DE4226615C1 - Verwendung von Prostan-Derivaten zur Behandlung von chronischer Polyarthritis - Google Patents
Verwendung von Prostan-Derivaten zur Behandlung von chronischer PolyarthritisInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Prostan-Derivaten zur
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von chronischer
Polyarthritis.
In der Publikation EP 0 011 591 (Anmeldetag: 18. Oktober 1979) werden
einige Prostan-Derivate und deren Herstellung beschrieben. Bei diesen
Prostan-Derivaten handelt es sich um Verbindungen, die vom
Prostacyclin (PGI2) abgeleitet sind. Sie enthalten eine Methylengruppe
an Stelle des 9-Ether-Sauerstoff-Atoms im Prostacyclin. Prostan-Derivate
werden zur Behandlung verschiedener Krankheiten eingesetzt, wobei die
cardiovaskuläre und thromboaggregationshemmende Wirkung klar im
Vordergund steht.
Die Verwendung von Prostan-Derivaten als Medikament wird ausführlich
in der europäischen Publikation EP 0 011 591 beschrieben:
Senkung des peripheren, arteriellen und koronaren vaskulären
Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung
von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung
des systemischen Blutdruckes ohne zugleich Schlagvolumen und
koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall,
Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer
Thrombose, des Herzinfarkts, peripherer Arterienerkrankungen,
Arteriosklerose und Thrombose, Therapie des Schocks, Inhibierung der
Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion und
Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut; antiallergische
Eigenschaften, Senkung des pulmonaren vaskulären Widerstandes und
des pulmonaren Blutdruckes, Förderung der Nierendurchblutung,
Anwendung anstelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse der
Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von
Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von
Schwangerschaftstoxikose, antiproliferative Wirkung, Erhöhung der
cerebralen Durchblutung.
In den Publikationen EP-0 055 208, EP-0 099 538 und EP-0 119 949 werden
Corbacyclin-Derivate aufgeführt, die ähnliche Indikationen wie die zuvor
erwähnten Prostan-Derivate besitzen.
Weitere Prostan-Derivate sind in der Publikation EP 0 084 856
beschrieben, die für die Verwendung bei der Inhibierung der
Thrombozyten-Aggregation, Senkung des systemischen Blutdrucks oder
der Behandlung von Magengeschwüren vorgeschlagen wurden. Darin
ist insbesondere Beraprost erwähnt.
Die Verwendung von Prostan-Derivaten zur Behandlung von
Immunantworten wird in verschiedenen Publikationen beschrieben. So
wird die Behandlung von antiallergischen Eigenschaften schon in der
europäischen Publikation EP 0011 591 beiläufig erwähnt.
Die europäische Publikation EP 0 055 208 beschreibt unter anderem
die antiallergische Wirkung von Carbacyclin-Derivaten.
In der Publikation von H.J. GRUNDMANN et al. (1992) J. Infect. Dis. 1992,
165: 1-5 wird die Verwendung von einem Prostan-Derivat, nämlich
Iloprost, bei der Behandlung von septischem Schock ausführlich
dargelegt.
In der DE 41 04 607 A1 wird die Therapie
von AIDS und Diabetes mit Hilfe von Prostan-Derivaten erwähnt. Diese
Anmeldung ist älteres Recht.
Die Publikation K. SLIWA et al. (1991) Infection and Immunity, 59: 3846-3848,
befaßt sich mit der Behandlung von zerebraler Malaria mit Iloprost.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Prostan-Derivate bei
einer weiteren Indikation eingesetzt werden können.
Die Erfindung betrifft eine Verwendung von Prostan-Derivaten der
allgemeinen Formel I oder II
worin
X1 ein -CH2-CH2-; trans -CH=CH- oder -C≡C- ist,
X2 eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist,
X3 ein -O- oder -CH2- ist,
X4 ein -CH2- oder -[CH2]3- ist,
X5 ein -H oder -C≡C-R2 ist;
R1 ein Wasserstoff-Atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff- Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoff-Atomen oder Phenylgruppe ist,
R2 eine gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist,
R3 ein Wasserstoff-Atom, ein Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- Atomen oder ein Benzoylrest ist und
R4 ein -H oder -CH3 ist;
wobei die -O-R3-Gruppe α- oder β- ständig ist,
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, falls R1 die Bedeutung eines Wasserstoff-Atoms hat,
zur Behandlung von chronischer Polyarthritis.
