NO336917B1

NO336917B1 - Butylftalid selvemulgerende medikamentavgivelsessystem, samt fremgangsmåter for fremstilling og anvendelse av samme

Info

Publication number: NO336917B1
Application number: NO20071354A
Authority: NO
Inventors: Zhentao Liu; Liying Yang; Hanyu Yang; Yuqing Gao; Dongmin Shen; Wenmin Guo; Xiaolong Feng; Jia Zheng
Original assignee: Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuan
Priority date: 2004-08-27
Filing date: 2007-03-12
Publication date: 2015-11-23
Also published as: EP1787638B1; RU2371176C2; BRPI0515070B8; US8728518B2; EP1787638A4; NO20071354L; BRPI0515070B1; CN1726909A; AU2005276811B2; RU2007111120A; AU2005276811B8; ES2341265T4; WO2006021160A8; KR20070046948A; ATE462410T1; KR100887034B1; AU2005276811A1; CA2578130C; MX2007002335A; ES2341265T3

Abstract

Det beskrives et nytt medikamentavgivelses og frigivelsessystem, dvs. et selvemulsifiserende medikamentavgivelsessystem av butylftalid, og en fremgangsmåte for fremstilling derav og anvendelse derav i en farmasøytisk formulering. Medikamentavgivelsessystemet omfatter som essensielle ingredienser 1 % til 65 % butylftalid og 10 % til 65 % av et emulsifiserende middel, sammen med forskjellige eksipienter som er nødvendig avhengig av de ønskede doseringsformer. Foreliggende oppfinnelse øker signifikant kontaktarealet mellom butylftalid og den mukøse membran i den gastrointestinale trakt, og forbedrer dermed absorptive egenskaper til medikamentet.

Description

OMRÅDE FOR OPPFINNELSEN

Den foreliggende oppfinnelse vedrører et nytt medikamentavgivelses- og frigivelsessystem for butylftalid, og fremgangsmåte for fremstilling av det selvemulgerende medikamentavgivelsessystem.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Selvemulgerende medikamentavgivelsessystem (SEDDS) er en faststoff eller væskeformig doseringsform omfattende en oljefase, en surfaktant og en ko-surfaktant,karakterisertprimært med at nevnte doseringsform kan danne olje-i-vann-emulsjon spontant i den gastrointestinale trakt eller ved omgivelsestemperatur (benevnt generelt som kroppstemperatur, nemlig 37°C) med mild røring. Idet mengden av det emulgerende middel økes, kan et slikt selvemulgerende system danne mikroemulsjon i den gastrointestinale trakt spontant, og benevnes således selvmikroemulgerende medikamentavgivelsessystem (SMEDDS). Idet SEDDS entrer den gastrointestinale trakt, vil den først selvemulgeres som emulsjonsdråper og hurtig dispergere gjennom den gastrointestinale trakt, og således redusere irritasjonen som forårsakes av direkte kontakt av medikamentet med den mukøse membran i den gastrointestinale trakt. I den gastrointestinale trakt vil strukturen av emulsjonsmikropartikulatene forandres eller ødelegges. De således formede mikropartikulater av mikromater eller nanometernivå kan penetrere inni den mukøse membran i den gastrointestinale trakt, og de fordøyde oljedråper entrer blod-sirkulasjonen, og forbedrer dermed signifikant biotilgjengeligheten til medikamentet. Det selvemulgerende medikamentavgivelsessystem benyttes hovedsakelig for til lipidløselige og mindre vannløselige medikamenter. Det kan øke stabiliteten og biotilgjengeligheten av medikamentene.

Butylftalid er en hovedkomponent i selleri og frøene derav. Det kan oppnåes med direkte ekstrahering fra naturlige sellerifrøolje, eller med syntese. Kinesisk patent nummer 98125618.X beskriver anvendelse av L-n-butylftalid for fremstilling av et antitrombotisk og antiplateagglutineringsmedikament, og viser klart at L-n-butylftalid kan regulere funksjonen til NOS-NO-cGMP systemet og metabolismen av arakidonsyre i nerveceller etter cerebral iskemi. Kinesisk patent nummer 93117148.2 beskriver anvendelse av butylftalid i fremstilling av et medikament for å hindre og behandle en forstyrrelse forårsaket av cerebral iskemi i et pattedyr eller et menneske, hvor nevnte butylftalid er en væskeformig olje uten noen optisk aktivitet. Det har en intens smak av selleri, og har følgende formel:

For tiden er butylftalid kommerislet tilgjengelig kun i form av mykkapsler, dvs. butylftalid er dispergert i vegetabilsk olje og deretter direkte fylt i mykkapsler. Selv om en slik doseringsform kan maskere den ubehagelige lukt av middelet, så er fremdeles dets innhold svakt dispergert i en vandig fase, og graden av dets oppløsning in vitro kan ikke direkte bestemmes, noe som ikke kun ødelegger kvalitetskontroll under produksjon av produktet, men også i stor grad påvirker absorpsjonshastigheten av medikamentet.

