DE69530120T2 - Verwendung von 2,3- alkylcaebonyloxybenzoesäure zur behandlung des atemunwohlseinsydroms bei erwachsenen - Google Patents

Verwendung von 2,3- alkylcaebonyloxybenzoesäure zur behandlung des atemunwohlseinsydroms bei erwachsenen Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung liegt auf dem Gebiet der Behandlung von Erkrankungen, die ihre Ursache in oxidativen Vorgängen haben.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Entzündungsreaktion ist einer der wichtigsten physiologischen Mechanismen zur Aufrechterhaltung der menschlichen Gesundheit. Jedoch können Störungen der Entzündung oder eine unangemessene Entzündungsreaktion zu Gewebsverletzung, Krankhaftigkeit oder Sterblichkeit führen.
  • Die Kaskade von biochemischen Vorgängen, welche die Entzündungsreaktion einleiten und regulieren, eröffnet eine Vielzahl von Ansätzen für ein therapeutisches Einschreiten. Die Kompliziertheit der zellulären Ereignisse und physiologischen Vorgänge, die an der akuten Entzündung beteiligt sind, schließen jedoch die Verwendung eines einzelnen pharmakologischen Agens zur Erzielung einer vollständigen therapeutischen Wirkung aus.
  • Auf zellulärer Ebene kann man sich die oxidativen Produkte des Arachidonsäure-Stoffwechsels als Mitglieder einer Familie von chemischen Substanzen vorstellen, die im Körper als Teil der immunochemischen Antwort produziert werden. Diese Substanzen bilden ein Schutzverfahren, durch das Viren, Bakterien oder bestimmte Zellen, wie Tumor- oder beschädigte Zellen, erkannt und zerstört werden.
  • Nach der Freisetzung aus zellulären Phospholipiden wird Arachidonsäure durch zwei hauptsächliche Systeme, den Cyclooxygenase- und den 5-Lipoxygenase-Weg, oxidativ metabolisiert. Der Stoffwechsel über den Cyclooxygenase-Weg erzeugt nacheinander Prostaglandinendoperoxide und die entsprechenden Endoperoxidalkohole. Zu den biologischen Wir kungen von Prostaglandinendoperoxiden gehören eine Kontraktion der glatten Muskulatur, komplexe kardiovaskuläre Wirkungen sowie eine schnelle und irreversible Plättchenaggregation.
  • Der Arachidonsäure-Stoffwechsel über den 5-Lipoxygenase-Weg führt zu dem instabilen Zwischenprodukt 5-(S)-Hydroperoxy-7,9,11,14-[E,Z,Z,Z]-eicosatetraensäure [5-(S)-HPETE]. Diese Spezies kann zu dem 5-(S)-Hydroxy-Derivat reduziert oder in das instabile Allylepoxid Leukotrien A4 (LTA4) umgewandelt werden. LTA4 kann in das starke chemotaktische Agens LTB4 oder in das erste einer Reihe von Peptidoleukotrienen, LTC4, umgewandelt werden. Die Peptidoleukotriene LTC4, LTD4 und LTE4 umfassen die Verbindungen, die als "langsam reagierende Substanzen der Anaphylaxie" bezeichnet werden, und sind starke Bronchokonstriktoren sowie Lungen-Vasokonstriktoren.
  • Die Bildung und Freisetzung dieser Arachidonsäure-Stoffwechselprodukte, sowohl intra- als auch extrazellulär, kennzeichnen die Mobilisierung der Körperabwehr. Ein weiterer Hinweis auf diese Mobilisierung wird in den klinischen Symptomen gesehen, die für eine systemische Entzündungsreaktion charakteristisch sind. Dazu gehören ein deutlicher Anstieg im mittleren Lungenarteriendruck und eine Abnahme des arteriellen PO2. Das Herzminutenvolumen und das Schlagvolumen nehmen ab, während der systemische Gefäßwiderstand ansteigt. Die Pulszahl zeigt ein biphasisches Muster mit einem anfänglichen Anstieg, gefolgt von einer Rückkehr zur Grundlinie und einer anschließenden Erhöhung. Der Sauerstoffverbrauch steigt signifikant an. In Übereinstimmung mit diesen kardiopulmonalen Ereignissen nimmt die Anzahl der arteriellen Neutrophilen als Folge einer Sequestrierung dieser Entzündungszellen in der Lunge plötzlich ab. Die Freisetzung von Sauerstoffradikalen (toxischen Sauerstoffspezies) und proteolytischen Enzymen, die auf diese Sequestrierung folgt, führt zu Gewebsverletzung, die durch eine erhöhte mikrovaskuläre Durchlässigkeit für gelöste Substanzen und Protein gekennzeichnet ist.
