KR100887034B1 - 부틸프탈라이드 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템, 그 제조방법 및 응용 - Google Patents

부틸프탈라이드 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템, 그 제조방법 및 응용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 부틸프탈라이드의 신규한 약물 전달 및 방출 시스템, 즉 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템(SEDDS), 그 제조방법, 및 그 약학적 포물레이션에의 사용에 관한 것이다. 약물 전달 시스템은 원하는 복용형태에 따라 요구되는 다양한 첨가제와 함께 1~65 %의 부틸프탈라이드 및 10~65 %의 에멀젼화제를 필수 성분으로 포함한다. 본 발명은 위장기관의 점막과 부틸프탈라이드 간의 접촉면적을 현저하게 증가시킴으로써 약물의 흡수성을 향상시킨다.
약물 전달, 부틸프탈라이드, 에멀젼화

Description

부틸프탈라이드 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템, 그 제조방법 및 응용{Butylphthalide self-emulsifying drug delivery system, its preparation method and application}
본 발명은 부틸프탈라이드의 새로운 에멀젼화 약물과 방출시스템에 관한 것으로, 특히 부틸프탈라이드의 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템, 및 그의 제조방법과 제약학적인 포물레이션(formulations)에서의 사용에 관한 것이다.
자가 에멀젼화 약물 전달 시스템(SEDDS: Self-Emulsifying Drug Delivery System)은 상기 복용형태가 위장 내 혹은 주위온도(일반적으로 체온, 즉 37℃를 의미함)에서 가볍게 섞이면 자발적으로 오일-인-워터 에멀젼(oil-in-water emulsion)이 형성되는 특징을 가지는 유상(oil phase), 계면활성제, 부계면활성제(cosurfactant)를 포함하는 고체 혹은 액체 복용형태이다. 에멀젼화제의 양이 증가할수록, 위장 내에서 자발적으로 미세에멀젼화를 형성할 수 있으며, 이를 자가 미세에멀젼화 약물 전달 시스템(SMEDDS: Self-microemulsifying Drug Delivery System)이라 한다. SEDDS가 위장내로 들어갈 때, 처음에 에멀젼방울로서 자가 에멀젼화되고, 위장기관내로 빠르게 분산되어, 위장내의 점막과 약의 접촉으로 인해 생기는 자극을 줄여준다. 위장 내에서, 에멀젼 초미립자(microparticulate)의 구조 는 변화되고 파괴될 것이다. 이렇게 형성된 마이크로미터 혹은 나노미터 수준의 초미립자들은 위장기관내의 점막을 통과할 수 있으며, 소화된 오일 방울들은 혈액 속으로 유입되어, 약에 대해서 상당히 증가된 생화학활성을 나타낸다. 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템에서는 주로 지방에는 잘 녹고 물에 잘 녹지 않은 약을 사용한다. 그것은 약의 안정성과 생화학활성을 증가시킬 수 있다.
부틸프탈라이드는 셀러리(Celeries) 및 그 씨의 주요 구성물이다. 그것은 자연 셀러리씨유로부터 직접 추출하거나, 혹은 합성하여 얻어질 수 있다. 중국 특허 제98125618.X호는 L-n-부틸프탈라이드(L-n-butylphthalide)가 대뇌의 국소빈혈 후에 신경세포내에서 아라키돈산의 대사와 NOS-NO-cGMP 시스템의 기능을 조절할 수 있음을 명확히 하면서, 항혈전제와 항혈소판응집제의 조제에 있어서의 엘-노르말-부틸프탈라이드(L-n-butylphthalide)의 사용을 개시하였다. 중국 특허 제93117148.2호는 포유동물이나 인간에 있어서 대뇌의 국소빈혈로 인해 야기되는 질환을 치료하고 예방하는 치료제의 생산에의 부틸프탈라이드의 사용을 개시하였으며, 여기에서 상기 부틸프탈라이드는 광학활성을 갖지 않는 액체오일이다. 그것은 셀러리의 강한 향을 가지고 있고, 다음의 구조식을 가지고 있다.
Figure 112007023226365-pct00001
현재, 부틸프탈라이드는 상업적으로 오직 연질캡슐(soft capsule)의 형태로만 사용가능하다. 즉 부탈프탈라이드는 식물성오일(vegetable oil)에 산포되고, 직접 연질캡슐내로 채워진다. 비록 그러한 복용형태가 제제에 대한 불쾌한 냄새를 없앨 수 있음에도 불구하고, 아직 그의 내용물은 수용액상에서 고루 분산되지 않아, 생체 외 실험(in vitro)에서 그의 용해에 대한 양을 직접 결정할 수는 없으며, 그것은 제품을 생산하는 동안의 품질제어를 방해 할 뿐만 아니라 최대한도에 대한 약물의 흡수율에도 영향을 준다.
또한, 중국특허 제02123000.5호에서 본 발명자들은 싸이클로덱스트린 유도체(cyclodextrin derivative)의 포접(inclusion)을 통해 부틸프탈라이드의 수용성을 향상시키는 기술을 개시하였다. 이 기술은 불쾌한 냄새를 막으면서, 부틸프탈라이드의 수용성을 증가시켰다. 그러나 그 포접(inclusion) 물질의 조제과정에서, 사용된 주성분의 양이 복용형태의 부피에 의해 제한되어 환자들의 요구를 만족시키기 위한 다양한 형태의 복용형태가 제공될 수 없었다. 예를 들면, 경질캡슐(hard capsule)의 제조는 적재능력에 의해 제한되고, 알약(tablets)의 조제는 알약 크기의 적합성에 의해 제한되며, 포접(inclusion) 물질의 주성분 양이 너무 많으면 안 된다. 더욱이 포접(inclusion) 공정은 많은 동력이 소모되고, 많은 공정절차를 가지며, 조작하기에 복잡하고, 많은 공정제어 포인트(온도, 분쇄모드 및 강도, 시간, 교반속도, 지속성)를 필요로 한다. 그래서 상기 제품 첨가기술의 산업화는 상대적으로 늦다.
