MX2007002335A - Sistema de liberacion de farmaco de auto-emulsificacion de butilftalato, metodo para su preparacion y aplicacion. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un sistema de liberacion y administracion de farmaco novedoso es decir Sistema de Liberacion de Farmaco de Auto-Emulsificacion de butilftalato, a un proceso de preparacion del mismo y a un uso del mismo en una formulacion farmaceutica. El sistema de liberacion de farmaco comprende como ingredientes esenciales 1% a 65% de butilftalato y 10% a 65% de un agente de emulsificacion junto con varios excipientes como se requieren dependiendo de las formas de dosis deseadas. La presente invencion incrementa significativamente el area de contacto entre el butilftalato y la membrana de mucosa del tracto gastrointestinal y por lo tanto mejora la absorcion del farmaco.

Description

SISTEMA DE LIBERACIÓN DE FÁRMACO DE AUTO-EMULSIFICACIÓN DE BUTILFTALATO. MÉTODO PARA SU PREPARACIÓN Y APLICACIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un sistema de liberación y administración de fármaco novedoso de butilftalato y particularmente se refiere a un sistema de liberación de fármaco de auto-emulsificación de butilftalato y su proceso de preparación y uso en formulaciones farmacéuticas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El Sistema de Liberación de Fármaco de Auto-Emulsi'ficación (SEDDS, por sus siglas en inglés) es una forma de dosis líquida o sólida que comprende una fase aceitosa, un surfactante y un co-surfactante, caracterizado primeramente en que dicha forma de dosis puede formar una emulsión de aceite en agua espontáneamente en el tracto gastrointestinal o a temperatura ambiente (con referencia generalmente a la temperatura corporal a saber 37CC) con agitación suave. A medida que la cantidad del agente emulsificante crece, dicho sistema de auto-emulsificación puede formar micro-emulsión en el tracto gastrointestinal espontáneamente y además se llama Sistema de Liberación de Fármaco de Auto-microemulsificación (SMEDDS, por sus siglas en inglés). Cuando el SEDDS ingresa al tracto gastrointestinal, primero se auto-emulsifica como gotas de emulsión y rápidamente se dispersan a través del tracto gastrointestinal y además se reduce la irritación causada por el contacto directo del fármaco con la membrana de la mucosa del tracto gastrointestinal. En el tracto gastrointestinal, la estructura de las micropartículas de la emulsión cambiarán o se destruirán. Las micropartículas así formadas del nivel de micrómetro o nanómetro pueden penetrarse en la membrana de la mucosa del tracto gastrointestinal y las gotas de aceite digeridas ingresan a la circulación sanguínea, por lo tanto mejorando significativamente la biodisponibilidad del fármaco. El sistema de liberación de fármaco de auto-emulsificación se emplea predominantemente con respecto a los fármacos menos solubles en agua y solubles en lípidos. Puede incrementar la estabilidad y la biodisponibilidad de los fármacos.

El butilftalato es un componente primario en los apios y en las semillas del mismo. Puede obtenerse mediante extracción directa del aceite de semilla del apio natural o mediante síntesis. La Patente China para la Invención No. 98125618.X describe el uso del L-n-butilftalato en la fabricación de un fármaco anti-trombótico y anti-aglutinación de plaquetas, claramente demuestra que el L-n-butilftalato puede regular la función del sistema NOS-NO-cGMP y el metabolismo del ácido araquidónico en las células neurales después de la isquemia cerebral. La Patente China para la Invención No. 93117148.2 describe el uso de butilftalato en la fabricación de un medicamento para prevenir y tratar una enfermedad causada por la isquemia cerebral en un mamífero o un humano, en donde dicho butilftalato es un aceite líquido sin actividad óptica. Tiene un sabor intenso de apio y tiene la siguiente fórmula: Actualmente, el butilftalato está comercialmente disponible solamente en la forma de cápsula suave, esto es, el butilftalato se dispersa en el aceite vegetal y posteriormente se llena en cápsulas suaves. A pesar que dicha forma de dosis puede enmascarar el olor desagradable del agente, su contenido se dispersa pobremente en una fase acuosa y la extensión de su disolución in vitro no puede determinarse directamente, lo cual no solamente obstruye el control de calidad durante la producción del producto, pero también afecta la proporción de absorción del fármaco a una extensión grande.

