующего вещества, затем добавляют к смеси из 100 г сахарного порошка, 40 г карбоксиметилкрахмала натрия и 150 г микрокристаллической целлюлозы. Полученную смесь гранулируют через сито №32 и высушивают при 45°C. Дополнительно добавляют 5 г магния стеарата в качестве лубриканта и смешивают. Затем таблетки формируют прессованием, каждая с массой приблизительно 0,49 г.
Покрытие: 60 г гидроксипропилметилцеллюлозы растворяют в 1000 мл 80% раствора этанола. Добавляют 0,5 г пищевого зеленого красителя и смешивают. Покрытие осуществляют посредством способа закатывания в покрытие с температурой слоя таблеток от 35 до 45°C, давая в результате светло-зеленые таблетки с пленочным покрытием.
Пример 11: Получение самоэмульгирующихся таблеток бутилфталида с отсроченным высвобождением
100 г бутилфталида, 50 г каприлата полиэтиленгликоль-8-глицерина, 50 г гидрогенизированного касторового масла и 100 мг мятного масла смешивают вместе в качестве связующего вещества, затем медленно добавляют в смесь из 100 г гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСK100M), 80 г гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСK4M) и 10 г этилцеллюлозы. Полученную смесь перемешивают до гомогенности, гранулируют через сито №32, высушивают при 45°C и затем сортируют по размеру через сито №20. Добавляют 5 г магния стеарата в качестве лубриканта и затем таблетки прессуют.
Пример 12: Получение самоэмульгирующихся таблеток бутилфталида с контролируемым высвобождением
Внутренность таблеток: 100 г бутилфталида и 50 г каприлата полиэтиленгликоль-8-глицерина смешивают вместе, затем добавляют к порошковой смеси из 120 г крахмала, 180 г микрокристаллической целлюлозы, 100 г лактозы и 20 г полоксамера-188. Полученную смесь перемешивают до гомогенности, гранулируют через сито №32, высушивают при 45°C и сортируют по размеру через сито №20. Добавляют 5 г магния стеарата в качестве лубриканта. И затем таблетки прессуют и покрывают композитной пленкой от 0,1 до 0,3 мм из гидроксипропилцеллюлозы-полиэтилен ацетата.
Пример 13: Получение самоэмульгирующихся твердых капсул бутилфталида
50 г бутилфталида и 20 г каприлата полиэтиленгликоль-8-глицерина смешивают вместе. Затем добавляют 100 г крахмала в качестве абсорбирующего и разбавляющего вещества, 10 г полиэтиленпирролидона (PVP) в качестве связующего вещества и 10 г низкозамещенной целлюлозы (L-HPC) в качестве разрыхлителя. Полученную смесь гранулируют через сито №32, высушивают при 45°C и сортируют по размеру через сито №20. Затем добавляют магния стеарат в качестве лубриканта и гранулы распределяют по оболочкам №1 для капсул.
Пример 14: Получение самоэмульгирующихся твердых капсул бутилфталида
50 г бутилфталида и 20 г каприлата полиэтиленгликоль-8-глицерина смешивают с 40 г полоксамера, 60 г мальтодекстрина, 60 г микрокристаллической целлюлозы и 8 г карбоксиметилкрахмала натрия. Полученную смесь гранулируют через сито №32, высушивают от 45°C до 50°C и сортируют по размеру через сито №20. После добавления талька в качестве лубриканта и перемешивания гранулы распределяют по оболочкам №2 для капсул.
Пример 15: Получение самоэмульгирующихся капсул бутилфталида с отсроченным высвобождением
100 г бутилфталида, 50 г каприлата полиэтиленгликоль-8-глицерина, 50 г гидрогенизированного касторового масла, 100 мг мятного масла и 100 мг масла зеленого яблока смешивают вместе в качестве связующего вещества, затем медленно добавляют в смесь из 100 г гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСK100M), 80 г гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСK4M) и 10 г этилцеллюлозы. Полученную смесь перемешивают до гомогенности, гранулируют через сито №32, высушивают при 45°C и затем сортируют по размеру через сито №20. После добавления 5 г магния стеарата в качестве лубриканта и перемешивания гранулы распределяют по оболочкам №1 для капсул.