I tillegg, i kinesisk patent nummer 02123000.5, har oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse beskrevet en teknikk for å forbedre vannløseligheten av butylftalid ved inkludering av syklodekstrinderivat. Denne teknikk maskerte ikke kun den ubehagelige lukt men økte også vannløseligheten av butylftalid. Imidlertid, mengden av primærkomponenten som anvendes under fremstillingen av inkluderingssubstansene er begrenset av volumet til doseringsformen, og således kan ikke forskjellige doseringsformer leveres for å møte kravene til pasienten. For eksempel, fremstilling av hardkapseldoseringer er begrenset av lasteevnen, fremstilling av tabletter er begrenset av den egnede tablettstørrelse, og mengden av den primære komponent i inkluderingssubstansene kan ikke være høy. Videre, inkluderings-prosessen forbruker mer effekt, har flere prosesstrinn, er mer kompleks å operere, og krever flere prosesskontrollpunkter (så som temperatur, oppmalingsmodus og styrke, tid, omrøringshastighet og varighet). Derfor en industrialiseringen av nevnte produktinkluderingsteknikk relativt langsom.

CN1100097 beskriver anvendelse av Apiolin-A for å hindre og behandle sykdommer forårsaket av cerebral iskemi.

R. Neslihan Gursoy, et al., beskriver i Biomedicine and Pharmacotherapy 58 (2004), 173-182, selvemulgerende medikamentavgivelsessystemer (SEDDS) for forbedret oral avgivelse av lipofile medikamenter. M. O. Bachynsky, et al., beskriver i Drug Develpoment and Industrial Pharmacy, 23 (8), 809-816 (1997) faktorer som påvirker effektiviteten av et selvemulgerende oralt avgivelsessystem.

SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN

Et formål med foreliggende oppfinnelse er å omgå ulempene med ovenfor nevnte butylftalidpreparater i klinisk bruk, og å tilveiebringe et nytt medikamentavgivelsessystem for butylftalid, dvs. et selvemulgerende medikamentavgivelsessystem for butylftalid.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører således i et første aspekt et butylftalid selvemulgerende medikamentavgivelsessystem, kjennetegnet ved at det omfatter, basert på vekt 1 % til 65 % butylftalid, 10 % til 65 % av et emulgerende middel, og 0 % til 85 % av en eksipient, basert på vekten av det selvemulgerende medikamentavgivelsessystem av butylftalid, hvor det emulgerende middel er valgt blant gruppen som består av: væskeformig eller faststoffformig etoksy polyoksyetylenglyserid, polyoksy etylenoleat, væskeformig lecitin, polyoksyetylen lakserolje, kokosnøttolje, polyetylenglykolglyserid, mandeloljeoleat polyetylenglykolglyserinester, polyoksyetylenglyserin trioleat, polyoksyetylensorbitanoleat, og polyetylenglykol-8 glyserin karpylat/kaprat, eller blandinger av to eller flere derav.

I en utførelse omfatter nevnte selvemulgerende medikamentavgivelsessystem 10 til 50 vekt% butylftalid, 15 til 60 vekt% av et emulgerende middel, og 5 til 75 % av en eksipient, basert på vekten av det selvemulgerende medikamentavgivelsessystem for butylftalid.

I en utførelse er nevnte butylftalid valgt blant gruppen omfatter dets racemiske, levorotariske og dekstrorotariske isoformer.

I en utførelse omfatter det selvemulgerende medikamentavgivelsessystem vann, et solubiliserende middel og et smaksmiddel.

I en utførelse er eksipienten er valgt blant spiselige vegetabilske oljer.

I en utførelse er de vegetabilske oljer valgt fra enhver av gruppen omfattende sesamolje, maisolje, peanøttolje, soyabønneolje, mandelolje, ferskenkjerneolje, bomullsfrøolje, solsikkefrøolje og olivenolje, eller blandinger av enhver to eller flere derav.

I en utførelse er det emulgerende middel blandingen av polyoksyetylen lakserolje og polyetylenglykol-8 glyserin kaprylat/kaprat i et forhold av 1:0,5 til 1,5 basert på vekt.

I en utførelse er det selvemulgerte medikamentavgivelsessystem av butylftalid i doseringsform av oral væske, mykkapsel, hardkapsel, kapsel for forsinket frigivelse, oral faststoffpulver eller granuler, tablett, eller tablett for forsinket frigivelse.

I et andre aspekt vedrører foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av butylftalid selvemulgerende medikamentavgivelsessystem som angitt over, kjennetegnet ved at fremgangsmåten omfatter å smelte og blande det emulgerende middel i et vannbad ved 20 til 60°C, deretter tilsettes butylftalid med agitering og blanding, og tilsette eksipienten, for å fremstille en doseringsform i samsvar med det

butylftalid selvemulgerende medikamentavgivelsessystem.

Butylftalid er valgt blant gruppen omfattende dets racemiske, levorotariske og dekstrorotariske isoformer.

