CN101342152B - 丁苯酞片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种丁苯酞片及其制备方法，由丁苯酞固体粉末与其他片剂可药用辅料组成，其中丁苯酞固体粉末，按重量百分比计，由9～30％丁苯酞、0.01～1.2％乳化剂、70～90％环糊精或环糊精衍生物组成。本发明制得的片剂成型好，产品质量稳定、溶出度高。

Description

丁苯酞片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种丁苯酞片及其制备方法。

背景技术

消旋丁苯酞(dl-3-n-butylphthalide)及其后期开发的两种对映异构体：右旋丁苯酞(d-3-n-butylphthalide)、左旋丁苯酞(1-3-n-butylphthalide)三者均是一种不溶于水的挥发油。

由于挥发油在常温下易挥发，常规的制备工艺过程中易挥发损失，难以有效控制含量，并因有效成分迁移易造成含量不均，而且在压片中容易出现色斑或漏油现象，致使难以制备稳定且含油率高的制剂。因此，对于丁苯酞的制备工艺进行了一系列的摸索。

早在中国医学科学院药物研究申请的CN93117148.2(实施例11)中就公开了一种软胶囊剂型，由芹菜甲素、二丁基羟基甲苯即BHT与植物油组成；随后的CN200310119336.1，发明名称为“丁苯酞软胶囊及其制备工艺”。但是在软胶囊生产中存在渗油、收率低等问题，更严重性的一点是软胶囊在存放中普遍存在释放时限不合格甚至不释放的情况，在服用中也存在生物利用度较低等问题。

随着包合技术的广泛应用，2002年6月17日石药集团中奇公司申请了CN02123000.5，该发明采用环糊精及其衍生物对丁苯酞进行包合，该方法增加丁苯酞的水溶性，并将其制备成静脉注射剂或冻干粉针，目前该品种还处于临床阶段尚未上市。丁苯酞输液，辅料为羟丙基-β-环糊精，鉴于辅料有一定的肾毒性和溶血性等副作用，国外应用其做注射辅料的品种非常少。在该发明中虽然提到了可以制成片剂、胶囊等剂型，但是没有给出详细的配方。

我公司申请的CN200410075068.2公开了丁苯酞与乳化剂组成的自乳化释药体系，该发明的实施例6、7公开了两种丁苯酞片剂，但用于大生产有一定局限性。

发明内容

本发明为了解决活性成分为油类成分在制备工艺过程中出现的问题，提供了一种丁苯酞片，由丁苯酞固体粉末与其他片剂可药用辅料组成，丁苯酞固体粉末，按重量百分比计，由9～30％丁苯酞、0.01～1.2％乳化剂、70～90％环糊精或环糊精衍生物组成。

丁苯酞选消旋丁苯酞、左旋丁苯酞或右旋丁苯酞。

乳化剂选大豆磷脂、卵磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸脂、聚山梨酯80、聚乙二醇-8甘油辛酸/癸酸酯。

环糊精或其衍生物选α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羟甲基环糊精或磺烷基环糊精，或以上两种或两种以上的混合物。

其他片剂可药用辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂等常规辅料。

填充剂选乳糖、蔗糖、淀粉、可压性淀粉、木糖醇、葡萄糖、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素以上两种或两种以上的混合物。

崩解剂选交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠，或以上两种或两种以上的混合物。

润滑剂选硬脂酸镁、微粉硅胶或滑石粉，或以上任意两种的混合物。

粘合剂选水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、2～5％的羟丙基甲基纤维素水溶液、5％～20％的明胶溶液、50％～70％的蔗糖溶液、3％～5％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液或醇溶液，或以上两种或两种以上的混合物。

丁苯酞片的制备工艺如下：

1)丁苯酞固体粉末：将丁苯酞、乳化剂、水混合后，加入到环糊精溶液，搅拌，采用喷雾干燥法、过饱和溶液法、冷冻干燥法或旋转蒸发法得到固体粉末；

2)将丁苯酞固体粉末中加入填充剂、崩解剂、润滑剂、湿润剂等常规辅料，用常规的制剂工艺加工，压制成片，包衣即得丁苯酞片。

丁苯酞片的质量检测方法：

丁苯酞含量测定法：取本品片芯细粉适量(约相当于丁苯酞20mg)，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液；另取丁苯酞对照品适量，加甲醇适量溶解，用流动相稀释制成每1ml中含丁苯酞200μg的溶液，作为对照品溶液。取供试品溶液与对照品溶液各20μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

丁苯酞溶出度的测定：取本品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第一法)，以900ml水为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时，取样，滤过，加甲醇稀释浓度为0.05mg/ml～0.06mg/ml溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在280nm的波长处测定吸收度。另精密称取丁苯酞对照品配制对照溶液，溶液浓度为0.05mg/ml～0.06mg/ml，同法测定，计算出每片的溶出量。限度为标示量的75％，应符合规定。

