CN102178643B - 一种丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂及其制备方法 - Google Patents
一种丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂及其制备方法,属医药技术领域。其技术方案是,所述微乳透皮凝胶剂主要由以下重量份的组份制成:油相1-5份,乳化剂1-5份,助乳化剂0.1-1份,纯化水1.5-15份,透皮促进剂0.003-0.5份。本发明所述丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂,在离心、高温条件下,与比较例相比,微乳外观形状、粒径几乎无影响,是动力学、热力学稳定体系。体外透皮性能实验证明本发明所述丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂透皮吸收良好。总之,本发明所述丁苯酞或其衍生物微乳透皮凝胶,制备方法简单不需要高速剪切或匀质等工序,制得的产品粒径小,便于产业化。
Description
技术领域
本发明涉及一种以丁苯酞或其衍生物作为活性成分的药物新剂型及其制备方法,尤其涉及一种丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂及其制备方法,属医药技术领域。
背景技术
丁苯酞,全名3-丁基-1(H)-异苯并呋喃酮,又名芹菜甲素,是从芹菜籽中提取出来的消旋体,也可人工合成,用于治疗轻中度型缺血性脑卒中。中国专利CN98125618.X、名称为“芹菜甲素在制备预防和治疗哺乳动物或人类脑缺血引起的疾病的药中的应用”,中国专利CN03137457.3、名称为“左旋正丁苯酞的预防和治疗痴呆的用途”和中国专利CN200410001748.X、名称为“左旋丁苯酞在制备预防和治疗脑缺血疾病药物中的应用”分别公开了丁苯酞在抗血栓形成及抗血小板聚集、左旋正丁苯酞在预防和治疗痴呆、脑梗塞及脑缺血药物中的应用。
由于丁苯酞是难溶于水的油状液体,难于做成适宜的制剂,中国专利CN200310119336.1、名称为“丁苯酞软胶囊及其制备工艺”公开了将丁苯酞分散于植物油中作为内容物制备软胶囊,但由于在制备软胶囊的过程中没有设置改善其水溶性的环节,这对其产品在体内崩解后的吸收有一定影响。中国专利CN200510102355.2、名称为“丁苯酞静脉乳剂及其应用”公开了将丁苯酞制成静脉乳剂,虽改善了丁苯酞的水溶性,但制备过程需用高速剪切及匀质,产业化生产难度大,成本高。为了改善丁苯酞的水溶性,中国专利CN02123000.5、名称为“丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途”中公开了采用环糊精或其衍生物包合丁苯酞的技术,这不仅掩盖了丁苯酞的不良气味,而且也增加了其在水中的溶解度,但包合物制备过程中所使用主分子的用量必将受到剂型容量的限制,比如硬胶囊剂的制备受装量的限制,片剂制备受片形大小适宜度的限制,包合物主分子用量不宜太大;另外,包合技术动力消耗较大,且工艺操作较为复杂,工艺控制点如温度、研磨方式与力度、时间、搅拌速度与时间等参数控制较多。当前业界迫切需要一种制备方法简单、患者使用方便、起效快的丁苯酞新制剂。目前丁苯酞上市的剂型有软胶囊和注射液,已上市的注射液虽然克服了口服剂型存在的首过效应问题,改善了起效速度,但是注射液的制备工艺复杂,关键控制点多,而且注射液剂型患者顺应性差。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷、提供一种丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂,该制剂能够满足脑卒中等心脑血管疾病在最佳治疗时间(发病的6小时内)内用药的需求。此外,本发明还要进一步提供该制剂的制备方法。
本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
一种丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂,主要由以下重量份的组份制成:油相1-5份,乳化剂1-5份,助乳化剂0.1-1份,纯化水1.5-15份;透皮促进剂0.003-0.5份。
上述丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂,所述油相为1-3份;所述乳化剂为2-3份;所述助乳化剂为0.2-0.5份;所述纯化水为2-9份;所述透皮促进剂为0.1份。
上述丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂,所述油相为2-3份;所述乳化剂为3份;所述助乳化剂为0.3份;所述纯化水为为3-7份。
