CN102085204A - 一种抗血小板聚集的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种抗血小板聚集的药物组合物，由阿司匹林30-90mg、甘羟铝5-11mg和重质碳酸镁2-22mg组成。本发明同时也公开了该活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗血小板聚集药物方面，特别是在用于制备预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血、心脑血管疾病药物方面的应用。

Description

一种抗血小板聚集的药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一种抗血小板聚集的组合物及其制备方法。更具体的说是抗血小板聚集药物铝镁匹林片。

背景技术

我国抗血栓药物的医院年市场规模已经在20亿元以上，年销售增长幅度在20％左右。在国内市场中，抗血小板凝集类药物已经占据抗血栓药物市场首位。从相关分析可以看出，抗血小板凝聚类药物的增长情况良好，近年来的增长率为30％～65％。此外，随着医学界对血栓类疾病一二级预防的重视程度不断提高，未来几十年是防治血栓疾病，减少心血管死亡的关键时期。WHO曾指出，心脑血管病的预防应实行所有人群和高危人群相结合的策略，采取简单有效的预防方法，包括联合应用阿司匹林，就可以控制50％的致死或致残率。因此，国内制药企业和研发机构一方面要从现有的市场中寻找机会，及时跟上外资品牌的前进步伐；另一方面要从科研的高度前瞻性地开发更多服用方便、疗效确切的预防药物。

随着人口老龄化问题日益严重，心脑血管疾病已成为严重影响人们健康和生命的“头号杀手”。抗凝药物包括通过抗凝血酶间接抑制IIa和Xa因子的肝素、维生素K拮抗剂华法林和直接凝血酶抑制剂等。抗血小板药物主要有抑制血栓素A2(TXA2)途径的阿司匹林、二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂噻吩吡啶类和糖蛋白(GP)II b/IIIa受体拮抗剂等。阿司匹林在心脑血管领域作用巨大阿司匹林又名醋柳酸、乙酰水杨酸，其发展已有100多年的历史，在全世界广泛的医疗实践中，逐渐发现它不仅是解热镇痛药，而且还可以治疗许多疾病，对于某些病还是特效药。阿司匹林治疗心血管病，已成为最新的有效疗法。医学界普遍认为它具有降低血液凝聚的能力，有抗血栓和溶化血栓的作用。

对于有心脏病或中风史的病人，阿司匹林可以使心肌梗死继发残废或再次梗死的危险率降低约25％，可以使不稳定型心绞痛的危险性发作降低35％以上，可以使暂短性缺血性发作的病人，出现中风或导致死亡的情况减少25％。阿司匹林用于防治白内障，有奇特的疗效。据英国一家杂志报道，服用阿司匹林对白内障有明显抑制作用，如果加服类固醇则效果更佳。服用阿司匹林不仅能预防白内障的发生，而且还可降低空腹血糖水平，改善正常人和糖尿病患者的糖耐量。由于心脑血管疾病是中老年人的常见病、多发病，所以目前很多中年老人开始服用阿司匹林来治疗和预防此类疾病。研究证实，血小板中的血栓合成酶能将血小板转化为血栓素，有血小板凝聚和血管收缩作用。因此，对血栓病和闭塞性血管病，例如：急性心肌梗死和脑梗死，阿司匹林能显示出神奇的疗效。阿司匹林也适用于经心电图证实的无痛性心肌缺血、不稳定性心绞痛、冠心动脉搭桥术后再次狭窄、短暂性脑缺血发作、多发性梗塞性痴呆、高粘滞性血症、慢性肾小球肾炎等病。随着阿司匹林抑制血小板聚集的作用机制以及血小板聚集是动脉粥样硬化血栓形成中的关键因素被发现，很多有关阿司匹林的研究在世界范围内广泛开展。随着对血栓性疾病发生机理的认识，抗血小板治疗在临床中的地位愈来愈重要，新的血小板功能抑制剂不断涌现，抗血小板聚集药物已成为单独的一类药物在血栓性疾病中得到广泛的应用。

发明内容

本发明的一个目的在于，公开了一种抗血小板聚集的组合物。

本发明还有一个目的在于，公开了抗血小板聚集的组合物作为抗血小板药物方面的应用，特别是在用于制备预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血、心脑血管疾病药物方面的用途。

