DE3877154T2 - Verfahren zur verhinderung der bildung von blutgerinnseln in dem extrakorporalen kreislauf eines dialyseapparats sowie dazu geeignetes mittel. - Google Patents
Verfahren zur verhinderung der bildung von blutgerinnseln in dem extrakorporalen kreislauf eines dialyseapparats sowie dazu geeignetes mittel.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Hämodialyse oder extrakorporale Dialyse und besonders eine Methode zum Betreiben eines Dialysegerätes unter Verwendung einer Verbindung, die die Bildung von Blutgerinnseln im extrakorporalen Kreislauf eines Dialysegeräts verhindert.
- Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer speziellen aktiven Verbindung, in Form einer Zusammensetzung, um die verhindernde Wirkung zu erzielen.
- Die Hämodialyse oder extrakorporale Dialyse ist ein therapeutisches Mittel, das im Krankenhausbetrieb sehr weitverbreitet ist und das tägliche Überleben tausender unter chronischer Niereninsuffizienz leidender Menschen sichert.
- Darüberhinaus wird die Hämodialyse auch bei der Behandlung von Patienten angewendet, die entweder versehentlich oder absichtlich Gift oder eine Arzneimittelüberdosis zu sich genommen haben.
- Diese Technik beruht im wesentlichen auf dem Transfer der im Blut gelösten Bestandteile durch eine semipermeable Membran in die Wasch- oder Dialyseflüssigkeit, die auf der anderen Seite der Membran im Gegenstrom zur Richtung des Blutflusses fließt. Diese gelösten Bestandteile sind offensichtlich Verbindungen, die toxisch sind, oder deren Gegenwart im Blut in irgendeiner Weise unerwünscht oder überschüssig ist.
- Der Transfer läuft mit einer Geschwindigkeit ab, die proportional zum Konzentrationsgradienten zwischen den gelösten Bestandteilen in den beiden Lösungen ist. Folglich wandern die Produkte des Zellkatabolismus durch die Membran in die Waschlösung, und umgekehrt gelangen die in der Waschlösung gelösten Verbindungen, wie z.B. Glukose oder verschiedene Elektrolyte, ins Blut.
- Ein Apparat für die Durchführung der extrakorporalen Dialyse ist schematisch in Abbildung 1 dargestellt.
- Das Blut wird der Vene oder dem arteriovenösen Nebenschluß des Patienten entnommen und mittels Pumpe C dem Dialysator D zugeführt und dann durch den Filter E geführt, der auch dem Sammeln und Zurückhalten von Luft oder Gasblasen dient.
- Nach Dialysieren und Filtrieren kehrt das Blut in den Körperkreislauf zurück. Während der Dialyse ist es wichtig, die Koagulation des Bluts im extrakorporalen Kreislauf zu verhindern, zunächst weil das Blut des Patienten auf diese Weise an Erythrocyten verarmen würde. Zweitens würden die Poren der Membran zunehmend durch die Gerinnsel verstopft und die Fortsetzung des Verfahrens würde unmöglich.
- Um diesen Nachteil zu vermeiden, ist dem Blut bisher im extrakorporalen Kreislauf eine Verbindung zugesetzt worden, die seine Koagulation verhindert.
- Die in diesem Zusammenhang häufig verwendete Verbindung ist Heparin in Dosierungen zwischen 5000 und 10000 Einheiten.
- Die Veröffentlichung "Replacement of renal function by dialysis", Drukker, 2. Aufl., Seiten 223-224, 230, Martinus Nijhoff Publishers, beschreibt die Verwendung von Heparin bei der Herstellung von Zusammensetzungen, die in den extrakorporalen Kreislauf eines Apparats zur extrakorporalen Dialyse stromaufwärts der Dialysemembran eingeführt werden soll.
- Heparin wird auf zwei verschiedenen und gleich effektiven Wegen verabreicht:
- a) Eine Anfangsinjektion wird gleichzeitig mit Beginn der Dialyse durchgeführt, an einer Stelle der Leitung, die das Blut des Patienten zum Dialysator führt (Punkt 1 in Abbildung 1), wobei eine Heparinmenge benutzt wird, die der Hälfte der insgesamt zu verabreichenden Menge entspricht.
