CN1257706A - 丁基苯酞在制备抗血栓形成及抗血小板聚集药物中的应用 - Google Patents
丁基苯酞在制备抗血栓形成及抗血小板聚集药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及丁基苯酞在制备抗血栓形成药物以及抗血小板聚集药物中的应用。在优选的实施方案中,所述丁基苯酞是左旋的。
Description
本发明涉及丁基苯酞(dl-3-n-butylphthalide，简称NBP)新用途，更具体而言是涉及该化合物在抗血栓形成药物及抗血小板聚集药物中的应用。
心脑血管疾病如动脉粥样硬化、高血压等，易造成血管内膜受损，血流缓慢，血液粘滞度变大，血液处于高粘、高凝、高聚状态(StevensMK和Yaksh TL，Time course of release in vivo of PGE2，PGF2α，6-keto-PGF1α，and TXB2 into the brain extracellular space after 15min of complete global ischemia in the presence and absence ofcyclooxygenase inhibition，J cereb blood flow metab 1988，8：790-94；以及Wu JF，Liu TP，Effects of berberine on plateletaggregation and plasma levels of TXB2 and 6-keto-PGF1α in rats withreversible middle cerebral artery occlusion，Acta Pharm Sin 1995，30(2)：98-102)。可见，抗血栓治疗在防治血栓性脑血管疾病中具有重要意义。
丁基苯酞具有调节NOS-NO-cGMP系统功能及脑缺血后神经细胞花生四烯酸代谢的作用(Chong ZZ和Feng YP，Effects of dl-3-n-butylphthalide on production of TXB2 and 6-keto-PGF1α in rat brainduring focal cerebral ischemia and reperfusion，Acta PharmacolSin，1997，18：505-08；以及Yan CH和Feng YP，Effects of d-3-n-butylphthalide and l-3-n-butylphthalide extracellular NO leveland intracellular cGMP level in primary cultured rat corticalneurons，Acta Pharm Sin，1998，33(6)：418-423)。而花生四烯酸代谢及NO的生成对机体的血栓形成、血小板功能及血流动力学有重要的影响。
因此，本发明的目的在于提供丁基苯酞抑制血小板聚集作用、以及在制备抗血栓形成药物中的应用。
丁基苯酞是一种手性化合物，其包括消旋、左旋和右旋丁基苯酞，分别简写为dl-、l-和d-NBP。
本发明一方面包括NBP在抗血栓形成药物中的应用。优选的是，所述丁基苯酞是l-NBP。
本发明另一方面包括NBP在抗血栓形成药物中的应用。优选的是，所述丁基苯酞是l-NBP。
NBP可以纯物质形式或者与药物学上可接受的赋形剂或载体组合给药。对于所述赋形剂或载体、以及组合物的剂型，本领域技术人员可参考标准教材，如Remington′s Pharmaceutical Sciences 17th版，来确定。NBP或其组合物的给药剂量取决于以下因素：待治疗病症的严重程度、给药途径、以及患者的性别、年龄、健康状况等，而这对普通住院医生是显而易见的。而且本领域普通技术人员可容易地确定合适的给药剂量、方式和频率。一般来讲，口服l-NBP 200mg后，ADP及AA引起的血小板聚集率明显低于正常(P＜0.01或P＜0.05)，且具有一定的时效关系。l-NBP的药效持续至4小时后开始减弱，提示出l-NBP作用是可逆的，这对临床安全用药十分有益。
NBP或其组合物可用于抑制血小板聚集和血栓的形成，防治脑卒中、冠心病及外周血管疾病。在针对急性期和恢复期缺血性脑卒中的临床II期试验中，经随机、双盲、安慰剂对照试验，发现NBP组(n＝25)与安慰剂组(n＝25)相比有显著差异(P＜0.01)。这表明NBP对急性缺血性脑卒中有很好的治疗效果。