본 발명의 목적은 임상 사용 시 상기 부틸프탈라이드 조제에 대한 단점을 극복하고, 부틸프탈라이드에 대한 새로운 약물 전달 시스템 즉 부틸프탈라이드의 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템을 제공하기 위함이다.
본 발명에서 제공되는 부틸프탈라이드의 자가 에멀젼화 약물 전달시스템은 필수 성분으로서 부틸프탈라이드 1~65 wt%, 에멀젼화제 10~65 wt%를 포함하고, 바람직하게는 필수성분으로서 10~50 wt%의 부틸프탈라이드, 15~60 wt%의 에멀젼화제를 포함하며, 대응하는 복용 형태를 생산하기 위해 바람직한 복용형태에 따라 적절한 다양한 첨가제가 함께 포함되고, 여기서 사용되는 첨가제의 적절한 양은 0~85 %, 바람직하게는 5~75 %이다(상기의 각 양은 부틸 프탈라이드에 대한 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템의 총중량에 근거를 둔 것이다.).
부틸프탈라이드는 라세믹, 좌선성, 우선성의 이소폼(isoform)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 자가 에멀젼화 약물 전달시스템은 부틸프탈라이드의 유용성 유도체(oil-soluble derivatives)의 전달에도 유용하다.
본 발명에 있어서, 바람직하게는 SEDDS 에멀젼화시약은 비이온 에멀젼화제이다. 비이온 에멀젼화제는 이온 에멀젼화제보다 비독성이고, 단순히 위장내의 점막 침투에 가역적으로 변화한다. 본 발명의 SEDDS 에멀젼화제는 액체 혹은 고체 에톡시 폴리옥시에틸렌 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 올레이트(oleate), 액체 레시틴 (예, 오페이즈 31(Ophase 31), HLB= 4.0), 폴리옥시에틸렌 피마자유(Cremophor EL, HLB=13.5), 코코넛 오일, 폴리에틸렌글리콜 글리세리드(Labrafac CM10, HLB=10), 아몬드유 올레산 폴리에틸렌글리콜 글리세라이드(Labrafil M1944CSD, HLB =3~4 ; Labrafil M2125CS, HLB = 3~4), 폴리옥시에틸렌 (25) 트리올레이트(trioleate)(Tagat TO, HLB =11.3), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 올레이트(sorbitan oleate) (Tween 80, HLB =11.0), 폴리에틸렌글리콜-8 글리세린 카프릴레이트/카프레이트(caprylate/caprate)(Labrasol, HLB =14) 등, 또는 이들의 둘 이상의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
조제공정 : 에멀젼화제가 20~60℃의 수조에서 완전히 녹아 혼합된 다음, 부틸프탈라이드가 교반하면서 첨가되고, 첨가제가 추가되어 부틸프탈라이드 자가 에멀젼화 약물 전달시스템의 복용형태가 만들어진다.
본 발명은 또한 부틸프탈라이드의 자가 에멀젼화 약물 전달을 위한 알약, 연질캡슐, 입자(granules), 경질캡슐, 경구용 액체와 같은 대응되는 복용형태에 적절한 첨가제와 함께, 부틸프탈라이드의 자가 에멀젼화 약물 전달의 일련의 포물레이션(formulation)과 자가 에멀젼화 약물 전달 메커니즘을 갖는 다양한 부틸프탈라이드 복용형태를 제공한다.
본 발명의 부틸프탈라이드 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템은 특히 연질캡슐의 복용형태에 유용한데, 그 내용물은 자가 에멀젼화 특징을 가진 액체오일이고, 그것은 부틸프탈라이드, 에멀젼화제제, 선택적으로 첨가제로 구성된다. 첨가제는 예를 들면, 참깨씨유, 옥수수유, 땅콩유, 콩기름, 아몬드유, 복숭아 씨 오일, 면실유, 해바라기씨유 및 올리브유, 또는 이들의 둘 이상의 혼합물과 같은 식용 식물성 오일(plant oil)로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 선택적으로, 복용형태는 추가적으로 항산화제와 지방친화성(lipophilic)의 향료를 포함할 수 있다.
본 발명의 자가 에멀젼화 연질 캡슐 내에 포함된 첨가제는 기술분야에서의 기존 첨가제 일수 있다. 본 발명의 부틸프탈라이드의 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템은 또한 자가 에멀젼화의 특징을 가진 액체오일로서 물에 희석하여 복용할 수 있는 경구용 액체의 복용형태로서 유용할 수 있다. 상술한 부틸프탈라이드의 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템에 물, 용융제(solubilizing agents), 적절한 향료 또한 직접 경구용 액체를 얻기 위해 첨가될 수 있다.