- Diese erste Verabreichung wird von zwei weiteren in Abständen von 1½ Stunden und mit Heparindosen, die jeweils einem Viertel der Gesamtdosis entsprechen, gefolgt.
- b) Kontinuierlich, durch Verdünnung des Heparins in einem geeigneten Volumen einer physiologischen Lösung, im allgemeinen 250 ml, und Anschluß der entsprechenden Flasche B (Abbildung 1) an die erwähnte Versorgungsleitung.
- Diese Verbindung hat jedoch im menschlichen Körper unterschiedliche Parameter und Verteilungsgebiete, so daß es möglich ist, daß das Heparin, wenn es durch die Lymphe in den Kreislauf zurückgelangt, im Patienten noch einige Stunden nach der Dialyse einen antikoagulierenden Effekt zeigt.
- Aus diesem Grund wird bei Patienten, bei denen unter den oben genannten Bedingungen eine Dialyse durchgeführt wird, sowohl einige Zeit nach der Dialyse als auch zu festgesetzten Zeiten die Koagulationszeit bestimmt.
- Abhängig von den Werten dieses Parameters werden dann entsprechende Dosen eines Heparinantidots, nämlich Protamin, verabreicht.
- Außerdem ist die Anwendung der oben beschriebenen Technik für solche Patienten mit einem offensichtlichen Risiko behaftet, die eine Kontraindikation aufweisen bezüglich der Verlängerung der Koagulationszeit (z.B. wegen kurz zurückliegender Traumata, operationellen Eingriffen, Verbrennungen und Anamnesen, die mit blutenden Geschwüren in Verbindung gebracht werden können).
- Unter diesen Umständen kann alternativ die peritoneale Dialyse angewendet werden, die, obwohl sie vielseitig und in mancher Hinsicht weniger komplex als die obige Technik ist, ebenfalls einige Anwendungsgrenzen besitzt. Beispielsweise kann sie nicht bei Patienten kurz nach einer Abdomenoperation angewendet werden.
- Zusammenfassend ist, wie gesagt, die Anwendung von Heparin, auch wenn es bereits einige Jahre benutzt wird, mit verschiedenen Nachteilen behaftet.
- Schließlich darf nicht vergessen werden, daß dieses Antikoagulans beim Dialysepatienten zu einer leichten Form von Anämie führen kann, verursacht durch Blutverluste im Bereich des Verdauungstrakts.
- Um diese Probleme zu lösen ist kürzlich vorgeschlagen worden, Ticlopidin, ein Arzneimittel zur Verhinderung der Blutplättchenaggregation, als teilweisen oder totalen Ersatzstoff für Heparin zu verwenden.
- Dieses Arzneimittel wird oral verabreicht in Dosen zwischen 250 und 500 mg/kg. Die heute verfügbaren Daten sind nicht schlüssig: Von der einen Seite wurde selbstverständlich die Möglichkeit belegt, Heparin vollständig durch Ticlopidin zu ersetzen (Mion C. et al. "Haemodialysis without heparin, a possible benefit from the use of ticlopidine in end stage renal disease haemodialysis patients", Thrombos. and Haemostas. 46, 262, 1981), während die andere Seite beobachtete, daß unter ähnlichen experimentellen Bedingungen das Arzneimittel die Ablagerung von Blutgerinnseln auf der Membran des Dialysators nicht verhindern konnte (Rajah S. M. et al. "Evaluation of five antiplatelet regimens in haemodialysis: prevention of platelet deposition and thrombus formation", Thrombos. and Haemostas. 50, 61, 1983).
- Es ist weiterhin bekannt, daß eine regelmäßige Verabreichung von Ticlopidin zu möglichen Nebenwirkungungen vom hämatologischen Typ, wie z.B. Verlängerung der Blutungszeit, führt.
- Folglich scheinen auch mit diesem Arzneimittel die beim Einsatz von Heparin genannten Beschränkungen der Hämodialyse nicht wirksam und definiert auszuräumen zu sein.