在处方筛选过程中发现：

单纯的使用乳化剂，即中国专利CN200410075068.2的方法，采用该发明的片剂实施例6、7，设为对比例1、对比例2，具体处方如下：

对比例1：

丁苯酞　　　　　　　　　　　　　100g

聚乙二醇-8-甘油辛酸酯　　　　　 50g

氢化蓖麻油　　　　　　　　　　　40g

糖粉　　　　　　　　　　　　　　100g

羧甲基淀粉钠              40g

微晶纤维素                150g

硬脂酸镁                  5g

对比例2：

丁苯酞                    100g

聚乙二醇-8-甘油辛酸酯     50g

糖粉                      100g

羧甲基淀粉钠              40g

微晶纤维素                150g

硬脂酸镁                  5g

制备方法：糖粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素按处方量称取混合均匀，将丁苯酞、聚乙二醇-8-甘油辛酸酯混匀作为粘合剂加入，制备软材，过32目筛制粒，45℃烘干后，外加硬脂酸镁，混匀后压片。

单独采用环糊精衍生物对丁苯酞进行包合，即中国专利CNO2123000.5的方法，采用该发明的片剂实施例8设为对比例3，具体处方如下：

对比例3

丁苯酞        1.0

倍他环糊精    3.5

蒸馏水        100

通过本发明的质量检测方法对对比例进行检测，结果见表1

表1：对比例的试验结果

结果表明：单纯采用乳化剂，在制备过程中发现颗粒渗油，发散，片面有油斑，裂片，溶出度和含量较差，且片剂不易成型；单纯采用环糊精衍生物包合的对比例3，含量较好，溶出较差，包合所需环糊精多，片型大，对该药大规格剂量不适用。

通过试验摸索发现，联合使用乳化剂和环糊精衍生物能够使丁苯酞片剂产量稳定、溶出度增加。在实验过程中，乳化剂剂量太小，则丁苯酞分散不均匀有大量油滴，乳化剂量大时，乳化效果好，但会增加整个实验成本，固化工艺选择范围窄，因此最后采用0.01～1.2％的比例范围(占丁苯酞固体粉末的范围)；环糊精衍生物的范围过大会造成片重太大，不利于实际应用，过小则丁苯酞固化效果不好，有油渗出，最后选择范围为70～90％(占丁苯酞固体粉末的范围)。

具体实施方式

下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1

处方组成(5000片)

片芯                          重量(g)              重量百分比(％)

丁苯酞                        100.0                7.79

泊洛沙姆                      0.1                  0.01

β—环糊精                     899.9                70.03

淀粉                          100.0                7.78

交联羧甲基纤维素钠            150.0                11.67

滑石粉                        23.0                 1.79

硬脂酸镁                      12.0                 0.93

羟丙基甲基纤维素水溶液(2％)   适量

合计                          1285.0               100

制备方法：称取丁苯酞原料和乳化剂泊洛沙姆，加少量水搅拌混合均匀，称取β—环糊精，加水溶解，将两溶液混合，快速搅拌1小时，置冰箱中冷藏(5℃)12小时，取出过滤，将所得固体于60℃干燥，得丁苯酞固体粉末。

称取丁苯酞固体粉末适量，加入乳糖、部分交联羧甲基纤维素钠，混合均匀后，用羟丙基甲基纤维素(2％)水溶液制粒，干燥，整粒，外加交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、滑石粉等辅料，压片。

包糖衣：称取片芯，加入适量的10％明胶包隔离层，干燥后，加入糖浆、滑石粉，包糖衣，出片干燥。

实施例2

处方组成(5000片)

片芯                      重量(g)      重量百分比(％)

丁苯酞                    100.0        7.97

泊洛沙姆                  1.0          0.08

β—环糊精                 899.0        71.63

淀粉                      120.0        9.56

交联羧甲基纤维素钠        100.0        7.97

微粉硅胶                  23.0         1.83

硬脂酸镁                  12.0         0.96

水                        适量

合计                      1255.0       100

制备方法同实施例1。

实施例3

处方组成(5000片)

片芯                         重量(g)       重量百分比(％)

丁苯酞                        250.0           19.98

聚乙二醇-12-羟基硬脂酸脂      0.42            0.03

羟丙基-β—环糊精              750.0           59.95

乳糖                          165.6           13.24

交联聚维酮                    62.5            5.00

滑石粉                        15.0            1.20

硬脂酸镁                    7.5       0.60

聚维酮水溶液(5％)           适量

合计                        1251.02   100

制备方法：将丁苯酞、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸脂加入水中，搅拌混合均匀；称取羟丙基-β-环糊精加水溶解。将上述两溶液混合，快速搅拌，药液通过喷雾法进行干燥，得到丁苯酞固体粉末。

称取丁苯酞固体粉末适量，加入预胶化淀粉、交联聚维酮混合均匀，5％聚维酮水溶液制粒，干燥，整粒，外加硬脂酸镁、滑石粉等辅料，压片。

包糖衣：称取片芯，加入适量的10％明胶包隔离层，干燥后，加入糖浆、滑石粉或滑石粉与淀粉的混合粉，包糖衣，出片干燥。

实施例4

处方组成(5000片)

片芯                   重量(g)        重量百分比(％)

