JP3322311B2 - 脳性マラリアに抗する作用を有するアイロプロスト - Google Patents
脳性マラリアに抗する作用を有するアイロプロストInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、作用物質としてアイロプロストを含有する
脳性マラリアの処置のための医薬品並びに該医薬品の製
造法に関する。
脳性マラリアの処置のための医薬品並びに該医薬品の製
造法に関する。
Lancet、1982年、第609頁には、既に、若干の患者に
プロスタサイクリン（PGI2）を用いる、脳性マラリア、
プラスモジウム ファルシパルム マラリア（Plasmodi
um falciparum Malaria）の最も重症の合併症の成功し
た処置について報告されている。更に、WHO報告書“Sev
ere and Complicated Malaria、第２版、第84巻、第２
冊、1990年、第１〜65頁”には、同様に、プロスタサイ
クリンで処置した２つの別の未公表の症例が記載されて
いる。
プロスタサイクリン（PGI2）を用いる、脳性マラリア、
プラスモジウム ファルシパルム マラリア（Plasmodi
um falciparum Malaria）の最も重症の合併症の成功し
た処置について報告されている。更に、WHO報告書“Sev
ere and Complicated Malaria、第２版、第84巻、第２
冊、1990年、第１〜65頁”には、同様に、プロスタサイ
クリンで処置した２つの別の未公表の症例が記載されて
いる。
ところで、アイロプロスト（Ｉ）： 生理学的に認容性の塩基を有する該アイロプロストの塩
および該アイロプロストのβ−シクロデキストリンクラ
スレートは、有利な方法で脳性マラリアの処置に好適で
あることが見出された。
および該アイロプロストのβ−シクロデキストリンクラ
スレートは、有利な方法で脳性マラリアの処置に好適で
あることが見出された。
アイロプロストは、1980年以来、欧州特許第11591号
明細書の記載によって公知である安定なプロスタサイク
リン誘導体PGI2とは異なるが、これまで、前記の適用に
おいて、他のプロスタサイクリン誘導体は、試験されな
かった。従って、公表された場合には、自然治癒であっ
たということは、容易に推測がつく。
明細書の記載によって公知である安定なプロスタサイク
リン誘導体PGI2とは異なるが、これまで、前記の適用に
おいて、他のプロスタサイクリン誘導体は、試験されな
かった。従って、公表された場合には、自然治癒であっ
たということは、容易に推測がつく。
ところで、驚異的なことに、アイロプロストは、脳性
マラリアの場合に効果的であることが見出された。
マラリアの場合に効果的であることが見出された。
アイロプロストの塩形成には、当業者に、生理学的に
認容性の塩を形成するのについて公知であるような無機
および有機塩基が好適である。例えば、次のものが記載
される：アルカリ金属ヒドロキシド、例えば水酸化ナト
リウムおよび水酸化カリウム、アルカリ土類金属ヒドロ
キシド、例えば水酸化カルシウム、アンモニア、アミ
ン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、ト
リエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリ
ン、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン等。
認容性の塩を形成するのについて公知であるような無機
および有機塩基が好適である。例えば、次のものが記載
される：アルカリ金属ヒドロキシド、例えば水酸化ナト
リウムおよび水酸化カリウム、アルカリ土類金属ヒドロ
キシド、例えば水酸化カルシウム、アンモニア、アミ
ン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、ト
リエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリ
ン、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン等。
β−シクロデキストリンクラスレート形成は、欧州特
許第259468号明細書の記載に相応して行なわれる。
許第259468号明細書の記載に相応して行なわれる。
アイロプロストの製造は、欧州特許第11591号明細書
に詳細に記載されている。
に詳細に記載されている。
欧州特許第11591号明細書には、該欧州特許明細書に
記載されたカルバサイクリン誘導体について、次の薬理
学的性質が記載されている： 末梢動脈および冠状血管の抵抗の低下、血小板凝固の
阻止および血小板血栓の溶解、心筋細胞保護；同時に拍
出量および冠状血管の血液灌流を低下させることのない
体系的な血圧の低下；卒中発作の処置、冠状血管の心臓
疾患、冠状血管の血栓、心筋梗塞、末梢動脈疾患、動脈
硬化症および血栓の予防および治療、ショックの治療、
気管支狭窄の阻止、胃酸分泌の阻止および胃および腸の
粘膜の細胞保護；抗アレルギー性の性質、肺の血管抵抗
および肺の血圧の低下、腎臓血液灌流の促進、透析また
は血液濾過の際のヘパリンの代りにかまたは補薬として
の使用、保存血漿、特に保存血小板の保存、分娩陣痛の
阻止、妊娠中毒症の処置、脳血液灌流および抗増殖の向
上。
記載されたカルバサイクリン誘導体について、次の薬理
学的性質が記載されている： 末梢動脈および冠状血管の抵抗の低下、血小板凝固の
阻止および血小板血栓の溶解、心筋細胞保護；同時に拍
出量および冠状血管の血液灌流を低下させることのない
体系的な血圧の低下；卒中発作の処置、冠状血管の心臓
疾患、冠状血管の血栓、心筋梗塞、末梢動脈疾患、動脈
硬化症および血栓の予防および治療、ショックの治療、