Además, en la Patente China para la Invención No. 02123000.5, los presentes inventores describen una técnica para mejorar la solubilidad del agua del butilftalato a través de la inclusión del derivado de ciclodextrina. Esta técnica no solamente enmascara el olor desagradable pero también incrementa la solubilidad del agua del butilftalato. Sin embargo, la cantidad de componente primario siendo usado durante la preparación de las sustancias se limita por el volumen de la forma de dosis ya demás varias formas de dosis no pueden suministrarse para cumplir los requerimientos de los pacientes. Por ejemplo, la preparación de dosis de cápsula dura se limita por la capacidad de carga, la preparación de las tabletas se limita por el estado apropiado del tamaño de la tableta y la cantidad del componente primario en las sustancias de inclusión que no pueden ser muy grandes. Por lo tanto, el proceso de inclusión consume mas energía, tiene más etapas de procesamiento, es más complejo para operarse y requiere más puntos de control del proceso (tal como la temperatura, el modo de pulverización y la resistencia, el tiempo, la velocidad de agitación y la duración). De manera que la industrialización de dicha técnica de inclusión del producto es relativamente lenta.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es superar la desventaja de las preparaciones de butilftalato en el uso clínico y para proporcionar un sistema de liberación de fármaco ventajoso para el butilftalato, es decir un sistema de liberación de fármaco de auto-emulsificación de butilftalato.

El sistema de liberación de fármaco de auto-emulsificación del butilftalato proporcionado en la presente invención comprende como componentes esenciales 1% a 65% en peso de butilftalato, 10% a 65% en peso de un agente emulsificante y de preferencia comprende como componentes esenciales 10% en peso a 50% en peso de butilftalato, 15% en peso a 60% en peso de un agente de emulsíficación junto con varios excipientes apropiadamente dependiendo de las formas de dosis deseadas para producir las formas de dosis correspondientes, en donde la cantidad apropiada de los excipientes usados es 0 a 85%, de preferencia 5 a 75% (cada una de las cantidades anteriores se basa en el peso total del sistema de liberación del fármaco de auto-emulsificación para el butilftalato).

El butilftalato se selecciona del grupo que consiste de sus isoformas racémicas, levo-giratorias y dextro-giratorias.

El sistema de liberación de fármacos auto-emulsificantes de la presente invención también es útil para la liberación de los derivados solubles en aceite del butilftalato.

En la presente invención, de preferencia los agentes de emulsificación SEDDS son agentes de emulsificación no iónicos. Los agentes de emulsificación no iónicos son menos tóxicos que los agentes de emulsificación iónicos y inducen solamente los cambios reversibles a la permeabilidad de la membrana de la mucosa del tracto gastrointestinal. Los agentes de emulsificación SEDDS de la presente Invención se seleccionan de cualquiera del grupo que consiste de glicérido de polioxietileno etoxi sólido o líquido, oleato de polioxietileno, lecitina líquida (es decir Ophase 31 , HLB = 4.0), aceite de ricino de polioxietileno (Cremophor EL, HLB=13.5), aceite de coco, glicérido de polietilenglicol (Labrafac CM10, HLB=10), glicérido de polietilenglicol del ácido oleico del aceite de almendras (Labrafil M1944CSD, HLB=3 a 4; Labrafil M2125CS, HLB=3 a 4), polioxietileno (25) trioleato de glicerina (Tagat TO, HLB=11.3), polioxietileno (20) oleato de sorbitán (Tween 80, HLB=11.0), caprilato/caparto de glicerina de polietilenglicol-8 (Labrasol, HLB=14) y los similares o la mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos.

Procedimiento de preparación: Los agentes emulsificantes se mezclan completamente en un baño de agua de 20 a 60°C y se mezclan, entonces el butilftalato se agrega con agitación y los excipientes se agregan para producir una forma de dosis del sistema de liberación del fármaco de auto-emulsificación de butilftalato.

La presente invención también proporciona una serie de formulaciones de la liberación de fármaco de auto-emulsificación de butilftalato y varias formas de dosis de butilftalato con un mecanismo de liberación del fármaco de auto-emulsificación, junto con los excipientes apropiados para las formas de dosis correspondientes, tales como tabletas, cápsulas suaves, granulos, cápsulas duras y líquidos orales para la liberación del fármaco auto-emulsificante de butilftalato.

El sistema de liberación de fármaco de auto-emulsificación para el butilftalato de la presente invención es especialmente usado para una forma de dosis de cápsula suave, cuyo contenido es un aceite líquido de una característica de auto-emulsificación, que comprende butilftalato, un agente de emulsificación y opcionalmente un excipiente. Los excipientes se seleccionan de cualquiera de un grupo que consiste de aceites de plantas comestibles, por ejemplo aceite de ajonjolí, aceite de maíz, aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite de almendra, aceite de semilla de durazno, aceite de semilla de algodón, aceite de semilla de girasol y aceite de oliva o la mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos. Opcionalmente, la forma de dosis puede comprender adicionalmente un anti-oxidante y un saborizante lipofílico.

Los excipientes contenidos en las cápsulas suaves de auto-emulsificación de la presente invención pueden ser excipientes convencionales en la técnica. El sistema de liberación de fármaco de auto-emulsificación de butilftalato de la presente invención también puede ser útil para una forma de dosis de líquido oral, que es un líquido de característica de auto-emulsificación y puede administrarse después de ser diluida con agua. En el sistema de liberación de fármaco de auto-emulsificación de butilftalato anteriormente mencionado, el agua, los agentes de solubilización y los saborizantes apropiados también pueden agregarse para obtener directamente un líquido oral.

