ES2341265T4 - Sistema de administración de fármaco autoemulsionante de butilbenceno ftaleína su procedimiento de preparación y aplicación. - Google Patents
Sistema de administración de fármaco autoemulsionante de butilbenceno ftaleína su procedimiento de preparación y aplicación. Download PDFInfo
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Abstract
Un sistema de administración de fármaco autoemulsionante de butilftalida, que se caracteriza porque comprende en peso del 1% al 65% de butilftalida, del 10% al 65% de un agente emulsionante, y del 0% al 85% de un excipiente, en base al peso del sistema de administración de fármaco autoemulsionante de butilftalida, en el que el agente emulsionante se escoge de uno cualquiera del grupo constituido por: glicérido de etoxipolioxietileno líquido o sólido, oleato de polioxietileno, lecitina líquida, aceite de ricino de polioxietileno, aceite de coco, glicérido de polietilenglicol, oleato de aceite de almendras éster de polietilenglicol glicerina, trioleato de polioxietileno glicerina, oleato de polioxietileno sorbitano y caprilato/caprato de polietilenglicol-8 glicerina, o la mezcla de dos o más cualesquiera de los mismos.
Description
Sistema de administración de fármaco
autoemulsionante de butilbenceno ftaleína su procedimiento de
preparación y aplicación.
La presente invención se refiere a un nuevo
sistema de liberación de butilftalida y administración de fármacos
y, particularmente, se refiere a un sistema de administración de
fármaco autoemulsionante de butilftalida y su procedimiento de
preparación y uso en formulaciones farmacéuticas.
El sistema de administración de fármaco
autoemulsionante (SAFAE) es una forma de dosificación sólida o
líquida que comprende una fase oleosa, un tensioactivo y un
co-tensioactivo, que se caracteriza principalmente
porque dicha forma de dosificación puede formar, de forma
espontánea, emulsión de aceite en agua en el tracto gastrointestinal
o a temperatura ambiente (generalmente en referencia a la
temperatura corporal, es decir a 37ºC) con agitación leve. A medida
que aumenta la cantidad de agente emulsionante, dicho sistema
autoemulsionante puede formar una microemulsión en el tracto
gastrointestinal de forma espontánea y, por tanto, se denomina
sistema de administración de fármaco
auto-microemulsionante (SAFAME). Cuando el SAFAE
entre en el tracto gastrointestinal, primero se autoemulsiona en
forma de gotas de emulsión y rápidamente se dispersa a lo largo del
tracto gastrointestinal y, de este modo, reduce la irritación
causada por el contacto directo del fármaco con la membrana mucosa
del tracto gastrointestinal. En el tracto gastrointestinal, la
estructura de las micropartículas de la emulsión se modificará o
destruirá. Las micropartículas a nivel de micrómetros o de
nanómetros así formadas pueden penetrar en la membrana mucosa del
tracto gastrointestinal y las gotas de aceite digeridas entran en la
circulación sanguínea, de modo que mejoran significativamente la
biodisponibilidad del fármaco. El sistema de administración de
fármaco autoemulsionante se emplea, predominantemente, con respecto
a fármacos liposolubles y menos hidrosolubles. Puede incrementar la
estabilidad y la biodisponibilidad de los fármacos.
La butilftalida es un componente principal en
apios y sus semillas. Se puede obtener mediante extracción directa
del aceite de semilla de apio natural o mediante síntesis. La
patente de invención china número 98125618.X desveló el uso de
L-n-butilftalida en la fabricación
de un fármaco antitrombótico y antiagregantes plaquetario, lo que
claramente demuestra que la
L-n-butilftalida puede regular la
función del sistema NOS-NO-cGMP y el
metabolismo del ácido araquidónico en las celulasa neuronales tras
isquémica cerebral. La patente de invención china nº 93117148.2
divulgó el uso de butilftalida en la fabricación de un medicamento
para prevenir y tratar un trastorno causado por isquemia cerebral en
un mamífero o ser humano, en el que la butilftalida es un aceite
líquido sin actividad óptica. Tiene un sabor intenso a apio y tiene
la fórmula siguiente:
Actualmente, la butilftalida está disponible
comercialmente únicamente en forma de cápsulas blandas, es decir la
butilftalida está dispersa en aceite vegetal y, después, se cargan
directamente en cápsulas blandas. Aunque dicha forma de dosificación
puede enmascarar el desagradable olor del agente, su contenido está
poco disperso en una fase acuosa y la extensión de su disolución in
vitro no puede determinarse directamente, lo que no sólo obstruye el
control de calidad durante la producción del producto sino que
afecta en gran medida a la tasa de absorción del fármaco.