Foretrukne SEDDS emulgerende midler ikke-ioniske emulgerende midler. Ikke-ioniske emulgerende midler er mindre toksiske enn ioniske emulgerende midler, og induserer kun reversible forandringer i forhold til permeabiliteten av mukus-membranen i den gastrointestinale trakt. SEEDS emulgerende midler er valgt blant gruppen omfattende væskeformige eller faststofformige etoksypolyoksyetylen-glyserid, polyoksyetylenoleoat, væskeformig lecitin (f. eks Ophase 31, HLB=4,0), polyoksyetylen lakserolje (Cremophor EL, HLB=13,5), kokosnøttolje, polyetylen-glykoglyserid (Labrafac CM10, HLB=10), mandelolje oleisk syre polyetylenglykolglyserid (Labrafil M1944CSD, HLB=3 til 4; labrafil M2125CS, HLB=3 til 4), polyoksyetylen (25) glyserintrioleoat (tagatTO, HLB=11,3), polyoksyetylen (20) sorbitanoleoate (tvinn 80, HLB=11,0), polyetylenglykol-8 glyserinkaprylat/kaprat (Labrasol, HLB=14) og lignende, og blanding av enhver av to eller flere derav.

Fremstillingsprosedyre: De emulgerende midler smeltes fullstendig i vannbad ved 20 til 60°C og blandes, og deretter tilsettes butylftalid ved agitering, og eksipienter tilsettes, for å produsere en doseringsform av butylftalid selvemulgerende medikamentavgivelsessystem.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en serie formuleringer av butylftalid selvemulgerende medikamentavgivelse, og forskjellige butylftalid doseringsformer med mekanisme av selvemulgerende medikamentavgivelsessystem, sammen med eksipienter egnet for korresponderende doseringsformer, så som tabletter, mykkapsler, granuler, hardkapsler og orale væsker for selvemulgerende medikamentavgivelse av butylftalid.

Det selvemulgerende medikamentavgivelsessystem for butylftalid er spesielt nyttig for en doseringsform av mykkapsel, hvis innhold er en væskeformig olje av en selvemulgerende egenskap, som omfatter butylftalid, et emulgerende middel, og valgfritt en eksipient. Eksipienten er valgt fra gruppen omfattende spisbare plante-oljer, for eksempel sesamolje, maisolje, peanøttolje, soyabønneolje, mandelolje, ferskenkjerneolje, bomullsfrøolje, solsikkefrøolje, olivenolje, og blandinger av to eller flere derav.

Valgfritt kan doseringsformen ytterligere omfatte en antioksidant og et lipofilt smaksmiddel.

Eksipientene inneholdt i de selvemulgerende mykkapsler kan være konvensjonelle eksipienter innen fagfeltet. Det butylftalid selvemulgerende medikamentavgivelsessystem ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være nyttig for en doseringsform av oral væske, som er en væskeformig olje av en selvemulgerende egenskap og kan administreres etter at den er fortynnet med vann. Til det ovenfor nevnte butylftalid selvemulgerende medikamentavgivelsessystem kan vann, solubiliserende midler og egnede smaksmidler også tilsettes direkte for å oppnå en oral væske.

Det butylftalid selvemulgerende medikamentavgivelsessystem i følge foreliggende oppfinnelse kan også være nyttig i form av orale faststoffpulvere eller granulater. De orale faststoff-formuleringer av butylftalid selvemulgerende medikamentavgivelsessystem i følge foreliggende oppfinnelse, så som tabletter (inkluderende forsinkelses-kapsler, og tabletter for regulert frigivelse) kapsler (inkluderende forsinket og kapsler for kontrollert frigivelse), granuler og lignende, kan oppnåes ved å inkorporere eksipienter som nødvendig for de orale faststofformuleringer, så som desintegrerende midler, bindemidler, smaksmidler og/eller polymeriske strukturmaterialer, etc, til det ovenfor nevnte butylftalid selvemulgerende medikamentavgivelsessystem resulterende i faststoffformige pulvere eller granuler av en selvemulgerende egenskap med konvensjonelle teknikker.

Tabletter av det butylftalid selvemulgerende medikamentavgivelsessystem i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan produseres ved å blande faststoffpulvere eller granuler i stand til selvemulgering med egnede plastiserende midler, desintegrerende midler og smøremidler, og deretter presse med egnet formstørrelse. Dersom nødvendig, kan tablettene belegges med en egnet coating så som en gastrisk coating, enterisk coating, eller coating for forsinket eller regulert medikamentfrigivelse, inkluderende celluloseacetat, etylcellulose og lignende.

Hardkapsler av butylftalid selvemulgerende medikamentavgivelsessystem i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan produseres ved å kombinere faststoffpulvere eller granuler som er i stand til å selvemulgere med konvensjonelle smøremidler, materialer for forsinket frigivelse og lignende, resulterende i normale harde kapsler, eller kapsler for kontrollert eller forsinket frigivelse.

Innholdet i de selvemulgerende mykkapsler i følge foreliggende oppfinnelse er en oljevæske i stand til å selvemulgere. I det kapslene desintegreres i vann, dispergeres medikamentet hurtig i vannet for å danne olje-i-vann-emulsjon. Som et resultat kan produktkvalitet undersøkes med oppløsningstesten. Videre, kontaktarealet for butylftalid med den gastrointestinale trakt øker mye, og dermed så øker absorpsjonsraten til medikamentet. Det selvemulgerende medikamentavgivelsessystem i følge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles med en enkel operert prosess. Videre, den har fordelene med lavere kraftforbruk under produksjon av framstillingsprosessen og en høyere grad av industrialisering, etc.