El sistema de liberación de fármaco de auto-emulsificación de butilftalato de la presente invención también es útil en la forma de polvos sólidos orales o granulos. Las formulaciones sólidas orales del sistema de liberación de fármaco de auto-emulsificación de butilftalato de la presente invención, tales como tabletas (incluyendo cápsulas de retraso y tabletas de liberación controlada), cápsulas (incluyendo cápsulas de liberación controlada y retrasas), granulos y los similares pueden obtenerse mediante la incorporación de excipientes como se requiere por las formulaciones sólidas orales, tales como desintegrantes, enlazantes, saborizantes y/o materiales de construcción polimérica, etc, para el sistema de liberación de fármaco de auto-emulsificación de butilftalato anteriormente mencionado, resultando en polvos o granulos sólidos de una característica de auto-emulsificación mediante técnicas convencionales.

Las tabletas del sistema de liberación de fármaco de auto-emulsificación de butilftalato de conformidad con la presente invención puede producirse mediante mezclar los polvos sólidos o los granulos siendo capaces de al auto-emulsificación con los agentes plastificantes, desintegrantes y lubricantes y subsecuentemente presionarlos con el tamaño de molde apropiado. Si es necesario, las tabletas pueden cubrirse con un recubrimiento apropiado tal como un recubrimiento gástrico, recubrimiento entérico o recubrimiento de liberación de fármaco controlado o retrasad incluyendo acetato de celulosa, celulosa de etilo y los similares.

Las cápsulas duras del sistema de liberación de fármaco de auto-emulsificación de butilftalato de conformidad con la presente invención pueden producirse mediante combinar polvos sólidos o granulos siendo capaces de la auto-emulsificación con los lubricantes convencionales, los materiales de liberación retrasada y los similares, resultando en cápsulas duras normales o cápsulas de liberación retrasas o controlada.

El contenido en las cápsulas suaves de auto-emulsificación de la presente invención es un líquido aceitoso capaz de la auto-emulsificación. Cuando las cápsulas se desintegran en agua, el fármaco se dispersa rápidamente en agua para formar una emulsión de aceite en agua. Como un resultado, la calidad del producto puede valorarse mediante la prueba de disolución. Adicionalmente, el área de contacto del butilftalato con el tracto gastrointestinal se incrementa grandemente, por lo tanto incrementa la proporción de absorción del fármaco. El sistema de liberación del fármaco de auto-emulsificación de la presente invención puede prepararse mediante un proceso simple y fácilmente operable. Además, tiene las ventajas de bajo consumo de energía durante su proceso de producción o preparación y un alto grado de industrialización, etc.

Las cápsulas suaves de auto-emulsificación de butilftalato tienen las propiedades de su olor especial fuerte siendo enmascaradas por las cápsulas suaves normales, la conveniencia de administración, la deglución fácil y buena aceptación de los pacientes. Además permiten los ingredientes activos aceitosos para dispersarse rápidamente cuando llegan a estar en contacto con el fluido gástrico para formar una emulsión de aceite en agua, por lo tanto incrementan la extensión y la proporción de absorción. La presente formulación se muestra en la prueba de aceleración y la prueba a largo plazo que aunque envejece de la cubierta de la cápsula suave presente es significante cuando se calienta y el tiempo de desintegración se prolonga, es aún menor de 60 minutos y además cumple con las provisiones de la Farmacopeia China. Varios parámetros, tales como apariencia, contenido, productos de degradación, el tiempo para auto-emulsificación y el grado de liberación ¡n vitro de la presente formulación no son significativamente cambiados.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra el resultado de la distribución del tamaño de partícula del sistema de auto-emulsificación de butilftalato siendo medido con un analizador de distribución de tamaño de partícula láser. A partir de la Figura 1 , puede observarse que más del 98% de las gotas de emulsión tienen un tamaño de partícula de menos de 5 µm y además dicho sistema perteneciendo a un sistema de liberación de fármaco de auto-microemulsificación. También puede concluirse del perfil de volumen menor que el porcentaje en la Figura 1 que la distribución del tamaño de partícula en el presente sistema es estrecha y uniforme.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una cápsula suave se usa en la presente invención como una forma de dosis preferida del sistema de liberación de fármaco de auto-emulsificación de butilftalato.

El contenido en la cápsula suave de la liberación de fármaco auto-emulsificante de la presente invención comprende butilftalato y un agente emulsificante, de preferencia en los porcentajes siguientes por los pesos: 10% a 50% de butilftalato y 15% a 60% de dicho agente de emulsificación. En el líquido aceitoso del fármaco también puede agregarse un antioxidante apropiado tal como hidroxitolueno de dibutilo y un agente saborizante tal como aceite de menta, aceite de manzana verde y los similares.

El agente de emulsificación es de preferencia la mezcla de aceite de ricino de polioxietileno y caprilato/caprato de glicerina de polietilenglicol-8 de preferencia en la proporción de 1 :0.5 a 1.5 (en peso). La proporción de butilftalato para el agente de emulsificación es de preferencia 1:0.5 a 1.5 (en peso).