X1 ein -CH2-CH2-; trans -CH=CH- oder -C≡C- ist,
X2 eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist,
X3 ein -O- oder -CH2- ist,
X4 ein -CH2- oder -[CH2]3- ist,
X5 ein -H oder -C≡C-R2 ist;
R1 ein Wasserstoff-Atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff- Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoff-Atomen oder Phenylgruppe ist,
R2 eine gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist,
R3 ein Wasserstoff-Atom, ein Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- Atomen oder ein Benzoylrest ist und
R4 ein -H oder -CH3 ist;
wobei die -O-R3-Gruppe α- oder β- ständig ist,
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, falls R1 die Bedeutung eines Wasserstoff-Atoms hat,
zur Behandlung von chronischer Polyarthritis.
X2 steht für geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylengruppen mit
1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, so beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen,
Isopropylen, wobei die Methylgruppe mit dem ersten oder zweiten
Kohlenstoff-Atom des Ethylen, gerechnet von der Gruppe A, verbunden
ist; Butylen, Methylpropylen, Ethylethylen, Dimethylethylen, wobei die
Methyl- oder Ethylgruppen beliebig mit der Alkylenkette verbunden ist;
Pentyl, Methylbutylen, Dimethylpropylen, Ethylpropylen,
Methylethylethylen, wobei die Methyl- oder Ethylgruppen beliebig mit
der Alkylenkette verbunden ist; Hexylen, Methylpentylen,
Dimethylbutylen, Methylethylpropylen, wobei die Methyl- oder
Ethylgruppe beliebig mit der Alkylenkette verbunden ist.
Die Alkylgruppen R1 umfaßt gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1
bis 6 Kohlenstoff-Atomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl,
Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl.
Die Cycloalkylgruppe R1 kann im Ring 5 oder 6 Kohlenstoff-Atome
enthalten.
Die Alkylgruppe R2 kann aus gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten
oder ungesättigten Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen bestehen,
vorzugsweise sind die Alkylreste gesättig. Beispielsweise genannt seien
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-,
Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl- oder Hexenyl-Gruppen.
Die Acylgruppe R3 kann aus einer gerad- oder verzweigtkettigen
Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen bestehen, wie beispielsweise
Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Isobutyryl.
Zur Salzbildung mit den freien Säuren sind anorganische und organische
Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch
verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt:
Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie
Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin,
Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)
methylamin usw. Die β-Cyclodextrinclathrat-Bildung erfolgt
entsprechend EP 0 259 468.
Die chronische Polyarthritis ist eine Erkrankung der Gelenke, wobei das
Synovialgewebe einen destruktiven Effekt auf die Matrix des
Gelenkknorpels ausübt. In dem Synovialgewebe und der
Synovialflüssigkeit von Patienten mit chronischer Polyarthritis befinden
sich aktivierte Zellen, die Zytokine wie TNF-α und IL-1 sekretieren. Beide
Zytokine, TNF-α und IL-1, sind in der Lage, die Produktion von Kollagenase
und anderen neutralen Proteasen in synovialen Fibroblasten und
Chondrozyten zu induzieren, die sich in der Nähe des Gelenkknorpels
befinden. Diese Enzyme bauen Proteoglykane und Kollagen ab, was zu
einer Zerstörung des Knorpels führt. (TNF-α = Tumor Necrosis Factor-α; IL-1
= Interleukin 1).
Überraschenderweise eignen sich Prostan-Derivate zur Behandlung der
chronischen Polyarthritis. Bisher wurden zur Therapie die Substanzen wie
Carboxylsäuren (Salizylate, Arylessigsäuren, Fenamate, Propionsäuren)
Pyrazolone und Oxicame verwendet. (Handbook of Experimental
Pharmacoly, 1979, Springer Verlag, Vol. 50/II, Editors: G.V.R. BORN et al.,
Chapter 30, Anti-Inflammatory Drugs, J.R. VANE, S.H. FERREIRA, Chapter
32, Classification of Antirheumatic Drugs, E.C. HUSKISSON, Chapter 37,
M.K. JASANI).
Bevorzugt ist die Verwendung von erfindungsgemäßen Prostan-Derivaten
mit der zuvor genannten allgemeinen Formel I
worin
X1 ein trans -CH=CH- ist,
X2 eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ist,
X3 ein -CH2- ist,
X4 ein -CH2- ist,
X5 ein -C≡C-R2 ist;
R1 ein Wasserstoff-Atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff- Atomen oder Phenylgruppe ist,
R2 eine gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff-Atomen ist,
R3 ein Wasserstoff-Atom oder ein Acylrest mit 2 Kohlenstoff- Atomen ist und
R4 ein -H ist;
wobei die -O-R3-Gruppe α- oder β- ständig ist,
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, falls R1 die Bedeutung eines Wasserstoff-Atoms hat,
zur Behandlung von chronischer Polyarthritis.