- Aus der obigen Übersicht ist deutlich das Erfordernis zu entnehmen, in der Lage zu sein, die Dialyse durchzuführen, ohne die gleichzeitige und unerwünschte Folge, die Hämostase des Patienten zu ändern.
- Es wurde nun gefunden, und dies ist die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, daß das genannte Problem im wesentlichen gelöst wird durch Verwendung von Defibrotid (D.C.I. Chronique O.M.S. 35, 5 Erg. 4, 1981), das chemisch definiert ist als Polydesoxyribonukleotid, das durch Extraktion von Tierorganen erhalten wurde (US-PS 3 770 720 und 3 899 481 sowie EP-A 0 263 155). Die pharmakologischen und klinischen Eigenschaften von Defibrotid sind bekannt und Gegenstand von Patenten und einer Anzahl wissenschaftlicher Veröffentlichungen.
- Es ist bekannt, daß diese Verbindung mit einer deutlichen profibrinolytischen Aktivität ausgestattet ist (US-PS 3 8929 567 und S. Coccheri et al. "Effect on fibrinolysis of a new antithrombic agent: Fraction P. (Defibrotid)", Int. Clin. Pharm. Res. II (3) 227-245, 1982), während sie keinen Einfluß auf die hämokoagulierenden Parameter aufweist (S. Coccheri, ibid.; G. Prino et al. "Indagini preliminari sull'attivit fibrinolitica, nell'animale e nell'uomo, di una nuova sostanza presente in diversi organi animali", Simposio Internationale "La ricerca scientifica nell'industria farmaceutica in Italia", Rom, Oktober 1975, Ferro Edizioni, Mailand 1977, Seiten 555-560).
- Die antithrombotische Aktivität des Arzneimittels war Inhalt zahlreicher Studien (R. Niada et al.: "Antithrombotic activity of polydeoxyribonucleotidic substances of mammalian origin (laboratory Code Fraction P) in experimental animals"; VII. International Congress on thrombosis and haemostasis, London, Juli 1979, Thrombos. Haemostas. 42, 388, 1975; G. Prino et al. "Antithrombotic activity of a polydeoxyribonucleotide - like substances (fraction P)" in A. Strano "Advances in coagulation, fibrinolysis, platelet aggregation and artherosclerosis", European Symposium of S. Flavia (Palermo, Oktober 1976), Tagungsunterlagen S. 282-89, CEPI, Rom 1978; E. Mozzi et al. "Effectiveness of Defibrotide for prophylaxis of deep venous thrombosis after general surgery: a double blind, placebo-controlled clinical trial", VIII International Congress on Thrombosis (Istambul, Juni 1984) Defibrotid-Symposiumsunterlagen, Haematostasis 1986, 16, S1 36-38; Ciavarella N. et al.: Effectiveness of Defibrotide for prophylaxis of deep venous thrombosis in gynecological surgery: a double blind placebo-controlled clinical trial", VIII International Congress on Thrombosis, Haemotastasis 1986, 16, S1 39-41; A. Rizzi et al.: "Profilassi con Defibrotide delle trombosi venosi profonde in chirurgia toracica", Minerva Medica 78, 11, 745-750, 1987).
- Defibrotid zeigt jedoch keine Wirkung vom Typ der Thrombozytenaggregationshemmung (R. Niada et al.: "Antithrombotic activity of a polydeoxyribonucleotidic substance extracted from animal organs; a possible link with prostacyclin", Thromb. Res. 23, 233-246, 1981; J.R. O'Brien et al.: "The effects in humans of Defibrotide i.v. on numerous blood parameters", 7th International Congress on Fibrinolysis (Venedig, März 1984), Abstract 227, Haematostasis 14, 121, 1984).