Proceso de Preparación Preferido: El aceite de ricino se mezcla adecuadamente en un baño de agua de 25 a 50°C, entonces el caprilato/captrato de glicerina de polietilenglicol-8 se agrega y se mezcla con agitación para obtener un liquido aceitoso claro homogéneo. El butilftalato se agrega y se mezcla con agitación a temperatura ambiente. Los contenidos para las cápsulas suaves así se obtienen.

La cubierta de la cápsula suave del sistema de liberación de fármaco de auto-emulsificación de conformidad con la presente invención consiste inicialmente de una composición de recubrimiento, un agente plastificante y agua en la proporción en peso de 1:0.2 a 0.4:0.8 a 1.3. Por lo tanto, en la cubierta también puede incorporarse un preservativo apropiado tal como etilparabeno, metilparabeno o la mezcla de los mismos.

La composición de recubrimiento puede ser gelatina, goma de acacia o la mezcla de los mismos.

El agente plastificante puede ser glicerina, sorbitol o la mezcla de los mismos.

La presente cápsula suave de butilftalato presente puede producirse mediante procesos convencionales para la preparación de cápsulas suaves, tales como el método de compresión manual, el método de moldeo por compresión giratorio o el método de goteo. Generalmente, los métodos de compresión tal como el método de moldeo por compresión giratorio se emplea, usando una máquina de enrollamiento-cápsula giratorio automático con la temperatura siendo controlada en el rango de 40 a 50°C, de manera que cada cápsula suave contiene una cantidad farmacéuticamente aceptable de butilftalato.

Los siguientes ejemplos se muestran para describir las modalidades de la presente invención en detalle. No se intentan que limitan el alcance de la presente invención.

Eiemplo 1 : Preparación de cápsulas suaves de auto-emulsificación de butilftalato Preparación de Solución de Gelatina: 100 g de gelatina, 30 g de glicerina, 130 g de agua y 200 mg de etilparabeno se usaron. Una cantidad apropiada de agua se agrego en la gelatina, permitiendo absorber el agua e inflamarse. La glicerina, el etilparabeno y el agua residual se colocaron en un tanque y se calentaron a una temperatura de 70 a 80°C y se mezclaron homogéneamente. La gelatina inflamada se agregó con agitación, se mezcló, se incubo por 1 a 2 horas y se conservó en reposo para que las espumas flotaran. Las espumas flotantes posteriormente se desecharon y lo restante se filtró a través de un paño blanco limpio y se conservó el calor para uso futuro. La viscosidad del líquido de goma resultante es generalmente 2.8 a 3.2 grados.

Preparación de líquido aceitoso de butilftalato: 100 g de butilftalato, 50 g de cada uno de caprilato/caprato de glicerina de polietilenglicol-8 y aceite de ricino de polioxietileno se pesaron y se agitaron completamente para obtener el líquido aceitoso.

Compresión de cápsulas suaves: la glicerina de gelatina preparada y el líquido aceitoso de butilftalato se colocaron en una máquina de enrollamiento-cápsula giratoria automática y la temperatura se conservó de 40 a 50CC. Las cápsulas suaves cada una conteniendo 200 mg del líquido aceitosos se encapsularon.

Las cápsulas suaves tiene un tamaño apropiado en apariencia y buena consistencia de contenido como se miden.

Eiemplo 2. Validación del proceso de preparación de las cápsulas suaves de auto-emulsificación de butilftalato Preparación de la Solución de Gelatina: 1000 g de gelatina, 300 g de glicerina, 1300 g de agua y 2000 mg de etilparabeno se usaron. Una cantidad apropiada de agua se agrego en la gelatina, permitiendo absorber el agua e inflamarse. La glicerina, el etilparabeno y el agua residual se colocaron en un tanque y se calentaron a una temperatura de 70 a 80°C y se mezclaron homogéneamente. La gelatina inflamada se agregó con agitación, se mezcló, se incubo por 1 a 2 horas y se conservó en reposo para que las espumas flotaran. Las espumas flotantes posteriormente se desecharon y lo restante se filtró a través de un paño blanco limpio y se conservó el calor para uso futuro. La viscosidad del líquido de goma resultante es generalmente 2.8 a 3.2 grados.

Preparación de líquido aceitoso de butilftalato: 1000 g de butilftalato, 500 g de cada uno de caprilato/caprato de glicerina de polietilenglicol-8 y aceite de ricino de polioxíetileno se pesaron y se agitaron completamente para obtener el líquido aceitoso.

Compresión de cápsulas suaves: la glicerina de gelatina preparada y el líquido aceitoso de butilftalato se colocaron en una máquina de enrollamiento-cápsula giratoria automática y la temperatura se conservó de 40 a 50°C. Las cápsulas suaves cada una conteniendo 200 mg del líquido aceitosos se encapsularon.