Butylftalid selvemulgerende mykkapsler har egenskapene av at dets sterke spesielle lukt maskeres av de normale mykkapsler, administreringshensiktsmessighet, enkel å svelge, og god overensstemmelse for pasientene. Videre, de muliggjør at de olje-formige aktive ingredienser hurtig dispergering uten å komme i kontakt med det gastriske fluid for å danne en olje-i-vann-emulsjon, og øker dermed graden og hastigheten for absorpsjon. Den foreliggende formulering viste akselerasjonstest og langtidstester at, selv om aldring av skallet av foreliggende mykkapsel er betydelig idet det blir oppvarmet og desintegreringstiden forlenges, er den fremdeles mindre enn 60 minutter, og er således i samsvar med provisjonene i kinesisk farmakope. Forskjellige parametere så som utseende, innhold, degraderingsprodukter, tid for selvemulgering og in vitro frigivelsesgrad av foreliggende formulering er ikke

signifikant forandret.

KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE:

Figur 1 viser resultatet av partikkelstørrelsesfordeling av butylftalid selvemulgerende system idet det måles med laserpartikkelstørrelsesfordelingsanalysator. Fra figur 1 fremgår det at mer enn i 98 % av emulsjonsdråpene har en partikkelstørrelse på mindre enn 5 nm, og således tilhører nevnte system et selvmikroemulgerende medikamentavgivelsessystem. Det kan også konkluderes fra volum mindre enn prosentandelprofilen i figur 1 at partikkelstørrelsesfordelingen i foreliggende system er smal og uniform.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

En mykkapsel anvendes i foreliggende oppfinnelse som en foretrukket doseringsform av butylftalid selvemulgerende medikamentavgivelsessystem. Innholdet i mykkapslene av selvemulgerende medikamentavgivelsessystem i følge foreliggende oppfinnelse omfatter butylftalid og et emulgerende middel, fortrinnsvis i følgende prosentandeler, basert på vekt: 10 % til 50 % butylftalid, og 15 % til 60 % av nevnte emulgerende middel. Inni den oljeaktige væske av medikament kan det også tilsettes en egnet antioksidant så som dibutylhydroksytoluen og et smaksmiddel så som mintolje, grønn epleolje og lignende.

Det emulgerende middel er fortrinnsvis blandingen av polyoksyetylen lakserolje og polyetylenglykol-8 glyserin kaprylat/kaprat fortrinnsvis i forholdet 1:0,5 til 1,.5 (basert på vekt). Forholdet mellom butylftalid og emulgerende middel er fortrinnsvis 1:0,5 til 1.5 (basert på vekt).

Foretrukket framstillingsprosess: Hydrogener! lakserolje smeltes adekvat i et vannbad ved 25 til 50°C, og deretter tilsettes polyetylenglykol-8 glyserin kaprylat/kaprat og det blandes med agitering for å oppnå en homogen klar oljevæske. Butylftalid tilsettes og blandes med agitering ved romtemperatur. Innholdene i mykkapslene

oppnåes således:

Skallet til mykkapselen for den selvemulgerende medikamentavgivelsessystem i samsvar med foreliggende oppfinnelse består i hovedsak av et skallmateriale, plastiserende middel, og vann i et forhold basert på vekt på 1:0,2 til 0,4:0,8 til 1,3. Videre, inni skallet kan det også inkorporeres egnede konserverende midler så som etylenparaben, metylparaben og blandinger derav.

Skallmaterialet kan være gelatin, akasiegummi, eller blanding derav.

Det plastiserende middel kan være glyserin, sorbitol, eller blandinger derav.

Den foreliggende butylftalid mykkapsel kan produseres med konvensjonelle proses-ser for fremstilling av mykkapsler, så som manuell sampressingsformingsmetode, rotasjonssampressingsformingsmetode eller dryppmetode. Generelt benyttes sampressingsmetoder så som rotasjonssammenpressingsforming ved anvendelse av en automatisk rotasjonskapsel-valsemaskin, hvor temperaturen reguleres i området 40 til 50 °C, slik at hver mykkapsel inneholder en farmasøytisk akseptabel mengde av butylftalid.

De påfølgende eksempler vises for å beskrive utførelsene av foreliggende oppfinnelse i detalj. De er ikke tiltenkt å begrense rammen av foreliggende oppfinnelse.

Eksempel: Fremstilling av butylftalid selvemulgerende mykkapsler.

Fremstilling av gelatinløsning: 100 g gelatin, 30 g glyserin, 130 g vann og 200 mg etylparaben anvendes. En egnet mengde vann tilsettes til gelatinet, og muliggjør at det absorberer vann og sveller. Glyserin, etylparaben og restmengden avvann plasseres i en tank og oppvarmes til temperatur på 70 til 80 °C, og blandes homogent. Svellet gelatin tilsettes med agitering, smeltes, inkuberes i 1 til 2 timer, og holdes rolig for at skum skal flyte opp. Det flytende skum skrapes deretter av, og det resterende filtreres gjennom en ren hvit klut og holdes varm for videre bruk.

Viskositeten av den resulterende gummivæske er generelt 2,8 til 3,2 grader.