丁苯酞                 400.0          14.35

聚山梨酯80             1.0            0.04

羟丙基-β-环糊精        1599.0         57.35

微晶纤维素KG801        500            17.93

低取代羟丙基纤维素     160            5.74

滑石粉                 80             2.87

硬脂酸镁               48             1.72

水                     适量

合计                   2788           100

制备方法：将丁苯酞、聚山梨酯80加入水中，搅拌混合均匀；称取羟丙基-β-环糊精，加水溶解，将上述两溶液混合，快速搅拌1小时，溶液转至旋转蒸发仪中，温度控制在70～80℃，旋转蒸发除去水分得到丁苯酞固体粉末。

称取丁苯酞固体粉末适量，加入微晶纤维素KG801、低取代羟丙基纤维素、混合均匀后，水制粒，干燥，整粒，外加硬脂酸镁、滑石粉等辅料，压片。

包糖衣：称取片芯，加入适量的10％明胶包隔离层，干燥后，加入糖浆、滑石粉与淀粉的混合粉，包糖衣，出片干燥。

实施例5

处方组成(5000片)

片芯                    重量(g)        重量百分比(％)

丁苯酞                  500            18.03

聚乙二醇-8甘油辛酸酯    2.5            0.09

β—环糊精               1500           54.10

预胶化淀粉              200            7.21

交联羧甲基纤维素钠      500            18.03

滑石粉                  50             1.80

硬脂酸镁                20             0.74

羟丙基甲基纤维素水溶液(2％)适量

合计                    2772.5         100

制备方法同实施例1

实施例6

处方组成(5000片)

片芯                    重量(g)       重量百分比(％)

丁苯酞                  500.0         16.84

聚乙二醇-8甘油辛酸酯    1.2           0.04

β—环糊精               1998.8        67.30

微晶纤维素PH302         100.0         3.37

交联羧甲基纤维素钠      300.0         10.10

滑石粉                  50.0          1.68

硬脂酸镁                20.0          0.67

羟丙基甲基纤维素水溶液(2％)适量

合计                    2970.0        100

制备方法同实施例1

实施例7

处方组成(5000片)

片芯                   重量(g)     重量百分比(％)

丁苯酞                 750.0       22.95

大豆磷脂               26.8        0.82

β—环糊精              1901.8      58.18

淀粉                   350.0       10.70

交联聚维酮             120.0       3.67

水                     适量

微粉硅胶               60.0        1.84

滑石粉                 60.0        1.84

合计                   3268.6      100.00

制备方法同实施例1

实施例8：

处方组成(5000片)

片芯                     重量(g)      重量百分比(％)

丁苯酞                   250.0        8.43

聚乙二醇-12-羟基硬脂酸脂 125.0       4.22

β—环糊精                2125.0       71.65

淀粉                     300.0        10.12

羧甲基淀粉钠             120.0        4.05

2％聚维酮水溶液          适量

微粉硅胶                 15.0         0.51

滑石粉                   30.0         1.02

合计                     2965.0       100.00

制备方法同实施例4

实施例9：考察上述实施例的溶出度和含量

与发明内容中的对比例同期考察，设定相同的考察指标和检测方法，结果见表2。

表2：实施例的试验结果

Claims (9)

1.一种丁苯酞片，其特征在于由丁苯酞固体粉末与其他片剂可药用辅料组成，丁苯酞固体粉末，按重量百分比计，由9～30％丁苯酞、0.01～1.2％乳化剂、70～90％环糊精或环糊精衍生物组成，丁苯酞、乳化剂、环糊精或环糊精衍生物组成之和等于100％，其中乳化剂为泊洛沙姆。

2.根据权利要求1所述的丁苯酞片，丁苯酞选消旋丁苯酞、左旋丁苯酞或右旋丁苯酞。

3.根据权利要求1所述的丁苯酞片，环糊精或其衍生物选α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羟甲基环糊精或磺烷基环糊精，或以上两种以上的混合物。

4.根据权利要求1所述的丁苯酞片，其他可药用辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂。

5.根据权利要求4所述的丁苯酞片，填充剂选乳糖、蔗糖、淀粉、木糖醇、葡萄糖、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素或以上两种以上的混合物。

6.根据权利要求4所述的丁苯酞片，崩解剂选交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠，或以上两种以上的混合物。

7.根据权利要求4所述的丁苯酞片，润滑剂选硬脂酸镁、微粉硅胶或滑石粉，或以上任意两种的混合物。

8.根据权利要求4所述的丁苯酞片，粘合剂选水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、2～5％的羟丙基甲基纤维素水溶液、5％～20％的明胶溶液、50％～70％的蔗糖溶液、3％～5％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液或醇溶液，或以上两种以上的混合物。

9.根据权利要求1所述的丁苯酞片的制备工艺，具体为：

1)丁苯酞固体粉末：将丁苯酞、乳化剂、水混合后，加入到环糊精溶液，搅拌，采用喷雾干燥法、过饱和溶液法、冷冻干燥法或旋转蒸发法得到固体粉末；

2)将丁苯酞固体粉末中加入填充剂、崩解剂、润滑剂、湿润剂，用常规的制剂工艺加工，压制成片，包衣即得丁苯酞片。