X1 ein trans -CH=CH- ist,
X2 eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ist,
X3 ein -CH2- ist,
X4 ein -CH2- ist,
X5 ein -C≡C-R2 ist;
R1 ein Wasserstoff-Atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff- Atomen oder Phenylgruppe ist,
R2 eine gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff-Atomen ist,
R3 ein Wasserstoff-Atom oder ein Acylrest mit 2 Kohlenstoff- Atomen ist und
R4 ein -H ist;
wobei die -O-R3-Gruppe α- oder β- ständig ist,
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, falls R1 die Bedeutung eines Wasserstoff-Atoms hat,
zur Behandlung von chronischer Polyarthritis.
Mehr bevorzugt ist die Verwendung von erfindungsgemäßen Prostan-
Derivaten mit der zuvor genannten allgemeinen Formel I
worin
X1 ein trans- -CH=CH- ist,
X2 eine Methylethylengruppe ist, wobei die Methylgruppe mit dem ersten Kohlenstoff-Atom der Ethylengruppe verbunden ist und das erste Kohlenstoff-Atom der Ethylengruppe zu der Gruppe A weist,
X3 ein -CH2- ist,
X4 ein -CH2- ist,
X5 ein -C=C-R2 ist;
R1 ein Wasserstoff-Atom oder eine Methylgruppe ist,
R2 eine Methyl- oder Ethylgruppe ist,
R3 ein Wasserstoff-Atom oder eine Formylgruppe ist und
R4 ein -H ist;
wobei die -O-R3-Gruppe α- oder β- ständig ist,
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, falls R1 die Bedeutung eines Wasserstoff-Atoms hat,
zur Behandlung von chronischer Polyarthritis.
X1 ein trans- -CH=CH- ist,
X2 eine Methylethylengruppe ist, wobei die Methylgruppe mit dem ersten Kohlenstoff-Atom der Ethylengruppe verbunden ist und das erste Kohlenstoff-Atom der Ethylengruppe zu der Gruppe A weist,
X3 ein -CH2- ist,
X4 ein -CH2- ist,
X5 ein -C=C-R2 ist;
R1 ein Wasserstoff-Atom oder eine Methylgruppe ist,
R2 eine Methyl- oder Ethylgruppe ist,
R3 ein Wasserstoff-Atom oder eine Formylgruppe ist und
R4 ein -H ist;
wobei die -O-R3-Gruppe α- oder β- ständig ist,
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, falls R1 die Bedeutung eines Wasserstoff-Atoms hat,
zur Behandlung von chronischer Polyarthritis.
Am meisten bevorzugt ist die Verwendung von einem
erfindungsgemäßen Prostan-Derivat mit der zuvor genannten
allgemeinen Formel I,
worin
X1 trans- -CH=CH- ist,
X2 eine Methylethylengruppe ist, wobei die Methylgruppe mit dem ersten Kohlenstoff-Atom der Ethylengruppe verbunden ist und das erste Kohlenstoff-Atom der Ethylengruppe zu der Gruppe A weist,
X3 ein -CH2- ist,
X4 ein -CH2- ist,
X5 ein -C≡C-R2 ist;
R1 ein Wasserstoff-Atom ist,
R2 eine Methylgruppe ist,
R3 ein Wasserstoff-Atom ist und
R4 ein -H ist;
wobei die OH-Gruppe α- oder β- ständig ist,
und dessen Salze mit physiologisch verträglichen Basen zur Behandlung von chronischer Polyarthritis.
X1 trans- -CH=CH- ist,
X2 eine Methylethylengruppe ist, wobei die Methylgruppe mit dem ersten Kohlenstoff-Atom der Ethylengruppe verbunden ist und das erste Kohlenstoff-Atom der Ethylengruppe zu der Gruppe A weist,
X3 ein -CH2- ist,
X4 ein -CH2- ist,
X5 ein -C≡C-R2 ist;
R1 ein Wasserstoff-Atom ist,
R2 eine Methylgruppe ist,
R3 ein Wasserstoff-Atom ist und
R4 ein -H ist;
wobei die OH-Gruppe α- oder β- ständig ist,
und dessen Salze mit physiologisch verträglichen Basen zur Behandlung von chronischer Polyarthritis.