血栓形成是心脑缺血性疾病中的主要致病因素之一。而且脑缺血时，脑中PGI2/TXA2的比值明显下降，同时，血小板功能异常亢进，血液处于高凝状态，这是造成继发性脑损伤的重要原因之一。本发明后续的实施例利用大鼠颈总动脉-颈外静脉血流旁路法，观察了不同旋光性的NBP对半体外血栓形成的影响，并与Asp进行了比较。结果显示，ip给药dl和l-NBP均具有明显的抗血栓形成作用，小剂量时作用效果弱于Asp，而增大剂量时，l-NBP的效果则强于Asp。灌胃(ig)给药后，dl-NBP和l-NBP亦可以剂量依赖性地降低血栓湿重，但较同剂量的Asp弱，l-NBP和Asp低剂量联合给药，其抗栓效果明显增强，与高剂量的l-NBP或Asp单独使用效果相似。总之，NBP具有较强的体内抗栓作用，灌胃效果明显弱于腹腔注射给药，这可能与灌胃后药物的生物利用度较低有关。
由于血小板功能活化亢进是血栓形成的重要因素，所以进一步研究NBP对血小板功能的影响。结果发现，dl-、d-和l-NBP均可剂量依赖性地抑制AA、胶原(Coll)、ADP诱导的血小板聚集，且在较高浓度时对AA引起的血小板聚集具有相对选择性，其中l-NBP作用最强。dl-NBP和l-NBP能剂量依赖性增加血小板内cAMP的水平，而血小板内cAMP可通过抑制胞浆内钙离子浓度上升而发挥抗血小板作用。
另外，TXA2也是血小板内具有重要生理功能的信息分子，血小板膜磷脂上AA经环氧酶、血栓素合成酶代谢产生TXA2，它能反馈性地直接激活PLC，降低血小板内cAMP水平并诱导血小板聚集(汪钟，郑植荃主编，现代血栓病学，北京：北京医科大学，中国协和医科大学联合出版社，1997，第508-509页)。钟兆忠等研究发现(Chong ZZ等人，同上)，dl-、d-及l-NBP均能剂量依赖性地抑制缺血脑组织中AA释放，并促进大脑皮层细胞PGI2的合成，抑制TXA2的合成，从而升高PGI2/TXA2的比值，并认为影响AA代谢是其发挥药理作用的主要机制之一。
而本发明研究中发现，dl-、d-NBP对外源性AA引起的血小板TXA2增加均无明显影响，且l-NBP亦仅在高浓度(10-4mol/L)时有较弱的抑制作用。同时，最新研究结果发现，dl-、l-NBP可以剂量依赖性升高培养的内皮细胞中PGI2释放，而d-NBP对PGI2的产生无明显作用。可见，影响AA代谢，尤其是增加PGI2的产生，在NBP的抗血栓作用中起着重要作用，亦是l-NBP作用强于d-NBP的可能机制之一。
本发明结果还发现，与Asp作用不同，l-NBP可显著抑制血小板中具有诱导血小板聚集和血管挛缩作用的5-HT的释放，而dl-、d-NBP、Asp对5-HT代谢无显著影响。
综上所述，dl-，d-和l-NBP在体外均可剂量依赖性地抑制血小板的功能，且以l-NBP最为显著。体内抗栓实验中，亦以l-NBP效果最为显著。l-NBP具有抑制血小板5-HT释放，升高血小板内cAMP水平的作用，是dl-NBP发挥抗血栓作用的重要成分。而d-NBP似乎无抗栓作用，这可能与体内生物大分子存在立体选择性，使得两种旋光异构体在体内的代谢途径及产生活性产物不同有关。
本研究结果表明，NBP具有抗血栓作用，提示NBP的研究和应用对血栓性脑缺血疾病以及外周血管栓塞性疾病的预防和治疗具有重要意义。
以下将结合附图和实施例来详细描述本发明，以使本发明的目的和优点将更为明显。在附图中：
图1显示的是NBP和Asp(ip)对实验性血栓形成的作用，其中，各组n＝6，*P＜0.05，**P＜0.001与溶剂组比较。
图2显示的是NBP和Asp(ip)对实验性血栓形成的作用，其中，各组n＝6，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001与溶剂组比较。
图3显示的是NBP和Asp对血小板中5-HT释放的作用，其中，各组n＝6，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001与溶剂组比较。
图4显示的是l-NBP对ADP诱导的人血小板聚集的作用。
图5显示的是l-NBP对AA诱导的人血小板聚集的作用。
以下的实施例中将使用：材料动物
Sprague-Dawley大鼠及家兔由卫生部药物检定所动物房提供。药品与试剂