Las cápsulas suaves resultantes preparadas en las proporciones anteriores tienen un tamaño apropiado y buena consistencia del producto como se midieron.

Tres lotes de muestras se prepararon de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 2. Las consistencias de la disolución y el tamaño de partícula se investigaron por tres lotes de las muestras. El grado de disolución y el tamaño de partícula se determinó como sigue: Prueba de Disolución: Las cápsulas suaves presentes se probaron de conformidad con la Prueba de Disolución (Apéndice X C: Método 2, en Farmacopeia China, edición 2005, Parte II) en donde 900 ml de agua se usaron como el solvente y la proporción de giro se estableció en 100 rpm. La prueba se realizó como se describió. Después de 45 minutos, 10 ml de la solución se removieron y se filtraron. 5 ml del filtrado se removieron y se transfirieron en un matraz de medición de 10 ml. El metanol se agregó en el matraz a la escala para dilución y se agitó homogéneamente. La absorbencia en la longitud de onda de 250 nm se determinó espectrofotométricamente (Apéndice IV A, en Parmacopeia China, edición 2000, Parte II). 25.0 mg de la muestra de control del butilftalato se peso precisamente y se colocó en un matraz de medición de 50 ml, el metanol se agregó para disolución y la dilución a la escala, posteriormente se mezcló homogéneamente. 5 ml de la solución se tomó precisamente y se colocó en un matraz de medición de 50 ml, entonces 20 ml de metanol se agregaron. El agua se suplemento en un matraz a la escala para dilución y se agitó homogéneamente. La solución resultante se usó como el control y se midió por el mismo procedimiento. La disolución de cada cápsula se calculó y los resultados se mostraron en la Tabla 1.

Análisis de Distribución del Tamaño de Partícula: Se uso el analizador de tamaño de partícula Modelo Nano-ZS de MALVERN. Protocolo: El contenido de las cápsulas presentes se tomo y se diluyó por 100 veces con fluido gástrico artificial y se usó como la solución de prueba. 1m de la alícuota se colocó en una célula de muestra. La medición se realizó en una temperatura de establecimiento de 25°C. El rango de la distribución del tamaño de la partícula y la distribución sumada se analizaron usando estadísticas de unimodalidad. Los resultados se muestran en la Tabla 2 y la Figura 1.

Análisis Microscópico: 0.2 ml de líquido aceitoso se sometieron a alícuotas y se agregó por goteo en 100 ml del fluido gástrico artificial a 37°C con agitación suave e inmediatamente una emulsión de aceite en agua homogénea se formó espontáneamente. 10 µl de la emulsión así formada se colocó en un portaobjetos de cristal para la investigación microscópica.

Estadísticamente 98.7% de las gotas de emulsión tuvieron un tamaño de partícula menor de 5 µm, que es sustancialmente consistente con los resultados como se midieron por el análisis de distribución de tamaño de partícula MALVERN y cae dentro del rango de microemulsificación.

De manera que se designe como sistema de liberación de fármaco de auto-emulsificación de butilftalato (auto-microemulsificación) basado en las características de la forma de droga presente.

Tabla 1. Resultados de los tres lotes de las muestras en la prueba de disolución Tabla 2. Distribución de tamaño de partícula medido por 3 lotes de las muestras Los datos experimentales en la estabilidad de las cápsulas suaves presentes se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3. Prueba de estabilidad preliminar de las cápsulas suaves de auto-emulsificación de butilftalato.

Eiemplo 3. Preparación de cápsulas suaves de butilftalato 100 g de butilftalato, 50 g cada uno de caprilato/captrato de glicerina de polietilelenoglicol-8 y aceite de ricino de polioxietileno se pesaron, las etapas subsecuentes son las mismas como en el Ejemplo 1 , excepto que en la preparación del líquido aceitoso, un agente solubílizante tal como 20 g de propilenglicol se incorporó adicionalmente y se mezcló completamente. Cada una de las cápsulas suaves finales contiene 220 mg del líquido aceitoso de butilftalato.

Eiemplo 4: Preparación de las cápsulas suaves de butilftalato Preparación de Solución de Gelatina: 100 g de gelatina, 40 g de glicerina, 120 g de agua y 200 mg de etilparabeno se usaron. La solución de gelatina se preparó por el mismo protocolo como en el Ejemplo 1.

Preparación del líquido aceitoso de butilftalato: 500 g de butilftalato, 600 g de caprilato de polietilenglicol-8 y 500 mg de agente sabor naranja se pesaron y se mezclaron completamente para obtener el líquido aceitoso.

Compresión de cápsulas suaves: El procedimiento es el mismo como en el Ejemplo 1 , excepto que cada una de las cápsulas suaves comprimidas finales contiene 220 mg del líquido aceitoso de butilftalato.

Eiemplo 5: Preparación de cápsulas suaves de butilftalato Preparación de líquido aceitoso de butilftalato: 100 g de butilftalato, 65 g de caprilato/caparato de polietilenglicol-8 y 50 g de aceite de ricino de polioxietileno se pesaron y se mezclaron homogéneamente resultando en un líquido aceitoso claro.