Fremstilling av oljevæske av butylftalid: 100 g butylftalid, 50 g hver av polyetylenglykol-8 glyserin kaprylat/kaprat og polyoksyetylen lakserolje veies og agiteres kraftig for å oppnå en oljevæske.

Sammenpressing av mykkapsler: den fremstilte gelatinglyserin og oljevæske av butylftalid plasseres i en automatisk rotasjonskapsel-valsemaskin, og temperaturen holdes ved 40 til 50 °C. Mykkapsler som hver inneholder 200 mg av oljevæsken innkapsles.

Mykkapslene har en egnet størrelse og godt innholdssamsvar som målt.

Eksempel 2: Validering av fremgangsmåten for fremstilling av butylftalid selvemulgerende m<y>kkapsler.

Fremstilling av gelatinløsning: 1000 g gelatin, 300 g glyserin, 1300 g vann og 2000 mg etylparaben anvendes. En egnet mengde vann tilsettes til gelatinet, noe som muliggjør at det absorberer vann og sveller. Glyserin, etylparaben og restvann plasseres i en tank og oppvarmes til en temperatur på 70 til 80 °C, og blandes homogent. Det svellede gelatin tilsettes med agitering, smeltes, innkuberes i 1 til 2 timer, og holdes rolig for at skum skal flyte opp. Det flytende skum skrapes deretter av, og det resterende filtreres gjennom en ren hvit klut og holdes varm for videre bruk. Viskositeten av den resulterende gummivæske er generelt 2,8 til 3,2 grader.

Fremstilling av oljevæske av butylftalid: 1000 g butylftalid, 500 g hver av polyetylenglykol-8 glyserin kaprylat/kaprat og polyoksyetylen lakserolje veies og blandes grundig for å få en oljeformig væske.

Sammenpressing av mykkapsler: Det således fremstilte gelatinglyserin og oljevæsken av butylftalid plasseres i en automatisk rotasjonskapsel-valsemaskin, og temperaturen holdes ved 40 til 50 °C. Mykkapsler som hver inneholder 200 mg av

oljevæsken innkapsles.

De resulterende mykkapsler fremstilt med ovenfor nevnte forhold har en egnet størrelse og godt innholdssamsvar som målt.

Tre batcher av prøver fremstilles i samsvar med prosedyren i eksempel 2. Konsistensen av oppløsnings og partikkelstørrelse undersøkes for de tre batcher med prøver. Graden av oppløsning og partikkelstørrelse bestemmes som følger: Oppløsningstest: De foreliggende mykkapsler testes i samsvar med oppløsningstest Appendix X C: Method 2, in Chinese Pharmacopoeia, 2005 edition, Part II), hvor 900 ml vann anvendes som oppløsningsmiddel, og rotasjonshastigheten settes til 100 rpm. Testen utføres som beskrevet. Etter 45 minutter fjernes 10 ml av løsningen, og filtreres. 5 ml av filtratet fjernes presis og overføres til en 10 ml måleflaske. Metanol tilsettes til flasken til fortynningsskala, og den ristes homogent. Absorbans ved bølgelengde 280 nm bestemmes spektrofotometrisk (Appendix IV A, in Chinese Pharmacopoeia, 2000 edition, Part II). 25,0mg av kontrollprøve av butylftalid innveies presist og plasseres i en 50 ml måleflaske, metanol tilsettes for oppløsning og fortynning til skala, og mikses deretter homogent. 5 ml av løsningen taes presist og plasseres i en 50 ml måleflaske, og deretter tilsettes 20 ml metanol. Vann tilsettes til flasken til skala for fortynning, og ristes homogent. Den resulterende løsning anvendes som kontroll og måles med den samme prosedyre. Oppløsning av hver kapsel beregnes og resultatene er vist i tabell 1.

Analyse av partikkelstørrelsesfordeling:

Modell Nano-ZS MALVERN partikkelstørrelsesanalysator anvendes. Protokoll: Innholdet av foreliggende kapsler taes og fortynnes 100 ganger med artifisiell gastrisk fluid og anvendes som en testløsning. 1 ml alikvot plasseres i en prøvecelle. Målingen utføres ved en innstilt temperatur på 25 °C. Området for partikkelstørrelsesfordelingen og summert fordeling analyseres ved anvendelse av unimodal statistikk. Resultatene er vist i tabell 2 og figur 1.

Mikroskopiske analyser: 0,2 ml av oljevæsken alikvoteres og tilsettes dråpevis til 100 ml av det artifisielle gastriske fluid med 37°C med mild agitering, og umiddelbart dannes spontant en homogen olje-i-vann-emulsjon. 10 ni av denne dannede emulsjon plasseres på et preparat gass for mikroskopisk undersøkelse.

Statistisk har 97,8 % av emulsjonsdråpene en partikkelstørrelse på mindre enn 5 nm, som er vesentlig i samsvar med resultatene som målt med MALVERN partikkelstørrelsesfordelingsanalyse og er innenfor området av mikroemulgering. Det benevnes således som butylftalid selvemulgerende (selvmikroemulgerende) medikamentavgivelsessystem basert på karakteristikker med foreliggende doseringsform.