Además, en la patente de invención china nº
02123000.5, los presentes inventores desvelaron una técnica para
mejorar la solubilidad en agua de la butilftalida mediante la
inclusión del derivado ciclodextrina. Esta técnica no sólo enmascaró
el desagradable olor sino que también incrementó la solubilidad en
agua de la butilftalida. No obstante, la cantidad del principal
componente que se usa durante la preparación de las sustancias de
inclusión está limitada por el volumen de la forma de dosificación
y, por tanto, las diversas formas de dosificación no pueden
suministrarse de modo que cumplan los requisitos de los pacientes.
Por ejemplo, la preparación de la dosificación en cápsula dura está
limitada por la capacidad de carga, la preparación de comprimidos
está limitada por la idoneidad del tamaño del comprimido y la
cantidad del componente principal en las sustancias de inclusión no
puede ser demasiado grande. Además, el procedimiento de inclusión
consume más potencia, tiene más etapas de procesamiento, es más
complejo de hacer funcional y requiere más puntos de control del
procedimiento (tal como la temperatura, el modo y la fuerza de de
molturación, el tiempo, la velocidad de agitación y la duración).
Por tanto, la industrialización de dicha técnica de inclusión del
producto es relativamente lenta.
El documento CN 1100097 desvela el uso de
Apiolina-A para evitar y tratar las enfermedades
causadas por la isquemia cerebral.
R. Neslihan Gursoy, y col. desvelan en
Biomedicine and Pharmacotherapy 58 (2004), 173-182,
sistemas de administración de fármacos autoemulsionante (SAFAE) para
mejorar la administración oral de fármacos lipófilos.
M. O. Bachynsky, y col. desvelan en Drug
Development and Industrial Pharmacy, 23 (8), 809-816
(1997), factores que afectan a la eficiencia de un sistema de
administración oral autoemulsionante.
Un objeto de la presente invención es superar la
desventaja de las anteriores preparaciones de butilftalida en el uso
clínico y proporcionar un nuevo sistema de administración de
fármacos para butilftalida, es decir un sistema de administración de
fármacos autoemulsionante de butilftalida.
El sistema de administración de fármacos
autoemulsionante de butilftalida proporcionado en la presente
invención comprende, como componentes esenciales, del 1% al 65% en
peso de butilftalida, del 10% al 65% en peso de un agente
emulsionante definido y comprende, preferentemente, como componentes
esenciales del 10% en peso al 50% en peso de butilftalida, del 15%
en peso al 60% en peso del agente emulsionante, junto con varios
excipientes en función, adecuadamente, de las formas de dosificación
deseadas, para producir las formas de dosificación correspondientes,
en las que la cantidad adecuada de los excipientes usados es de 0 a
85%, preferentemente de 5 a 75% (cada una de las cantidades
anteriores se basa en el peso total del sistema de administración de
fármacos autoemulsionante para butilftalida).
La butilftalida se selecciona del grupo
constituido por sus isoformas racémicas levorotatorias y
dextrorotatorias.
En la presente invención, los agentes
emulsionantes del SAFAE son agentes emulsionantes no iónicos. Los
agentes emulsionantes no iónicos son menos tóxicos que los agentes
emulsionantes iónicos y simplemente inducen cambios reversibles en
la permeabilidad de la membrana mucosa del tracto gastrointestinal.
Los agentes emulsionantes del SAFAE de la presente invención se
seleccionan de cualquiera del grupo constituido por glicérido de
etoxipolioxietileno líquido o sólido, oleato de polioxietileno,
lecitina líquida (p. ej., Ophase 31, HLB=4,0), aceite de ricino de
polioxietileno (Cremophor EL, HLB=13,5), aceite de coco, glicérido
de polietilenglicol (Labrafac CM10, HLB=10), aceite de almendras
ácido oleico glicérido de polietilenglicol (Labrafil M1944CSD, HLB=3
a 4; Labrafil M2125CS, HLB=3 a 4), trioleato de polioxietileno (25)
glicerina (Tagat TO, HLB=11,3), oleato de sorbitano de
polioxietileno (20) (Tween 80, HLB=11.0), caprilato/caprato de
polietilenglicol-8 glicerina (Labrasol, HLB=14) y
similares, o la mezcla de dos o más cualquiera de éstos.
Procedimiento de preparación: Los agentes
emulsionantes se funden completamente en un baño de agua a
20-60ºC y se mezclan, después se añade butilftalida
con agitación, y se añaden excipientes, para producir una forma de
dosificación del sistema de administración de fármacos
autoemulsionante de butilftalida.
La presente invención también proporciona una
serie de formulaciones de administración de fármacos
autoemulsionante de butilftalida y varias formas de dosificación de
butilftalida con un mecanismo de administración de fármacos
autoemulsionante, junto con los excipientes adecuados para las
correspondientes formas de dosificación, tales como comprimidos,
cápsulas blandas, gránulos, cápsulas duras y líquidos orales para la
administración de fármacos autoemulsionante de butilftalida.