본 발명의 부틸프탈라이드의 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템은 또한 경구용 고체파우더 혹은 입자(granules)의 형태에 유용할 수 있다. 알약(지연성캡슐 및 방출 조절 알약(controlled release tablet)을 포함), 캡슐(지연성캡슐 및 방출 조절 캡슐을 포함), 입자(granules) 등과 같은 본 발명의 부틸프탈라이드 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템의 경구용 고체 포물레이션(solid formulations)은 종래기술에 의해 자가 에멀젼화 특징을 갖는 고체 파우더 또는 입자가 되도록 앞서 언급한 부틸프탈라이드 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템에 분해제, 바인더, 향료, 및/또는 고분자 골격물질등과 같은 경구용 고체 포물레이션(formulations)에 필요한 첨가제를 취입함으로써 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 부틸프탈라이드 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템의 알약(tablet)은 자가 에멀젼화 할 수 있는 고체 파우더 또는 입자를 적절한 가소제, 분해제, 윤활제와 혼합한 후, 적절한 주형 크기로 압착시킴으로써 생산될 수 있다. 필요한 경우, 알약은 셀룰로우즈 아세테이트, 에틸셀룰로우즈 등을 포함하는 위코팅(gastric coating), 장코팅(enteric coating), 또는 약물방출 지연 또는 조절 코팅과 같은 적절한 코팅으로 코팅될 수 있다.
본 발명에 따른 부틸프탈라이드 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템의 경질캡슐은 자가 에멀젼화할 수 있는 고체 파우더 또는 입자를 보통의 경질 캡슐, 또는 방출 조절 또는 지연 캡슐이 되도록 기존의 윤활제, 방출지연 물질 등과 조합함으로써 생산될 수 있다.
본 발명의 자가 에멀젼화 연질캡슐의 내용물은 자가 에멀젼화할 수 있는 오일 액체이다. 캡슐이 물에 의해 분해될 때, 약물은 빠르게 물에 분산되어 오일-인-워터 에멀젼(oil-in-water emulsion)을 형성한다. 그 결과, 제품의 질(quality)은 용해 테스트에 의하여 평가될 수 있다. 또한, 부틸프탈라이드의 위장내 접촉면적은 크게 증가하여, 이로 인해 약물에 대한 흡수율이 증가한다. 본 발명의 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템은 단일의 쉬운 조작법에 의해 제조될 수 있다. 더욱이, 그것은 그의 생산 또는 조제공정시 낮은 전력소비와 높은 산업성의 잇점을 갖는다.
부틸프탈라이드 자가 에멀젼화 연질캡슐은 보통의 연질캡슐에 의해 감춰질 수 있는 강력한 특별한 향을 가지는 특성, 투약의 편리함, 용이한 삼키기, 환자에의 순응성 등의 특성을 가지고 있다. 게다가, 유상 활성 성분을 빠르게 산포되도록 함으로써 위액과의 접촉시 오일-인-워터 에멀젼을 형성할 수 있게 하며, 이로 인해 흡수양과 속도가 증가된다. 본 포뮬레이션(formation)은 가열되고 분해시간이 길어질 때, 비록 본 연질 캡슐의 껍질의 노후화가 크더라도 60분 보다는 길지 않은 장 기간 테스트와 가속화테스트를 통해 나타나고, 따라서 중국 약전(Phamacopoeia)의 규정과 부합한다. 외관, 내용물, 분해물질, 자가 에멀젼화 시간, 현 포뮬레이션의 기내실험시 방출정도 등과 같은 다양한 매개변수는 크게 변화되지 않는다.
도 1은 레이져 입자크기 분포 분석기(laser particle size distribution analyzer)를 이용하여 측정한 부틸프탈라이드 자가 에멀젼화시스템의 입자크기 분포결과이다. 도 1로부터, 에멜젼 방울의 98 % 이상이 5 ㎛이하의 입자크기를 가지며, 따라서 상기 시스템은 자가 미세에멀젼화 약물 전달시스템에 속한다는 것을 알 수 있다. 또한 본 시스템내의 입자크기 분포가 좁고 일정하다는 것을 도 1의 퍼센트 곡선 미만의 부피(volume less-than-percentage profile)로부터 결론지을 수 있다.
연질 캡슐은 부틸프탈라이드 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템의 바람직한 복용형태로서 본 발명에서 사용된다.
본 발명에서 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템의 연질캡슐의 내용물은 바람직하게 다음의 중량퍼센트를 갖는 부틸프탈라이드와 에멀젼화제를 포함한다: 부틸프탈라이드 10~50 %, 상기 에멀젼화제 15~60 %. 약물의 유상 액체(oily liquid)에 디부틸 하이드록시톨루엔과 같은 항상화제와 민트오일, 녹색사과오일 등과 같은 향제제(flavoring agent)가 또한 첨가될 수 있다.
에멀젼화제는 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 파마자유와 폴리에틸렌글리콜-8 글리세린 카프릴에이트/카프레이트의 혼합물이며, 바람직하게는 1:0.5~1.5(중량비)의 비율로 만들어진다. 에멀젼화제에 대한 부틸프탈라이드의 비율은 바람직하게는 1:0.5~1.5(중량비)이다.
바람직한 조제공정 : 수소화된 파마자유를 25~50℃의 수조 내에서 적절히 녹인 다음, 폴리에틸렌글리콜-8 글리세린 카프릴에이트/카프레이트를 첨가하고 교반하면서 혼합하여 균일한 투명 유상액체를 얻는다. 부틸프탈라이드는 실온에서 첨가되고 교반하여 혼합된다. 이로써 연질 캡슐의 내용물이 얻어진다.
본 발명에 따른 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템 연질캡슐의 껍질은 껍질 구성물, 플라스틱화제 및 물이 1 : 0.2~0.4 : 0.8~1.3의 중량비로 필수적으로 구성되어 있다. 또한, 껍질에 적절한 에틸파라빈, 메틸파라빈 또는 그 혼합물과 같은 보존제가 주입될 수 있다.