- Wie oben erwähnt, sind seine antithrobotischen Eigenschaften erklärt worden, indem man zeigte, daß das Arzneimittel eine Vermehrung des Gewebeaktivators von Plasminogen im Kreislauf induziert (L. Mussoni et al.: "Activation of plasma and vascular fibrinolytic activity by a polydeoxyribunucleotidic substance, Fraction P, in rats and rabbits", Vllth International Congress on Thrombosis and Haematosis (London, Juli 1979), Abstract 0922, Thrombos. Haemostas. 1979, 42, 388; A. Kumar et al.: "Endothelial function modulation and control of vascular and thrombotic disorders: experimental results with a polydeoxyribnocleotide agent Defibrotide", The American Society of Haematology, 28th Annual Meeting, 6.-9. Dezember 1986, San Francisco, Kalifornien, Blood 68 (5) 365A, Abstract 1302, 1986; E.M. Pogliani et al.: "Studi di bioequivalenza di due schemi posologici su parametri della fibrinolisi in soggetti volontari sani", Farmaci e Terapia IV, 2, 1, 1987) und von Prostacyclin (Niada R. et al.: "Antithrombotic activity of a polydeoxyribonucleotidic substance extracted from mammalian organs", s.o.; G. Cizmeci: "Corrective effect of Defibrotide on altered endothelium cell function in artherosclerosis", Xth International Congress on Thrombosis and Haemostasis, 14. Juli 1985, Thrombos. Haemostas. 54(1), 1, 372, 1985).
- Aus der zitierten Liteartur ist ersichtlich, daß der Mangel an thrombozytenaggregationshemmender Wirkung und an Einfluß auf die hämokoagulierenden Parameter, die Defibrotid zeigt, ebenso wie seine nachweisliche antithrombotische und profibrinolytische Effizienz bestenfalls seine Verwendung für die Entfernung bereits gebildeter Blutgerinnsel nahelegt.
- Wie im Gegenteil aus den folgenden Überlegungen und den bereits durchgeführten experimentellen Tests hervorgeht, besteht das überraschendste Ergebnis der vorliegenden Erfindung darin, daß die Einführung von Defibrotid zu Beginn der Dialysebehandlung, nämlich gleichzeitig mit Beginn des Blutflusses vom Patienten in den extrakorporalen Kreislauf, wobei die Einführung stromaufwärts des Dialysators und des Filters (Abbildung 1), vorzugsweise stromaufwärts der Zirkulationspumpe, erfolgt, sich als vollständig wirksam zur Verhinderung von Koagulationsphänomenen im extrakorporalen Kreislauf erwiesen hat, wobei gleichzeitig die für Heparin und die anderen Arzneimittel genannten Nachteile vermieden werden, nämlich vor allem die Wirkung auf die hämokoagulierenden Parameter.
- Ein besonderes Merkmal der Verwendung des Arzneimittels in diesem therapeutischen System besteht weiter darin, daß die Wirkung des Defibrotids bei der Verhinderung von Koagulationsphänomenen im extrakorporalen Kreislauf, im Unterschied zu Heparin, bei verschiedenen Dosen abhängig vom verwendeten Verabreichungsweg auftritt. Genauer wurde gefunden, und dies ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, daß die Effizienz des Defibrotids bei dieser therapeutischen Anwendung bei der "Bolus"-Administration (Verfahren "A") bei niedrigeren Dosen feststellbar ist als verglichen mit der kontinuierlichen Infusion (Verfahren "B").
- Um auf den Gegenstand der vorliegenden Erfindung zurückzukommen: anfangs wurde Defibrotid bei einer Gruppe von 9 Patienten verwendet, an denen dreimal wöchentlich eine Dialysebehandlung durchgeführt wurde. Das Arzneimittel wurde gemäß dem oben bezüglich Heparin beschriebenem Verfahren "A" verabreicht. Genauer wurden zu Beginn der Dialyse 2.5 ml einer Lösung, die 200 mg Verbindung enthielt, injiziert; dies wurde nach 1.5-2 Stunden mit der selben Dosis wiederholt.
- Nach der ersten Behandlungswoche, insgesamt 9 Dialysebehandlungen pro Patient, wurde der Testversuch auf eine größere Anzahl Patienten ausgeweitet, da sich keinerlei negative Auswirkungen auf die Blutzirkulation im Apparat bemerkbar machten.
- Es wurden auf diese Weise 54 Patienten behandelt. Gefunden wurde, daß es unter gewissen Umständen nötig war, 3 bis 4 Stunden nach Beginn eine dritte Behandlung unter den gleichen Bedingungen wie die ersten durchzuführen.