Diese Substanz besitzt den Namen "Iloprost" und trägt die systematische
Bezeichnung 5-(E)-(1S,5S,6R)-7-Hydroxy-6[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-
1-octen-6-inyl]bicyclo[3.3.0]octen-3-yliden Pentansäure. Sie ist die am
meisten bevorzugte Verbindung dieser Erfindung.
Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung der bevorzugten
Substanzen Cicaprost, Eptaloprost, Ciprosten und/oder Beraprost und
deren Salze zur Behandlung von chronischer Polyarthritis. Die
Substanzen einschließlich Iloprost sind in der Tabelle 1 bezüglich ihrer
Struktur aufgeführt.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von erfindungsgemäßen
Prostan-Derivaten zusammen mit pharmakologischen Hilfs- und
Trägerstoffen, die physiologisch verträglich sind. Solche Substanzen sind in
Remington′s Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing
Company, Easton Pennsylvania (1980) beschrieben.
Die Herstellungsverfahren für einige der erfindungsgemäß verwendbaren Prostan-
Derivate sind ausführlich in der Publikation EP 0 011 591 oder EP 0 084 856
beschrieben. Die nicht ausdrücklich dort erwähnten Substanzen der
Formel I oder II unterscheiden sich jedoch nicht im Bezug auf das
Herstellungsverfahren. Sie sind vom Fachmann im Rahmen des
Allgemeinwissens herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II sind in dem
nachfolgenden Test wirksam einsetzbar:
Zellen aus der Synovialflüssigkeit von Patienten mit chronischer
Polyarthritis werden in vitro mit 4 Tage-alten Gliedknospen (Limbbuds)
von Mäuse-Embryonen (12 Tage) kokultiviert. Nach einer Kokultivierung
von ca. 7 Tagen findet ein Abbau des Knorpels in den Limbbuds statt, der
in Anwesenheit von den erfindungsgemäßen Prostan-Derivaten reduziert
werden kann.
Der Knorpelabbau wird über die Freisetzung von sulfatierten Glycos
aminoglycanen gemessen, die als Alcian-Blau-Glycosaminoglycan-
Komplex quantifiziert werden.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Prostan-Derivate reduzieren die Freisetzung der
Glycosaminoglycanen, wobei die Freisetzung über die Synovialzellen
induziert wird.
Elektronenmikroskopische Untersuchungen von Knorpel, der den
aktivierten Synovialzellen von Patienten mit chronischer Polyarthritis
ausgesetzt war, zeigt einen vollständigen Abbau an Kollagenfibrillen. In
Anwesenheit von erfindungsgemäßen Prostan-Derivaten ist der Abbau
an Kollagenfibrillen reduziert.
Das Testsystem zeigt biochemisch und elektronenmikroskopisch, daß der
über Synovialzellen von Patienten mit chronischer Polyarthritis induzierte
Knorpelabbau durch die erfindungsgemäß verwendbaren Prostan-Derivate der
Formel I oder II reduziert wird.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Prostan-Derivate zeigen die Wirkung in dem
zuvor genannten Test bei Konzentrationen von 0,1 bis 1000 ng/ml.
Das oben genannte in vitro Testsystem ist auf in vivo Prozesse übertragbar
(vgl.: J.J. STEINBERG et al. (1983) Biochem Biophys Acta 757: 47-58,
weiterhin M.J. GROSSLEY and I.M. HUNNEYBALL (1984) Biochem Pharmac
33: 1263-1271, weiterhin K. KELLER et al. (1990) J Orthop Res 8: 345-352).
Das in vitro System ist derart komplex, daß es repräsentativ für das
Erkrankungsbild bei der chronischen Polyarthritis ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II sind zur Behandlung
von chronischer Polyarthritis geeignet.
Für diese therapeutische Wirkung ist die geeignete Dosis unterschiedlich
und hängt beispielsweise von der verwendeten Verbindung der
allgemeinen Formel I oder II, dem Wirt, der Art der Verabreichung und
der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände ab. Im
allgemeinen sind jedoch bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu
erwarten bei täglichen Dosen von 1 bis 3000 µg/kg Tierkörpergewicht. Bei
größeren Säugetieren, beispielsweise Menschen, beträgt eine
empfohlene tägliche Dosis 0,1 bis 200 mg der erfindungsgemäßen
Prostan-Derivate der allgemeinen Formel I oder II. Bevorzugt sind Werte
von 0,3 bis 60 mg pro Tag, mehr bevorzugt 1 bis 20 mg pro Tag und am
meisten bevorzugt 2 bis 10 mg pro Tag. Die tägliche Dosis der Prostan-
Derivate kann zweckmäßigerweise in 2 bis 4 Teildosen pro Tag
verabreicht werden.