  • Mit der möglichen Ausnahme von Glucocorticoiden kennt man keine Therapeutika zur wirksamen Verhinderung oder Linderung der Gewebsverletzung, wie einer mikrovaskulären Schädigung, in Verbindung mit der akuten Entzündung, die während der frühen Entwicklung des Atemstörungssyndroms bei Erwachsenen (Adult Respiratory Distress Syndrome, ARDS) auftritt. Es ist entdeckt worden, daß eine Abschwächung schädigender Kompionenten der Entzündung die Erkrankungshäufigkeit und Sterblichkeit verringern, die mit einer Reihe menschlicher Erkrankungen einhergehen, bei denen Entzündungsvorgänge für eine Gewebsverletzung verantwortlich sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung umfaßt Medikamente zur Behandlung von Erkrankungen, deren Ursache oxidative Vorgänge sind. Insbesondere umfaßt die Erfindung die Verwendung von 2,3-Alkylcarbonyloxybenzoesäure oder deren Salzen, wobei die Alkylcarbonylgruppe 2–18 Kohlenstoffatome aufweist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Atemstörungssyndroms bei Erwachsenen.
  • Die Alkyleinheiten können gleich oder verschieden sein und können verzweigte oder geradkettige Alkylgruppen sein. Die Alkylgruppe kann Ringstrukturen mit 3- bis 7gliedrigen Ringen aufweisen und kann eine oder mehrere Alken- oder Alkingruppen enthalten. Die Alkyleinheit kann Ether- oder Thioetherbindungen enthalten.
  • Eine wichtige Verwendung der vorliegenden Erfindung sollte zur therapeutischen Behandlung und/oder Vorbeugung von Sepsis und septischem Schock sein. Von vielen der physiologischen und in der Tat der pathologischen Vorgänge, die mit ARDS einhergehen, wurde gezeigt, daß sie am Zustand der Sepsis und des septischen Schocks beteiligt sind. Die vorliegende Erfindung bewirkt eine Blockierung und/oder Modulierung dieser Erkrankungsvorgänge und führt zur Verhinderung oder zur Therapie von Sepsis und septischem Schock.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 zeigt die Wirkung von Ibuprofen und 2,3-Diacetoxybenzoesäure auf den Lungenlymphfluß gegen die Zeit mit Endotoxin.
  • 2 zeigt die Wirkung von Ibuprofen und 2,3-Diacetoxybenzoesäure auf die Proteinclearance gegen die Zeit mit Endotoxin.
  • 3 zeigt die Wirkung von Ibuprofen und 2,3-Diacetoxybenzoesäure auf PPA gegen die Zeit mit Endotoxin.
  • EINGEHENDE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Klinisch manifestiert sich eine entzündliche Erkrankung, wie ARDS, durch eine erhöhte mikrovaskuläre Durchlässigkeit für Protein und lösliche Substanzen, was zu einem Lungenödem führt. Tate, R. M., und Repine, J.: Neutrophils and Adult Respiratory Distress Syndrome. Am. Rev. Respir. Dis. 128: 552–559, 1983. Eine Gram-negative Sepsis ist der üblichste Rahmen, in dem sich ARDS entwickelt. Newman, J. H.: Sepsis and Pulmonary Edema. Clin. Chest Med. 6: 371– 391, 1985. Von den Liposaccharid-Bestandteilen Gramnegativer Bakterien (Endotoxin) wird angenommen, daß sie für das Einleiten von Entzündungsvorgängen verantwortlich sind, die zu einer Lungenverletzung führen, die sich durch Zunahmen der mikrovaskulären Durchlässigkeit der Lunge manifestieren. Die Pathologie dieses Vorgangs (Lungenverletzung) wurde am gründlichsten beim wachen Schaf mit Lungen-Lymph-Fisteln untersucht. Brigham, J., Begley, C., und Bernard, G.: Septicemia and Lung Injury, Clin. Lab. Med. 3: 719–744, 1983.