- Insgesamt wurden 1860 Dialysbehandlungen durchgeführt, was einer über zweimonatigen Behandlung jedes einzelnen Patienten entspricht.
- In all diesen Experimenten erwies sich Defibrotid ausnahmslos als geeignet, die Koagulation von Blut im extrakorporalen Kreislauf zu verhindern, und die Verträglichkeit war bei allen Patienten optimal.
- Keine signifikanten Änderungen waren darüberhinaus bezüglich der folgenden hämokoagulierenden Parameter zu beobachten, die vor und nach der Dialyse bestimmt wurden:
- Prothrombinzeit, partielle Thromboplastizeit, Fibrinogen, Antithrombin III und Koagulumretraktion.
- Die aktive Verbindung war ebenfalls Gegenstand vorbereitender Tests, um festzustellen, ob es - wie bei Heparin - möglich war, die Verabreichung analog dem Vorgehen nach der beschriebenen Methode "B" durchzuführen.
- An dieser Stelle wurden 400 mg Verbindung auf ein Volumen von 250 ml verdünnt und dann kontinuierlich durch Infusion verabreicht. Es wurde jedoch beobachtet, daß unter diesen Bedingungen die Bildung von Gerinnseln nicht vollständig verhindert werden konnte.
- Als Vorsichtsmaßnahme war es daher notwendig, Heparindosen, insgesamt zwischen 1200 und 2500 Einheiten umfassend, zu verabreichen.
- Andererseits wurde gefunden, daß eine Zusatzverabreichung nicht nötig ist, wenn die Defibrotiddosen größer als 500 mg, vorzugsweise zwischen 600 und 800 mg, sind.
- Aus der beschriebenen experimentellen Arbeit geht hervor, daß die vorliegende Erfindung sowohl in der Methode zur Verhinderung der Blutgerinnselbildung im extrakorporalen Kreislauf eines Dialyseapparats als auch in der Verwendung von Defibrotid in einer solchen Methode besteht.
- Genauer gesagt:
- a) die Methode der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß zumindest zu Beginn der Dialysebehandlung stromaufwärts der Dialysemembran eine wirksame Menge Defibrotid eingeführt wird, gleichzeitig mit der Einführung des Bluts in den extrakorporalen Kreislauf, wobei die anfängliche Einführung eventuell gefolgt wird von der Einführung einer weiteren Menge Defibrotid.
- b) Gemäß einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die anfängliche Einführung des Defibrotids als Bolusinjektion durchgeführt, nämlich als eine einzige Injektion, vorzugsweise stromaufwärts der Zirkulationspumpe des extrakorporalen Kreislaufs. Gemäß dieser Ausführungsform beeinhaltet die anfängliche Einführung des Defibrotids eine Dosis von etwa 200 mg, und die selbe Dosis wird 1.5-2 Stunden nach Beginn der Dialysebehandlung injiziert.
- c) Gemäß einer zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung findet die Einführung des Defibrotids durch kontinuierliche Infusion einer Dosis vom mindestens 500 mg statt, wobei die Infusion gleichzeitig mit der Einführung des dem Patienten entnommenen Bluts in den extrakorporalen Kreislauf erfolgt. In dieser zweiten Ausführungsform beträgt die bevorzugte Dosierung des Defibrotids 600 bis 800 mg.
- d) Gemäß einer Abwandlung der zweiten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Methode wird die Dosierung des Defibrotids auf einem niedrigeren Niveau gehalten, in der Größenordnung wie bei der Bolusinjektionsmethode, mit der Vorsichtmaßnahme einer zusätzlichen Heparingabe in um 75 % oder mehr reduzierten Dosen, hinsichtlich der normalerweise bei der Dialysebehandlung nach dem Stand der Technik verwendeten Dosen, was zu einer deutlichen Reduzierung der bekannten Nachteile bei der Heparinbehandlung führt.
- e) Die Verwendung von Defibrotid gemäß der vorliegenden Erfindung beeinhaltet die Verwendung von Zusammensetzungen, die durch Injektion oder Infusion verabreicht werden können, wie z.B. in den folgenden Beispielen I und II beschrieben.