dl-、l-和d-NBP由中国医学科学院药物研究所杨靖华教授提供，纯度＞96％，旋光度分别为0、-69.73和+64.08度。阿司匹林(Aspirin，Asp)为新华制药厂产品；胶原(collagen，Coll)用大鼠皮肤自制；凝血酶为珠海经济特区生物化学制药厂生产；腺苷二磷酸(ADP)购自Sigma公司；花生四烯酸(AA)、邻苯二甲醛(OPT)购自Fluka公司。OPT临用前用HCl(10mol/L)溶解为0.004％的溶液，置4℃冰箱保存。CAMP、TXB2放免测定试剂盒，分别购自北京原子能研究所和北京东亚技术研究所。仪器
TYXN-91智能血小板聚集仪(上海通用机电技术研究所生产)。
血小板聚集仪(日本岛津生产)。统计学分析法
实验结果以平均值±标准差(SE)表示，并以t检验分析差异的显著性。实施例1：dl-、l-和d-NBP对大鼠实验性血栓形成的影响
大鼠，体重在260-300g之间，雄性，随机分组，每组6只动物。腹腔给药组(ip)：Asp、dl-、d-和l-NBP(剂量分别为5、10、20mg/kg)和同体积的生理盐水(NS)。于20min后用血栓旁路法进行实验(UmetzuT，Sanai K，Effect of 1-Methyl-2-Mercapto-5-(3-Pyridyl)-Imidazole(KC-6141)，an anti-aggregating compound，onexperimental thrombosis in rats，Thromb Haemost，1978；39：74-83)：将大鼠用戊巴比妥钠30mg/kg ip麻醉后，取内径0.9mm、长约12cm的三段聚乙烯管(内置6cm长的丝线)，连接右颈总动脉和左颈外静脉，开放血流15min后中断血流，取出丝线称重，此时丝线湿重减去原丝线干重，即为所形成血栓的湿重。灌胃给药组：ig给药Asp、dl-、d-及l-NBP(剂量分别为100、200mg/kg)及Asp+l-NBP(剂量各为100mg/kg)，30min后如上所述行血栓旁路术。结果见图1和2。
结果表明，低剂量的Asp(ip)即可产生明显的抗实验性血栓形成的作用，5、10、20mg/kg的Asp对血栓形成的抑制率分别为32％、48％和52％。l-NBP亦能剂量依赖性地抑制血栓形成，其抑制率分别为22％、36％和69％。dl-NBP作用明显弱于同剂量的Asp和l-NBP，而不同剂量的d-NBP对血栓湿重均无明显作用(见图1)。Dl、l-NBP(100、200mg/kg)ig 40min后，对血栓的抑制率分别为26.4％、32.7％和28.0％、36.1％，而同剂量的Asp对血栓的抑制率分别为35.6％和54.8％。l-NBP和Asp各100mg/kg联合给药抗栓效果明显，血栓抑制率为52.6％(见图2)。实施例2：dl-、l-和d-NBP对体外血小板聚集的影响
大鼠颈动脉取血，按常规方法制备富血小板血浆(platelet richplasm，PRP)和贫血小板血浆(platelet poor plasm，PPP)，并以PPP调PRP中血小板数为4.0～6.0×108个/ml，参照Born氏法(Herbert JM，Bernat A，Samama M，Maffrand JP，The antiaggregating andantithrombotic activity of ticlopidine is potentiated by aspirinin the rat，Thromb Haemost 1996，76：94-98)，取PRP 200μl，分别加入dl、d和l-NBP(终浓度为3、10、30、100μmol/l)及Asp(100μmol/l或3-100μmol/l)，置于智能血小板聚集仪上，37℃预温5min后，分别加入四种诱聚剂：Coll、ADP、凝血酶、AA，其终浓度分别为50μl/ml、5μmol/l、1U/ml和0.5mmol/l。测定在诱聚剂加入5min后的血小板最大聚集率。结果见下表1和2。表1：NBP和Asp对胶原和ADP诱导的鼠血小板聚集作用的影响(体外)
p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，与对照相比。表2：NBP和Asp对AA和凝血酶诱导的鼠血小板聚集作用的影响(体外)
p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，与对照相比。
| 剂量(μmol/L) | 胶原诱导(％) | ||||
| Asp | dl-NBP | l-NBP | d-NBP | ||
| 对照 | 78.4±7.1 | ||||
| 3 | 66.3±8.0* | 60.7±2.8*** | 74.4±13.6 | ||