El sistema de administración de fármacos
autoemulsionante para butilftalida de la presente invención es
especialmente útil para una forma de dosificación de cápsulas
blandas, cuyo contenido es un aceite líquido de una característica
autoemulsionante, que comprende butilftalida, un agente
emulsionante, y, opcionalmente, un excipiente. Los excipientes se
seleccionan de uno cualquiera del grupo constituido por aceites
vegetales comestibles, por ejemplo aceite de sésamo, aceite de maíz,
aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite de almendras, aceite de
hueso de melocotón, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol
y aceite de oliva, o la mezcla de dos cualquiera o más de éstos.
Opcionalmente, la forma de dosificación puede comprender,
adicionalmente, un antioxidante y un aromatizante lipófilo.
Los excipientes contenidos en las cápsulas
blandas autoemulsionantes de la presente invención pueden ser
excipientes convencionales en la técnica. El sistema de
administración de fármaco autoemulsionante de butilftalida de la
presente invención también puede ser útil para una forma de
dosificación de líquido oral, que es un aceite líquido de una
característica autoemulsionante y se puede administrar después de
diluirse con agua. En el sistema de administración de fármaco
autoemulsionante de butilftalida mencionado en lo que antecede,
también se pueden añadir agua, agentes solubilizantes y
aromatizantes adecuados para obtener directamente un líquido
oral.
El sistema de administración de fármaco
autoemulsionante de butilftalida de la presente invención también
puede ser útil en forma de polvos o gránulos sólidos orales. Las
formulaciones sólidas orales del sistema de administración de
fármaco autoemulsionante de butilftalida de la presente invención,
tal como comprimidos (incluidas cápsulas de liberación retardada y
comprimidos de liberación controlada), cápsulas (incluidas cápsulas
de liberación retardada y controlada), gránulos y similares, se
pueden obtener mediante la incorporación de excipientes tal como
requieren las formulaciones sólidas orales, tales como disgregantes,
ligantes, aromatizantes y/o materiales estructurantes poliméricos
etc., en el sistema de administración de fármaco autoemulsionante de
butilftalida mencionado en lo que antecede, lo que da como resultado
polvos o gránulos sólidos de una característica autoemulsionante
mediante técnicas convencionales.
Comprimidos del sistema de administración de
fármaco autoemulsionante de butilftalida de acuerdo con la presente
invención se pueden producir mediante la mezcla de polvos o gránulos
sólidos capaces de autoemulsionar con agentes plastificantes,
disgregantes y lubricantes adecuados y, posteriormente, presionar
con el tamaño de molde adecuado. En caso necesario, los comprimidos
se pueden recubrir con el recubrimiento adecuado, tal como
recubrimiento gástrico, recubrimiento entérico o recubrimiento de
liberación de fármaco retardada o controlada, incluido acetato de
celulosa, celulosa de etilo y similares.
Cápsulas duras del sistema de administración de
fármaco autoemulsionante de butilftalida de acuerdo con la presente
invención se pueden producir mediante la combinación de polvos o
gránulos sólidos que son capaces de autoemulsionar con lubricantes,
materiales de liberación retardada convencionales, y similares, lo
que tiene como resultado cápsulas duras normales o cápsulas de
liberación controlada o retardada.
El contenido de las cápsulas blandas
autoemulsionantes de la presente invención es un líquido oleoso
capaz de autoemulsionar. Cuando las cápsulas se disgregan en agua,
el fármaco se dispersa rápidamente en agua para formar una emulsión
de aceite en agua. Como resultado, se puede evaluar la calidad del
producto mediante la prueba de disolución. Adicionalmente, el área
de contacto de la butilftalida con el tracto gastrointestinal
aumenta considerablemente, de modo que se incrementa la tasa de
absorción del fármaco. El sistema de administración de fármaco
autoemulsionante de la presente invención se puede preparar mediante
un sencillo procedimiento de fácil funcionamiento. Además, tiene las
ventajas de menor consumo de potencia durante su procedimiento de
producción o preparación y un elevado grado de industrialización,
etc.
Las cápsulas blandas de autoemulsificación de
butilftalida tienen las propiedades de enmascarar su fuerte olor
especial por las cápsulas blandas normales, la comodidad de la
administración, la facilidad de deglución y el buen cumplimiento de
los pacientes. Además, permite que los ingredientes activos oleosos
se dispersen rápidamente cuando entran en contacto con el fluido
gástrico para formar una emulsión de aceite en agua, de modo que se
incrementa la extensión y la velocidad de la absorción. La presente
formulación se muestra en la prueba de aceleración y la prueba a
largo plazo que, aunque el envejecimiento de la cubierta de la
presente cápsula blanda es significativo cuando se calienta y cuando
se alarga el tiempo de disgregación, sigue siendo menor de 60
minutos y, por tanto, cumple las condiciones de la farmacopea china.
Varios parámetros, tales como el aspecto, el contenido, los
productos de degradación, el tiempo para la autoemulsificación y el
grado de liberación in vitro de la presente formulación no cambian
significativamente.