껍질 구성물은 젤라틴, 아카시아 검, 또는 그 혼합물일 수 있다.
플라스틱화제는 글리세린, 솔비톨, 또는 그 혼합물일 수 있다.
본 부틸프탈라이드 연질캡슐은 수동압축성형법, 회전압축성형법 혹은 적하법(dropping method)과 같이 연질캡슐을 조제하기 위한 기존의 연질캡슐 제조공정에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 제약학적으로 부틸프탈라이드의 적합한 양이 각 연질캡슐에 포함이 되도록 40~50℃의 범위에서 제어된 온도에서 자동회전캡슐 롤링머신(automatic rotary capsule-rolling machine)을 이용하는 회전압축성형법과 같은 압축법이 이용된다.
도 1은 레이져 입자크기 분포 분석기(laser particle size distribution analyzer)를 이용하여 측정한 부틸프탈라이드 자가 에멀젼화시스템의 입자크기 분포이다.
다음의 실시예들은 본 발명의 실제 구체예를 자세히 설명하여 보여준다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1 : 부틸프탈라이드 자가 에멀젼화 연질캡슐의 조제
젤라틴용액의 조제 : 100 g의 젤라틴, 30 g의 글리세린, 130 g의 물과 200 mg의 에틸파라빈이 사용된다. 물을 흡수하고 부풀어지도록 적절한 양의 물이 젤라틴에 첨가된다. 글리세린, 에틸파라빈과 나머지 물을 탱크 안에 주입하고 70~80℃의 온도로 가열하고, 균일하게 혼합한다. 부풀어진 젤라틴은 교반과 함께 탱크 안에 주입되고, 녹으며, 약 1시간에서 2시간 동안 배양되고, 거품이 올라오도록 방치된다. 그때 부상한 거품들은 제거하고, 나머지는 깨끗한 흰 천으로 여과하여 제거하며, 이후의 사용을 위해 따뜻하게 유지한다. 결과로 나오는 점성 액체의 점도는 일반적으로 2.8에서 3.2도이다.
부틸프탈라이드 유상액(oily liquid)의 조제 : 100 g의 부틸프탈라이드, 폴리에틸렌글리콜-8 글리세린 카프릴레이트/카프레이트와 폴리옥시에틸렌 파마자유 각각 50 g을 무게를 달고, 완전히 교반시켜 유상액을 얻는다.
연질캡슐의 압축 : 제조된 젤라틴 글리세린과 부틸프탈라이드 유상액을 자동회전 캡슐 롤링 머신(automatic rotary capsule-rolling machine)안으로 넣고 온도를 40~50℃로 유지시킨다. 200mg의 유상액을 각각 포함하는 연질캡슐이 만들어진다.
연질캡슐은 측정했을 때, 외관상 적절한 크기와 좋은 내용물의 일관성을 가진다.
실시예 2 : 부틸프탈라이드 자가 에멀젼화 연질캡슐 조제 공정의 유효성
젤라틴용액의 조제 : 1000 g의 젤라틴, 300 g의 글리세린, 1300 g의 물과 2000 mg의 에틸파라빈이 사용된다. 물을 흡수하고 부풀어지도록 적절한 양의 물이 젤라틴에 첨가된다. 글리세린, 에틸파라빈과 나머지 물을 탱크 안에 주입하고 70~80℃의 온도로 가열하고, 균일하게 혼합한다. 부풀어진 젤라틴은 교반과 함께 탱크 안에 주입되고, 녹으며, 약 1시간에서 2시간 동안 배양되고 거품이 올라오도록 방치된다. 그때 부상한 거품들은 제거하고, 나머지는 깨끗한 흰 천으로 여과하여 제거하며, 이후의 사용을 위해 따뜻하게 유지한다. 결과로 나오는 점성 액체의 점도는 일반적으로 2.8에서 3.2도이다.
부틸프탈라이드 유상액의 조제 : 1000 g의 부틸프탈라이드, 폴리에틸렌글리콜-8 글리세린 카프릴레이트/카프레이트와 폴리옥시에틸렌 파마자유 각각 500 g을 정량하고, 완전히 교반시켜서 유상액을 얻는다.
연질캡슐의 압축 : 준비된 젤라틴용액과 부틸프탈라이드 유상액을 자동회전캡슐 롤링 머신(automatic rotary capsule-rolling machine)안으로 넣고 온도를 40~50℃로 유지시킨다. 200 mg의 유상액을 각각 포함하는 연질캡슐들이 만들어진다.
상기 비율로 조제된 연질캡슐은 측정했을 때, 외관상 적절한 크기와 좋은 내 용물의 일관성을 가진다.