- Ohne die vorliegende Erfindung einschränken zu wollen, scheint es erwähnenswert, daß es auch aufgrund des bereits bekannten und aufgezeigten Wirkungsmechanismus des Defibrotids, nämlich der im Blutgefäßendothel ausgelösten Entwicklung eines Gewebeaktivators für Plasminogen und Prostacyclin, unmöglich vorhersehbar war, daß Defibrotid in einer vollkommen anderen Situation, wie sie offensichtlich im extrakorporalen Kreislauf gegeben ist, in der Lage sein könnte, das beobachtete Phänomen, das Gegenstand dieser Erfindung ist, zu zeigen.
- Diese neue und überraschende Eigenschaft des Defibrotids ist besonders auffällig zu Beginn der Dialyse, wenn das Blut, dem eine Defibrotidlösung zugefügt wurde, den Apparat füllt.
- In dieser Situation ist die Verbindung tatsächlich geeignet, in den genannten Dosen die Blutkoagulation zu verhindern unter Bedingungen, bei denen der beschriebene Wirkungsmechanismus offensichtlich nicht zutreffen kann.
- Als Applikationsformen des Defibrotids können Ampullen und lyophilisierte Zusammensetzungen verwendet werden. Einige Beispiele sind im folgenden angegeben.
- Defibrotid 200 mg 400 mg
- Trinatriumcitrat 2 H&sub2;O 25 mg 50 mg
- zweifach dest. Wasser zum Auffüllen auf 2.5 ml 4 ml
- Defibrotid 1 g
- Sorbit 500 mg
- zur Verwendung mit destilliertem Wasser auf 10 bis 15 ml zu verdünnen.
Claims (13)
1. Methode zum Betreiben eines Dialysegeräts, das einen
extrakorporalen Kreislauf, eine Dialysemembran und einen
der Membran nachgeschalteten Filter umfaßt, in dem eine
Substanz, die die Bildung von Gerinnseln im Blut
verhindert, stromaufwärts der Dialysemembran eingeführt wird,
dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz Defibrotid ist und
daß sie in ausreichender Menge zumindest zu Beginn der
Dialysebehandlung gleichzeitig mit der Einführung des im
extrakorporalen Kreislauf zu behandelnden Bluts eingeführt
wird.
2. Methode nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Einführung des Defibrotids in Intervallen von 1.5-2 Stunden
vom Beginn der Dialysebehandlung an wiederholt wird.
3. Methode nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch
gekennzeichnet, daß die effektive Menge Defibrotid mindestens 200 mg
beträgt.
4. Methode nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Einführung der effektiven Menge Defibrotid durch
Bolusinjektion durchgeführt wird.
5. Methode nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die
Injektion stromaufwärts der Standardzirkulationspumpe des
extrakorporalen Kreislaufs durchgeführt wird.
6. Methode nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Einführung durch kontinuierliche Infusion durchgeführt wird.
7. Methode nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die
effektive Menge Defibrotid mindestens 500 mg beträgt.
8. Methode nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die
effektive Menge zwischen 600 und 800 mg beträgt.
9. Methode nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die
Infusion stromaufwärts der Standardzirkulationspumpe des
extrakorporalen Kreislaufs durchgeführt wird.
10. Methode nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß für
Defibrotidmengen unter 400 mg eine Menge an Heparin
injiziert wird, die um mindestens 75% hinsichtlich der
Standarddosierung für die Dialysebehandlung reduziert ist.
11. Verwendung von Defibrotid bei der Herstellung von
Zusammensetzungen, die in den extrakorporalen Kreislauf eines
Geräts zur extrakorporalen Dialyse stromaufwärts der
Dialysemembran eingeführt werden sollen, wobei die
Zusammensetzungen in Form verdünnter Lösungen vorliegen.
12. Verwendung von Defibrotid nach Anspruch 11 bei der
Herstellung von Ampullen, die Dosen von 200 oder 400 mg Defibrotid
zusammen mit bidestilliertem Wasser und möglichen Zusätzen
enthalten.
13. Verwendung von Defibrotid nach Anspruch 11 bei der
Herstellung lyophilisierter Zusammensetzungen zur Verdünnung mit
bidestilliertem Wasser zur Zeit der Verwendung.
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