De eksperimentelle data for stabilitet av foreliggende mykkapsler er vist i tabell 3:

Eksempel 3: Fremstilling av mykkapsler av butylftalid

100 g av butylftalid, 50 g hver av polyetylenglykol-8 glyserin kaprylat/kaprat og polyoksyetylen lakserolje innveies, og de påfølgende trinn er de samme som i eksempel 1, med unntak av at fremstillingen av oljevæske, så tilsettes et solubiliserende middel så som 20 g propylenglykol og blandes grundig. Hver av de finale mykkapsler inneholder 220 mg av oljevæsken av butylftalid.

Eksempel 4: Fremstilling av mykkapsler av butylftalid.

Fremstilling av gelatinløsning: 100 g gelatin, 40 g glyserin, 120 g vann og 200 mg etylparaben anvendes. Gelatinløsningen fremstilles med den samme protokoll som i eksempel 1.

Fremstilling av oljevæske av butylftalid: 500 g butylftalid, 600 g polyetylenglykol-8 glyserin kaprylat/kaprat og 500 mg appelsinsmaksmiddel innveies og blandes grundig for å oppnå oljevæsken.

Sammenpressing av mykkapsler: Prosedyren er den samme som i eksempel 1 med unntak av at de finale sammenpressede mykkapsler inneholder 220 mg av oljevæsken av butylftalid.

Eksempel 5: Fremstilling av mykkapsler av butylftalid.

Fremstilling av oljevæsken av butylftalid: 100 h butylftalid, 65 g polyetylenglykol-8 glyserin kaprylat/kaprat, og 50 g polyoksyetylen lakserolje innveies og blandes homogent, noe som resulterer i en klar oljevæske.

Fremstilling av gelatinløsning: 100 g gelatin, 30 g glyserin, 120 g vann og 20 g PEG400 anvendes. Protokoll for å fremstille gelatinløsningen er den samme som i eksempel 1.

Trinnene er de samme som i eksempel 1, med unntak av at hver av de finale mykkapsler inneholder 210 mg av oljevæsken av butylftalid.

Eksempel 6: Fremstilling av mykkapsler av butylftalid.

100 g butylftalid, 40 g polyetylenglykol-8 glyserin kaprylat/kaprat, og 50 g polyoksyetylen lakserolje innveies og blandes grundig for å oppnå en klar oljevæske.

Fremstilling av gelatinløsning: 100 g gelatin, 40 g glyserin, 120 g vann og 10 g PEG400 anvendes. Prosedyrer for å fremstille gelatinløsningen er den samme som i eksempel 1.

De andre trinn utføres på samme måte som i eksempel 1, med unntak av at hver av de finale mykkapsler inneholder 190 mg av oljevæsken av butylftalid.

Eksempel 7: Fremstilling av selvemulgerende granuler av butylftalid.

100 g butylftalid, 100 g polyetylenglykol-8 glyserin kaprylat, 20 g etanol, 100 mg mintolje og 100 mg appelsinsmak blandes sammen og anvendes som en binder, og blir deretter tilsatt til blandingen av 450 g sukkerpulver og 5 g lav-substituert cellulose (L-HPC). Den resulterende blanding granuleres og tørkes.

Eksempel 8: Fremstilling av selvemulgerende granuler av butylftalid

100 g butylftalid, 50 g polyetylenglykol-8 glyserin kaprylat, 50 g hydrogenert lakserolje, 100 mg mintolje og 100 mg grønn eplesmak blandes sammen og anvendes som en binder, og blir deretter tilsatt til blandingen av 400 g sukkerpulver, 100 g PVP og 5 g lav-substituert cellulose (L-HPC). Den resulterende blanding granuleres gjennom mesh #20, tørkes, og distribueres i pakker.

Eksempel 9: Fremstilling av selvemulgerende tabletter av butylftalid.

100 g butylftalid, 50 g polyetylenglykol-8 glyserin kaprylat og 40 g hydrogener! kasterolje, blandes sammen og anvendes som en binder, og tilsettes til blandingen av 100 g sukkerpulver og 40 g natrium karboksymetylstivelse, og 150 g mikrokrystallinsk cellulose. Den resulterende blanding granuleres gjennom mesh #32, og tørkes ved 45 °C. Deretter innblandes ytterligere 5 g magnesiumstearat som et smøremiddel og grønneple faststoffpulveressens som et smaksmiddel, og det blandes. Deretter formes tabletter med kompresjon, hver med en vekt på ca 0,49 g.

Eksempel 10: Fremstilling av selvemulgerende tabeller av butylftalid

Tablettkjerne: 100 butylftalid og 50 g polyetylenglykol-8 glyserin kaprylat blandes sammen som en binder, og blir deretter tilsatt til blandingen av 100 g sukkerpulver, 40 g natrium karboksymetylstivelse. 150 g mikrokrystallinsk cellulose. Den resulterende blanding granuleres gjennom mesh #32, g tørkes ved 45 °C. Ytterligere 5 g magnesiumstearat tilsettes som smøremiddel, og blandes. Deretter formes tablettene ved kompresjon, hver med en vekt på ca 0,49 g.

Coating: 60 g hydroksypropyl metylcellulose oppløses i 1000 ml 80 % etanolløsning. 0,5 g spiselig grønt fargestoff tilsettes, og blandes. Coatingen utføres med en valsecoatingsprosess, hvor tablettbedtemperaturen er 35-45 °C, resulterende i lysegrønne film-belagte tabletter.