| 10 | 58.7±10.2** | 50.2±2.0*** | 72.3±6.0 | ||
| 30 | 49.2±2.2*** | 35.7±7.0*** | 57.4±4.7*** | ||
| 100 | 41.7±7.4*** | 34.0±5.2*** | 25.0±10.7*** | 43.8±8.2*** | |
| ADP诱导(％) | |||||
| Asp | dl-NBP | l-NBP | d-NBP | ||
| 对照 | 72.4±4.7 | ||||
| 3 | 64.1±3.9** | 62.4±3.9** | 73.1±5.1 | ||
| 10 | 59.1±4.1*** | 54.6±2.0*** | 65.5±3.5* | ||
| 30 | 54.4±7.7*** | 46.5±3.7*** | 65.1±8.8*** | ||
| 100 | 69.1±6.0 | 48.8±2.7*** | 37.3±2.8*** | 63.6±7.4*** | |
| 剂量(μmol/L) | AA(％) | ||||||
| Asp | dl-NBP | l-NBP | d-NBP | ||||
| 对照 | 78.9±8.6 | ||||||
| 3 | 70.03±13.22 | 69.3±3.5* | 73.9±5.7 | 66.9±4.2* | |||
| 10 | 45.52±12.67*** | 48.2±2.6** | 59.2±4.5*** | 47.1±5.2*** | |||
| 30 | 37.2±13.02*** | 33.4±5.2*** | 33.4±2.7*** | 41.2±7.4*** | |||
| 100 | 0±0*** | 2.6±4.5*** | 0±0*** | 4.6±4.1*** | |||
| 凝血酶诱导(％) | |||||||
| Asp | dl-NBP | l-NBP | d-NBP | ||||
| 对照 | 72.4±4.7 | ||||||
| 3 | 83.7±5.4 | 85.7±4.5 | 86.4±4.3 | ||||
| 10 | 84.9±7.9 | 82.4±7.5 | 85.9±7.6 | ||||
| 30 | 76.8±16.4 | 72.7±11.8 | 82.2±9.5 | ||||
| 100 | 54.2±7.3** | 70.2±7.3 | 70.9±9.9 | 78.6±11.2 | |||
从表1和2的结果可以明显看出，体外不同浓度的dl-、d-和l-NBP均具有抑制Coll、ADP、AA诱导的血小板聚集的作用，且呈良好的剂量依赖关系，l-NBP作用最强，且在高浓度(100μmol/l)时可完全抑制AA诱导的血小板聚集，而d-NBP作用较弱。不同浓度的dl-、d-和l-NBP对凝血酶引起的血小板聚集无明显影响。Asp(100μmol/l)对Coll、AA、凝血酶三种诱导剂引起的血小板聚集均具有抑制作用，而对ADP诱导的血小板聚集无明显影响。实施例3：dl-、l-和d-NBP对血小板内cAMP含量的影响
兔麻醉后，颈总动脉采血，以120g×10min离心制备PRP，调整血小板数至2.4×109个/ml，取PRP 0.4ml，按下表3所示加入不同浓度的Asp、dl-、d-和l-NBP及聚乙二醇(PEG)对照，37℃预温5min后，按文献方法(张夏英，任淑卿，熊军，一种灵敏的血小板环磷酸腺苷(cAMP)测定法，中华心血管病杂志1980，8：142-43)测定血小板内cAMP含量。结果见下表3。实施例4：dl-、l-和d-NBP对血小板TXA2含量的影响
家兔取血，制备PRP，调整血小板数至1.5×109个/ml，取PRP 180μl，按下表3加入不同浓度的dl-、d-和l-NBP及PEG对照，37℃预温5min后，加入AA(终浓度为0.3mmol/L)，5min后，以60μg/ml的吲哚美锌终止反应，200g×15min离心，吸取上清，按试剂盒要求测定样本中TXB2的含量(Kato K，Sawada S，Toyoda T，Influence ofendothelin on human platelet aggregation and prostacyclingeneration from human vascular endothelial cells in culture，Jpn.Circ.J.，1992，56：422-431)。表3：NBP体外对AA诱导的鼠血小板中cAMP和TXA2浓度的作用