Preparación de Solución de Gelatina: 100 g de gelatina, 30g de glicerina, 120 g de agua y 20 g de PEG400 se usaron. El protocolo para preparar la solución de gelatina es el mismo como en el Ejemplo 1.

Las etapas son las mismas cono en el Ejemplo 1 , excepto que cada una de las cápsulas suaves finales contiene 210 mg del líquido aceitoso de butilftalato.

Eiemplo 6: Preparación de cápsulas suaves de butilftalato 100 g de butilftalato, 40 g de caprilato/caprato de glicerina de políetilenglicol-8 y 50 g de aceite de ricino de polioxietileno se pesaron y se mezclaron completamente para obtener un líquido aceitoso claro.

Preparación de la solución de gelatina: 100 g de gelatina, 40g de glicerina, 120g de agua y 10g de PEG400 se usaron. El procedimiento para preparar la solución de gelatina es el mismo como en el Ejemplo 1.

Las otras etapas se formaron en la misma manera como en el Ejemplo 1 , excepto que cada una de las cápsulas suaves contiene 190 mg del líquido aceitoso de butilftalato.

Eiemplo 7: Preparación de los granulos de auto-emulsificación de butilftalato 100 g de butilftalato, 100 g de caprilato de glícerina de polietilenglicol-8, 20 g de etanol, 100 mg de aceite de menta y 100 mg de saborizante de naranja se mezclaron juntos para usarse como un aglomerante, posteriormente se agregaron a la mezcla de 450 g de polvo de azúcar y 5 g de celulosa baja sustituida (L-HPC). La mezcla resultante se granuló y se secó.

Eiemplo 8: Preparación de los granulos de auto-emulsificación de butilftalato 100 g de butilftalato, 50 g de caprilato de glicerina de polietilenglicol-8, 50 g de aceite de ricino hidrogenado, 100 mg de aceite de menta y 100 mg de saborizante de manzana verde se mezclaron juntos para usarse como un aglomerante, entonces se agregaron a la mezcla de 400 g de polvo de azúcar, 100 g de PVP y 5 g de celulosa baja sustituida (L-HPC). La mezcla resultante se granuló a través de una malla #20, se secó y se distribuyó en paquetes.

Eiemplo 9: Preparación de las tabletas de auto-emulsificación de butilftalato 100 g de butilftalato, 50 g de caprilato de glicerina de polietilenglicol y 40 g de aceite de ricino hidrogenado se mezclaron juntos para usarse como un aglomerante, entonces se agregó a la mezcla de 100 g de polvo de azúcar, 40 g de almidón de carboximetil de sodio y 150 g de celulosa microcristalina. La mezcla resultante se granuló a través de una malla #32 y se secó a 45°C. Entonces adicionalmente 5 g de estearato de magnesio se agregaron y se mezclaron. Entonces las tabletas se formaron mediante compresión, cada una con un peso de aproximadamente 0.49 g.

Eiemplo 10: Preparación de las tabletas de auto-emulsificación de butilftalato Centro de la tableta: 100 g de butilftalato y 50 g de caprilato de glicerina de polietilenglicol-8 se mezclaron juntas como un aglomerante, entonces se agregaron en la mezcla de 100 g de polvo de azúcar, 40 g de almidón de carboximetil de sodio y 150 g de celulosa microcristalina. La mezcla resultante se granuló a través de una malla #32 y se secó a 45°C. Adícionalmente 5 g de estearato de magnesio se agregó como un lubricante y se mezcló. Entonces las tabletas se formaron mediante compresión, cada una con un peso de aproximadamente 0.49 g.

Recubrimiento: 60 g de hidroxipropil metil celulosa se disolvió en 1000 ml de 80% de solución de etanol, 0.5 g de colorante verde comestible se agrego y se mezcló. El recubrimiento se realizó mediante un proceso de recubrimiento por rodillo, con la temperatura del lecho de tableta siendo de 35 a 45°C, resultando en tabletas cubiertas de película verdes claras.

Eiemplo 11: Preparación de tabletas de auto-emulsificación de liberación retrasada de butilftalato 100 g de butilftalato, 50 g de caprilato de glicerina de polietilenglicol-8, 50 g de aceite de ricino hidrogenado y 100 mg de aceite de menta se mezclaron juntos como un aglomerante, entonces se agregan lentamente en la mezcla de 100 g de hidroximetil celulosa (HPMCKIOOM). 80 g de hidroxipropil metil celulosa (HPMCKI, ) y 10 g de etilcelulosa. La mezcla resultante se agitó homogéneamente, se granuló a través de una malla # 32, se secó a 4°C y posteriormente se dimensionó a través de una malla #20.5. 5 g de estearato de magnesio como un lubricante se agregaron y posteriormente se presionaron las tabletas.

