DE4124695C2 - Verwendung von Carbacyclinderivaten zur Behandlung von Psoriasis vulgaris - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Carbacyklinderivaten zur Behandlung von Psoriasis vulgaris unter Verwendung üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.

Aus EP 11591 B1, EP 55208 B1, EP 119949 B1, EP 84856 B2, DE 41 04 607 A1, DE 41 04 606 C1, DE 36 31 169 A1 und Chemical Abstracts 111(11): 91 112n sind bereits pharmakologische Wirkungen bekannt, die sich hauptsächlich auf die cardiovaskuläre und thromboaggregationshemmende Wirkung zurückführen lassen.

Es wurde nun gefunden, daß Carbacyklinderivate enthaltende Mittel zur Behandlung von Pso­ riasis oder Schuppenflechte geeignet sind. Es können auch die Salze dieser Carbacyldinderivate mit physiologisch verträglichen Basen und deren β-Cyklodextrinclathrate zur Behandlung der genannten Krankheit eingesetzt werden.

Die Pathogenese der Psoriasis ist trotz zahlreicher Hypothesen noch ungeklärt. Inkriminiert werden genetische Determinationen sowie inadäquate immunologische Mechanismen, die unter dem Einfluß exogener oder endogener Faktoren zur epidermalen Hyperproliferation mit Ver­ hornungsstörungen führen.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die genannten Carbacyklinderivate die Syn­ these von TNF auf der Stufe der TNF-messenger-RNA dosisabhängig hemmen. Carbacycline sind als Therapeutika den monoklonalen Antikörpern (gerichtet gegen TNF) vorzuziehen, da sie nicht nur auf bereits sezernierten TNF wirken, sondern auch prophylaktisch eingesetzt wer­ den können und im Gegensatz zu monoklonalen Antikörpern auch nach topischer Applikation wirksam sind. Außerdem müssen die gebildeten TNF-αTNF-Immunkomplexe nicht abgebaut werden. Als besonders geeignete Carbacyklinderivate erweisen sich Iloprost, Cicaprost, Epta­ loprost, Beraprost und Ciprosten.

Zur Salzbildung mit den freien Säuren sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak; Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N- Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw. Die β-Cydodextrin­ clathrat-Bildung erfolgt entsprechend EP 259468 B1.

Die Herstellung der genannten Carbacycklinderivate wird detailliert in EP 11591 B1, 55208 B1, 119949 B1, 99538 und 84856 beschrieben. In diesen Patentschriften werden für die Cabacyklinderivate folgende pharmakologische Eigenschaften beschrieben:

Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zyto­ protektion; Senkung des systematischen Blutdrucks ohne zugleich Schlagvolumen und korona­ re Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarkts, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion und Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut; antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonalen vaskulären Widerstandes und des pul­ monalen Blutdruckes, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung anstelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse oder Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonser­ ven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung und Antiproliferation.

Die für die genannten Carbacyclinderivate neuen pharmakologischen Eigenschaften werden nicht beschrieben und stehen auch in keinem direkten Zusammenhang mit den in den EP- Patentschriften beschriebenen Wirkungen.

Die Dosierung einer topischen Verabreichung ist 20-40 µg/g Grundlage; die maximal tolerierte Tagesdosis zwischen 80 und 160 µg.

Die erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z. B. zur Herstellung von topisch wirkenden Mitteln dienen.

Beispiel 1

Iloprost induziert nach topischer Applikation auf der Haut gesunder Probanden dosisabhängig ein Erythem. Die Erytheme sind sichtbar während der gesamten Behandlungszeit und einige Tage nach dem Behandlungsende.

Histologische Untersuchungen dazu zeigen, daß topisch appliziertes Iloprost eine gering­ gradige zelluläre Infiltration, bestehend aus Macrophagen und T-Helferzellen, zusammen mit einem interstitiellen Ödem und einer Erweiterung kleiner Gefäße im Corium hervorruft, die innerhalb einer 7tägigen Behandlungspause weitgehend zurückgebildet wird. Granulozyten waren in dem Infiltrat nicht vorhanden. Es bedeutet, daß Iloprost selektiv das Auftreten von T-Zellen aus den Gefäßen begünstigt.

Beispiel 2

Histologische Untersuchungen an provozierten Psoriasisläsionen (Koebner-Reaktion) zeigen einen Ablauf, welcher in folgende Phasen zu unterteilen ist:

• 1. Zuerst sind Veränderungen des oberen Gefäßplexes der psoriatischen Haut: geschlängelte venöse Kapillaren, deren Endothelzellen (EC) eine erhöhte Prolife­ ration und eine Fensterung der Basalmembran sowie Fibrinablagerungen aufweisen.
• 2. Gesteigerte Thrombozytenaggregation, Mikrothrombenbildung folgt. Aus den Thrombozythen werden PDGF, PAF und andere gefäßaktive Substanzen freigesetzt.
• 3. Mastzellen werden aktiviert und degranuliert.
• 4. T-Zellen und Langerhanszellen werden aktiviert.
• 5. Epidermishyperproliferation, Chemotaxis von PMNs folgt, und damit ist das typische Krankheitsbild erreicht.

Dieser Prozeß weist daraufhin, daß der erste Schritt in dieser kettenartigen Reaktion wahr­ scheinlich die Aktivierung von EC, durch einen bis jetzt noch unbekannten, in der Wirkung LPS-ähnlichen Faktor ist. Die aktivierten EC produzieren TNFα und IL-1, die nicht nur einem autocrinen feed-back-Regulationsmechanismus unterliegen, sondern auch für die Induktion von sekundären Zytokynen (IL-6 und IL-8), Wachstumsfaktoren sowie Expression von Adhäsi­ onsmolekülen (ELAM-1, ICAM-1) zuständig sind.

In einer klinischen Studie, die zur Testung der lokalen Verträglichkeit von Iloprost und zwecks Untersuchung des Einflusses von Iloprost auf die Typ-IV-Reaktion durchgeführt worden ist, konnte Iloprost bei 2 Patienten die Entstehung einer Koebner-Reaktion verhindern.

Claims (2)

1. Verwendung von Carbacyclinderivaten zur Behandlung von Psoriasis vulgaris.

2. Verwendung der Carbacyclinderivate Iloprost, Cicaprost, Eptaloprost, Beraprost und Ciprosten gemäß Anspruch 1.