La figura 1 muestra el resultado de la
distribución del tamaño de partícula del sistema de
autoemulsificación de butilftalida que se mide con un analizador
láser de distribución del tamaño de partícula. De la figura 1 se
puede observar que más del 98% de las gotas de emulsión tienen un
tamaño de partícula inferior a 5 \mum y, por tanto, dicho sistema
pertenece a un sistema de administración de fármaco de
auto-microemulsificación. También se puede
concluir, a partir del perfil de volumen menor del porcentaje en la
figura 1 que la distribución del tamaño de partícula en el presente
sistema es estrecho y uniforme.
En la presente invención se usa una cápsula
blanda como forma de dosificación preferida del sistema de
administración de fármaco autoemulsionante de butilftalida.
El contenido de la cápsula blanda de la
administración de fármaco autoemulsionante de la presente invención
comprende butilftalida y un agente emulsionante, preferentemente en
los siguientes porcentajes en pesos: 10% a 50% de butilftalida y 15%
a 60% de dicho agente emulsionante. En el líquido oleoso del fármaco
también se puede añadir un antioxidante adecuado, tal como
hidroxitolueno de dibutilo y un agente aromatizante tal como aceite
de menta, aceite de manzana verde, y similares.
Preferentemente, el agente emulsionante es la
mezcla de aceite de ricino de polioxietileno y caprilato/caprato de
polietilenglicol-8 glicerina, preferentemente en la
proporción de 1:0,5 a 1,5 (en peso). La proporción entre
butilftalida y el agente emulsionante es, preferentemente, 1:0,5 a
1,5 (en peso).
Procedimiento de preparación preferido: El
aceite de ricino hidrogenado se funde adecuadamente en un baño de
agua a 25 a 50ºC, después se añade caprilato/caprato de
polietilenglicol-8 glicerina y se mezcla con
agitación para obtener un líquido oleoso transparente homogéneo. Se
añade butilftalida y se mezcla con agitación a temperatura ambiente.
El contenido para las cápsulas blandas se obtiene de este modo.
La cubierta de la cápsula blanda del sistema de
administración de fármaco autoemulsionante de acuerdo con la
presente invención consiste esencialmente en la composición de la
cubierta, agente plastificante y agua en una proporción en peso de
1:0,2 a 0,4:0,8 a 1,3. Además, en la cubierta se puede incorporar
también un conservante adecuado, tal como etilparaben, metilparaben
o sus mezclas.
La composición de la cubierta puede ser
gelatina, goma arábiga o la mezcla de las mismas.
El agente plastificante puede ser glicerina,
sorbitol o la mezcla de los mismos.
La presente cápsula blanda de butilftalida puede
producirse mediante procedimientos convencionales para la
preparación de cápsulas blandas, tales como el procedimiento de
moldeo por compresión manual, el procedimiento de moldeo por
compresión rotatoria o el procedimiento de goteo. Generalmente, los
procedimientos de compresión, tal como el procedimiento de moldeo
por compresión rotatoria, se usan usando una máquina de rotatoria
automática, de formación de cápsulas controlando la temperatura en
el intervalo de 40 a 50ºC, de modo que cada cápsula blanda contiene
una cantidad farmacéuticamente aceptable de butilftalida.
Los ejemplos siguientes se muestran para
describir las formas de realización de la presente invención con
detalle. No están destinados a limitar el ámbito de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de solución de gelatina: Se usan 100
g de gelatina, 30 g de glicerina, 130 g de agua y 200 mg de
etilparaben. A la gelatina se añade una cantidad adecuada de agua,
lo que permite que absorba agua y se hinche. La glicerina, el
etilparaben y el agua residual se introducen en un tanque y se
calientan hasta una temperatura de 70 a 80ºC y se mezclan de forma
homogénea. Se añade la gelatina hinchada con agitación, se funde, se
incuba durante de 1 a 2 horas y se deja en reposo para que las
espumas floten. A continuación, las espumas en flotación se retiran
y el resto se filtra a través de un paño blanco limpio y se mantiene
caliente para su posterior uso. La viscosidad de la goma líquida
resultante es, generalmente, de 2,8 a 3,2 grados.
Preparación de líquido oleoso de butilftalida:
100 g de butilftalida, 50 g de cada uno de caprilato/caprato de
polietilenglicol-8 glicerina y aceite de ricino de
polioxietileno se pesan y agitan enérgicamente para obtener el
líquido oleoso.
Compresión de cápsulas blandas: La glicerina de
gelatina preparada y el líquido oleoso de butilftalida se introducen
e una máquina rotatoria automática de formación de cápsulas y la
temperatura se mantiene a 40-50ºC. Las cápsulas
blandas, cada una contiene 200 mg del líquido oleoso, se
encapsulan.