Пример 16: Получение пероральной жидкости (масла) с самоэмульгирующимся бутилфталидом
100 г бутилфталида, 50 г каприлата полиэтиленгликоль-8-глицерина, 50 г гидрогенизированного касторового масла, 0,1 г ароматизатора апельсина и 0,1 г мятного масла смешивают, затем добавляют к 5 л водного раствора, содержащего 1% аспартама и 0,01% этилпарабена натрия, до формирования эмульсии «масло-в-воде». Полученный раствор разливают по флаконам на 5 мл, 10 мл, 20 мл или 50 мл для перорального введения, в зависимости от потребностей пациентов.
Пример 17: Получение пероральной маслянистой жидкости с самоэмульгирующимся бутилфталидом
Состав получают по существу тем же способом, как в примере 16, за исключением того, что антисептическое вещество, такое как этилпарабен и аспартам (перед добавлением аспартам можно сначала диспергировать в небольшом количестве спирта), добавляют при приготовлении маслянистой жидкости. Бесцветную прозрачную маслянистую жидкость получают смешиванием, затем непосредственно разливают по градуированным флаконам для перорального введения. При применении измеренное количество пероральной жидкости отбирают и добавляют в воду для формирования эмульсии «масло-в-воде» для введения. Альтернативно, возможно непосредственное введение эмульсии, при котором спонтанно формируется эмульсия «масло-в-воде» при контакте с жидкостью организма.
Пример 18: Фармакокинетический эксперимент на крысах после перорального введения мягких капсул с самоэмульгирующимся бутилфталидом
Мягкие капсулы с самоэмульгирующимся бутилфталидом, полученные в примере 1, использовали в фармакокинетическом эксперименте после перорального введения крысам. Результаты сравнивали с результатами, полученными для коммерчески доступных мягких капсул (Содержимое является смесью 100 мг бутилфталида и 300 мг растительного масла. Изготовлены компанией NBP из SHIJIAZHUANG PHARM. GROUP). Они приведены в таблице 4.
Таблица 4
Концентрация бутилфталида в плазме крови крыс в разные моменты времени после принудительного кормления
Время взятия образца (час) Концентрация бутилфталида в крови (мкг/мл)
  Обычные мягкие капсулы Самоэмульгирующиеся мягкие капсулы
0,08 5,32 13,62
0,17 6,79 16,17
0,5 8,06 12,25
0,8 7,02 9,3
1 10,15 9,32
2 4,22 6,61
3 4,31 7,43
5 4,04 4,36
7 9,5 2,54
9 5,16 1,92
12 2,5 1,36
Из таблицы 4 можно видеть, что для настоящей самоэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства максимальная концентрация лекарственного средства достигается более быстро, чем для обычного масляного содержимого. Их tmax представляет собой соответственно 0,1 и 1,0 час. Кроме того, максимальная концентрация, достигаемая посредством настоящих мягких капсул, является более высокой, чем та, которая достигается посредством обычных мягких капсул. Для настоящих мягких капсул наблюдали меньшие индивидуальные вариации.
Из вышеприведенного описания предполагают, что после попадания в желудочно-кишечный тракт SEDDS сначала самоэмульгируется в капли эмульсии и затем быстро распространяется по желудочно-кишечному тракту, таким образом уменьшая разницу во всасывании у индивидуумов, возникающую вследствие плохого диспергирования масляных капель, и уменьшая раздражение, вызываемое непосредственным контактом лекарственного средства со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта. Кроме того, структура микрокапель эмульсии может изменяться или разрушаться в желудочно-кишечном тракте. Самое главное, продемонстрированы многообещающие клинические достоинства посредством применения самоэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства к жирорастворимому и менее водорастворимому масляному лекарственному средству - бутилфталиду.