本发明公开的抗血小板聚集的组合物由铝镁匹林片的主要成分为阿司匹林81mg、甘羟铝11mg和重质碳酸镁22mg。治疗阿司匹林抑制血小板粘附和聚集，但患者不能耐受阿司匹林的胃肠道反应时，包括不稳定心绞痛、急性心肌梗死、局部缺血性脑血管障碍等。其中两项最著名的研究就是分别在一级预防和二级预防领域中进行的“医师健康研究(PHS)”和“抗栓临床试验协作组的荟萃分析(ATC)”PHS研究开启了阿司匹林一级预防的大门，PHS研究是第一项阿司匹林在一级预防中进行的大型随机试验，共入选2071例年龄介于40～84岁之间的健康男性医师隔天服用325mg阿司匹林或安慰剂，预期随访8年。然而由于阿司匹林组患者获益显著，研究在第5年时就提前中止了。患者整体依从性超过80％，病死和病残的随访率几乎达到100％。结果显示阿司匹林治疗组与对照组相比可显著降低总心梗危险达44％(RR 0.56 5CI：0.45-0.70P＜0.00001)，对致死性和非致死性心肌梗死均有显著益处。阿司匹林组患者的出血性卒中轻度升高但未达统计学显著性。进一步的分析表明，50岁以上老年人心肌梗死的发生危险降低更明显(P＝0.02)。任何胆固醇水平的患者均可受益，但胆固醇水平较低的患者获益最大。该研究结论性地证实了小剂量阿司匹林能显著降低心血管疾病高危患者心肌梗死的发病危险，可用于冠心病高危患者的一级预防。

ATC研究确定了阿司匹林的使用剂量，ATC研究是抗栓临床试验，协作组针对阿司匹林二级预防所进行的一项权威性的大型荟萃分析。阿司匹林在二级预防中的益处荟萃分析显示，阿司匹林使严重血管事件的联合终点减少1/4，其中非致死性心肌梗死的危险减低1/3，非致死性卒中的危险减低1/4，血管事件死亡率减低1/6。这表明阿司匹林对大多数类型的血管闭塞事件风险增高患者均具有保护作用，包括那些患有急性心肌梗死或急性卒中、不稳定型或稳定型心绞痛、既往有心肌梗死、卒中或脑缺血、外周动脉疾病或心房颤动病史的患者。阿司匹林治疗的绝对益处远远超出了发生致死性及严重非致死性出血的绝对风险。分析表明，每日500～1500mg大剂量阿司匹林并不比160～325mg中等剂量及75～150mg小剂量更为有效(胃肠道毒性较大)，每日剂量小于75mg时则疗效不甚确定。因此现有证据支持75～150mg/天的阿司匹林用于高危患者严重血管事件的长期预防。在急性心肌梗死、急性缺血性卒中、不稳定型心绞痛急性发作期应给予一个大约150～300mg的负荷剂量，以产生快速而完全的抗血小板凝聚作用。

既往对阿司匹林作用机制的了解仅限于抗血小板聚集作用，对其抗动脉粥样硬化的益处所知甚少。但近5～10年来随着对动脉粥样硬化形成过程的认识不断深入，人们逐渐发现阿司匹林对动脉粥样硬化形成的各个环节都有干预作用，这表明阿司匹林不仅能抑制血栓形成，还具有抗动脉粥样硬化的特点。

阿司匹林的抗血小板聚集作用早在1968年就被注意。上世纪80年代通过对自愿者的试验和动脉粥样硬化患者的有效治疗得到证实。几十年来，在加拿大、美国等不少动脉粥样硬化高发国家的许多试验和观察证明：在预防心血管病方面，大剂量阿司匹林并不比小剂量更有效。30～1300mg范围内的使用剂量的抗血栓形成效果是一样的，这就不必担心大剂量引起的损伤胃、肾的药物副作用。50岁以上中老年人，有高血压、高血脂、高血糖等动脉粥样硬化危险因子的病人，有过短暂脑血管病(脑缺血)发作史者和有心绞痛史的病人，每日服20～40mg阿司匹林可预防脑血栓形成。