Eksempel 11: Fremstilling av selvemulgerende tabletter for forsinket frigivelse av butylftalid.

100 g, butylftalid, 50 g polyetylenglykol-8 glyserin kaprylat, 50 g hydrogener! lakserolje, og 100 mg mintolje blandes sammen som en binder, og blir deretter langsomt tilsatt til blandingen av 100 g hydroksypropylmetylcellulose (HPMCK100M), 80 g hydroksypropylmetylcellulose (HPMCK4M), og 10 g metylcellulose. Den resulterende blanding agiteres homogent, granuleres gjennom mesh #32, tørkes ved 45 °C, og gis deretter riktig størrelse gjennom mesh #20. 5 g magnesiumstearat som et smøremiddel tilsettes og deretter presses tablettene.

Eksempel 12: Fremstilling av selvemulgerende tabletter for kontrollert frigivelse av butylftalid.

Tablettkjerne: 100 g butylftalid og 50 g polyetylenglykol-8 glyserin kaprylat blandes sammen, og tilsettes deretter til pulverblandingen av 120 g stivelse, 180 g mikrokrystallinsk cellulose, 100 g laktose og 20 g poloxamer-188. Den resulterende blanding agiteres homogent, granuleres gjennom mesh #32, tørkes ved 45 °C, og gies deretter riktig størrelse gjennom mesh #20. 5 g magnesiumstearat som et smøremiddel tilsettes. Tablettene presses deretter og belegges med 0,1 til0,3 mm hydroksypropylcellulose-polyetylenacetat komposittfilm.

Eksempel 13: Fremstilling av butylftalid selvemulgerende hardkapsler

50 g butylftalid og 20 g polyetylenglykol-8 glyserin kaprylat blandes sammen. Deretter blir 100 g stivelse som et absorberende og fortynnende middel, 10 g polyetylenpyrrolidon (PVP) som en binder, og 10 g lav-substituert cellulose (L-HPC) som et desintegrerende middel tilsettes. Den resulterende blanding granuleres gjennom mesh #32, tørkes ved 45 °C, og gis størrelse gjennom mesh #20. Deretter tilsettes magnesiumstearat som et smøremiddel, og granulene distribueres i kapselskall #1.

Eksempel 14: Fremstilling av butylftalid selvemulgerende hardkapsler

50 g butylftalid og 20 g polyetylenglykol-8 glyserin kaprylat absorberes til 40 g poloxamer, 60 g maltodekstrin, 60 g mikrokrystallinsk cellulose og 8 g natrium karboksymetylstivelse. Den resulterende blanding granuleres gjennom mesh #32, tørkes ved 45 °C, og gies størrelse gjennom mesh #20. Etter tilsetning av talg som et smøremiddel og blanding distribueres granulene til kapselskall #2.

Eksempel 15: Fremstilling av kapsler for forsinket avgivelse av selvemulgerende but<y>lftalid

100 g butylftalid, 50 g polyetylenglykol-8 glyserin kaprylat, 50 g hydrogenert lakserolje, 100 mg mintolje og 100 mg grønnepleolje blandes sammen som en binder, og tilsettes deretter langsomt til blandingen av 100 g hydroksypropylmetylcellulose (HPMCK100M), 80 g hydroksypropylmetylcellulose (HPMCK4M), og 10 g etylcellulose. Den resulterende blanding agiteres homogent, granuleres gjennom mesh #32, tørkes ved 45 °C, og gis deretter gjennom mesh #20. Etter tilsetning av 5 g magnesiumstearat som et smøremiddel og blanding, blir granulene fordelt i kapselskall #1.

Eksempel 16: Fremstilling av oral væske ( olje) av selvemulgerende butylftalid

100 g butylftalid, 50 g polyetylenglykol-8 glyserin kaprylat, 50 g hydrogenert lakserolje, 0,1 g appelsinsmaktilsetning og 0,1 g mintolje blandes, og deretter tilsettes til 5 L av en vanlig løsning inneholdende 1 % aspartam og 0,01 % natrium etylparaben for å danne en olje-i-vann-emulsjon. Den resulterende løsning fordeles til 5 ml, 10 ml, 20 ml eller 50 ml flasker for oral administrering avhengig av pasientens behov.

Eksempel 17: Fremstilling av oral oljevæske av selvemulgerende butylftalid

Formuleringen fremstilles hovedsakelig på samme måte som i eksempel 12, med unntak av at et antiseptisk middel så som etylparaben og aspartam (før de tilsettes kan aspartam først dispergeres med en mindre mengde alkohol) tilsettes ved fremstilling av oljevæsken. Fargeløs klar oljevæske oppnås ved blanding, og fordeles deretter direkte til måleglassflasker for oral administrering. Ved anvendelse inntas en mål anvendelse av den orale væske og tilsettes i vann for å danne en olje-i-vann-emulsjon for administrering. Alternativt er det mulig å direkte administrere emulsjonen, som spontant danner en olje-i-vann-emulsjon i det den kommer i kontakt med kroppsfluid.