気管支狭窄の阻止、胃酸分泌の阻止および胃および腸の
粘膜の細胞保護；抗アレルギー性の性質、肺の血管抵抗
および肺の血圧の低下、腎臓血液灌流の促進、透析また
は血液濾過の際のヘパリンの代りにかまたは補薬として
の使用、保存血漿、特に保存血小板の保存、分娩陣痛の
阻止、妊娠中毒症の処置、脳血液灌流および抗増殖の向
上。
アイロプロストによる脳性マラリアの処置は、記載さ
れていないし、欧州特許第11591号明細書に記載された
その他の薬理学的性質と直接の関係もない。
れていないし、欧州特許第11591号明細書に記載された
その他の薬理学的性質と直接の関係もない。
アイロプロストの投与量は、患者に投与される場合に
は、一日当り1kg当り１〜1500μｇである。製薬学的に
認容性の担持剤の単位投与量は、0.01〜100mgである。
は、一日当り1kg当り１〜1500μｇである。製薬学的に
認容性の担持剤の単位投与量は、0.01〜100mgである。
常用の水性溶剤中、例えば0.9％のNaCl溶液中での持
続注入としての静脈内投与の投薬は、有利に毎分1kg当
り0.1ngおよび毎分1kg当り0.1μｇの間の投薬量で行な
われる。
続注入としての静脈内投与の投薬は、有利に毎分1kg当
り0.1ngおよび毎分1kg当り0.1μｇの間の投薬量で行な
われる。
従ってまた、本発明は、アイロプロストおよび常用の
助剤および担持剤を基礎とする医薬品に関する。
助剤および担持剤を基礎とする医薬品に関する。
本発明による作用物質は、生薬で公知でありかつ常用
の助剤との化合物中で、例えば脳性マラリアに抗する医
薬品の製造に使用されなければならない。
の助剤との化合物中で、例えば脳性マラリアに抗する医
薬品の製造に使用されなければならない。
また、本発明は、自体公知の方法で、自体公知の助剤
および担持剤との、脳性マラリアに抗して作用する化合
物を、生薬の処方物にすることによって特徴づけられる
本発明による医薬品を製造するための方法に関する。
および担持剤との、脳性マラリアに抗して作用する化合
物を、生薬の処方物にすることによって特徴づけられる
本発明による医薬品を製造するための方法に関する。
実施例 脳性マラリアのマウスモデル CBA/CAマウスは、１×106個寄生した赤血球（プラス
モジウム ベルゲイ（Plasmodium Berghei ANKA））を
腹腔内に接種後に80〜90％が７〜14日の間で神経症の徴
候を有する脳性マラリアの症候群を示し（緩慢、麻痺、
運動失調、全身痙攣）、この症候群により、該マウス
は、数時間（１〜５時間）の内に死亡する。
モジウム ベルゲイ（Plasmodium Berghei ANKA））を
腹腔内に接種後に80〜90％が７〜14日の間で神経症の徴
候を有する脳性マラリアの症候群を示し（緩慢、麻痺、
運動失調、全身痙攣）、この症候群により、該マウス
は、数時間（１〜５時間）の内に死亡する。
前記の時点で、ごく僅かの貧血は、僅か８〜10％の寄
生虫血症の場合に存在する。生き残ったマウスは、３〜
４週間後に、50％を上廻る寄生虫血症を伴ったより重症
の貧血で死亡する。
生虫血症の場合に存在する。生き残ったマウスは、３〜
４週間後に、50％を上廻る寄生虫血症を伴ったより重症
の貧血で死亡する。
Grau他（Science、第237巻（1987年））の記載によれ
ば、前記疾患の病原および予後の際のTNFの決定的な役
割は、次の結果によって証明することができる： ａ）脳の合併症の発現の時点で、脳性マラリアに感染し
易いマウスは、明らかに向上した血清TNF含量を示す。
ば、前記疾患の病原および予後の際のTNFの決定的な役
割は、次の結果によって証明することができる： ａ）脳の合併症の発現の時点で、脳性マラリアに感染し
易いマウスは、明らかに向上した血清TNF含量を示す。
ｂ）マウス−TNFに対する被動免疫法は、プラスモジウ
ム ベルゲイで感染したCBA/CAマウスの場合に、脳性マ
ラリアの発生を著しく減少させる。
ム ベルゲイで感染したCBA/CAマウスの場合に、脳性マ
ラリアの発生を著しく減少させる。
ｃ）抗−TNF−抗体を用いる処置は、同様に、脳性マラ
リアにとって重要である組織病理学的変化を阻止する。
リアにとって重要である組織病理学的変化を阻止する。
例 １ 澱粉溶液２％の腹腔内注射によって、NMR Iマウス中
で、局所的な不妊炎症を感染させる。３〜５日後に、こ
の動物を殺し、かつマクロファージを取得する。
で、局所的な不妊炎症を感染させる。３〜５日後に、こ
の動物を殺し、かつマクロファージを取得する。
試験管内試験により、アイロプロストは、プラスモジ
ウム ベルゲイから取得された熱安定性抗原によって誘
発された、NMR Iマウス−腹腔マクロファージのTNF生産
を、投与量に応じて抑制することが明らかである。
ウム ベルゲイから取得された熱安定性抗原によって誘
発された、NMR Iマウス−腹腔マクロファージのTNF生産
を、投与量に応じて抑制することが明らかである。
癒着していない細胞を分離する。
マクロファージの活性化のために、P.b.ANKAが寄生し
たマウス赤血球で調製される（２）熱安定性抗原を使用
する。
たマウス赤血球で調製される（２）熱安定性抗原を使用
する。
TNF効力検定として、TNF感応細胞系列WEH I 164（市
販されている）を使用する。WEH I 164の細胞溶解の規
模は、TNFの存在量と比例している。杯状平底微量滴定
板（Napfflachbodenmikrotiter−Platten）96個中に、
培養上清および血清を、希釈の順序で滴定する。TMU−T
NFを用いる滴定順序を、標準として使用する。
販されている）を使用する。WEH I 164の細胞溶解の規
模は、TNFの存在量と比例している。杯状平底微量滴定
板（Napfflachbodenmikrotiter−Platten）96個中に、