샘플 3개의 배치(batch)가 실시예 2의 과정에 따라 준비된다. 용해와 입자크기에 대한 일관성이 각 3개의 배치에 대해 조사된다. 용해도와 입자크기는 다음과 같이 결정된다:
용해 테스트 : 본 연질캡슐이 용해 테스트(Appendix X C : Method 2, in Chinese Pharmacopoeia, 2005 edition, Part Ⅱ)에 따라 테스트되는데, 여기에서 900 ml의 물이 용매로 사용되고, 회전속도는 100 rpm으로 한다. 테스트는 다음과 같이 수행된다. 45분후에, 용액의 10 ml를 취하고 여과한다. 여과액 중 정확하게 5 ml을 취하여 10 ml 눈금플라스크에 옮긴다. 메탄올이 희석과 혼합을 위해 그 양대로 플라스크에 첨가된다. 분광학적으로 280 nm의 파장에서의 흡수가 측정된다.(appendix Ⅳ A, in Chinese Pharmacopoeia, 2000 edition, Part Ⅱ). 부틸프탈라이드 25.0 mg의 콘트롤(control) 샘플이 정확하게 측량되어, 50 ml의 눈금플라스크에 주입되고, 메탄올이 희석과 혼합을 위한 양으로 주입된 다음, 균일하게 혼합된다. 5 ml의 용액이 정확하게 취해지고 50 ml의 눈금플라스크에 주입된 다음, 20 ml의 메탄올이 첨가된다. 물이 희석을 위한 양으로 보충되고, 균일하게 혼합된다. 결과로서 생기는 용액은 콘트롤(control)로 사용되고, 같은 과정에 따라 측정된다. 각 캡슐의 용해력은 계산되며, 그 결과는 표 1에 나타내었다.
입자크기 분포 분석:
MALVERN의 모델 Nano-ZS 입자 크기분석기가 사용된다. 실험절차: 본 캡슐의 내용이 취해지고, 인공위액(artificial gastric fluid)으로 100배 희석되어, 테스 트용액으로 사용된다. 1 ml의 분리액을 샘플 셀(cell)에 위치시킨다. 측정은 25℃에서 실시한다. 입자크기 분포와 누적분포의 범위가 단봉성(unimodality) 통계를 사용하여 분석된다. 결과는 표 2와 도 1에 나타내었다.
현미경 분석 : 0.2 ml의 유상액을 취해 37℃에서 부드럽게 교반하면서 100 ml의 인공위장액속으로 한방울씩 첨가하면, 즉시 균일한 오일-인-워터 에멀젼이 자발적으로 형성된다. 형성된 10 ㎕의 에멀젼용액은 현미경조사를 위해 유리 슬라이드에 놓여진다.
통계학적으로, 에멀젼방울들의 98.7%는 5 ㎛보다 더 작은 입자크기를 가지는데, 이는 MALVERN의 모델 Nano-ZS 입자 크기분석기에 의해 측정된 결과와 실질적으로 일치되며, 미세에멀젼화의 범위 속에 있다. 그래서 그것은 본 복용 형태의 특성에 의한 부틸프탈라이드 자가 에멀젼화(자가 미세에멀젼화) 약물 전달 시스템이라 정의된다.
용해 테스트에서 3개의 샘플배치(batch)의 결과
항목 용해도(%) 비고
031201 031202 031203
자가 에멀젼화 (45분) 100.01 99.6 98.9 분해시 물과 접촉하면, 내용물은 자발적으로 균일한 에멀젼을 형성한다. 샘플은 측정을 위해 직접 취해질 수 있다.
보통 연질캡슐 (60분) 95.4 96.8 92.5 분해시, 오일방울들은 분산되지 않고, 플라스크의 벽면에 부착하거나 표면위로 부상한다. 분석은 오직 에멀젼화제가 용해 매질에 첨가되었을 때만 실시할 수 있다.
결론 2 자가 에멀젼화 포물레이션(formaulation)은 더 균일하게 용해되며 그 품질도 제어될 수 있다.
3개의 샘플배치에 대해 측정된 입자크기 분포
입자크기 입자크기분포 (%) 비고
031201 031202 031203
>5 ㎛ 2.78 3.05 2.54 배치당 총 300개의 입자수가 분석된다.
1~5 ㎛ 4.64 5.64 5.01
<1 ㎛ 92.68 91.31 92.45
결론 1 3개의 샘플배치 모두가 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템이다.
본 연질캡슐의 안정성에 대한 실험 데이터를 표 3에 나타내었다.
부틸프탈라이드 자가 에멀젼화 연질캡슐의 사전 안정성 테스트
조건 외형 함량 (wt%) 강해물 (wt%) 자가 에멀젼화 시간(초) 생체 외 방출(wt%) 분해시간
시간(월)
초기 0 황색투명연질캡슐 100.3 0.61 2.33 99.3 5'50"
가속화 테스트 1 황색투명연질캡슐 101.1 0.66 2.67 100.2 6'45"
2 황색투명연질캡슐 99.3 0.63 3.33 99.6 14'10"
3 황색투명연질캡슐 98.4 0.62 3.5 100.2 28'30"
6 황색투명연질캡슐 99.0 0.58 3.33 98.5 49'52"
실온 1 황색투명연질캡슐 100.1 0.63 2.50 100.5 6'15"
3 황색투명연질캡슐 101.0 0.67 2.50 98.9 8'35"
6 황색투명연질캡슐 99.4 0.66 2.67 100.0 9'45"
12 황색투명연질캡슐 99.1 0.62 2.83 99.7 17'50"
실시예 3 : 부틸프탈라이드 연질캡슐의 조제
유상액의 조제시 20 g의 프로필렌글리콜이 추가적으로 첨가되고 완전히 혼합되는 것을 제외하고는, 100 g의 부틸프탈라이드, 폴리에틸렌글리콜-8 글리세린 카프릴레이트/카프레이트와 폴리옥시에틸렌 파마자유 각각 50 g의 질량을 재며, 그 후의 공정은 실시예 1의 방법과 같다. 최종의 연질캡슐은 각각 220 mg의 부틸프탈라이드 유상액을 포함한다.
실시예 4: 부틸프탈라이드 연질캡슐의 조제
젤라틴용액의 조제 : 100 g의 젤라틴, 40 g의 글리세린, 120 g의 물과 200 mg의 에틸파라빈이 사용된다. 젤라틴 용액은 실시예 1과 동일한 방법으로 조제된다.