Eiemplo 12: Preparación de tabletas de auto-emulsificación de liberación controlada de butilftalato Centro de la tableta: 100 g de butilftalato y 50 g de caprilato de glicerina de polietilenglicol-8 se mezclaron juntos, entonces se agregó a la mezcla en polvo de 120 g de almidón, 180 g de celulosa microcristalina, 100 g de lactosa y 20 g de Poloxámero-188. La mezcla resultante se agitó homogéneamente, se granuló a través de una malla #32, se secó a 45°C y se dimensionó a través de una malla #20. 5 g de estearato de magnesio se agregó como un lubricante. Y entonces las tabletas se presionaron y se cubrieron con 0.1 a 0.3 mm de película de compuesto de acetato de polietileno - hidroxipropil celulosa.

Eiemplo 13: Preparación de cápsulas duras de auto-emulsificación de butilftalato 50 g de butilftalato y 20 g de caprilato de glicerina de polietilenglicol-8 se mezclaron juntos. Entonces 100 g de almidón como un agente de dilución y absorción, 10 g de pirrolidona de polietileno (PVP) como un aglomerante y 10 g de celulosa baja sustituida (L-HPC) como un desintegrante se agregaron. La mezcla resultante se granuló a través de una malla #32, se secó a 45°C y se dimensionó a través de una malla # 20. Entonces se agregó estearato de magnesio como un lubricante y los granulos se distribuyeron en las cubiertas de cápsula # 1.

Eiemplo 14: Preparación de cápsulas duras de auto-emulsificación de butilftalato 50 g de butilftalato y 20 g de caprilato de glicerina polietilenglicol-8 se absorbieron a 40 g de Poloxámero, 60 g de maltodextrina, 60 g de celulosa microcristalina y 8 g de almidón de carboximetil de sodio. La mezcla resultante se granuló a través de una malla #32, se secó de 45 a 50°C y se dimensionó a través de una malla #20. Después de la adición de talco como un lubricante y se mezcló, los granulos se distribuyeron en las cubiertas de cápsula # 2.

Eiemplo 15: Preparación de cápsulas de liberación retrasada de butilftalato de auto-emulsificación 100 g de butilftalato, 50 g de caprilato de polietilenglicol-8, 50 g de aceite de ricino hidrogenado, 100 mg de aceite de menta y 100 mg de aceite verde de manzana se mezclan juntos como un aglomerante, entonces se agregan lentamente a la mezcla de 100 g de hidroxipropil metil celulosa (HPMCKIOOM). 80 g de hidroxipropil metil celulosa (HPMCK4 ) y 10 g de etilcelulosa. La mezcla resultante se agitó homogéneamente, se granuló a través de una malla # 32, se secó a 45°C y entonces se dimensionó a través de una malla #20. Después de agregar 5 gramos de estearato de magnesio como un lubricante y mezclado, los granulos se distribuyeron en cubiertas de cápsula #1.

Eiemplo 16: Preparación de líquido oral (aceite) de butilftalato de auto-emulsificación 100 g de butilftalato, 50 g de caprilato de polietilenglicol-8-glicerina, 50 g de aceite de ricino hidrogenado, 0.1 g de sabor naranja y 0.1 g de aceite de menta se mezclaron, posteriormente se agregaron 5 L de solución acuosa conteniendo 1% de aspartame y 0.01% de etilparabeno de sodio para formar una emulsión de aceite en agua. La solución resultante se distribuyó e3n botellas de 5 ml, 10 ml, 20 ml o 50 ml para la administración oral dependiendo de las necesidades del paciente.

Eiemplo 17: Preparación de líquido aceitoso oral de butilftalato de auto-emulsificación La formulación se preparó sustancialmente en la misma manera como en el Ejemplo 12, excepto que un agente antiséptico tal como etilparabeno y aspartame (antes de ser agregado, el aspartame primero se dispersó por una pequeña cantidad de alcohol) se agregó cuando se preparó el líquido aceitoso. El líquido aceitoso claro sin color se obtuvo mediante mezclado, posteriormente se distribuyó directamente en botellas graduadas para la administración oral. En uso, un uso medido del líquido oral se tomo y se agregó en agua para formar una emulsión de aceite en agua para administración. Alternativamente, es posible para la emulsión para administrarse directamente, lo cual espontáneamente forma una emulsión de aceite en agua cuando llega a estar en contacto con el fluido corporal.