Claims (9)

1. Самоэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства бутилфталида, характеризующаяся тем, что она содержит по массе от 1 до 65% бутилфталида, от 10 до 65% эмульгирующего вещества и от 0 до 85% наполнителя, исходя из массы самоэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства бутилфталида, где эмульгирующее вещество является смесью полиоксиэтилена касторового масла и каприлата/капрата полиэтиленгликоль-8-глицерина, где соотношение полиоксиэтилена касторового масла и каприлата/капрата полиэтиленгликоль-8-глицерина составляет от 1:0,5 до 1:1,5 по массе.
2. Самоэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства бутилфталида по п.1, содержащая по массе от 10 до 50% бутилфталида, от 15 до 60% эмульгирующего вещества и от 5 до 75% наполнителя, исходя из массы самоэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства бутилфталида.
3. Самоэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства бутилфталида по п.1 или 2, где бутилфталид выбран из группы, состоящей из его рацемической, левовращающей и правовращающей изоформ.
4. Лекарственная форма, содержащая самоэмульгирующуюся систему доставки лекарственного средства бутилфталида по любому из пп.1-3.
5. Лекарственная форма по п.4, где лекарственная форма представляет собой пероральную жидкость, при этом лекарственная форма необязательно дополнительно содержит воду, солюбилизирующее вещество и/или ароматизатор.
6. Лекарственная форма по п.4, где лекарственная форма представляет собой мягкую капсулу, при этом лекарственная форма необязательно дополнительно содержит пищевое растительное масло, антиоксидант и/или ароматизатор.
7. Лекарственная форма по п.6, в которой растительное масло выбрано из любого из группы, состоящей из кунжутного масла, кукурузного масла, арахисового масла, соевого масла, миндального масла, масла из косточек персика, хлопкового масла, подсолнечного масла и оливкового масла, или смеси любых двух или более из перечисленных.
8. Лекарственная форма по п.4, представляющая собой твердую лекарственную форму, выбранную из твердых капсул, капсул с отсроченным высвобождением, пероральных твердых порошков или гранул, таблеток, или таблеток с отсроченным высвобождением, при этом лекарственная форма необязательно дополнительно содержит разрыхляющее, связующее вещество, полимерные опорные вещества и/или ароматизатор.
9. Способ получения лекарственной формы по любому из пп.4-8, включающий полное расплавление и перемешивание эмульгирующего вещества в водяной бане от 20 до 60°С, затем добавление бутилфталида со встряхиванием и перемешиванием, и добавление наполнителя, чтобы получить лекарственную форму, где эмульгирующее вещество является смесью полиоксиэтилена касторового масла и каприлата/капрата полиэтиленгликоль-8-глицерина, где соотношение полиоксиэтилена касторового масла и каприлата/капрата полиэтиленгликоль-8-глицерина составляет от 1:0,5 до 1:1,5 по массе.