부틸프탈라이드 유상액의 조제 : 500 g의 부틸프탈라이드, 600 g의 폴리에틸렌글리콜-8 글리세린 카프릴레이트와 오렌지향제 500 mg을 질량으로 재고, 완전히 교반시켜 유상액을 얻는다.
연질캡슐의 압축 : 220 mg의 부틸프탈라이드 유상액을 각각 포함하는 연질캡슐들이 만들어지는 것을 제외하고 공정은 실시예 1과 같다.
실시예 5 : 부틸프탈라이드 연질캡슐의 조제
부틸프탈라이드 유상액의 조제 : 100 g의 부틸프탈라이드, 65 g의 폴리에틸렌글리콜-8 글리세린 카프릴레이트/카프레이트와 50 g의 폴리옥시에틸렌 파마자유를 질량으로 재고, 완전히 교반시켜 투명한 유상이 얻어진다.
젤라틴용액의 조제 : 100 g의 젤라틴, 30 g의 글리세린, 120 g의 물과 20 g의 PEG400이 사용된다. 젤라틴 용액은 실시예 1과 같이 조제한다.
210 mg의 부틸프탈라이드 유상액을 각각 포함하는 연질캡슐들이 만들어지는 것을 제외하고 공정은 실시예 1과 같다.
실시예 6 : 부틸프탈라이드 연질캡슐의 조제
100 g의 부틸프탈라이드, 40 g의 폴리에틸렌글리콜-8 글리세린 카프릴레이트/카프레이트와 50 g의 폴리옥시에틸렌 파마자유를 질량으로 재고, 완전히 교반시켜 투명한 유상액을 얻는다.
젤라틴용액의 조제 : 100 g의 젤라틴, 40 g의 글리세린, 120 g의 물과 10 g의 PEG400이 사용된다. 젤라틴 용액은 실시예 1과 같이 조제한다.
190 mg의 부틸프탈라이드 유상액을 각각 포함하는 최종적인 연질캡슐들이 만들어지는 것을 제외하고, 다른 단계들은 실시예 1과 같다.
실시예 7 : 부틸프탈라이드 자가 에멀젼화 입자의 조제
100 g의 부틸프탈라이드, 100 g의 폴리에틸렌글리콜-8 글리세린 카프릴레이트, 20 g의 에탄올, 100 mg의 민트오일, 100 mg의 오렌지 향제가 바인더로 사용되기 위해 혼합된 후, 450 g의 설탕분말 및 5 g의 적게 치환된 셀룰로우즈(L-HPC)의 혼합물에 첨가된다. 최종 혼합물은 입자화시키고 건조시킨다.
실시예 8 : 부틸프탈라이드 자가 에멀젼화 입자의 조제
100 g의 부틸프탈라이드, 50 g의 폴리에틸렌글리콜-8 글리세린 카프릴레이트, 50 g의 수소첨가된 파마자유, 100 mg의 민트오일, 100 mg의 녹색사과 향제가 바인더로 사용되기 위해 혼합된 후, 400 g의 설탕분말, 100 g의 PVP 및 5 g의 적게 치환된 셀룰로우즈(L-HPC)의 혼합물에 첨가된다. 최종 혼합물은 메쉬 #20으로 입자화시킨 후, 건조시키고, 포장으로 배분한다.
실시예 9 : 부틸프탈라이드 자가 에멀젼화 알약의 조제
100 g의 부틸프탈라이드, 50 g의 폴리에틸렌글리콜-8 글리세린 카프릴레이트, 40 g의 수소첨가된 파마자유가 바인더로 사용되기 위해 혼합된 후, 100 g의 설탕분말, 40 g의 소디움카르복시메틸 전분(sodium carboxymethyl starch) 및 150 g의 미정질의(microcrystalline) 셀룰로우즈의 혼합물에 첨가된다. 최종 혼합물은 메쉬 #32으로 입자화되고, 45℃에서 건조된다. 그 후 추가적으로 윤활제로서 5 g의 마그네슘 스테아레이트(stearate) 및 향제로서 녹색사과 고체파우더 에센스가 첨가되고 혼합된다. 그 다음에 알약은 압력에 의해 형성되며, 각각 약 0.49 g의 중량을 가진다.
실시예 10 : 부틸프탈라이드 자가 에멀젼화 알약의 조제
알약 코아(core) : 100 g의 부틸프탈라이드와 50 g의 폴리에틸렌글리콜-8 글리세린 카프릴레이트가 바인더로서 혼합된 후, 100 g의 설탕분말, 40 g의 소디움카르복시메틸 전분(sodium carboxymethyl starch) 및 150 g의 미정질의(microcrystalline) 셀룰로우즈의 혼합물에 첨가된다. 최종 혼합물은 메쉬 #32으로 입자화되고, 45℃에서 건조된다. 그 다음 추가적으로 윤활제로서 5 g의 마그네슘 스테아레이트(stearate)를 첨가하고 혼합한다. 그 후 알약은 압력에 의해 형성되며, 각각 약 0.49 g의 중량을 가진다.
코팅 : 60 g의 하이드록시프로필 메칠 셀룰로우즈가 80% 에탄올 용액 1000 ml에 용해된다. 0.5 g의 식용 녹색 착색제를 첨가하고 혼합한다. 코팅은 35℃~ 45℃의 알약층(tablet bed) 온도에서 회전 코팅 공정(rolling coating process)을 이용하여 이루어지고, 그것은 가벼운 녹색 필름 코팅 알약이 된다.