  • Eine Endotoxin-Infusion erzeugt bei Schafen Veränderungen in der mikrovaskulären Durchlässigkeit der Lunge, Lunge, wie durch Zunahmen des Lungenlymphflusses und der Lungen-Lymph-Proteinclearance gezeigt wurde (Brigham, K., Harris, T. R., Bowers, R. E., Roselli, R. J.: Lung Vascular Permeability Inferences From Measures of Plasma to Lung Lymph Protein Transport. Lymphology 12: 177–190 (1979)), die analog zu denjenigen sind, die klinisch bei der frühen Diagnose von ARDS beobachtet werden. Weil der entzündliche Angriff (Endotoxin) ähnlich demjenigen ist, der ARDS bei Menschen hervorruft, und die pathophysiologischen Merkmale in den beiden Situationen ähnlich sind, scheint das Schafspräparat ein vernünftiges Tiermodell der klinischen Situation zu sein. Unter Verwendung des Schafs-Lungen-Lymph-Fistelpräparats haben wir gezeigt, daß die Kombinationstherapie von Ibuprofen und 2,3-Diacetoxybenzoesäure den Anstieg in der mikrovaskulären Durchlässigkeit der Lunge, der nach Infusion von Gram-negativem Endotoxin beobachtet wird, signifikant verringert (siehe 1, 2, 3).
  • Ibuprofen, eine nicht-steroidale entzündungshemmende Substanz, greift bekanntlich im Cyclooxygenase-Weg ein und blockiert die Biosynthese bestimmter Prostaglandine, die als Entzündungsmediatoren wirken.
  • Es wurde gezeigt, daß Ibuprofen eine Reihe der pathologischen kardiopulmonalen Manifestationen der Endotoxin-induzierten intravaskulären Entzündung verbessert, ohne die mikrovaskuläre Verletzungskomponente der Antwort zu beeinflussen. Adams, T., und Traber, D. L.: The Effect of a Prostaglandin Synthetase Inhibitor, Ibuprofen, on the Cardiopulmonary Response to Endotoxin in Sheep. Circulatory Shock 9: 481–489, 1982. Snapper, J., Hutchinson, A., Ogletree, M. L., und Brigham, K. L.: Effect of Cyclooxygenäse Inhibitors on Alterations in Lung Mechanics Caused by Endotoxemia in the Unanesthetized Sheep. J. Clin. Invest. 72: 63–76, 1983. Auf die pharmakologische Fähigkeit, die mit der mikrovaskulären Verletzung der Lunge einhergehende Entzün dung zu verringern, konzentriert sich die vorliegende Erfindung.
  • Lungen-Lymph-Fisteln wurden in Schafen gemäß dem Verfahren von Staub et al. (Staub, N. C., Bland, R. D;, Brigham, K. L., Demling, R. H., und Erdman, A. J.: Preparation of Chronic Lung Lymph Fistulas in Sheep. J. Surg. Res. 19: 315–320 (1975)) operativ präpariert, um Veränderungen in der mikrovaskulären Durchlässigkeit der Lunge zu untersuchen. Kurz gesagt, wurde unter Halothan-Anästhesie in den ableitenden Kanal des kaudalen mediastinalen Lymphknotens durch rechte Brustwanderöffnung ein Silastic-Katheter eingeführt. Das distale Ende des Knotens wurde am unteren Lungenligament ligiert, und alle sichtbaren Zwerchfell-Lymphgefäße, die proximal von der Ligation in den Knoten eintraten, wurden verätzt, so daß eine systemische Lymphkontamination ausgeschlossen war. Der Silastic-Katheter wurde nach dem Wundverschluß nach außen auf die Brust gelegt, und das Tier erhielt einen einwöchigen Erholungszeitraum.
  • In dem vorstehend beschriebenen Schafsmodell hemmte die Verabreichung von Ibuprofen signifikant den Anstieg des Lungendrucks, der während der "ersten Phase" der Endotoxin-induzierten Entzündung beobachtet wird. Die Mikrogefäßverletzung wurde jedoch nicht gelindert, wie durch den erhöhten Lungenlymphfluß und Proteintransport gezeigt wurde.
  • Eine Endotoxin-Infusion in wache Schafe führt zu Veränderungen in der mikrovaskulären Durchlässigkeit der Lunge, wie durch Anstiege des Lungenlymphflusses und der Lungen-Lymph-Proteinclearance gezeigt wurde (Brigham, K., Harris, T. R., Bowers, R. E., Roselli, R. J.: Lung Vascular Permeability Inferences From Measures of Plasma to Lung Lymph Protein Transport. Lymphology 12: 177–190 (1979) , die analog zu denjenigen sind, die klinisch bei der frühen Diagnose von ARDS beobachtet werden. Unter Verwendung des Schafs-Lungen-Lymph-Fistelpräparats haben wir gezeigt;, daß die Kombination von Ibuprofen und 2,3-Diacetoxybenzoesäure den Anstieg in der mikrovaskulären Durchlässigkeit der Lunge, der nach Infusion von Gram-negativem Endotoxin beobachtet wird, signifikant verringert (siehe 1 und 2).