Die Prostan-Derivate der allgemeinen Formel I oder II können bei
systemischer Behandlung auf jedem üblichen Weg verabreicht werden,
insbesondere enteral, vorzugsweise oral, am meisten bevorzugt
parenteral. Zäpfchen, Tabletten, Kapseln, Tropfen, Injektionslösungen
oder Suspensionen sind die entsprechenden Formen für die
Verabreichung.
Das Prostan-Derivat Iloprost ist die besonders bevorzugte Substanz. Sie
wird beispielsweise bei größeren Säugetieren, z. B. Menschen, in der zuvor
dargestellen Art verabreicht. Die Dosen sind dabei um den Faktor 2
kleiner, als zuvor angegeben wurde. Die Infusionslösung als Dauerinfusion
in üblichen wäßrigen Lösungsmitteln, z. B. physiologischer Kochsalzlösung
ist die für die systemische Behandlung bevorzugte Verabreichungsform.
Dabei werden 0,01 ng/kg/min bis 1,0 ng/kg/min verabreicht, bevorzugt
0,03-0,3 ng/kg/min, am meisten bevorzugt 0,1±0,05 ng/kg/min.
Da die chronische Polyarthritis sich auch in schubweise verlaufenden
Anfällen äußert, ist ein erfindungsgemäß verwendbares Prostan-Derivat auch
während der symptomfreien Zeit zu verabreichen. Somit dient das
Prostan-Derivat zur prophylaktischen Behandlung.
Die Dosierungen bei der prophylaktischen Verabreichung weichen nicht
von den zuvor beschriebenen wesentlich ab, jedoch sind Werte, die um
den Faktor 2 bis 4 niedriger als die, die bei den akuten Schüben
verwendet werden, bevorzugt.
Verwendbar sind therapeutische
Zusammensetzungen, die ein Prostan-Derivat der allgemeinen Formel I
oder II zusammen mit zumindest einem pharmazeutischen Träger,
Zusatzstoff oder Verdünnungsmittel enthalten, die alle physiologisch
verträglich sind. Solche Zusammensetzungen können auf an sich
bekannte Weise hergestellt werden. Pharmakologisch verträgliche und
geeignete Hilfs- und Trägerstoffe sind zum Beispiel in Remington′s
Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, Easton
Pennsylvania (1980) beschreiben. Ebenso ist die Verwendung von
Cyclodextrin-Clathraten, die in der europäischen Patentschrift EP 0 259
468 aufgeführt sind, möglich.
Gegenüber der systemischen Behandlung ist die lokale Applikation mit
einem erfindungsgemäß verwendbaren Prostan-Derivat gegebenenfalls mit Hilf-
und/oder Trägerstoffen besonders bevorzugt.
Bei höheren Konzentrationen von Prostan-Derivaten im Blut kommt die
kardiovaskuläre Wirkung stark zum Tragen. Daher ist vorteilhaft, die
erfindungsgemäß verwendbaren Prostan-Derivate auf die Haut direkt am
beeinträchtigten Gelenk aufzutragen. Dazu eignen sich Salben, Pasten,
Gele oder Packungen. Diese Aufzählung ist nicht abschließend.
Durch die lokale Applikation wird in gewünschter Weise die Konzentration
an Prostan-Derivaten in dem jeweiligen Gelenk auf einen hohen Wert
angehoben, wobei gleichzeitig die Konzentration der Prostan-Derivate
im Blut praktisch unter der Nachweisbarkeits-Grenze liegt. Die hohe
Bioverfügbarkeit der Prostan-Derivate führt zu einer schnellen
Durchdringung der Haut und des darunterliegenden Bindegewebes,
wobei die Verteilung der Prostan-Derivate dem Diffusionsgesetz folgt.
Dagegen spielt der Transport mittels Konvektionsströmung eine völlig
unbedeutende Rolle. Die Gefäße, die in oder unter der Haut mit den
aufgetragenen Prostan-Derivaten liegen, sind entweder zu klein
(Venolen, Arteriolen) oder haben eine zu kleine effektive Oberfläche
(Venen, Arterien) pro Hautpartie, um eine bemerkbare Konzentration an
Prostan-Derivaten im Blut hervorzurufen.