上述丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂,所述油相包括丁苯酞或其衍生物和植物油,所述丁苯酞或其衍生物在油相中的重量份之比不超过1/2。
上述丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂,所述植物油选自中碳链三甘酯、油酸乙酯;所述乳化剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油;所述助乳化剂选自丙二醇或甘油;所述透皮促进剂选自氮酮或薄荷油。
上述丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂,所述植物油为中碳链三甘酯;所述助乳化剂为甘油;所述透皮促进剂为薄荷油。
上述丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂,所述丁苯酞包括消旋丁苯酞、左旋丁苯酞。
上述丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂,所述衍生物是指在体内可以代谢为消旋丁苯酞或左旋丁苯酞的物质,如中国专利CN101337891A公开了根据前药原理设计的丁苯酞衍生物,结构式如式Ⅰ,该化合物在体内能释放NO和丁苯酞,所述化合物结构式如下:
Ⅰ
其中A为C2-C8烷基、C2-C8烯烃基、C2-C8烯烃基、苯基或取代苯基、芳杂环或取代芳杂环;所述取代苯基被1个或多个选自于羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CH=CHCOO(CH2)n,n=2-6取代的苯基,各取代基可以相同或不同;所述芳杂环为1至4个杂原子的5至7元芳香环,所述杂原子独立的选自O、S或N;所述取代芳杂环可任选被1个或多个选自于C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素取代,各取代基可以相同或不同;
R为二甲胺、二乙胺、吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-异丙基哌嗪、N-苯基哌嗪、N-苄基哌嗪或N-叔丁氧羰基哌嗪。
作为优选,R为吗啉基;A为n=3,所述衍生物为[2-(1-吗啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-(4-硝氧丁氧羰基)乙烯基]﹜苯酯。
作为优选,R为二乙胺基;A为C4烷基,所述衍生物为[2-(1-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-(4-硝氧)丁酯。
作为优选,R为吗啉基;A为C4烷基,所述衍生物为[2-(1-吗啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-(4-硝氧)丁酯。
作为优选,R为哌啶基;A为C4烷基时,所述衍生物为[2-(1-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-(4-硝氧)丁酯。
作为优选,R为二乙胺基;A为苯环上间位取代基为C2烷基时,所述衍生物为[2-(1-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-[4-(2-硝氧乙基)]苯酯。
作为优选,R为哌啶基;A为苯环上间位取代基为C2烷基时,所述衍生物即为[2-(1-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-[4-(2-硝氧乙基)]苯酯。
作为优选,R为吗啉基;A为苯环上间位取代基为C2烷基,所述衍生物即为[2-(1-吗啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-[4-(2-硝氧乙基)]苯酯。
因此,所述衍生物为[2-(1-吗啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-(4-硝氧丁氧羰基)乙烯基]﹜苯酯、[2-(1-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-(4-硝氧丁氧羰基)乙烯基]﹜苯酯、[2-(1-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-(4-硝氧丁氧羰基)乙烯基]﹜苯酯、[2-(1-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-4-[2-(4-硝氧丁氧羰基)乙烯基]苯酯、[2-(1-吗啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸 -4-[2-(4-硝氧丁氧羰基)乙烯基]苯酯、[2-(1-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-(4-硝氧)丁酯、[2-(1-吗啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-(4-硝氧)丁酯、[2-(1-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸 -(4-硝氧)丁酯、[2-(1-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-[4-(2-硝氧乙基)]苯酯、[2-(1-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-[4-(2-硝氧乙基)]苯酯或[2-(1-吗啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-[4-(2-硝氧乙基)]苯酯时,其在体内代谢为丁苯酞,且上述衍生物具有和丁苯酞类似的性质,难溶于水。
上述丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂,所述微乳的粒径小于100nm。
一种丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂的制备方法:将丁苯酞或其衍生物溶于液态油相中,然后添加乳化剂、助乳化剂,将上述物质混合均匀,加入透皮促进剂,再加入纯化水使其成为透明粘稠的微乳透皮凝胶。
本发明所述丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂,在离心、高温条件下,与比较例相比,微乳外观形状、粒径几乎无影响,是动力学、热力学稳定体系。体外透皮性能实验证明本发明所述丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂透皮吸收良好。总之,本发明所述丁苯酞或其衍生物微乳透皮凝胶,制备方法简单,不需要高速剪切或匀质等工序,制得的产品粒径小,便于产业化,产品具有以下效果:
(1)丁苯酞或其衍生物能均匀分散于凝胶系统中;
(2)该系统为水包油微乳型,可以有效降低丁苯酞或其衍生物的油腻感觉;
(3)可以有效将丁苯酞或其衍生物包封于微乳中,有效掩盖丁苯酞或其衍生物的刺激性气味;
(4)透皮性能好;
(5)稳定性强。
由于将亲脂性丁苯酞或其衍生物包于同时具有亲脂性、亲水性的微乳之中制备成凝胶,因而此凝胶不仅具有亲脂性,同时也具有亲水性,此微乳凝胶包载的丁苯酞或其衍生物既能轻易透过皮肤的角质层,也能通过表皮转运至真皮从而迅速向全身转移。另外,由于将丁苯酞或其衍生物包载于微乳凝胶中,可以减少丁苯酞或其衍生物对皮肤的刺激作用,提高病人用药安全性和舒适度。
附图说明
图1实施例1的药物累计渗透量(Q)-时间(t)曲线;
图2实施例2的药物累计渗透量(Q)-时间(t)曲线;
图3实施例3的药物累计渗透量(Q)-时间(t)曲线;
图4实施例4的药物累计渗透量(Q)-时间(t)曲线;
图5实施例13的药物累计渗透量(Q)-时间(t)曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。
实施例1
丁苯酞 0.2g;
中碳链三甘酯 1.6g;
聚氧乙烯氢化蓖麻油 2g;
甘油 1g;
氮酮 0.1g;
纯化水 5g;
称取丁苯酞,加入中碳链三甘酯中,搅拌均匀,然后加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油,混合均匀,加入氮酮,再加入纯化水,搅拌使其成为微乳凝胶,测得其粒径约为68nm。
实施例2
丁苯酞 0.4g;
中碳链三甘酯 2g;
聚氧乙烯氢化蓖麻油 2g;
甘油 1g;
氮酮 0.1g;
纯化水 4.6g;
称取丁苯酞,加入中碳链三甘酯中,搅拌均匀,然后加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油,混合均匀,加入氮酮,再加入纯化水,搅拌使其成为微乳凝胶,测得其粒径约为41nm。
实施例3
丁苯酞 0.6g;
中碳链三甘酯 2g;
聚氧乙烯氢化蓖麻油 2g;
丙二醇 1g;
氮酮 0.1g;
纯化水 4.3g;
称取丁苯酞,加入中碳链三甘酯中,混合均匀,然后加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇,混合均匀,加入氮酮,再加入纯化水,搅拌使其成为微乳凝胶,测得其粒径约为41nm。
实施例4
丁苯酞 1g;
中碳链三甘酯 2g;
聚氧乙烯氢化蓖麻油 3g;
丙二醇 0.3g;
氮酮 0.1g;
纯化水 4.5g;