  • Die Verwendung von 2,3-Diacetoxybenzoesäure allein führte zu keiner Abschwächung der Manifestationen der "ersten Phase" der Entzündung, es wurden aber signifikante Abnahmen sowohl im Schafslymphfluß (siehe 1) als auch in der Lungen-Lymph-Proteinclearance (siehe 2) beobachtet.
  • Wir haben gefunden, daß Kombinationen von Ibuprofen und 2,3-Diacetoxybenzoesäure bei Verabreichung an Schafe unerwartet und signifikant wirksam zur Verringerung der Endotoxin-induzierten Entzündungsreaktion sind. Zusätzlich zur Abschwächung der Manifestationen der "ersten Phase" der Entzündung wurden signifikante Abnahmen sowohl im Schafslungenlymphfluß (in der Mikrogefäßverletzung) (siehe
  • 1) als auch in der Lungen-Lymph-Proteinclearance (siehe 2) beobachtet. Zusätzlich zeigt 3 die Wirkung einer Senkung von PPA. Diese Wirkung wurde mehrere Stunden lang aufrechterhalten.
  • 1 zeigt zum Beispiel die Untersuchung der therapeutischen Wirksamkeit von 2,3-Diacetoxybenzoesäure in Kombination mit Ibuprofen am Schafsmodell von ARDS. Die Pathologie der endotoxinbehandelten Gruppe wird durch einen Anstieg im Lungenlymphfluß gezeigt. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt. Mit Endotoxin (055:85 E. coli) behandelte Gruppe (1 μg/kg) über 10 Minuten, N=8. Mit Ibuprofen vorbehandelte Gruppe, 20 mg/kg über 60 Minuten, N=6. Mit Ibuprofen + 2,3-Diacetoxybenzoesäure vorbehandelte Gruppe, 150 mg/kg über 60 Minuten, N=6.
  • 2 zeigt die Untersuchung der therapeutischen Wirksamkeit von 2,3-Diacetoxybenzoesäure in Kombination mit Ibuprofen im Schafsmodell von ARDS. Die Pathologie der endotoxinbehandelten Gruppe wird durch einen Anstieg in der Lungen-Lymph-Proteinclearance gezeigt. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt. Mit Endotoxin (055:85 E. coli) behandelte Gruppe (1 μg/kg) über 10 Minuten, N=8. Mit Ibuprofen vorbehandelte Gruppe, 30 mg/kg über 60 Minuten, N=6. Mit Ibuprofen + 2,3-Diacetoxybenzoesäure vorbehandelte Gruppe, 150 mg/kg über 60 Minuten, N=6.
  • ARDS kann sich neben bakterieller Septikämie aus einer Reihe anderer antreibender oder prädisponierender Zustände entwickeln. Weil angenommen wird, daß die humoralen und biochemischen Mechanismen, die zur Verletzung führen, ungeachtet des antreibenden Faktors ähnlich sind, kann die Kombinationstherapie von Ibuprofen und 2,3-Diacetoxybenzoesäure wirksam zur Vorbeugung oder Behandlung von ARDS infolge von Trauma, Drogenüberdosis, Einatmen, Hyperoxie, Toxine, massive Bluttransfusion, Verbrauchskoagulopathie und Pankreatitis sowie andere prädisponierende Zustände sein.
  • Eine akute Entzündung manifestiert sich auch bei einer Gewebsreperfusion nach Myokardverletzung durch Ischämie und Schlaganfall bei der systemischen Verabreichung von rekombinantem Interleukin-2 und bei der systemischen Verabreichung von menschlichem rekombinantem Tumor-Nekrose-Faktor. Die in diesem Patent beschriebenen Arzneistoffkombinationen können Therapien für eine akute Entzündung sein, die mit diesen klinischen Zuständen einhergeht.
  • Die vorstehend beschriebenen Beispiele sollen die vorliegende Erfindung veranschaulichen.

Claims (3)

  1. Verwendung von 2,3-Alkylcarbonyloxybenzoesäure oder deren Salzen, wobei die Alkylcarbonylgruppe 2 bis 18 Kohlenstoffatome aufweist, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des Atemstörungssyndroms bei Erwachsenen.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die 2,3-Alkylcarbonyloxybenzoesäure 2,3-Diacetoxybenzoesäure ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das Medikament zudem Ibuprofen umfaßt.
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