Las cápsulas blandas tienen aparentemente un
tamaño adecuado y una buena consistencia de contenido según se ha
medido.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de la solución de gelatina: Se usan
1.000 g de gelatina, 300 g de glicerina, 1.300 g de agua y 2.000 mg
de etilparaben. A la gelatina se añade una cantidad adecuada de
agua, lo que permite que absorba agua y se hinche. La glicerina, el
etilparaben y el agua residual se introducen en un tanque y se
calientan hasta una temperatura de 70 a 80ºC y se mezclan de forma
homogénea. Se añade la gelatina hinchada con agitación, se funde, se
incuba durante de 1 a 2 horas y se deja en reposo para que las
espumas floten. A continuación, las espumas en flotación se retiran,
el resto se filtra a través de un paño blanco limpio y se mantiene
caliente para su posterior uso. La viscosidad de la goma líquida
resultante es, generalmente, de 2,8 a 3,2 grados.
Preparación de líquido oleoso de butilftalida:
1.000 g de butilftalida, 500 g de cada uno de caprilato/caprato de
polietilenglicol-8 glicerina y aceite de ricino de
polioxietileno se pesan y mezclan enérgicamente para obtener el
líquido oleoso.
Compresión de cápsulas blandas: La glicerina de
gelatina preparada de este modo y el líquido oleoso de butilftalida
se introducen e una máquina rotatoria automática de formación de
cápsulas y la temperatura se mantiene a 40-50ºC. Las
cápsulas blandas, cada una contiene 200 mg del líquido oleoso, se
encapsulan.
Las cápsulas blandas resultantes preparadas en
las proporciones anteriores tienen aparentemente un tamaño adecuado
y una buena consistencia de contenido según se ha medido.
\newpage
Se preparan tres lotes de muestras de acuerdo
con el procedimiento del ejemplo 2. Las consistencias de la
disolución y el tamaño de partícula se investigan para los tres
lotes de las muestras. El grado de disolución y el tamaño de
partícula se determinan del siguiente modo:
Prueba de disolución: Las presentes cápsulas
blandas se analizan de acuerdo con la prueba de disolución (Apéndice
X C. Procedimiento 2, en la farmacopea china, edición de 2005, Parte
II), en la que se usan 900 ml de agua como disolvente y la velocidad
de la rotación se establece a 100 rpm. La prueba se realiza tal como
se describe. Tras 45 minutos, se retiran 10 ml de la solución y se
filtran. Se retiran exactamente 5 ml del filtrado y se transfieren a
un matraz de medida de 10 ml. Se añade metanol al matraz para la
escala para la dilución y se agita homogéneamente. La absorbancia a
la longitud de onda de 280 nm se determina espectrofotométricamente
(Apéndice IV A, en la farmacopea china, edición de 2000, parte II).
Se pesan exactamente 25,0 mg de la muestra control de butilftalida y
se introducen en un matraz de medida de 50 ml, se añade metanol para
disolución y la dilución a la escala, después se mezclan
homogéneamente. Se toman exactamente 5 ml de la solución y se
introducen en un matraz de medida de 50 ml, después se añaden 20 ml
de metanol. El matraz se suplementa con agua para la escala para la
dilución y se agita homogéneamente. La solución resultante se usa
como control y se mide mediante el mismo procedimiento. Se calcula
la disolución de cada cápsula y los resultados se muestran en la
tabla 1.
Análisis de la distribución del tamaño de
partícula: Se usa el analizador del tamaño de partícula modelo
Nano-ZS de MALVERN. Protocolo: Se toma el contenido
de las presentes cápsulas y se diluye 100 veces con fluido gástrico
artificial y se usa como la solución de prueba. 1 ml del alícuota se
introduce en una celda de muestra. La medición se realiza a una
temperatura establecida de 25ºC. El intervalo de la distribución del
tamaño de partícula y la distribución sumada se analizan usando
estadística unimodalidad. Los resultados se muestran en la tabla 2 y
en la figura 1. Análisis microscópico: Se alicuotan 0,2 ml del
líquido oleoso y se añaden, gota a gota en 100 ml del fluido
gástrico artificial a 37ºC con agitación leve e inmediata y
espontáneamente se forma una emulsión homogénea de aceite en agua.
10 \muL de la emulsión formada de este modo se colocan en un
portaobjetos de cristal para su investigación microscópica.
Estadísticamente, el 98,7% de las gotas de la
emulsión tienen un tamaño de partícula menor a 5 \mum, que es
sustancialmente consistente con los resultados medidos mediante
análisis de distribución del tamaño de partícula MALVERN y está
dentro del intervalo de microemulsificación. Por tanto, se denomina
sistema de administración de fármaco autoemulsionante de
butilftalida (automicroemulsionante) según las características de la
presente forma de dosificación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos experimentales sobre la estabilidad de
las presentes cápsulas blandas se muestran en la tabla 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se pesan 100 g de butilftalida, 50 g de cada uno
de caprilato/caprato de polietilenglicol-8 glicerina
y aceite de ricino de polioxietileno, las siguientes etapas son las
mismas que en el ejemplo 1, a excepción de que en la preparación del
líquido oleoso se incorpora adicionalmente un agente solubilizante,
tal como 20 g de propilenglicol, y se mezclan enérgicamente. Cada
una de las cápsulas blandas finales contiene 220 mg de líquido
oleoso de butilftalida.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de solución de gelatina: Se usan 100
g de gelatina, 40 g de glicerina, 120 g de agua y 200 mg de
etilparaben. La solución de gelatina se prepara mediante el mismo
protocolo que en el ejemplo 1.