Zellen aus der Synovialflüssigkeit von Patienten mit chronischer
Polyarthritis werden in vitro mit 4 Tage-alten Gliedknospen (Limbbuds)
von Mäuse-Embryonen (12 Tage alt) kokultiviert. Nach einer
Kokultivierung von ca. 7 Tagen findet ein Abbau des Knorpels in den
Limbbuds statt, der in Anwesenheit von den erfindungsgemäßen Prostan-
Derivaten reduziert werden kann.
Die Substanz Iloprost befindet sich in einer Endkonzentration von 100
ng/ml Kulturmedium in den Zellkulturen und wird beim Start zu den
Zellkulturen hinzugegeben.
Proben werden an den Tagen 1 bis 7 genommen. Die
Kulturbedingungen sind in H. MOHAMED-ALI (1991) Z Rheumatol 50: 74-81;
weiterhin in H.J. MERKER (1991) in Culture Techneques.D. NEUBERT and
H.J. MERKER (eds) Walter de Gruyter Verlag, Berlin-New York, pp 119-133;
weiterhin in H.B. FELL and R.W. JUBB (1977) Arthritis Rheuma 20: 1359-1371
detailliert beschreiben.
Der Kontrollansatz enthält anstelle des Iloprosts lediglich Kulturmedium.
Der Knorpelabbau wird über die Freisetzung von sulfatierten
Glycosaminoglycanen gemessen, die als Alcian-Blau-
Glycosaminoglycan-Komplex quantifiziert werden. Die Freisetzung von
Glycosaminoglycan wird in P. WHITEMAN (1973) Biochem J 131: 343-351
beschrieben. Die an den Tagen 1 bis 7 genommenen Proben zeigen die
in Tabelle 2 aufgelisteten Ergebnisse.
Die erfindungsgemäßen Prostan-Derivate reduzieren die Freisetzung der
Glycosaminoglycanen signifikant.
Elektronenmikroskopische Untersuchungen von Knorpel, der den
aktivierten Synovialzellen von Patienten mit chronischer Polyarthritis
ausgesetzt war, zeigt einen vollständigen Abbau an Kollagenfibrillen. In
Anwesenheit von erfindungsgemäßen Prostan-Derivaten ist der Abbau
an Kollagenfibrillen reduziert.
Die Herstellung der elektronenmikroskopischen Präparate und die
histologische Auswertung ist in H. MOHAMED-ALI (1991) Z Rheumatol 50:
74-81; weiterhin in H.J. MERKER (1991) in Culture Techneques.D. NEUBERT
and H.J. MERKER (eds) Walter de Gruyter Verlag, Berlin-New York, pp
119-133; weiterhin in H.B. FELL and R.W. JUBB (1977) Arthritis Rheuma 20:
1359-1371 beschrieben. Die mit dem erfindungsgemäßen Prostan-
Derivat behandelten Kulturzellen aus Patienten mit chronischer
Polyarthritis liegen in ihrem Erscheinungsbild zwischen Zellen aus
Patienten mit chronischer Polyarthritis ohne Prostan-Derivat-Behandlung
und Zellen aus Patienten ohne chronischer Polyarthritis. Die Reduktion
des Kollagen-Abbaues wird aufgrund der Präparate auf 50%
eingeschätzt.
Claims (6)
1. Verwendung von Prostan-Derivaten der allgemeinen Formel I
oder II
worin
X1 ein -CH2-CH2-; trans -CH=CH- oder ein -C≡C- ist
X2 eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist,
X3 ein -O oder -CH2- ist,
X4 ein -CH2- oder ein -[CH2]3- ist,
X5 ein -H oder ein -C≡C-R2 ist;
R1 ein Wasserstoff-Atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff- Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoff-Atomen oder Phenylgruppe ist,
R2 eine gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist,
R3 ein Wasserstoff-Atom, ein Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- Atomen oder eine Benzoylrest ist und
R4 ein -H oder -CH3 ist;
wobei die -O-R3-Gruppe α- oder β- ständig ist,
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, falls R1 die Bedeutung eines Wasserstoff-Atoms hat,
zur Behandlung von chronischer Polyarthritis.
X1 ein -CH2-CH2-; trans -CH=CH- oder ein -C≡C- ist
X2 eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist,
X3 ein -O oder -CH2- ist,
X4 ein -CH2- oder ein -[CH2]3- ist,
X5 ein -H oder ein -C≡C-R2 ist;
R1 ein Wasserstoff-Atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff- Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoff-Atomen oder Phenylgruppe ist,
R2 eine gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen ist,
R3 ein Wasserstoff-Atom, ein Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- Atomen oder eine Benzoylrest ist und
R4 ein -H oder -CH3 ist;
wobei die -O-R3-Gruppe α- oder β- ständig ist,
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, falls R1 die Bedeutung eines Wasserstoff-Atoms hat,
zur Behandlung von chronischer Polyarthritis.