称取丁苯酞,加入中碳链三甘酯中,混合均匀,然后加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇,混合均匀,加入氮酮,再加入纯化水,搅拌使其成为微乳凝胶,测得其粒径约为70nm。
实施例5
丁苯酞 1g;
中碳链三甘酯 4g;
聚氧乙烯氢化蓖麻油 5g;
甘油 0.1g;
薄荷油 0.5g;
纯化水 15g;
称取丁苯酞,加入中碳链三甘酯中,搅拌均匀,然后加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油,混合均匀,加入薄荷油,再加入纯化水,搅拌使其成为微乳凝胶,测得其粒径约为41nm。
实施例6
丁苯酞 0.3g;
中碳链三甘酯 0.7g;
聚氧乙烯氢化蓖麻油 1g;
甘油 0.1g;
薄荷油 0.03g;
纯化水 1.5g;
称取丁苯酞,加入中碳链三甘酯中,搅拌均匀,然后加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油,混合均匀,加入薄荷油,再加入纯化水,搅拌使其成为微乳凝胶,测得其粒径约为43nm。
实施例7
丁苯酞 2g;
中碳链三甘酯 3g;
聚氧乙烯氢化蓖麻油 5g;
甘油 1g;
薄荷油 0.5g;
纯化水 15g;
称取丁苯酞,加入中碳链三甘酯中,搅拌均匀,然后加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油,混合均匀,加入薄荷油,再加入纯化水,搅拌使其成为微乳凝胶,测得其粒径约为89nm。
实施例8
丁苯酞 1g;
中碳链三甘酯 2g;
聚氧乙烯氢化蓖麻油 3g;
甘油 0.3g;
薄荷油 0.1g;
纯化水 7g;
称取丁苯酞,加入中碳链三甘酯中,搅拌均匀,然后加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油,混合均匀,加入薄荷油,再加入纯化水,搅拌使其成为微乳凝胶,测得其粒径约为 86nm。
实施例9
丁苯酞 1g;
中碳链三甘酯 2g;
聚氧乙烯氢化蓖麻油 3g;
甘油 0.3g;
薄荷油 0.1g;
纯化水 6g;
称取丁苯酞,加入中碳链三甘酯中,搅拌均匀,然后加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油,混合均匀,加入薄荷油,再加入纯化水,搅拌使其成为微乳凝胶,测得其粒径约为89nm。
实施例10
左旋丁苯酞 0.2g;
中碳链三甘酯 1.6g;
聚氧乙烯氢化蓖麻油 2g;
甘油 1g;
氮酮 0.1g;
纯化水 5g;
称取左旋丁苯酞,加入中碳链三甘酯中,搅拌均匀,然后加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油,混合均匀,加入氮酮,再加入纯化水,搅拌使其成为微乳凝胶,测得其粒径约为70nm。
实施例11
[2-(1-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-﹛2-甲
氧基-4-[2-(4-硝氧丁氧羰基)乙烯基]﹜苯酯 0.6g;
中碳链三甘酯 2g;
聚氧乙烯氢化蓖麻油 2g;
丙二醇 1g;
氮酮 0.1g;
纯化水 4.3g;
称取[2-(1-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-(4-硝氧丁氧羰基)乙烯基]﹜苯酯,加入中碳链三甘酯中,混合均匀,然后加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇,混合均匀,加入氮酮,再加入纯化水,搅拌使其成为微乳凝胶,测得其粒径约为40nm。
实施例12
[2-(1-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯
甲酸-[4-(2-硝氧乙基)]苯酯 2g;
中碳链三甘酯 3g;
聚氧乙烯氢化蓖麻油 5g;
甘油 1g;
薄荷油 0.5g;
纯化水 15g;
称取[2-(1-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-[4-(2-硝氧乙基)]苯酯,加入中碳链三甘酯中,搅拌均匀,然后加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油,混合均匀,加入薄荷油,再加入纯化水,搅拌使其成为微乳凝胶,测得其粒径约为91nm。
实施例13
丁苯酞 0.4g;
中碳链三甘酯 2g;
聚氧乙烯氢化蓖麻油 1g;
甘油 1g;
氮酮 0.1g;
纯化水 5.6g;
称取丁苯酞,加入中碳链三甘酯中,搅拌均匀,然后加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油,混合均匀,加入氮酮,再加入纯化水,搅拌使其成为微乳凝胶,测得其粒径约为270nm。