Preparación del líquido oleoso de butilftalida:
500 g de butilftalida, 600 g de cada uno de caprilato/caprato de
polietilenglicol-8 glicerina y 500 mg de agente
aromatizante de naranja se pesan y se mezclan enérgicamente para
obtener el líquido oleoso.
Compresión de cápsulas blandas: El procedimiento
es el mismo que en el ejemplo 1, a excepción de que cada una de las
cápsulas blandas finales comprimidas contiene 220 mg del líquido
oleoso de butilftalida.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de líquido oleoso de butilftalida:
100 g de butilftalida, 65 g de caprilato/caprato de
polietilenglicol-8 glicerina y 50 g de aceite de
ricino de polioxietileno se pesan y se mezclan homogéneamente, lo
que da como resultado un líquido oleoso transparente.
Preparación de solución de gelatina: Se usan 100
g de gelatina, 30 g de glicerina, 120 g de agua y 20 g de PEG400. El
protocolo para preparar la solución de gelatina es el mismo que en
el ejemplo 1.
Las etapas son las mismas que en el ejemplo 1, a
excepción de que cada una de las cápsulas blandas finales contiene
210 mg del líquido oleoso de butilftalida.
\vskip1.000000\baselineskip
100 g de butilftalida, 40 g de caprilato/caprato
de polietilenglicol-8 glicerina y 50 g de aceite de
ricino de polioxietileno se pesan y se mezclan enérgicamente para
obtener un líquido oleoso transparente.
Preparación de solución de gelatina: Se usan 100
g de gelatina, 40 g de glicerina, 120 g de agua y 10 g de PEG400. El
procedimiento para preparar la solución de gelatina es el mismo que
en el ejemplo 1.
Las otras etapas se realizan del mismo modo que
en el ejemplo 1, a excepción de que cada una de las cápsulas blandas
finales contiene 190 mg del líquido oleoso de butilftalida.
\vskip1.000000\baselineskip
100 g de butilftalida, 100 g de
caprilato/caprato de polietilenglicol-8 glicerina,
20 g de etanol, 100 g de aceite de menta y 100 mg de aromatizante de
naranja se mezclan para usarse con ligante, después se añaden a la
mezcla de 450 g de polvo de azúcar y 5 g de celulosa de baja
sustitución (L-HPC). La mezcla resultante se granula
y se seca.
\newpage
100 g de butilftalida, 50 g de caprilato/caprato
de polietilenglicol-8 glicerina, 50 g de aceite de
ricino hidrogenado, 100 g de aceite de menta y 100 mg de
aromatizante de manzana verde se mezclan para usarse con ligante,
después se añaden a la mezcla de 400 g de polvo de azúcar, 100 g de
PVP y 5 g de celulosa de baja sustitución (L-HPC).
La mezcla resultante se granula a través de una malla nº 20, se seca
y se distribuye en paquetes.
\vskip1.000000\baselineskip
100 g de butilftalida, 50 g de caprilato de
polietilenglicol-8 glicerina y 40 g de aceite de
ricino hidrogenado se mezclan para usar como ligante, después se
añaden a la mezcla de 100 g de polvo de azúcar, 40 g de almidón de
carboximetil sódico y 150 g de celulosa microcristalina. La mezcla
resultante se granula a través de una malla nº 32 y se seca a 45ºC.
Después, adicionalmente se añaden 5 g de estearato de magnesio como
lubricante y esencia de polvo sólido de manzana verde como
aromatizante y se mezclan Después, se forman los comprimidos
mediante compresión, cada uno con un peso de aproximadamente 0,49
g.
\vskip1.000000\baselineskip
Núcleo del comprimido: 100 g de butilftalida y
50 g de caprilato de polietilenglicol-8 glicerina se
mezclan para usar como ligante, después se añaden a la mezcla de 100
g de polvo de azúcar, 40 g de almidón de carboximetil sódico y 150 g
de celulosa microcristalina. La mezcla resultante se granula a
través de una malla nº 32 y se seca a 45ºC. Adicionalmente, se
añaden 5 g de estearato de magnesio como lubricante y se mezclan.
Después, se forman los comprimidos mediante compresión, cada uno con
un peso de aproximadamente 0,49 g.
Recubrimiento: 60 g de
hidroxipropilmetilcelulosa se disuelven en 1000 ml de una solución
de etanol al 80%. Se añaden 0,5 g de colorante verde comestible y se
mezclan.