2. Verwendung von Prostan-Derivaten nach Anspruch 1 mit der
allgemeinen Formel I
worin
X1 ein trans -CH=OH- ist,
X2 eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ist,
X3 ein -CH2- ist,
X4 ein -CH2- ist,
X5 ein -C≡C-R2 ist;
R1 ein Wasserstoff-Atom ein Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff- Atomen oder Phenylgruppe ist,
R2 eine gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff-Atomen ist,
R3 ein Wasserstoff-Atom oder ein Acylrest mit 2 Kohlenstoff- Atomen ist und
R4 ein -H ist;
wobei die -O-R3-Gruppe α- oder β- ständig ist,
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, falls R1 die Bedeutung eines Wasserstoff-Atoms hat,
zur Behandlung von chronischer Polyarthritis.
X1 ein trans -CH=OH- ist,
X2 eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ist,
X3 ein -CH2- ist,
X4 ein -CH2- ist,
X5 ein -C≡C-R2 ist;
R1 ein Wasserstoff-Atom ein Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff- Atomen oder Phenylgruppe ist,
R2 eine gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff-Atomen ist,
R3 ein Wasserstoff-Atom oder ein Acylrest mit 2 Kohlenstoff- Atomen ist und
R4 ein -H ist;
wobei die -O-R3-Gruppe α- oder β- ständig ist,
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, falls R1 die Bedeutung eines Wasserstoff-Atoms hat,
zur Behandlung von chronischer Polyarthritis.
3. Verwendung von Prostan-Derivaten nach Anspruch 1 mit der
allgemeinen Formel I
worin
X1 ein trans -CH=OH- ist,
X2 eine Methylethylengruppe ist, wobei die Methylgruppe mit dem ersten Kohlenstoff-Atom der Ethylengruppe verbunden ist und das erste Kohlenstoff-Atom der Ethylengruppe zu der Gruppe A weist,
X3 ein -CH2- ist,
X4 ein -CH2- ist,
X5 ein -C≡O-R2 ist;
R1 ein Wasserstoff-Atom oder eine Methylgruppe ist,
R2 eine Methyl- oder Ethylgruppe ist,
R3 ein Wasserstoff-Atom oder ein Formylrest ist und
R4 ein -H ist;
wobei die -O-R3-Gruppe α- oder β- ständig ist,
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, falls R1 die Bedeutung eines Wasserstoff-Atoms hat,
zur Behandlung von chronischer Polyarthritis.
X1 ein trans -CH=OH- ist,
X2 eine Methylethylengruppe ist, wobei die Methylgruppe mit dem ersten Kohlenstoff-Atom der Ethylengruppe verbunden ist und das erste Kohlenstoff-Atom der Ethylengruppe zu der Gruppe A weist,
X3 ein -CH2- ist,
X4 ein -CH2- ist,
X5 ein -C≡O-R2 ist;
R1 ein Wasserstoff-Atom oder eine Methylgruppe ist,
R2 eine Methyl- oder Ethylgruppe ist,
R3 ein Wasserstoff-Atom oder ein Formylrest ist und
R4 ein -H ist;
wobei die -O-R3-Gruppe α- oder β- ständig ist,
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, falls R1 die Bedeutung eines Wasserstoff-Atoms hat,
zur Behandlung von chronischer Polyarthritis.
4. Verwendung von einem Prostan-Derivat nach Anspruch 3 mit der
Formel I
worin
X1 trans -CH=OH- ist,
X2 eine Methylethylengruppe ist, wobei die Methylgruppe mit dem ersten Kohlenstoff-Atom der Ethylengruppe verbunden ist und das erste Kohlenstoff-Atom der Ethylengruppe zu der Gruppe A weist,
X3 ein -OH2- ist,
X4 ein -CH2- ist,
X5 ein -O≡O-R2 ist;
R1 ein Wasserstoff-Atom ist,
R2 eine Methylgruppe ist,
R3 ein Wasserstoff-Atom ist und
R4 ein -H ist;
wobei die OH-Gruppe α- oder β- ständig ist,
und dessen Salze mit physiologisch verträglichen Basen zur Behandlung von chronischer Polyarthritis.