실시예 11 : 부틸프탈라이드의 방출 지연 자가 에멀젼화 알약
100 g의 부틸프탈라이드, 50 g의 폴리에틸렌글리콜-8 글리세린 카프릴레이트, 50 g의 수소첨가된 파마자유 및 100 mg의 민트오일이 바인더로 사용되기 위해 혼합된 후, 100 g의 하이드록시프로필 메틸 셀룰로우즈(HPMCK100M), 80 g의 하이드록시프로필 메칠 셀룰로우즈(HPMCK4M) 및 10 g의 에틸셀룰로우즈의 혼합물에 천천히 주입된다. 최종 혼합물은 균일하게 교반되고, 메쉬 #32으로 입자화되고, 45℃에서 건조된 후, 메쉬 #20을 통해 분리된다. 윤활제로서 5 g의 마그네슘 스테아레이트(stearate)를 첨가한 후, 알약을 압축한다.
실시예 12 : 부틸프탈라이드의 방출 제어 자가 에멀젼화 알약의 조제
알약 코아(core) : 100 g의 부틸프탈라이드 및 50 g의 폴리에틸렌글리콜-8 글리세린 카프릴레이트가 함께 혼합된 다음, 120 g의 전분, 180 g의 미정질의(microcrystalline) 셀룰로우즈, 100 g의 락토스(lactose) 및 20 g의 폴록사머-188의 파우더 혼합물에 첨가된다. 최종 혼합물은 균일하게 교반되고, 메쉬 #32으로 입자화되고, 45℃에서 건조된 후, 메쉬 #20을 통해 분리된다. 윤활제로서 5 g의 마그네슘 스테아레이트(stearate)를 첨가한 후, 알약을 압축하고, 0.1~0.3 mm의 하이드록시프로필 셀룰로우즈-폴리에틸렌 아세테이트 조성필름(composite film)으로 코팅한다.
실시예 13 : 부틸프탈라이드 자가 에멀젼화 경질캡슐의 조제
50 g의 부틸프탈라이드와 20 g의 폴리에틸렌글리콜-8 글리세린 카프릴레이트가 함께 혼합된다. 그 다음, 흡수제와 희석제로서 100 g의 전분, 바인더로서 10 g의 폴리에틸렌 피롤리돈(PVP) 및 용해제로서 10 g의 적게 치환된 셀룰로우즈(L-HPC)의 혼합물이 첨가된다. 최종 혼합물은 균일하게 교반되고, 메쉬 #32으로 미립자화되고, 45℃에서 건조된 후, 메쉬 #20을 통해 분리된다. 그 다음, 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트가 첨가되고, 입자는 캡슐 껍질 #1 내에 공급된다.
실시예 14 : 부틸프탈라이드 자가 에멀젼화 경질캡슐의 조제
50 g의 부틸프탈라이드와 20 g의 폴리에틸렌글리콜-8 글리세린 카프릴레이트가 40 g의 폴록사머(Poloxamer), 60 g의 말토덱스트린(maltodextrin), 60 g의 미정질의(microcrystalline) 셀룰로우즈 및 8 g의 소디움 카르복실메칠 전분(sodium carboxymethyl starch)에 흡수된다. 최종 혼합물은 메쉬 #32으로 입자화되고, 45℃에서 건조되고, 메쉬 #20을 통해 분리된다. 윤활제로서 활석(talc)을 첨가하여 혼합한 후, 입자들은 캡슐 껍질 #2 내에 공급된다.
실시예 15 : 부틸프탈라이드 자가 에멀젼화 지연된 방출 캡슐의 조제
100 g의 부틸프탈라이드와 50 g의 폴리에틸렌글리콜-8 글리세린 카프릴레이트, 50 g의 수소첨가된 파마자유, 100 mg의 민트오일, 100 mg의 녹색사과오일이 바인더로서 함께 혼합된 후, 100 g의 하이드록시프로필 메틸 셀룰로우즈(HPMCK100M), 80 g의 하이드록시프로필 메틸 셀룰로우즈(HPMCK4M) 및 10 g의 에틸셀룰로우즈의 혼합물에 천천히 주입된다. 최종 혼합물은 균일하게 교반되고, 메쉬 #32으로 입자화되고, 45℃에서 건조된 후, 메쉬 #20을 통해 분리된다. 윤활제로서 5 g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합한 후, 입자들은 캡슐 껍질 #1 내에 공급된다.
실시예 16 : 부틸프탈라이드 자가 에멀젼화 경구용 액체(오일)의 조제
100 g의 부틸프탈라이드와 50 g의 폴리에틸렌글리콜-8 글리세린 카프릴레이트, 50 g의 수소첨가된 파마자유, 0.1 g의 오렌지향제 및 0.1 g의 민트오일이 혼합된 후, 1%의 아스파탐(aspartame)과 0.01%의 소디움 에틸파라빈을 포함하는 수용액 5 L에 첨가되어 오일-인-워터 에멀젼을 형성한다. 최종 용액은 5 ml, 10 ml, 20 ml, 또는 50 ml 병에 환자의 요구에 따른 경구투여를 위해 각기 분배된다.