实施例14 丁苯酞静脉乳和本发明所述丁苯酞或其衍生物微乳凝胶稳定性对比试验
A.比较例:根据公开号为CN1823729A的专利申请中实施例5制备丁苯酞静脉乳。
处方:
丁苯酞 30
大豆卵磷脂 12
大豆油 200
Tween80 6
维生素E 8
木糖醇 100
注射用水 加至1000ml
制备方法:
称取处方量的丁苯酞、Tween80、维生素E、大豆油混合,在60℃水浴中预热,称取处方量的大豆卵磷脂和木糖醇于水中,在60℃水浴中预热;将油相缓慢倒入水相,用高速剪切分散乳化机分散5分钟,在高压均质机循环5次,一级压力100Mpa,二级压力10 Mpa,调整pH到8。测得其粒径约为890nm。
B.实验例:
取本发明实施例1-13制备的微乳凝胶,分别加适量水稀释,使其成均一透明液体。
C.实验条件:
取比较例的乳剂和实验例的微乳,然后于下列条件下进行考察:
条件1:4000rpm离心5小时;
条件2:10000rpm离心20min;
条件3:于4℃条件下存放10天;
条件4:于25℃条件下存放1年;
条件5:于60℃条件下存放10天。
观察指标:外观性状、粒径、丁苯酞含量。
D.试验结果见表:
从上表的试验结果看出,比较例中乳剂变化较显著,随着离心及高温条件,乳剂容易分层、破乳;而上述条件下实施例1-13的微乳外观形状、粒径几乎无影响,说明上述实施例处方形成的微乳是动力学、热力学稳定体系。
实施例15 丁苯酞或其衍生物微乳透皮凝胶剂体外透皮性能实验
(1)离体皮肤的制备:取健康成年雄性豚鼠,用电动剃刀剃净背部毛, 用温水洗净皮肤,以敲颅法处死豚鼠后, 立即剥离背部皮肤, 去净皮下脂肪, 浸于生理氯化钠溶液中,于4 ℃保存备用。
(2)体外经皮渗透实验:将离体背部皮肤固定在Franz扩散池上部,分别取实施例1-3、对照药及实施例13的丁苯酞微乳凝胶1g,贴于皮肤的角质层面,以100mL去离子脱气水为接受介质,温度为( 32±0.5)℃,磁力搅拌速度为100r·min-1。分别在实验开始后0.5,2,4,6,8 h取样,取样量为2mL,经0.45μm滤膜过滤后,取10μL进行高效液相色谱分析(n =5)。补加等温空白接受液。
(3)含量测定:采用高效液相色谱法测定丁苯酞含量。
以实施例1、2、3、对照药及实施例13制备得到的丁苯酞或其衍生物微乳透皮凝胶为样品按照上述体外透皮性能实验的方法操作,其结果见附图1、2、3、4、5,从实施例1-3透皮曲线可以看出,丁苯酞或其衍生物微乳凝胶透皮吸收良好。对比附图1、2、3、5和附图4的透皮吸收曲线,可以看出丁苯酞做成微乳后透皮吸收良好。对比附图1、2、3和附图5的透皮吸收曲线,可以看出丁苯酞微乳的粒径约小,吸收越好。
Claims (4)
1.一种丁苯酞微乳透皮凝胶剂,其特征在于,所述微乳透皮凝胶剂由以下重量份的组份制成:
丁苯酞 0.2g;
中碳链三甘酯 1.6g;
聚氧乙烯氢化蓖麻油 2g;
甘油 1g;
氮酮 0.1g;
纯化水 5g;
称取丁苯酞,加入中碳链三甘酯中,搅拌均匀,然后加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油,混合均匀,加入氮酮,再加入纯化水,搅拌使其成为微乳凝胶。
2.一种丁苯酞微乳透皮凝胶剂,其特征在于,所述微乳透皮凝胶剂由以下重量份的组份制成:
丁苯酞 0.4g;
中碳链三甘酯 2g;
聚氧乙烯氢化蓖麻油 2g;
甘油 1g;
氮酮 0.1g;
纯化水 4.6g;
称取丁苯酞,加入中碳链三甘酯中,搅拌均匀,然后加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油,混合均匀,加入氮酮,再加入纯化水,搅拌使其成为微乳凝胶。
3.一种丁苯酞微乳透皮凝胶剂,其特征在于,所述微乳透皮凝胶剂由以下重量份的组份制成:
丁苯酞 0.6g;
中碳链三甘酯 2g;
聚氧乙烯氢化蓖麻油 2g;
丙二醇 1g;
氮酮 0.1g;
纯化水 4.3g;
称取丁苯酞,加入中碳链三甘酯中,混合均匀,然后加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇,混合均匀,加入氮酮,再加入纯化水,搅拌使其成为微乳凝胶。
4.一种丁苯酞微乳透皮凝胶剂,其特征在于,所述微乳透皮凝胶剂由以下重量份的组份制成:
丁苯酞 0.4g;
中碳链三甘酯 2g;
聚氧乙烯氢化蓖麻油 1g;
甘油 1g;
氮酮 0.1g;
纯化水 5.6g;
称取丁苯酞,加入中碳链三甘酯中,搅拌均匀,然后加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油,混合均匀,加入氮酮,再加入纯化水,搅拌使其成为微乳凝胶。
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