各组n＝6，*P＜0.05，**P＜0.01，***p＜0.001。
| 剂量(μmol/l) | cAMP(pmol/109血小板) | ||||
| Dl-NBP | l-NBP | d-NBP | |||
| 对照 | 8.50±3.14 | ||||
| 1.0 | 9.89±2.20 | 11.54±3.59 | 9.20±5.71 | ||
| 10 | 16.52±5.17** | 13.92±5.02* | 8.56±6.67 | ||
| 100 | 16.34±2.93*** | 19.89±10.44* | 12.70±7.89 | ||
| TXB2(μg/109血小板) | |||||
| dl-NBP | l-NBP | d-NBP | |||
| 对照 | 3.88±0.45 | ||||
| 1.0 | 3.60±0.48 | 3.29±0.33 | 3.68±0.35 | ||
| 10 | 3.67±0.28 | 3.57±0.45 | 3.41±0.21 | ||
| 100 | 2.93±0.66 | 2.94±0.41* | 3.29±0.56 | ||
以上表3的结果显示，dl、l-NBP(1、10、100μmol/l)可剂量依赖性地升高血小板内cAMP含量，而d-NBP对其无明显作用。同时dl-NBP和d-NBP对血小板TXA2含量无明显影响，l-NBP仅在高浓度时对TXA2含量升高有较弱的抑制作用。实施例5：dl-、l-和d-NBP对血小板5-羟色胺(5-HT)释放的影响
制备家兔PRP，分别加入终浓度为0.1、1.0、10、100μmol/l的dl-、d-和l-NBP，Asp 100μmol/l及PEG对照，37℃预温5min后，在胶原诱导血小板聚集后5min，终止反应，按Curzon方法(CurzonG，Green AR.，Rapid method for the determination of 5-hydroxytryptamine and 5-hydroxyindoleacetic acid in smallregions of rat brain，Br J Pharmacol，1970，39：653-56)制备样品，并用荧光分光光度计(激发光365nm，发射光480nm)测定5-HT释放率。结果见图3。
从图3可以看出，l-NBP可剂量依赖性的显著抑制血小板5-HT释放，而dl、d-NBP则作用不明显。Asp(100μmol/ml)对5-HT释放亦无明显的抑制作用。实施例6：l-NBP对体外血小板聚集的影响
健康受试者，男性，28-30岁，上午8时口服l-NBP 200mg/人。服药后，于30min、1h、2h、3h和4h后，自肘静脉取血，3ml/次。按常规方法制备富血小板血浆(PRP)和贫血小板血浆(PPP)，并以PPP调PRP中血小板数为4.0～6.0×108个/ml，参照Born氏法(同上)，取PRP 200μl，分别加入dl、d和l-NBP(终浓度为3、10、30、100μmol/l)及Asp，置于智能血小板聚集仪上，37℃预温5min后，加入诱聚剂：ADP、AA，其终浓度分别为5μmol/l和0.5mmol/l。测定在诱聚剂加入5min后的血小板最大聚集率。结果如图4和5所示。
由图4和5可以看出，服药前，ADP及AA诱导人的血小板聚集率分别为55.2±6.3％和55.8±8.0％。服药后0.5小时，ADP引起的血小板聚集率较正常时无明显变化，但1小时至3小时间，血小板聚集率持续下降，分别为37.3±7.5％、26±15.6％和24.7±2.1％。服药后4小时，血小板聚集率有所恢复，为39.7±5.9％。l-NBP对AA诱导的血小板聚集作用略晚于ADP，服药后0.5h、1h、2h、3h和4h后血小板聚集率分别为52.8±9.3％、47.8±9.3％、28.7±14.5％、29.3±5.7％和43.3±10.7％。而且受试者服药后自述无不适感。
Claims (4)
1、丁基苯酞在制备抗血栓形成药物中的应用。
2、如权利要求1所述的应用，其中，所述丁基苯酞是左旋丁基苯酞。
3、丁基苯酞在制备抗血小板聚集药物中的应用。
4、如权利要求3所述的应用，其中，所述丁基苯酞是左旋丁基苯酞。
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