RU2007111120/15A 2004-08-27 2005-08-26 Самоэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства бутилфталида, способ ее получения и применения RU2371176C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200410075068.2 2004-08-27
CNB2004100750682A CN100361656C (zh) 2004-08-27 2004-08-27 丁苯酞自乳化释药体系及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007111120A RU2007111120A (ru) 2008-10-20
RU2371176C2 true RU2371176C2 (ru) 2009-10-27

Family

ID=35926548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007111120/15A RU2371176C2 (ru) 2004-08-27 2005-08-26 Самоэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства бутилфталида, способ ее получения и применения

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8728518B2 (ru)
EP (1) EP1787638B1 (ru)
JP (1) JP4653810B2 (ru)
KR (1) KR100887034B1 (ru)
CN (1) CN100361656C (ru)
AT (1) ATE462410T1 (ru)
AU (1) AU2005276811B8 (ru)
BR (1) BRPI0515070B8 (ru)
CA (1) CA2578130C (ru)
DE (1) DE602005020317D1 (ru)
ES (1) ES2341265T4 (ru)
MX (1) MX2007002335A (ru)
NO (1) NO336917B1 (ru)
RU (1) RU2371176C2 (ru)
WO (1) WO2006021160A1 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100367951C (zh) * 2005-12-16 2008-02-13 石药集团恩必普药业有限公司 丁苯酞静脉乳剂及其应用
CN101342152B (zh) * 2007-07-10 2010-10-13 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 丁苯酞片及其制备方法
CN101579323B (zh) * 2008-05-16 2012-01-25 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 丁苯酞缓释片及其制备方法
CN102178643B (zh) * 2011-04-29 2014-05-14 石药集团恩必普药业有限公司 一种丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂及其制备方法
CN103784424B (zh) * 2012-10-30 2018-04-27 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种丁苯酞经皮贴剂及其制备方法
CN103830200A (zh) * 2012-11-21 2014-06-04 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种3-正丁基苯酞衍生物的组合物及其制备方法
WO2015071841A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Druggability Technologies Holdings Limited Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
TWI547280B (zh) * 2014-04-24 2016-09-01 長弘生物科技股份有限公司 穩定醫藥組合物
CN105030760B (zh) 2014-04-24 2018-10-02 长弘生物科技股份有限公司 稳定医药组合物
US9918965B2 (en) * 2015-04-10 2018-03-20 Bioresponse, L.L.C. Self-emulsifying formulations of DIM-related indoles
CN105267145B (zh) * 2015-11-01 2019-06-21 袁旭东 双膦酸盐的自乳化配方和相关剂型
CN105796486A (zh) * 2016-03-17 2016-07-27 南京天翔医药科技有限公司 丁苯酞脂肪乳注射剂及其制备工艺
CN107661287B (zh) * 2017-11-28 2021-01-26 遵义医学院 地榆皂苷自乳化药物传递系统的制备
CN110856712B (zh) * 2018-08-06 2021-11-30 刘超 丁苯酞自微乳组合物及其制备方法和用途
CN114073694B (zh) * 2020-08-14 2024-03-12 北京科莱博医药开发有限责任公司 丁苯酞制剂及其制备方法
CN114681389A (zh) * 2020-12-29 2022-07-01 中国科学院上海药物研究所 一种经口腔黏膜递送的丁苯酞组合物及其用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2516477B2 (ja) * 1990-12-17 1996-07-24 花王株式会社 皮膚の血行不良に起因する疾患の治療剤
CN2123000U (zh) 1992-04-24 1992-11-25 李广杰 塑料葡萄灯
DE4313693A1 (de) * 1993-04-27 1994-11-03 Bayer Ag 2-Amino-4-chinolin-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
CN1048158C (zh) * 1993-09-09 2000-01-12 中国医学科学院药物研究所 芹菜甲素在制备预防和治疗哺乳动物或人类脑缺血引起的疾病的药中的应用
US5858401A (en) * 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
IL138767A0 (en) 1998-04-01 2001-10-31 Rtp Pharma Inc Anticancer compositions
AU3843999A (en) 1998-05-07 1999-11-23 Elan Corporation, Plc Solvent/cosolvent free microemulsion and emulsion preconcentrate drug delivery systems