Eksempel 18: Et farmakokinetisk eksperiment i rotter etter oral administrering av mykkapsler av selvemulgerende butylftalid

Mykkapslene med selvemulgerende butylftalid fremstilt i eksempel 1 anvendes i det farmakokinetiske eksperiment etter oral administrering i rotter. Resultatet sammenlignes med de som oppnås for kommersielt tilgjengelig mykkapsler (innholdet er blandingen av 100 mg butylftalid og 300 mg vegetabilsk olje). Fremstilt av NBP selskapet til SHIJIAZHUANG PHARM. GROUP). Resultatet er vist i tabell 3.

Fra tabell 3 fremgår det av foreliggende selvemulgerende medikamentavgivelsessystem oppnår konsentrasjon av medikament hurtigere enn normal oljeinnhold. Deres tmakser 0,1 og 1,01, respektivt. Videre, toppkonsentrasjonen som oppnåes med foreliggende mykkapsler er høyere enn det som oppnåes med normale mykkapsler. Mindre individuell variasjon observeres med foreliggende mykkapsler.

Det antaes fra beskrivelsen over at etter at de kommer inni den gastrointestinale trakt selvemulgeres først SEDDS til emulsjonsdråper, og dispergerer deretter hurtig gjennom den gastrointestinale trakt, og reduserer dermed absorpsjonsforskjellene i individene som skyldes dårlig dispersjon av oljedråpene, og reduserte irritasjon forårsaket av direkte kontakt av medikamentet med den mukøse membran i den gastrointestinale trakt. Videre, organiseringen av emulsjonsmikrodråpene kan forandres eller ødelegges i den gastrointestinale trakt. Først av alt vises lovende kliniske verdier ved applisering av selvemulgerende medikamentavgivelsessystem til lipid-løselige og mindre vannløselige oljemedikament- butylftalid.

Claims

1. Butylftalid selvemulgerende medikamentavgivelsessystem,karakterisert vedat det omfatter, basert på vekt 1 % til 65 % butylftalid, 10 % til 65 % av et emulgerende middel, og 0 % til 85 % av en eksipient, basert på vekten av det selvemulgerende medikamentavgivelsessystem av butylftalid, hvor det emulgerende middel er valgt blant gruppen som består av: væskeformig eller faststoffformig etoksy polyoksyetylenglyserid, polyoksyetylenoleat, væskeformig lecitin, polyoksyetylen lakserolje, kokosnøttolje, polyetylenglykolglyserid, mandeloljeoleat polyetylenglykolglyserinester, polyoksyetylenglyserin trioleat, polyoksyetylensorbitanoleat, og polyetylenglykol-8 glyserin kaprylat/kaprat, eller blandinger av to eller flere derav.

2. Butylftalid selvemulgerende medikamentavgivelsessystem i samsvar med krav 1,karakterisert vedat det omfatter 10 til 50 vekt% butylftalid, 15 til 60 vekt% av et emulgerende middel, og 5 til 75 % av en eksipient, basert på vekten av det selvemulgerende medikamentavgivelsessystem for butylftalid.

3. Selvemulgerende medikamentavgivelsessystem av butylftalid i samsvar med krav 1 eller 2,karakterisert vedat nevnte butylftalid er valgt blant gruppen omfatter dets racemiske, levorotariske og dekstrorotariske isoformer.

4. Butylftalid selvemulgerende medikamentavgivelsessystem i samsvar med krav 1 eller 2,karakterisert vedat det ytterligere omfatter vann, et solubiliserende middel og et smaksmiddel.

5. Butylftalid selvemulgerende medikamentavgivelsessystem i samsvar med krav 1 eller 2,karakterisert vedat eksipienten er valgt blant spiselige vegetabilske oljer.

6. Butylftalid selvemulgerende medikamentavgivelsessystem i samsvar med krav 5,karakterisert vedat de vegetabilske oljer er valgt fra enhver av gruppen omfattende sesamolje, maisolje, peanøttolje, soyabønneolje, mandelolje, ferskenkjerneolje, bomullsfrøolje, solsikkefrøolje og olivenolje, eller blandinger av enhver to eller flere derav.

7. Butylftalid selvemulgerende medikamentavgivelsessystem i samsvar med kravl,karakterisert vedat det emulgerende middel er blandingen av polyoksyetylen lakserolje og polyetylenglykol-8 glyserin kaprylat/kaprat i et forhold av 1:0,5 til 1,5 basert på vekt.

8. Butylftalid selvemulgerende medikamentavgivelsessystem i samsvar med krav 1,karakterisert vedat det selvemulgerte medikamentavgivelsessystem av butylftalid er i doseringsform av oral væske, mykkapsel, hardkapsel, kapsel for forsinket frigivelse, oral faststoffpulver eller granuler, tablett, eller tablett for forsinket frigivelse.

9. Fremgangsmåte for fremstilling av butylftalid selvemulgerende medikamentavgivelsessystem i samsvar med krav 1,karakterisert vedat fremgangsmåten omfatter å smelte og blande det emulgerende middel i et vannbad ved 20 til 60°C, deretter tilsettes butylftalid med agitering og blanding, og tilsette eksipienten, for å fremstille en doseringsform i samsvar med det butylftalid selvemulgerende medikamentavgivelsessystem.