培養上清および血清を、希釈の順序で滴定する。TMU−T
NFを用いる滴定順序を、標準として使用する。
生き残っている細胞の数を、比色定量的MTT試験に基
づいて定める。
づいて定める。
計算を、TMU−TNFの標準滴定順序との比較によってプ
ロビット分析を用いて実施する。
ロビット分析を用いて実施する。
試験は、TNF0.5U/mlまで測定することができる。抗TN
F抗血清の添加によって、TNFαおよびTNFβの間で区別
することができる。
F抗血清の添加によって、TNFαおよびTNFβの間で区別
することができる。
例 ２ 動物モデル中でのアイロプロストの使用 マウス15匹を、１×106個寄生した赤血球の腹腔内投
与によって感染させる。感染と同時に、マウス６匹の場
合に、アイロプロスト１μｇ（皮下で100μｇ）を投与
する。前記の処置を、毎日同じ時間に10日まで実施す
る。
与によって感染させる。感染と同時に、マウス６匹の場
合に、アイロプロスト１μｇ（皮下で100μｇ）を投与
する。前記の処置を、毎日同じ時間に10日まで実施す
る。
対照群の９匹を、上記と同様に処置するが、しかし、
アイロプロストの代りにNaCl100μｌを投与する。寄生
虫血症を、毎日測定する（血液塗沫標本、ギームザ染
色）。
アイロプロストの代りにNaCl100μｌを投与する。寄生
虫血症を、毎日測定する（血液塗沫標本、ギームザ染
色）。
双方の群は、感染してから10日後に、10％の寄生虫血
症に達する。
症に達する。
対照群については、８〜14日の間で、マウス９匹の中
の８匹が、前記の脳性の症状で死亡する。アイロプロス
ト群のマウスは、前記の時点で、脳性の徴候を示さな
い。
の８匹が、前記の脳性の症状で死亡する。アイロプロス
ト群のマウスは、前記の時点で、脳性の徴候を示さな
い。
対照群の最後のマウス並びにアイロプロスト群のマウ
スは、感染後24〜30日の間で、より重症の貧血の結果死
亡する。
スは、感染後24〜30日の間で、より重症の貧血の結果死
亡する。
例 ３ 未処理のマウスおよびアイロプロスト処理されたマウ
スの血清TNF含量を、試験する。
スの血清TNF含量を、試験する。
アイロプロストは、最後の注射の更に４日後にも、血
清中のTNF含量を著しく抑制している。
清中のTNF含量を著しく抑制している。
文献 1. G.Grau、L.Fajardo、P.Piguet、B.Allet、P.Lamber
t、P.Vassalli、Science、第237巻（1987年） 2. J.Taverne、C.Bate、Parasite Immunology 1990
年、第12巻、第33〜43頁
t、P.Vassalli、Science、第237巻（1987年） 2. J.Taverne、C.Bate、Parasite Immunology 1990
年、第12巻、第33〜43頁
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−156956（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−115823（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−289034（ＪＰ，Ａ) 特表 昭61−502819（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/5578 A61P 25/00 A61P 33/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】アイロプロストから成る脳性マラリア治療
剤。 - 【請求項２】脳性マラリアの処置のための医薬品を製造
するためにアイロプロストを使用する方法。
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|---|---|---|---|
| DE4104606.4 | 1991-02-12 | ||
| DE4104606A DE4104606C1 (ja) | 1991-02-12 | 1991-02-12 | |
| PCT/DE1992/000091 WO1992013537A1 (de) | 1991-02-12 | 1992-02-07 | Iloprost mit wirkung gegen cerebrale malaria |
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|---|---|
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| JP (1) | JP3322311B2 (ja) |
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| AT (1) | ATE147628T1 (ja) |
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| DE (2) | DE4104606C1 (ja) |
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| GR (1) | GR3022870T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| DE3608088C2 (de) * | 1986-03-07 | 1995-11-16 | Schering Ag | Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten |
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