El recubrimiento se realiza mediante un
procedimiento de recubrimiento por enrollamiento, siendo la
temperatura del lecho del comprimido de 35 a 45ºC, lo que tiene como
resultado comprimidos recubiertos con película de color verde
claro.
\vskip1.000000\baselineskip
100 g de butilftalida, 50 g de caprilato de
polietilenglicol-8 glicerina, 50 g de aceite de
ricino hidrogenado y 100 mg de aceite de menta se mezclan como
ligante, después se añaden lentamente a la mezcla de 100 g de
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC_{K100M}), 80 g de
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC_{K4M}) y 10 g de etilcelulosa. La
mezcla resultante se agita homogéneamente, se granula a través de
una malla nº 32, se seca a 45ºC y después se pasa a través de una
malla nº 20. Se añaden 5 g de estearato de magnesio como lubricante
y, después, se prensan los comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12: Preparación de comprimidos
autoemulsionantes de butilftalida de liberación controlada
Núcleo del comprimido: 100 g de butilftalida y
50 g de caprilato de polietilenglicol-8 glicerina se
mezclan, después se añaden a la mezcla de polvo de 120 g de almidón,
180 g de celulosa microcristalina, 100 g de lactosa y 20 g de
Poloxámero-188. La mezcla resultante se agita
homogéneamente, se granula a través de una malla nº 32, se seca a
45ºC y después se pasa a través de una malla nº 20. Se añaden 5 g de
estearato de magnesio como lubricante. Y, después, los comprimidos
se prensan y recubren con de 0,1 a 0,3 mm de película compuesta de
hidroxipropilcelulosa-acetato de polietileno.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan 50 g de butilftalida y 20 g de
caprilato de polietilenglicol-8 glicerina. Después
se añaden 100 g de almidón como absorbente y agente diluyente, 10 g
de polietilenpirrolidona (PVP) como ligante y 10 g de celulosa de
sustitución baja (L-HPC) como disgregante. La mezcla
resultante se granula a través de una malla nº 32, se seca a 45ºC y
se pasa a través de una malla nº 20. Después se añade estearato de
magnesio como lubricante y los gránulos se distribuyen en cubiertas
de cápsula nº 1.
\vskip1.000000\baselineskip
50 g de butilftalida y 20 g de caprilato de
polietilenglicol-8 glicerina se absorben en 40 g de
Poloxámero, 60 g de maltodextrina, 60 g de celulosa microcristalina
y 8 g de almidón de carboximetil sódico. La mezcla resultante se
granula a través de una malla nº 32, se seca de 45ºC a 50ºC y se
pasa a través de una malla nº 20. Tras la adición de talco como
lubricante y la mezcla, los gránulos se distribuyen en cubiertas de
cápsula nº 2.
\vskip1.000000\baselineskip
100 g de butilftalida, 50 g de caprilato de
polietilenglicol-8 glicerina, 50 g de aceite de
ricino hidrogenado, 100 mg de aceite de menta y 100 mg de aceite de
manzana verde se mezclan como ligante, después se añaden lentamente
a la mezcla de 100 g de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC_{K100M}),
80 g de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC_{K4M}) y 10 g de
etilcelulosa. La mezcla resultante agita homogéneamente, se granula
a través de una malla nº 32, se seca de 45ºC y, después, se pasa a
través de una malla nº 20. Tras la adición de 5 g de estearato de
magnesio como lubricante y la mezcla, los gránulos se distribuyen en
cubiertas de cápsula nº 1.
\vskip1.000000\baselineskip
100 g de butilftalida, 50 g de caprilato de
polietilenglicol-8 glicerina, 50 g de aceite de
ricino hidrogenado, 0,1 g de aromatizante de naranja y 0,1 g de
aceite de menta se mezclan, después se añaden a 5 l de una solución
acuosa que contiene 1% de aspartamo y 0,01% de etilparaben sódico
para formar una emulsión de aceite en agua. La solución resultante
se distribuye a frascos de 5 ml, 10 ml, 20 ml o 50 ml para
administración oral en función de las necesidades de los
pacientes.
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación se preparar sustancialmente del
mismo modo que en el ejemplo 12, a excepción de que se añade un
agente antiséptico, tal como etilparaben y aspartamo (antes de
añadirlo, el aspartamo se puede dispersar primero mediante una
cantidad pequeña de alcohol) cuando se prepara el líquido oleoso. El
líquido oleoso transparente incoloro se obtiene mediante mezclado,
después se distribuye directamente en frascos graduados para
administración oral. Después de usar, un uso medido del líquido oral
se toma y se añade en agua para formar una emulsión de aceite en
agua para administración. Como alternativa, es posible administrar
la emulsión directamente, que forma espontáneamente una emulsión de
aceite en agua cuando entra en contacto con el fluido corporal.