X1 trans -CH=OH- ist,
X2 eine Methylethylengruppe ist, wobei die Methylgruppe mit dem ersten Kohlenstoff-Atom der Ethylengruppe verbunden ist und das erste Kohlenstoff-Atom der Ethylengruppe zu der Gruppe A weist,
X3 ein -OH2- ist,
X4 ein -CH2- ist,
X5 ein -O≡O-R2 ist;
R1 ein Wasserstoff-Atom ist,
R2 eine Methylgruppe ist,
R3 ein Wasserstoff-Atom ist und
R4 ein -H ist;
wobei die OH-Gruppe α- oder β- ständig ist,
und dessen Salze mit physiologisch verträglichen Basen zur Behandlung von chronischer Polyarthritis.
5. Verwendung von einem Prostan-Derivat nach Anspruch 1, das ein
Cicaprost, Eptaloprost, Ciprosten oder Beraprost ist, und dessen Salze
zur Behandlung von chronischer Polyarthritis.
6. Verwendung von Prostan-Derivaten nach wenigstens einem der
vorherigen Ansprüche zusammen mit pharmakologischen Hilfs- und
Trägerstoffen, die physiologisch verträglich sind.
Priority Applications (12)
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|---|---|---|---|
| DE4226615A DE4226615C1 (de) | 1992-08-07 | 1992-08-07 | Verwendung von Prostan-Derivaten zur Behandlung von chronischer Polyarthritis |
| PCT/DE1993/000722 WO1994003175A1 (de) | 1992-08-07 | 1993-08-09 | Verwendung von prostanderivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung der chronischen polyarthritis |
| CA002152403A CA2152403C (en) | 1992-08-07 | 1993-08-09 | Use of prostane derivatives of formulae i and ii for the production of a medicament for the treatment of chronic polyarthritis |
| US08/416,843 US5654339A (en) | 1992-08-07 | 1993-08-09 | Use of prostane derivatives of formulate I and II for treatment of chronic polyarthritis |
| AU46975/93A AU683844B2 (en) | 1992-08-07 | 1993-08-09 | Use of prostane derivatives of formulae i and ii for the production of a medicament for the treatment of chronic polyarthritis |
| EP93917546A EP0686036B1 (de) | 1992-08-07 | 1993-08-09 | Verwendung von prostanderivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung der chronischen polyarthritis |
| RU95108857/14A RU2179023C2 (ru) | 1992-08-07 | 1993-08-09 | Средство для лечения хронического полиартрита |
| AT93917546T ATE149838T1 (de) | 1992-08-07 | 1993-08-09 | Verwendung von prostanderivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung der chronischen polyarthritis |
| ES93917546T ES2101333T3 (es) | 1992-08-07 | 1993-08-09 | Utilizacion de derivados de prostano para la preparacion de un medicamento destinado al tratamiento de la poliartritis cronica. |
| DK93917546.9T DK0686036T3 (da) | 1992-08-07 | 1993-08-09 | Anvendelse af prostan-derivater til fremstilling af et lægemiddel til behandling af kronisk polyarthritis. |
| DE59305822T DE59305822D1 (de) | 1992-08-07 | 1993-08-09 | Verwendung von prostanderivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung der chronischen polyarthritis |
| GR970401289T GR3023643T3 (en) | 1992-08-07 | 1997-05-30 | Use of prostane derivatives of formulae i and ii for the production of a medicament for the treatment of chronic polyarthritis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4226615A DE4226615C1 (de) | 1992-08-07 | 1992-08-07 | Verwendung von Prostan-Derivaten zur Behandlung von chronischer Polyarthritis |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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ID=6465350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4226615A Expired - Lifetime DE4226615C1 (de) | 1992-08-07 | 1992-08-07 | Verwendung von Prostan-Derivaten zur Behandlung von chronischer Polyarthritis |
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| RU (1) | RU2179023C2 (de) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4104607A1 (de) * | 1991-02-12 | 1992-08-13 | Schering Ag | Prostacyclin- und carbacyclinderivate als mittel zur behandlung von fiebrigen erkrankungen |
| DE4104606C1 (de) * | 1991-02-12 | 1992-10-15 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De |
-
1992
- 1992-08-07 DE DE4226615A patent/DE4226615C1/de not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-08-09 RU RU95108857/14A patent/RU2179023C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4104607A1 (de) * | 1991-02-12 | 1992-08-13 | Schering Ag | Prostacyclin- und carbacyclinderivate als mittel zur behandlung von fiebrigen erkrankungen |
| DE4104606C1 (de) * | 1991-02-12 | 1992-10-15 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MEDLINE-Referat Nr. 92125848 * |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2179023C2 (ru) | 2002-02-10 |
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