Eiemplo 18: Un experimento farmacocinético en ratas después de la administración oral de cápsulas suaves de butilftalato de auto-emulsificación. Las cápsulas suaves de butilftalato de auto-emulsificación preparadas en el Ejemplo 1 se usan en el experimento farmacocinético después de la administración oral en ratas. Los resultados se comparan a aquellos obtenidos de las cápsulas suaves comercialmente disponibles (el contenido es la mezcla de 100 mg de butilftalato y 300 mg de aceite vegetal. Fabricados por la empresa NBP de SHIJIAZHUAG PHARM. GROUP). Estas se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3. La concentración de butilftalato en el plasma sanguíneo de ratas en varios puntos de tiempo después de la alimentación por sonda. Concentración en la sangre de butilftalato (µg/ml) Punto de muestreo (hr) Cápsulas suaves normales Cápsulas suaves de auto-emulsificación 0.08 5.32 13.62 0.17 6.79 16.17 0.5 8.06 12.25 0.8 7.02 9.3 1 10.15 9.32 2 4.22 6.61 3 4.31 7.43 5 4.04 4.36 7 9.5 2.54 9 5.16 1.92 12 2.5 1.36 A partir de la Tabla 3, se puede observar que el sistema de liberación de fármaco de auto-emulsificación presente logra el pico de concentración del fármaco más rápidamente que el contenido de aceite normal. Su tmax es 0.1 a 1.0 h, respectivamente. Adicionalmente, el pico de concentración logrado por las cápsulas suaves presentes es mayor que el logrado por las cápsulas suaves normales. Menos variaciones individuales se observaron con las cápsulas suaves presentes.

Se cree que a partir de la descripción anterior que después de ingresar al tracto gastrointestinal, los SEDS primero se auto-emulsifican en las gotas de emulsión y subsecuentemente se dispersan rápidamente a través del tracto gastrointestinal, por lo tanto reduciendo la diferencia de absorción en los individuos debido a la pobre dispersión de las gotas de aceite y la reducción de la irritación causada por el contacto directo de la droga con la membrana de la mucosa del tracto gastrointestinal. Adicionalmente, la organización de las microgotas de emulsión pueden cambiarse o destruirse en el tracto gastrointestinal. Antes de todo, los valores clínicos prometedores se demostraron por la aplicación del sistema de liberación de droga de auto-emulsificación para los fármacos aceitosos menos solubles en agua y solubles en agua - butilftalato.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un sistema de liberación de fármaco de auto-emulsificación de butilftalato, caracterizado en que comprende en peso 1% a 65% de butilftalato, 10% a 65% de un agente de emulsificación y 0% a 85% de un excipiente con base en el peso del sistema de liberación de fármaco de auto-emulsificación de butilftalato.

2. El sistema de liberación de fármaco de auto-emulsificación de butilftalato de conformidad con la reivindicación 1, que compren de en peso 10% a 50% de butilftalato, 15% a 60% de un agente emulsificante y 5% a 75% de un excipiente con base en el peso del sistema de liberación de fármaco de auto-emulsificación de butilftalato.

3. El sistema de liberación de fármaco de auto-emulsificación de butilftalato de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde el butilftalato se selecciona del grupo que consiste de isoformas dextro-giratorias, levo-giratorias y racémicas.

4. El sistema de liberación de fármaco de auto-emulsificación de butilftalato de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde el agente de emulsificación se selecciona de cualquiera del grupo que consiste de: glicerina de etoxi polioxietileno sólido o líquido, oleato de polioxietileno, lecitina líquida, aceite de ricino de polioxietileno, aceite de coco, glicérido de polietilenglicol, éster de glicerina de polietilenglicol de oleato de aceite de almendra, trioleato de glicerina de polioxioetileno, oleato de sorbitán de polioxietileno y caprilato/caparato de glicerina de polioetilenglicol o la mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos.

5. El sistema de liberación de fármaco de auto-emulsificación de butilftalato de conformidad con la reivindicación 1 6 2, además comprende agua, un agente de solubilización y un saborizante.

6. El sistema de liberación de fármaco de auto-emulsificación de butilftalato de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde el excipiente se selecciona de aceites vegetales comestibles.

7. El sistema de liberación de fármaco de auto-emulsificación de butilftalato de conformidad con la reivindicación 6, en donde los aceites vegetales se seleccionan de cualquiera de uno del grupo que consiste de aceite de ajonjolí, aceite de maíz, aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite de almendra, aceite de semilla de durazno, aceite de semilla de algodón, aceite de semilla de girasol y aceite de oliva o la mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos.

8. El sistema de liberación de fármaco de auto-emulsificación de butilftalato de conformidad con la reivindicación 4, en donde el agente de emulsificación es la mezcla de aceite de ricino de polioxietileno y caprilato/caprato de glicerina de polietilenglicol-8 en la proporción de 1:0.5 a 1.5 en peso.

9. El sistema de liberación de fármaco de auto-emulsificación de butilftalato de conformidad con la reivindicación 1, en donde el sistema de liberación de fármaco de auto-liberación de butilftalato esté en la forma de dosis de líquido oral, cápsulas suaves, cápsulas de liberación retrasada, polvo sólido oral o granulo, tabletas o tableta de liberación retrasada.

10. Un proceso para la preparación del sistema de liberación de fármaco de auto-emulsificación de butilftalato de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende mezclar y fundir completamente el agente de emulsíficacíón en un baño de agua de 20 a 60°C, entonces se agrega butilftalato con agitación y mezclado y se agrega al excipiente, para preparar una forma de dosis de conformidad con el sistema de liberación de fármaco de auto-emulsificación de butilftalato.