\vskip1.000000\baselineskip
Las cápsulas blandas de butilftalida
autoemulsionante preparadas en el ejemplo 1 se usan en el
experimento farmacocinético tras la administración oral en ratas.
Los resultados se comparan con los obtenidos de cápsulas blandas
comercialmente disponibles (el contenido es la mezcla de 100 mg de
butilftalida y 300 mg de aceite vegetal. Fabricado por NBP empresa
de SHIJIAZHUANG PHARM. GROUP). Se muestran en la Tabla 3.
A partir de la tabla 3 se puede ver que el
presente sistema de liberación de fármaco autoemulsionante alcanza
la concentración máxima del fármaco con más rapidez que el contenido
oleoso normal. Su t_{máx} es de 0,1 a 1,0 h, respectivamente.
Adicionalmente, la concentración máxima alcanzada mediante las
presentes cápsulas blandas es superior a la alcanzada mediante las
cápsulas blandas normales. Con las presentes cápsulas blandas se
observan menos variaciones individuales.
A partir de la descripción anterior se cree que,
después de entrar en el tracto gastrointestinal, el SEFAE primero se
autoemulsiona en gotas de emulsión y, después, se dispersa
rápidamente a través del tracto gastrointestinal, de modo que reduce
la diferencia de absorción en los individuos debido a la poca
dispersión de las gotas de aceite, y reduce la irritación producida
por el contacto directo del fármaco con la membrana mucosa del
tracto gastrointestinal. Adicionalmente, la organización de las
microgotas de emulsión puede modificarse o destruirse en el tracto
gastrointestinal. Por encima de todo, se demuestran prometedores
valores clínicos mediante la aplicación del sistema de
administración de fármaco autoemulsionante al fármaco oleoso
liposoluble y menos hidrosoluble, butilftalida.
Claims (9)
1. Un sistema de administración de fármaco
autoemulsionante de butilftalida, que se caracteriza porque
comprende en peso del 1% al 65% de butilftalida, del 10% al 65% de
un agente emulsionante, y del 0% al 85% de un excipiente, en base al
peso del sistema de administración de fármaco autoemulsionante de
butilftalida, en el que el agente emulsionante se escoge de uno
cualquiera del grupo que consiste en: glicérido de
etoxipolioxietileno líquido o sólido, oleato de polioxietileno,
lecitina líquida, aceite de ricino de polioxietileno, aceite de
coco, glicérido de polietilenglicol, oleato de aceite de almendras
éster de polietilenglicol glicerina, trioleato de polioxietileno
glicerina, oleato de polioxietileno sorbitano y caprilato/caprato de
polietilenglicol-8 glicerina, o la mezcla de dos
cualesquiera o más de los mismos.
2. El sistema de administración de fármaco
autoemulsionante de butilftalida de acuerdo con la reivindicación 1,
que comprende en peso del 10% al 50% de butilftalida, del 15% al 60%
de un agente emulsionante y del 5% al 75% de un excipiente, en base
al peso del sistema de administración de fármaco autoemulsionante de
butilftalida.
3. El sistema de administración de fármaco
autoemulsionante de butilftalida de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, en el que la butilftalida se selecciona del grupo constituido
por sus isoformas racémicas levorotatorias y dextrorotatorias.
4. El sistema de administración de fármaco
autoemulsionante de butilftalida de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, que además comprende agua, un agente solubilizante y un
aromatizante.
5. El sistema de administración de fármaco
autoemulsionante de butilftalida de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, en el que el excipiente se selecciona de aceites vegetales
comestibles.
6. El sistema de administración de fármaco
autoemulsionante de butilftalida de acuerdo con la reivindicación 5,
en el que los aceites vegetales se seleccionan de uno cualquiera del
grupo que consiste en aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de
cacahuete, aceite de soja, aceite de almendras, aceite de hueso de
melocotón, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol y aceite
de oliva, o la mezcla de dos cualquiera o más de los mismos.
7. El sistema de administración de fármaco
autoemulsionante de butilftalida de acuerdo con las reivindicaciones
1-3, en el que el agente emulsionante es la mezcla
de aceite de polioxietileno ricino y caprilato/caprato de
polietilenglicol-8 glicerina en la proporción de
1:0,5 a 1,5 en peso.
8. El sistema de administración de fármaco
autoemulsionante de butilftalida de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que el sistema de administración de fármaco autoemulsionante
de butilftalida está en la forma de dosificación de líquido oral,
cápsula blanda, cápsula dura, cápsula de liberación retardada, polvo
o gránulo sólido oral, comprimido o comprimido de liberación
retardada.
9. Un procedimiento para la preparación del
sistema de administración de fármaco autoemulsionante de
butilftalida de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende
fundir completamente y mezclar el agente emulsionante en un baño de
agua a 20-60ºC, después añadir butilftalida con
agitación y mezcla, y añadir el excipiente, para preparar una forma
de dosificación de acuerdo con el sistema de administración de
fármaco autoemulsionante de butilftalida.
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