尽管阿司匹林在抗血小板聚集等多个治疗领域发挥着重要的作用，但其对胃粘膜刺激较大，胃肠道副作用发生率较高，不适合长期服用，制约了在临床的使用，如何在发挥阿司匹林的治疗作用的同时，又能减少其对胃肠道的刺激成了阿司匹林相关创新药物研发的重点，广州诺金制药公司新上市的“铝镁匹林片”就是最新的成果，其主要优点是一方面可以减低阿司匹林对胃的不良刺激，显著降低胃粘膜糜烂和溃疡的发生率；另一方面还可增加其吸收度，碱性药物可使胃排空加速，从而使阿司匹林迅速进入主要吸收部位一小肠。本发明的结果表明铝镁匹林片与阿司匹林一样有效，都能明显降低血小板聚集率，使尿11-DH-H-TXB2水平下降，两组间的抗血小板聚集作用无明显差异。文献报道的阿司匹林抗血小板聚集作用因试验条件不同结果也不尽相同，本试验中阿司匹林的抗血小板聚集作用与既往某些文献报道有相似性，文献报道用药前后血小板最大聚集率下降10％～40％，本试验用药前后血小板最大聚集率下降20％左右。试验中与试验药物相关的不良事件发生率铝镁匹林片组低于阿司匹林组，两组间比较有显著的差异，主要表现在消化系统不良事件发生率铝镁匹林片组明显低于阿司匹林组。证实铝镁匹林片的复方设计达到预期的减低胃肠不良反应的效果，且复方中的其他药物未对阿司匹林的抗血小板聚集作用产生明显影响。

本发明的药物组合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～90％(重量)。另一优选的范围为0.5％-70％。本发明的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，在血小板聚集方面有明显的抑制作用。

下面通过药效学实验进一步说明本发明化合物对大鼠血小板聚集抑制作用

试验材料

药品及制剂：本发明化合物(1-27)，以0.5％CMC配成混悬液供动物给药用；二磷酸腺苷(ADP)(SERVA公司，批号01993)

动物：雄性大鼠，动物合格证号：津动物字第001号。

仪器：PK121R型离心机(意大利ALC International SPL产品)，SPA-3型PPP血小板聚集仪(上海科达测试仪器厂)。

试验方法：

雄性Wistar大鼠，体重300g左右，经口灌胃给予硫酸氯吡格雷及其类似物，剂量均为10mg/kg，给药体积为10ml/kg，2h后，乙醚麻醉，腹主动脉采血，3.8％枸橼酸钠抗凝，全血与抗凝剂之比为9∶1，1000rpm离心7min，制备富血小板血浆(PPP)。以PPP调PRP，使其血小板计数保持在2×10⁶个/ml。取PRP加入测试杯中，37℃温孵10min。以PRP调零，PPP调100％，以ADP(终浓度为5μM)为诱导剂，按比浊法用SPA-3型PPP血小板聚集仪测定血小板聚集百分数，以t-检验进行统计学比较。

具体实施方式

实施例1

阿司匹林30mg、甘羟铝5mg和重质碳酸镁2mg。山梨醇20克，柠檬酸0.7克，阿斯巴坦0.9克，淀粉58克，糊精14.4克，黄连超微粉7.2克，硬脂酸镁1.5克，制成片剂。

实施例2

阿司匹林81mg、甘羟铝11mg和重质碳酸镁22mg，山梨醇18克，柠檬酸0.8克，阿斯巴坦0.5克，淀粉57.6克，糊精14.4克，黄连超微粉7.2克，硬脂酸镁1.5克，制成片剂。

实施例3

阿司匹林90mg、甘羟铝11mg和重质碳酸镁22mg。山梨醇17克，柠檬酸0.9克，阿斯巴坦0.6克，淀粉57克，糊精14.4克，黄连超微粉7.2克，硬脂酸镁1.5克，制成片剂。

实施例4

阿司匹林90mg、甘羟铝11mg和重质碳酸镁22mg加注射用水使成1000mL，超滤膜过滤(6000分子量)除菌，在无菌操作下，灌装于5mL灭菌小瓶内(每瓶装2mL)，置冷冻干燥机内冻干，封口，即得粉针剂。

实施例5

阿司匹林9mg、甘羟铝11mg和重质碳酸镁2mg山梨醇18克，柠檬酸0.9克，阿斯巴坦0.5克，淀粉59克，糊精14.5克，黄连超微粉7.5克，硬脂酸镁1.5克，制成20片。

Claims (4)

1.一种抗血小板聚集的药物组合物，其特征在于它是由下列重量配比的原料组成：

阿司匹林30-90mg、甘羟铝5-11mg和重质碳酸镁2-22mg组成。

2.去权利要求1所述的组合物，其特征在于它是由下列重量配比的原料组成阿司匹林81mg、甘羟铝11mg和重质碳酸镁22mg。

3.一种药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1-3任一项的组合物以及与之混合的一种或多种可药用的赋形剂。

4.权利要求1-2任一项的组合物在用于制备治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血、心脑血管疾病药物方面的应用。