실시예 17 : 부틸프탈라이드 자가 에멀젼화 경구용 유상액(oily liquid)의 조제
포물레이션(formation)은 유상액 조제시 에틸파라빈과 아스파탐(aspartame)(첨가 전에, 아스파탐(aspartame)은 소량의 알콜에 의해 먼저 분산될 수 있다)과 같은 방부제가 첨가되는 것을 제외하고는, 실시예 12와 실질적으로 같은 방식으로 조제된다. 무색의 투명한 유상액이 혼합에 의해 얻어진 후, 경구투여를 위해 직접 눈금 병(graduated bottles)에 담아진다. 사용 시, 투여를 위한 오일-인-워터 에멀젼을 형성하기 위해 경구용 액체의 측정된 양을 취하여 물에 첨가한다. 선택적으로 에멀젼이 직접 투약되는 것도 가능한데, 체액과 접촉했을 때 오일-인-워터 에멀젼이 자발적으로 형성된다.
실시예 18 : 자가 에멀젼화 부틸프탈라이드의 연질캡슐의 경구 투여 후 쥐에 서의 약물 동력학 실험
실시예 1에서 제조된 자가 에멀젼화 부틸프탈라이드의 연질캡슐이 경구 투여 후 쥐에서의 약물동력학 실험에 사용된다. 그 결과는 상업적으로 가능한 연질캡슐(내용물은 100 mg의 부틸프탈라이드 및 300 mg의 식물성 기름의 혼합물이다. SHIJIAZHUANG PHARM. GROUP의 NBP사 제조.)로부터 얻어진 결과와 비교된다. 표 4에 나타내었다.
위관투여(gavage) 후 시간에 따른 쥐 혈청에서의 부틸프탈라이드 농도
샘플링 포인트(시간) 혈액 내 부틸프탈라이드의 농도(㎍/㎖)
보통의 연질캡슐 자가 에멀젼화 연질캡슐
0.08 5.32 13.62
0.17 6.79 16.17
0.5 8.06 12.25
0.8 7.02 9.3
1 10.15 9.32
2 4.22 6.61
3 4.31 7.43
5 4.04 4.36
7 9.5 2.54
9 5.16 1.92
12 2.5 1.36
표 4로부터, 본 자가 에멀젼화 약물 전달시스템이 보통의 유상 함유물보다 약의 최고농도에 빠르게 도달한다는 것을 알 수 있다. 그 tmax는 각각 0.1 및 1.0 시간이다. 또한, 본 연질캡슐에 의해 도달되는 최고농도 또한 보통의 연질캡슐에 의해 달성된 농도보다 더 높다. 본 연질캡슐에서는 더 작은 개인 편차가 관찰된다.
상기로부터 위장기관 내 투여 후에 SEDDS는 일단 에멀젼 방울로 자가 에멀젼화되고, 그 후에 위장기관 내로 빠르게 흩어지며, 그로 인해 오일방울의 불충분한 분산(Dispersion)의 의해 야기되는 흡수속도의 개인적 차이를 줄이고, 약과 위장기관내 점막과의 접촉으로 인한 자극을 줄이는 것으로 여겨진다. 또한, 에멀젼 미세방울들의 구성(organization)은 위장기관 내에서 변화되고 파괴될 수 있다. 무엇보다도, 지질에 녹기 쉽고 물에 잘 녹지 않는 유상(oily) 의약인 부틸프탈라이드에 대한 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템의 응용에 의해 바람직한 임상적 수치가 나타 난다.

Claims (14)

  1. 부틸프탈라이드 1~65 wt%, 에멀젼화제 10~65 wt% 및 첨가제 0~85 wt%를 포함하고, 상기 에멀젼화제는 폴리에틸렌글리콜-8 글리세린 카프릴레이트 또는 폴리에틸렌글리콜-8 글리세린 카프릴레이트/카프레이트 및 폴리옥시에틸렌 피마자유의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 부틸프탈라이드 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템을 위한 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 부틸프탈라이드의 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템은 부틸프탈라이드 10~50 wt%, 에멀젼화제 15~60 wt% 및 첨가제 5~75 wt%를 포함하는 것을 특징으로 하는 부틸프탈라이드 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템을 위한 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 부틸프탈라이드는 라세믹, 좌선성 및 우선성의 이소폼(isoform)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 부틸프탈라이드 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템을 위한 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 부틸프탈라이드는 라세믹, 좌선성 및 우선성의 이소폼(isoform)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 부틸프탈라이드 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템을 위한 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 상기 에멀젼화제는 폴리옥시에틸렌 피마자유 및 폴리에틸렌글리콜-8 글레세린 카프릴레이트/카프레이트가 1:0.5 내지 1:1.5의 중량비로 혼합된 혼합물인 것을 특징으로 하는 부틸 프탈라이드 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템을 위한 조성물.
  8. 삭제
  9. 제1항 내지 제4항 및 제7항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 투여체(dosage form).
  10. 제9항에 있어서, 상기 투여체는 경구용 액체 형태이고, 상기 조성물은 물, 용융제 및 향료로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 투여체.
  11. 제9항에 있어서, 상기 투여체는 연질 캡슐인 것을 특징으로 하는 투여체.
  12. 삭제
  13. 제9항에 있어서, 상기 투여체는 경질 캡슐, 방출지연 캡슐, 경구용 고체 파우더 또는 입자, 알약 또는 방출지연 알약으로부터 선택되는 고체 투여체 형태이고, 상기 조성물은 분해제, 바인더, 고분자 골격(scaffold) 물질, 및 향료로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 투여체.
  14. 에멀젼화제를 20℃~60℃의 수조에 완전히 녹이고 혼합하는 단계, 부틸프탈라이드를 교반하면서 첨가하여 혼합하는 단계, 및 첨가제를 첨가하여 투여체를 제조하는 단계를 포함하는 제9항에 따른 투여체의 제조방법.
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