CN1086942C (zh) 1998-12-18 2002-07-03 中国医学科学院药物研究所 丁基苯酞在制备抗血栓形成及抗血小板聚集药物中的应用
SG97918A1 (en) * 2000-06-08 2003-08-20 Hovid Sdn Bhd A novel drug delivery system: formulation for fat-soluble drugs
MY120392A (en) * 2000-06-08 2005-10-31 Hovid Berhad A novel drug delivery system : formulation for fat-soluble drugs
US6596306B1 (en) 2000-07-07 2003-07-22 David Ho Sue San Ho Drug delivery system:formulation for fat-soluble drugs
DK1303261T3 (da) * 2000-07-24 2005-05-23 Pharmacia & Upjohn Co Llc Selv-emulgerende lægemiddelafgivelsessystemer til ekstremt vanduoplöselige, lipofile lægemidler
CN1166693C (zh) * 2001-06-18 2004-09-15 中奇制药技术（石家庄）有限公司 丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途
CN1375288A (zh) * 2002-05-13 2002-10-23 周桂荣 一种治疗脑血管疾病的药物组合物
JP4378755B2 (ja) * 2002-08-21 2009-12-09 シジャージョアン ファーマ． グループ ジョオンチ ファーマシューティカル テクノロジー（シジャージョアン）カンパニー リミテッド ブチルフタリドとシクロデキストリンまたはその誘導体との包接複合体、それらの調製のためのプロセスおよびその使用
JP4215633B2 (ja) 2002-12-19 2009-01-28 Ｊｆｅケミカル株式会社 複合黒鉛粒子の製造方法
CN1233317C (zh) * 2003-07-07 2005-12-28 西安利君制药有限责任公司 水飞蓟素自乳化微乳组合物及其制备工艺

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006021160A8 (en) 2006-04-13
AU2005276811B8 (en) 2009-01-22
JP2008510737A (ja) 2008-04-10
NO20071354L (no) 2007-05-29
DE602005020317D1 (de) 2010-05-12
AU2005276811A1 (en) 2006-03-02
WO2006021160A1 (fr) 2006-03-02
MX2007002335A (es) 2007-10-10
US8728518B2 (en) 2014-05-20
EP1787638A4 (en) 2008-12-03
KR100887034B1 (ko) 2009-03-04
ES2341265T3 (es) 2010-06-17
KR20070046948A (ko) 2007-05-03
CA2578130A1 (en) 2006-03-02
JP4653810B2 (ja) 2011-03-16
BRPI0515070B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0515070A2 (pt) 2009-08-04
AU2005276811B2 (en) 2008-11-13
ATE462410T1 (de) 2010-04-15
ES2341265T4 (es) 2011-04-27
EP1787638B1 (en) 2010-03-31
EP1787638A1 (en) 2007-05-23
RU2007111120A (ru) 2008-10-20
NO336917B1 (no) 2015-11-23
CN1726909A (zh) 2006-02-01
BRPI0515070B1 (pt) 2020-09-08
CN100361656C (zh) 2008-01-16
CA2578130C (en) 2010-08-31
US20080319056A1 (en) 2008-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2371176C2 (ru) Самоэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства бутилфталида, способ ее получения и применения
JP2008510737A5 (ru)
US10004684B2 (en) Pharmaceutical formulations
CN101541299B (zh) 供舌下、口含或口服施用的不溶于水的药物活性物质的剂量单位
EP1361864B1 (en) Liquid spray formulations for buccal delivery of cannabinoids
US7025992B2 (en) Pharmaceutical formulations
KR100425755B1 (ko) 이트라코나졸을 함유하는 조성물 및 그 제조방법
US20020160041A1 (en) Controlled release pharmaceutical composition
AU2002231970A1 (en) Mucoadhesive pharmaceutical formulations
US20180042842A1 (en) Pharmaceutical formulations
CN112353845B (zh) 含中药挥发油的热熔挤出组合物及其制备方法和药物制剂
GB2381194A (en) Pharmaceutical formulations
CA2533400C (en) Cannabinoids pharmaceutical formulations
TW202128150A (zh) ３＇—［（２ｚ）—［１—（３，４—二甲基苯基）—１，５—二氫—３—甲基—５—側氧基—４ｈ—吡唑—４—亞基］肼基］—２＇—羥基—［１，１＇—聯苯基］—３—甲酸及其鹽配製物
KR101058860B1 (ko) 수소화 코코-글리세라이드를 이용한 난용성 약물의 자가유화형 나노에멀젼 조성물
US20140044779A1 (en) Liquid Carrier for Oral Delivery of a Pharmacologically Active Agent
CA2833594A1 (en) Liquid carrier for oral delivery of a pharmacologically active agent
KR20050121497A (ko) 이트라코나졸의 경구투여용 조성물 및 그 제조방법
CN102309476A (zh) 非诺贝特组合物